BRPI0618211B1 - composição farmacêutica contendo pregabalina para dosagem uma vez ao dia e uso do referido composto - Google Patents

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Yun Hyung Cho
Steven Diaz Santiago
Majid Mahjour
Thomas Daniel Reynolds
Pushpa Ganapathi Shao
Zezhi Jesse Shao
Jiansheng Wan
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Abstract

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA CONTENDO PREGABALINA E USO DO REFERIDO COMPOSTO. A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica sólida contendo pregabalina. A composição inclui um agente formador de matriz e um agente de Intumescimento e é adequada para administração oral uma vez ao dia. Agentes formadores de matriz exemplares incluem mistureis de acetato de polivinila e polivinilpirrolidona, e agentes de intumescimento exemplares incluem polímeros reticulados de polivinilpirrolidona.

Description

Fundamentos da Invenção
[0001] A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas sólidas contendo pregabalina que são adequadas para dosagem oral uma vez ao dia (QD).
[0002] Pregabalina ou ácido (S)-(+)-3-aminometil-5-metil- hexanoico, liga-se à subunidade alfa-2-delta (α2δ) de um canal de cálcio e é relacionada ao neurotransmissor inibitório endógeno ácido y- aminobutírico (GABA), que é envolvido na regulação de atividade neuronal cerebral. Pregabalina exibe atividade anticonvulsão, como debatido na Patente U.S. 5.563.175 de R. B. Silverman etal., e é útil para tratar, entre outras condições, epilepsia, dor, condições fisiológicas associadas com estimulantes psicomotores, inflamação, dano gastrointestinal, alcoolismo, insônia, fibromialgia, e vários distúrbios psiquiátricos, incluindo ansiedade, depressão, mania, e distúrbio bipolar. Nos Estados Unidos, pregabalina foi aprovada para o tratamento de neuropatia diabética periférica, neuralgia pós-herpética, e como um tratamento adjuntivo para convulsões de início parcial em adultos. Pregabalina está disponível como uma formulação de liberação imediata (IR) em cápsulas e é administrada aos pacientes duas ou três vezes ao dia (BID ou TID).
[0003] Muitos pacientes que recebem pregabalina ou outros fármacos que são administrados duas ou mais vezes ao dia provavelmente beneficiariam-se de dosagem uma vez ao dia. A conveniência de dosagem QD geralmente melhora a complacência do paciente, especialmente para pacientes idosos e para pacientes tomando medicações múltiplas. Dosagem uma vez por dia também pode diminuir ou prevenir efeitos relacionados à dose potencialmente indesejáveis reduzindo-se os níveis sanguíneos máximos (CMAX) e também pode aumentar a eficácia do fármaco aumentando-se as concentrações plasmáticas mínimas (CMIN).
[0004] Dosagem uma vez ao dia de pregabalina, entretanto, apresenta desafios numerosos. Composições de liberação prolongada (ER) convencionais são problemáticas para a dosagem QD porque pregabalina não é absorvida uniformemente no trato gastrointestinal (Gl). Estudos clínicos indicam que pregabalina é absorvida no intestino delgado e no cólon ascendente em seres humanos, mas é deficientemente absorvida além da flexura hepática. Isto sugere que a janela de absorção média para pregabalina seja, em média, cerca de seis horas ou menos — qualquer liberação do fármaco de uma forma de dosagem de ER convencional além de seis horas seria assim perdida porque a forma de dosagem passou além da flexura hepática. Além disso, pregabalina é um y-aminoácido que sob condições de armazenamento normais pode sofrer ciclização intramolecular para formar uma lactama, 4-isobutil-pirrolidin-2-ona. Ver, por exemplo, WO 99/10186 e WO 99/59573, ambos de A. Aomatsu. Embora seja conhecido que os componentes não-ativos da composição farmacêutica podem afetar formação de lactama, é difícil prognosticar que excipientes podem levar à formação de lactama indesejável.
Sumário da Invenção
[0005] A presente invenção fornece uma composição farmacêutica estável contendo pregabalina que é útil para dosagem oral uma vez ao dia. Quando administrada como uma forma de dosagem sólida, tal como um comprimido, a composição farmacêutica é retida no estômago durante um longo período de tempo do que uma forma de dosagem de IR. Embora ela seja retida no estômago, a composição farmacêutica continuamente libera pregabalina. Consequentemente, a composição farmacêutica sai do estômago e entra no intestino delgado onde elapode continuar a liberar pregabalina. Prolongando-se o período de tempo durante o qual a pregabalina é liberada no estômago eficazmente amplia-se a janela de absorção associada com dosagem de IR, desse modo permitindo a dosagem QD. Além disso, estudos de estabilidade sugerem que nenhum dos componentes da composição farmacêutica promovem formação de lactama indesejável.
