JP2014031370A - 解熱鎮痛薬組成物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】ロキソプロフェンとカフェインの組み合わせに、ヒプロメロース、カルボキシメチルセルロース又はメチルセルロースを添加した製剤。
【選択図】なし
Description
また、中枢神経興奮薬であるカフェインをロキソプロフェンと併用すると、鎮痛作用及び抗炎症作用が増強することが開示されている(特許文献1参照)。
しかし、ロキソプロフェンによる胃粘膜障害を、特定のセルロース誘導体であるヒプロメロース、カルボキシメチルセルロース又はメチルセルロースを含有させることによって抑制されたという報告は見当たらない。
1)ロキソプロフェン、カフェイン、HPC、他からなる製剤(特許文献3の実施例1〜3参照)。
2)ロキソプロフェン、無水カフェイン、HPC、低置換度HPC、他からなる錠剤(特許文献8の製造例8参照)。
3)ロキソプロフェン、無水カフェイン、HPC、他からなる製剤(特許文献9の実施例1〜2参照)。
4)ロキソプロフェン、無水カフェイン、低置換度HPC、HPC、カルメロースカルシウム、他からなる錠剤(特許文献10の実施例4参照)。
5)特許文献11〜14の製造例には、ロキソプロフェン、無水カフェイン、HPC、カルメロースカルシウム、他からなる錠剤が開示されている。
しかし、これらの組成物が、ロキソプロフェンによる胃粘膜障害にいかなる影響をもたらすかを記載又は示唆したものは見当たらない。さらに、後述するように、ロキソプロフェンとカフェインに、HPCを添加した場合には、ロキソプロフェンによる胃粘膜障害を悪化させることが本研究により初めて見出された。
(1)(a)乃至(c)を含有する解熱鎮痛薬組成物
(a)ロキソプロフェン
(b)カフェイン
(c)ヒプロメロース、カルボキシメチルセルロース及びメチルセルロースから選ばれるセルロース誘導体1種以上、
又は、
(2)(a)及び(b)を含有する胃粘膜障害が軽減されたロキソプロフェン製剤
(a)カフェイン
(b)ヒプロメロース、カルボキシメチルセルロース及びメチルセルロースから選ばれるセルロース誘導体1種以上
又は、
(3)ロキソプロフェン1重量部に対して、(b)が0.1〜1重量部である上記(2)に記載のロキソプロフェン製剤
である。
本発明において「カフェイン」とは、無水カフェイン又はカフェイン水和物であり、好適には、無水カフェインである。
本発明の、ヒプロメロース(ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、カルメロース(カルボキシメチルセルロース)及びメチルセルロースも第16改正日本薬局方に収載されている。なお、本発明の比較対照としてのヒドロキシプロピルセルロースも第16改正日本薬局方に収載されている。
カフェインの含有量は特に制限はないが、いずれも5〜500mgで、好ましくは10〜200mgである。
後述の試験結果より、ヒプロメロース、カルボキシメチルセルロース又はメチルセルロースの添加量は特に制限はないことが判ったが、好ましくは1〜1000mgである。なお、通常の製剤では主薬の量と同程度又はそれ以下の量が添加されることが普通であることから、より好ましくは2〜80mgである。
本発明の組成物等は、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤若しくはシロップ剤等の経口投与用組成物であり、これらの組成物には、更に、必要に応じてその他の有効成分乃至医薬添加剤を、本発明を損なわない範囲内で適宜配合してもよい。
(表1)
1カプセル中(mg) a b c
――――――――――――――――――――――――――――――――――
ロキソプロフェンナトリウム・2水和物 60 60 60
無水カフェイン 20 20 20
ヒプロメロース 10 − −
カルボキシメチルセルロース − 20 −
メチルセルロース − − 50
ステアリン酸マグネシウム 5 5 5
――――――――――――――――――――――――――――――――――
(表2)
1錠中(mg) d e f
――――――――――――――――――――――――――――――――――
ロキソプロフェンナトリウム・2水和物 60 60 60
カフェイン 20 20 20
ヒプロメロース 10 − −
カルボキシメチルセルロース − 20 −
メチルセルロース − − 50
ステアリン酸マグネシウム 5 5 5
――――――――――――――――――――――――――――――――――
(1)被検物質
ロキソプロフェンナトリウム・2水和物、無水カフェイン、カルボキシメチルセルロース及びは和光純薬工業製のものを使用した。また、ヒプロメロースはAlfa Asesar社製、メチルセルロースは信越化学工業製、ヒドロキシプロピルセルロースは東京化成工業製のものをそれぞれ使用した。
被験物質はトガラント(SIGMA製)を注射用水(大塚製薬製)に溶解した0.5%トガラント溶液中に懸濁させて調整した。
Slc:Wistar/ST雄性ラット7週齢(日本エスエルシー)を5日間の検疫及び2日間の馴化後に使用した。動物は温度20−26℃、湿度40−70%、照明時間6−18時に制御されたラット飼育室内で個別飼育した。固形試料(オリエンタル酵母工業ラット用固形飼料、CRF-1)および水道水を自由に摂取させ、1週間予備飼育した後、毛並、体重増加などの一般症状の良好な動物を選別して供試した。
18時間以上絶食したラットに、ディスポーザブルラット用経口ゾンデ(フチガミ器械製)を取り付けたポリプロピレン製ディスポーザブル注射筒(テルモ製)を用いて、被験物質を経口投与した。なお、被験物質はマグネチックスターラーを用いて攪拌しながら使用した。
被験物質投与後5時間に、20%イソフルラン軽麻酔下での頚椎脱臼により動物を安楽死させ、速やかに胃を摘出し、内部に生理食塩液を10mL充填後、1%ホルマリンに浸して翌日まで固定する。
固定した胃を大湾に沿って切開し、デジタルノギスを用いて胃粘膜傷害の長さを測定する。個体の胃粘膜傷害の長さは、長径を計測しそれらの総和(傷害総長)を算出した。胃粘膜障害抑制率(%)は、ロキソプロフェンナトリウム・2水和物と無水カフェインを併用した場合を基準に、次式により求めた。
表3及び図1は、ロキソプロフェンナトリウム・2水和物(L)及び無水カフェイン(C)に、ヒプロメロース(ヒドロキシプロピルメチルセルロース:HPMC)、カルボキシメチルセルロース(CMC)又はメチルセルロース(MC)を添加した場合の潰瘍抑制率の変化を、ロキソプロフェンに対する含有比を横軸にして示したものである。なお、比較対照のヒドロキシプロピルセルロース(HPC)を添加した場合の結果も、表3及び図1に示している。
被験薬(mg/Kg) 胃粘膜障害抑制率%
――――――――――――――――――――――――――――――――
L(80)+C(27) 0
L(80)+C(27)+ HPC(8) −7
L(80)+C(27)+ HPC(20) −25
L(80)+C(27)+ HPC(80) −4
L(80)+C(27)+HPMC(8) 82
L(80)+C(27)+HPMC(20) 55
L(80)+C(27)+HPMC(80) 33
L(80)+C(27)+ CMC(8) 40
L(80)+C(27)+ CMC(20) 37
L(80)+C(27)+ CMC(80) 17
L(80)+C(27)+ MC(8) 21
L(80)+C(27)+ MC(20) 41
L(80)+C(27)+ MC(80) 70
――――――――――――――――――――――――――――――――
すなわち、特定のセルロース誘導体を添加することにおいてのみ、ロキソプロフェンの胃粘膜障害が軽減されるという意外な知見が得られた。
Claims (3)
- (a)乃至(c)を含有する解熱鎮痛薬組成物。
(a)ロキソプロフェン
(b)カフェイン
(c)ヒプロメロース、カルボキシメチルセルロース及びメチルセルロースから選ばれるセルロース誘導体1種以上 - (a)及び(b)を含有する胃粘膜障害が軽減されたロキソプロフェン製剤。
(a)カフェイン
(b)ヒプロメロース、カルボキシメチルセルロース及びメチルセルロースから選ばれるセルロース誘導体1種以上 - ロキソプロフェン1重量部に対して、(b)が0.1〜1重量部である請求項2に記載のロキソプロフェン製剤。
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