[0006] Um aspecto da invenção fornece uma composição farmacêutica que é adequada para dosagem QD e inclui um ingrediente farmacêutico ativo e excipientes. O ingrediente farmacêutico ativo inclui pregabalina ou um complexo, sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitáveis de pregabalina, e os excipientes incluem um agente formador de matriz e um agente de intumescimento. O agente formador de matriz inclui acetato de polivinila (PVAc) e polivinilpirrolidona (PVP), e o agente de intumescimento inclui polivinilpirrolidona reticulado. O ingrediente farmacêutico ativo tipicamente compreende de cerca de 5% a cerca de 60% da composição farmacêutica em peso; o agente formador de matriztipicamente compreende de cerca de 5% a cerca de 45% dacomposição farmacêutica em peso, e o agente de intumescimentotipicamente compreende de cerca de 5% a cerca de 70% dacomposição farmacêutica em peso.
[0007] Um outro aspecto da invenção fornece uma forma de dosagem sólida, tal como um comprimido, que é adaptada para dosagem oral uma vez ao dia. A forma de dosagem sólida compreende a composição farmacêutica descrita acima. Em contato com água, que está presente, por exemplo, no fluido gástrico de seres humanos, a forma de dosagem intumesce ou expande a um tamanho de cerca de 9 mm ou maior.
[0008] Um aspecto adicional da invenção fornece um método de tratar uma condição ou distúrbio em um paciente que é responsive à pregabalina. O método inclui administrar oralmente ao paciente uma vezpor dia a composição farmacêutica descrita acima.
[0009] Um outro aspecto da invenção fornece um método de tratar uma condição ou distúrbio em um paciente que é responsive à pregabalina, o método compreendendo administrar oralmente ao paciente uma composição farmacêutica uma vez ao dia. A composição farmacêutica compreende pregabalina e um ou mais excipientes. A composição é adaptada para fornecer o paciente em qualquer período de 24 horas com uma concentração de pregabalina máxima no estado estacionário único de 9 gg/mL ou menos e uma concentração de pregabalina mínima no estado estacionário de cerca de 0,7 pg/mL ou maior.
Descrição Detalhada Definições e Abreviações
[00010] A menos que de outro modo indicado, esta descrição usa as definições seguintes.
[00011] "Cerca de", "aproximadamente", e semelhantes, quando usados em relação a uma variável numérica, geralmente referem-se ao valor da variável e a todos os valores da variável que estão dentro do erro experimental (por exemplo, dentro do intervalo de confiança de 95% para a média) ou dentro de ± 10% do valor indicado, qualquer que seja o maior.
[00012] "Paciente" refere-se a um mamífero, incluindo um ser humano.
[00013] Substâncias "farmaceuticamente aceitáveis" referem-se àquelas substâncias que estão dentro do escopo de julgamento médico idôneo adequado para o uso em contato com os tecidos de pacientes sem toxicidade indevida, irritação, resposta alérgica, e semelhantes, comensurável com uma razão risco-benefício razoável, e eficaz para seu uso intencionado.
[00014] "Tratar" geralmente refere-se a reverter, aliviar, inibir o progresso de ou prevenir um distúrbio ou condição em um paciente ou prevenir um ou mais sintomas de tal distúrbio ou condição no paciente. "Tratamento"refere-se à ação de "tratar" como definido imediatamente acima.
[00015] "Fármaco", "substância farmacológica", "ingrediente farmacêutico ativo", e semelhantes, referem-se a um composto (por exemplo, pregabalina) que pode ser usado para tratar um paciente em necessidade de tratamento.
[00016] "Quantidade terapeuticamente eficaz" de um fármaco refere- se à quantidade do fármaco que pode ser usada para tratar um paciente e está geralmente na faixa de cerca de 0,001 a cerca de 100 mg/kg/dia para um adulto, e está frequentemente na faixa de cerca de 0,1 a cerca de 50 mg/kg/dia para um adulto. Para um ser humano adulto, uma dose diária típica de um fármaco está na faixa de cerca de 1 mg a cerca de 1000 mg. Para pregabalina, a dose diária para um ser humano adulto pode estar na faixa de cerca de 50 mg a cerca de 1800 mg e está frequentemente na faixa de cerca de 50 mg a cerca de 900 mg.
[00017] Substâncias "inertes"referem-se àquelas substâncias que podem influenciar a biodisponibilidade do fármaco, mas são de outro modo farmaceuticamente inativas.
[00018] "Excipiente" ou "adjuvante"refere-se a qualquer substância inerte.
[00019] "Composição farmacêutica"refere-se à combinação de uma ou mais substâncias farmacológicas e um ou mais excipientes.
[00020] "Produto farmacológico", "forma de dosagem farmacêutica", "forma de dosagem", "forma de dosagem final" e semelhantes, referem- se a uma composição farmacêutica que é administrada a um paciente em necessidade de tratamento e geralmente pode estar na forma de comprimidos, cápsulas, sachês contendo pó ou grânulos, soluções ou suspensões líquidas, emplastros, e semelhantes.
[00021] "Solvato"descreve um complexo molecular compreendendo a substância farmacológica (por exemplo, pregabalina) e uma quantidade estequiométrica ou não-estequiométrica de uma ou mais moléculas de solvente farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, etanol). Quando o solvente é firmemente ligado ao fármaco o complexo resultante terá uma estequiometria bem definida que é independente da umidade. Entretanto, quando o solvente é fracamente ligado, como em solvatos de canal e compostos higroscópicos, o teor do solvente será dependente da umidade e condições de secagem. Em tais casos, o complexo frequentemente será não-estequiométrico.
[00022] "Hidrato" descreve um solvato compreendendo a substância farmacológica e uma quantidade estequiométrica ou não- estequiométrica de água.
[00023] "Retida no estômago", quando usada em relação a uma composição farmacêutica ou forma de dosagem, significa que pelo menos uma porção da forma de dosagem permanece em um estômago do paciente a seguir da administração oral durante cerca de três ou mais horas, que é substancialmente mais longa do que o tempo de permanência médio de uma forma de dosagem de IR correspondente. Embora ela seja retida no estômago, a forma de dosagem continuamente libera o fármaco.
[00024] "Liberação", "liberada", e semelhantes, quando usadas em relação a uma composição farmacêutica ou forma de dosagem, referem-se à porção da substância farmacológica que deixa a forma de dosagem a seguir do contato com um meio aquoso. A menos que de outro modo indicado, a quantidade de fármaco liberado de uma forma de dosagem é medida testando-se a dissolução em água (37°C, pH inicial de 6,8, usando aparelho 2) como descreveu a United States Pharmacopeia, 285 Revisão, Capítulo 711, Segundo Suplemento, (1 de Agosto de 2005 a 31 de Dezembro de 2005). Os resultados do teste dedissolução são relatados como % (p/p) liberada como uma função do tempo ou como o tempo de liberação, ÍN, onde N é a % (p/p) de fármaco liberado ou dissolvido. Para os propósitos desta descrição, liberação do fármaco completa ocorre quando pelo menos 90% do fármaco foi liberado da forma de dosagem (isto é, a tgo).
[00025] "Estado estacionário", quando usada em relação a parâmetros farmacocinéticos (PK) tais como as concentrações mínimas (CMIN) e máximas (CMAX) da substância farmacológica no plasma sanguíneo do paciente, refere-se aos valores aproximadamente constantes dos parâmetros PK que resultam da administração repetida de uma forma de dosagem em intervalos de dosagem uniformes. Para formas de dosagem contendo pregabalina, valores no estado estacionário de CMAX e CMIN usualmente ocorrem cerca de 24 a 48 horas a seguir da primeira administração.
[00026] Uma forma de dosagem de teste é "bioequivalente" a uma forma de dosagem de referência se a estimativa de 90% de intervalo de confiança para a razão do valor médio da exposição total do tratamento com a forma de dosagem de teste para o valor médio da exposição total do tratamento com a forma de dosagem de referência encontra-se dentro da faixa de 80% a 125%. Aqui, a razão é expressada como uma porcentagem (100% x teste/referência) e o intervalo de confiança de 90% é expressado como uma porcentagem do meio de referência. Para estudos de dose única, a exposição total é a área sob a curva de concentração plasmática-tempo de tempo zero (tempo de dosagem) ao tempo infinito; para estudos no estado estacionário, a exposição total é a área sob a curva de concentração plasmática-tempo durante o intervalo de dosagem. Ver, U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research, Guidance for Industry, Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products — GeneralConsiderations (Rev. 1, Março de 2003).
[00027] Substâncias "deficientemente solúveis" são aquelas que são classificadas como "frugalmente solúveis", "levemente solúveis", "muito levemente solúveis" ou "praticamente insolúveis", isto é, compostos tendo uma solubilidade de uma parte de água a cerca de 30 a 100 partes de água, cerca de 100 a 1000 partes de água, cerca de 1000 a 10.000 partes de água ou cerca de 10.000 ou mais partes de água, respectivamente, quando medida na temperatura ambiente e um pH de 5 a 7.A Tabela 1 lista abreviações usadas por todo o relatório descritivo.Tabela 1. Lista de AbreviaçõesAbreviação DescriçãoACN acetonitrilaAPI ingrediente farmacêutico ativo aq aquosoBID duas vezes ao diaCAP ftalato de acetato de celulose CATtrimelitato de acetato de celulose CEC carboxietilcelulose CMC carboximetilcelulose CMEC carboximetiletilceluloseCMAX concentração máxima de API no plasma do paciente CMINconcentração mínima de API no plasma do paciente dpm imersões por minutoEC etil celuloseER liberação prolongadaEtaN trietilaminaGABA ácido y-aminobutíricoGl gastrointestinalHDPE polietileno de densidade alta HEC hidroxietil celuloseHPC hidroxipropilceluloseHPCAP ftalato de acetato de hidroxipropilceluloseHPCAS succinato de acetato de hidroxipropilceluloseHPLC cromatografia líquida de alta pressãoHPMC hidroxipropilmetilceluloseHPMCAP ftalato de acetato de hidroxipropilmetilceluloseHPMCAS succinato de acetato dehidroxipropilmetilceluloseHPMCAT trimelitato de acetato dehidroxipropilmetilceluloseHPMCP ftalato de hidroxipropilmetilceluloseIR liberação imediatakp QuilopondsL, W, H, V comprimento, largura, altura, volumeMC metilceluloseMe metilaMn peso molecular médio numéricoMv peso molecular com base em viscosidade intrínsecaMw peso molecular médio ponderado n número de amostrasPE polietilenoPEG polietileno glicolPPG polipropileno gilcolPK farmacocinéticaPVAálcool polivinílicoPVAc acetato de polivinilaPVPpolivinilpirrolidonaPVPP polivinilpolipirrolidonaQD uma vez ao dia RH umidade relativa rpm revoluções por minuto TA temperatura ambiente, cerca de 20°C a 25°C s segundos tR tempo de retenção da forma de dosagem no estômago do paciente ÍN tempo de liberação do fármaco da forma de dosagem (dissolução aquosa), onde N é a % liberada; N > 90 corresponde à liberação completaÍMAX tempo para atingir CMAX a seguir da administraçãoTI D três vezes ao diaUSP United States PharmacopeiaVA Vinilacetatov/v volume/volume total x 100, %p/v peso (g)/volume total (ml_) x 100, %p/p peso (massa)Zpeso total (massa) x 100, %
[00028] Qualquer referência nesta descrição a uma faixa de temperatura, uma faixa de pH, uma faixa de peso (massa), uma faixa de peso molecular, uma faixa de porcentagem, etc., se expressamente usando as palavras "faixa" ou "faixas", inclui os pontos finais indicados e pontos entre os pontos finais.
[00029] Como observado acima, a composição farmacêutica peroral compreende um ingrediente farmacêutico ativo (API) e excipientes. O ingrediente farmacêutico ativo inclui pregabalina ou um complexo, sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitáveis deste. O API geralmente compreende de cerca de 5% a cerca de 60% da composição farmacêutica em peso, que tipicamente corresponderia a uma forma de dosagem sólida (por exemplo, comprimido) que contém de cerca de 50 mg a cerca de 600 mg de pregabalina. Além de pregabalina, outros ingredientes farmacêuticos ativos úteis podem incluir aqueles tendo uma meia vida similar (por exemplo, cerca de 9 horas ou menos) e características de absorção no trato Gl.
[00030] Pregabalina pode ser preparada usando métodos conhecidos. Em alguns destes métodos, uma mistura racêmica de ácido 3-aminometil-5-metil-hexanoico é sintetizada e subsequentemente resolvida em seus enantiômeros R- e S-. Tais métodos são descritos na Patente U.S. N55.563.175 de R. B. Silverman eta!.,Patente U.S.6.046.353 de T. M. Grote et a/., Patente U.S. Ne 5.840.956 de T. M. Grote et a/., Patente U.S. Ne 5.637.767 de T. M. Grote et al., Patente U.S. Ne 5.629.447 de B. K. Huckabee & D. M. Sobieray, e Patente U.S. Ne 5.616.793 de B. K. Huckabee & D. M. Sobieray. Em cada um destes métodos, o racemato é reagido com um ácido quiral (um agente de resolução) para formar um par de sais diastereoisoméricos, que são separados por técnicas conhecidas, tais como cristalização fracionada e cromatografia. Em outros métodos, pregabalina é sintetizada diretamente usando um auxiliar quiral, (4R,5S)-4-metil-5-fenil-2-oxazolidinona. Ver, por exemplo, Patentes U.S. N^ 6.359.169, 6.028.214, 5.847.151, 5.710.304, 5.684.189, 5.608.090, e 5.599.973, todas de Silverman et al. Em um outro método, pregabalina é preparada por intermédio de hidrogenação assimétrica de uma olefina ciano-substituída para produzir um precursor ciano quiral de ácido (S)-3-aminometil-5-metil hexanoico, que é subsequentemente reduzido para produzir pregabalina. Ver Pedido de Patente U.S. 2003/0212290 A1 de Burk et al.
[00031] A composição farmacêutica pode utilizar qualquer forma farmaceuticamente aceitável de pregabalina, incluindo sua forma livre (zwitterion), e seus complexos, sais, solvatos, hidratos, e polimorfos farmaceuticamente aceitáveis. Sais incluem, sem limitação, sais de adição de ácido e sais de adição de base, incluindo hemissais. Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis podem incluir sais não- tóxicos derivados de ácidos inorgânicos tais como clorídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, bromídrico, iodídrico, fluorídrico, fosforoso, e semelhantes, também sais não-tóxicos derivados de ácidos orgânicos, tais como ácidos mono- e dicarboxílicos alifáticos, ácidos alcanoicos fenil-substituídos, ácidos hidróxi alcanoicos, ácidos alcanodioicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfônicos alifáticos e aromáticos, etc. Sais potencialmente úteis incluem acetato, aspartate, benzoate, clorobenzoato, metilbenzoate, dinitrobenzoato, besilato, bicarbonato, carbonato, bissulfato, sulfato, pirossulfato, bissulfito, sulfito, borato, camsilato, caprilato, citrato, edisilato, esilato, formiato, fumarate, gluceptate, gluconate, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, cloridreto, cloreto, bromidreto, brometo, iodidreto, iodeto, isetionato, isobutirato, lactato, malate, maleato, malonato, mandelate, mesilate, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinate, nitrato, orotato, oxalato, palmitate, pamoate, fosfato, hidrogenofosfato, di-hidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, ftalato, propionate, sacarato, sebacate, estearato, suberato, succinato, tartrate, tosilato, trifluoroacetato, e semelhantes.
[00032] Sais de base farmaceuticamente aceitáveis podem incluir sais não-tóxicos derivados de bases, incluindo cátions metálicos, tais como um cátion de metal alcalino ou alcalino-terroso, assim como aminas. Exemplos de sais potencialmente úteis incluem, sem limitação, alumínio, arginina, N,N’-dibenziletilenodiamina, cálcio, cloroprocaína, colina, dietanolamina, dietilamina, diciclo-hexilamina, etilenodiamina, glicina, lisina, magnésio, N-metilglucamina, olamina, potássio, procaína, sódio, trometamina, zinco, e semelhantes. Para um debate de sais de adição de ácido e de base úteis, ver S. M. Berge etal., J. da Pharm. Sei., 66:1-19 (1977); ver também Stahl e Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (2002).
[00033] Os sais farmaceuticamente aceitáveis de pregabalina podem ser preparados reagindo-se sua forma livre (ou zwitteriônica) com um ácido ou base desejados; removendo-se um grupo de proteção lábil em ácido ou base de um precursor adequado de pregabalina; por abertura de anel de um precursor cíclico adequado (lactama) usando um ácido ou base desejados; ou convertendo-se um sal de pregabalina a um outro por reação com um ácido ou base apropriados ou por contato com uma coluna de troca de íon adequada. Todas estas transformações tipicamente são realizadas em um solvente. O sal resultante pode ser separado por precipitação e coletado por filtração ou pode ser recuperado por evaporação do solvente. O grau de ionização no sal resultante pode variar de completamente ionizado a quase não- ionizado.
[00034] Pregabalina pode existir em formas não-solvatadas e solvatadas (incluindo hidratos) e na forma de outros complexos de componente múltiplo em que o fármaco e pelo menos um componente adicional está presente em quantidades estequiométricas ou não- estequiométricas. Complexos de componente múltiplo (exceto sais e solvatos) incluem clatratos (complexos de inclusão fármaco-hospedeiro) e cocristais farmacêuticos. Os últimos são definidos como complexos cristalinos de constituintes moleculares neutros que são ligados entre si através de interações não-covalentes. Cocristais podem ser preparados por cristalização por fusão, por recristalização a partir de solventes ou moendo-se fisicamente os componentes entre si. Ver, por exemplo, O. Almarsson & M. J. Zaworotko, Chem. Comm. 1889-1896 (2004). Para uma revisão geral de complexos de componente múltiplo, ver J. K. Haleblian, J. Pharm. Sei. 64(8): 1269-88 (1975).
[00035] Formas úteis de pregabalina incluem todos os seus polimorfos e formas de cristal, o enantiômero R correspondente de pregabalina, e várias misturas de pregabalina e o enantiômero R, incluindo uma mistura racêmica de pregabalina e o enantiômero R.
[00036] Além disso, a composição farmacêutica pode utilizar pró- fármacos de pregabalina. Tais pró-fármacos podem ser preparados substituindo-se grupos funcionais apropriados de pregabalina com funcionalidades conhecidas como "pró-porções", como descrito, por exemplo, em H. Bundgaar, Design of Prodrugs (1985). Exemplos de pró- fármacos assim incluiriam derivados de pregabalina em que um grupo éster substitui o grupo ácido carboxílico ou um grupo amida substitui o grupo amino.
[00037] Formas úteis de pregabalina também podem incluir compostos isotopicamente rotulados farmaceuticamente aceitáveis em que um ou mais átomos são substituídos por átomos tendo o mesmo número atômico, mas uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa que predomina na natureza. Exemplos de isótopos adequados para inclusão em pregabalina incluem isótopos de hidrogênio (2H e 3H), carbono (11C, 13C e 14C), e nitrogênio (13N e 15N). Formas isotopicamente rotuladas de pregabalina geralmente podem ser preparadas por técnicas conhecidas àqueles versados na técnica.
[00038] Além do API, a composição farmacêutica inclui vários excipientes, incluindo um agente formador de matriz e um agente de intumescimento. Para formas de dosagem sólidas perorais (por exemplo, comprimidos), o agente formador de matriz comunica integridade estrutural e ajuda a controlar ou prolongar a taxa de liberação do fármaco, entre outras funções. O agente formador de matriz pode compreender cerca de 5% a cerca de 45% da composição farmacêutica em peso e frequentemente compreende cerca de 20% a cerca de 35% da composição farmacêutica em peso.
[00039] Agentes formadores de matriz úteis incluem misturas físicas de acetato de polivinila (PVAc) e polivinilpirrolidona (PVP). Polivinilpirrolidona (PVP), que também é conhecido como povidona oupovidônio, é um homopolímero de 1-vinil-pirrolidin-2-ona, tipicamente tendo um peso molecular (Mw) de cerca de 1 x 103 a cerca de 1 x 107, cerca de 2,5 x 103 a cerca de 3 x 106 ou cerca de 1 x 104 a cerca de 1x105. Polivinilpirrolidona está disponível da BASF sob o nome comercial KOLLIDON® e da ISP sob o nome comercial PLASDONE®. Acetato de polivinila (PVAc) é um homopolímero de acetato de vinila, tipicamente tendo um peso molecular (Mw) de cerca de 1 x 105 a cerca de 1 x 106. Com base no peso total de PVAc e PVP, o agente formador de matriz pode compreender de cerca de 0% a cerca de 90% de PVAc em peso, de cerca de 20% a cerca de 90% de PVAc em peso, de cerca de 40% a cerca de 90% de PVAc em peso, de cerca de 60% a cerca de 90% de PVAc em peso, de cerca de 70% a cerca de 90% de PVAc em peso ou de cerca de 80% a cerca de 90% de PVAc em peso. Em muitos casos, o agente formador de matriz compreende de cerca de 70% a cerca de 85% de PVAc em peso, com base no peso total de PVAc e PVP. Um agente formador de matriz útil está disponível da BASF sob o nome comercial KOLLIDON® SR, que é nominalmente uma mistura de 80/19 (p/p) de mistura de PVAc e PVP, respectivamente.
[00040] A composição farmacêutica inclui outros excipientes, incluindo um agente de intumescimento. Como seu nome sugere, o agente de intumescimento absorve água do fluido gástrico que faz com que a forma de dosagem sólida expanda em tamanho, e também pode influenciar a taxa de liberação do fármaco, por exemplo, criando-se canais ou formando-se um hidrocoloide. Agentes de intumescimento podem ser solúveis ou insolúveis em água. O agente de intumescimento pode compreender cerca de 5% a cerca de 70% da composição farmacêutica em peso, cerca de 10% a cerca de 70% da composição farmacêutica em peso ou cerca de 15% a cerca de 70% da composição farmacêutica em peso. Em muitos casos, o agente de intumescimento pode compreender cerca de 10% a cerca de 55% da composiçãofarmacêutica em peso, cerca de 20% a cerca de 55% da composição farmacêutica em peso ou cerca de 30% a cerca de 55% da composição farmacêutica em peso.
[00041] Agentes de intumescimento úteis incluem homopolímeros reticulados de 1-vinil-pirrolidin-2-ona, que são conhecidos como crospovidona, crospovidônio, povidona reticulada, e polivinilpolipirrolidona (PVPP). Crospovidonas, que são insolúveis em água, estão disponíveis da BASF sob os nomes comerciais KOLLIDON®CL e KOLLIDON® CL-10 e da ISP sob os nomes comerciais POLYP LAS DO NE® XL e POLYPLASDONE® XL-10.
[00042] Além de crospovidonas, o agente de intumescimento pode incluir óxido de polietileno (PEO), que também é conhecido como polioxirano e polioxietileno. Óxidos de polietileno são homopolímeros de óxido de etileno, tipicamente tendo um peso molecular (Mw) de cerca de 1 x 105 a cerca de 1 x 107 ou cerca de 1 x 106 a cerca de 1 x 107. Óxidos de polietileno são fornecidos em vários graus com base no peso molecular e estão comercialmente disponíveis da Union Carbide sob o nome comercial POLYOX®. Quando usado em combinação com uma crospovidona, o PEO tipicamente compreende de cerca de 5% a cerca de 35% ou de cerca de 10% a cerca de 25% da composição farmacêutica em peso, e a crospovidona tipicamente compreende de cerca de 10% a cerca de 35% ou de cerca de 20% a cerca de 30% da composição farmacêutica em peso.
[00043] Além de um agente formador de matriz e um agente de intumescimento, a composição farmacêutica opcionalmente pode incluir um agente de gelação, que modifica (por exemplo, prolonga) as características de liberação do fármaco da forma de dosagem. Agentes de gelação, que também são conhecidos como hidrocoloides, incluem polímeros sintéticos e que ocorrem naturalmente que tipicamente são deficientemente solúveis (por exemplo, levemente solúveis afrugalmente solúveis) em água. Quando exposto à água, o agente de gelação forma uma mistura viscosa (isto é, viscosidade maior do que da água) que retarda a difusão do fármaco através da forma de dosagem desse modo prolongando o tempo para liberação do fármaco da forma de dosagem. O agente de gelação tipicamente compreende de cerca de 0% a cerca de 25%, de cerca de 5% a cerca de 25% ou de cerca de 5% a cerca de 20% da composição farmacêutica com base em peso. Agentes de gelação úteis incluem carbômeros, polissacarídeos ou ambos.
[00044] Carbômeros são polímeros de ácido acrílico que são reticulados com alilsacarose ou éteres alílicos de penaeritritol e são conhecidos variavelmente como carbóxi polimetileno, ácido poliacrílico, e polímeros de carboxivinila. Carbômeros têm de cerca de 56% a cerca de 68% de porções carbóxi em uma base seca e têm pesos moleculares médios numéricos de cerca de 1 x 105 a cerca de 1 x 1010 ou cerca de 7 x 105 a cerca de 4 x 109. Carbômeros estão disponíveis da RITA sob o nome comercial ACRITAMER® e da Noveon sob os nomes comerciais CARBOPOL® e PEMULEN®.
[00045] Polissacarídeos representativos incluem goma xantana, inulina, goma guar, quitosano, ceratonia, e carragenina, sozinhos ou em combinação. Goma xantana, que é também conhecida como goma de açúcar de milho, é um polissacarídeo tendo um peso molecular (Mw) de cerca de 2 x 106. O polímero é compreendido de uma cadeia primária de porções β-D-glicose ligadas por ligações glicosídicas (1->4), assim como cadeias laterais de trissacarídeo, que são ligadas a porções glicopiranose alternadas. Cada uma das cadeias laterais é compreendida de uma porção ácido β-D-glucuronico que é ligada a uma porção β-D-manose e uma porção a-D-manose por intermédio de ligações glicosídicas (1->4) e (1->2), respectivamente. A porção a-D- manose é ligada à cadeia primária por intermédio de uma ligaçãoglicosídica (1 -^3) e uma maioria das porções β-D-manose terminais são ligadas a porções piruvato. Goma xantana é tipicamente preparada como um sal de sódio, potássio ou cálcio, e está disponível em vários graus tendo tamanhos de partícula diferentes da CP Kelco sob os nomes comerciais KELTROL® e XANTURAL®, da Rhodia sob o nome comercial RHODIGEL®, e da R.T. Vanderbilt Company, Inc. sob o nome comercial VANZAN®.
[00046] Inulina, que também é conhecida como oligofrutose e polifrutose, é uma classe de polissacarídeos que ocorrem naturalmente compreendidos de uma cadeia linear de porções β-D-frutose ligadas por ligações glicosídicas (2^1), que é usualmente terminada com uma molécula de glicose. O número de porções D-frutose pode variar de 2 a cerca de 140, mas tipicamente varia de cerca de 25 a cerca de 30. Inulinas estão disponíveis da Sensus Operations CV sob o nome comercial FRUTAFIT®.
[00047] Goma guar, que também é conhecida como galactomanana guar, farinha guar, e goma jaguar, é um polissacarídeo hidrocoloidal tendo um peso molecular (Mw) de cerca de 2x105. Goma guar é compreendida de uma cadeia linear de porções β-D-manose ligadas por ligações glicosídicas (1->4) e tendo cadeias laterais de monossacarídeo compreendidas de porções a-D-galactose ligadas às porções glucopiranose por ligações glicosídicas (1 —>6). A razão de porções β-D- manose para porções a-D-galactose geralmente varia de cerca de 1:1,4 a cerca de 1:2 e o peso molecular médio numérico é tipicamente de cerca de 2 x 105. Goma guar é obtida de fontes naturais, mas derivados sintéticos também estão disponíveis, incluindo acetato guar, ftalato guar, ftalato de acetato guar, goma guar oxidada, e carboximetil guar de sódio. Goma guar está disponível em vários tamanhos de partículas da Aqualon sob o nome comercial GALACTASOL® e da Danisco sob os nomes comerciais MEYPRO® Guar e MEYPRODOR.
[00048] Quitosano é conhecido por uma variedade de nomes incluindo cloridreto de quitosano, quitosana na forma de cloreto, quitina desacetilada, desactilquitina, poli-β-(1,4)-2-amino-2-des0xi-D-glicose, 2- amino-2-desóxi-(1,4)-β-D-glucopiranana, β-1,4-poli-D-glicosamina, poli-D- glicosamina, e poli-(1,4-β-D-glucopiranosamina). Quitosano é uma classe de polissacarídeos frugalmente solúveis em água compreendidos de copolímeros de β-D-glicosamina e N-acetil-β-D-glicosamina, que são preparados por desacetilação e despolimerização de quitina. A extensão de desacetilação e despolimerização varia de fabricante, mas a desacetilação de cerca de 80% ou maior e pesos moleculares médios numéricos de cerca de 1 x 104 a cerca de 1 x 106 são típicos.
[00049] Ceratonia é um polissacarídeo que ocorre naturalmente que também é conhecido como goma de alfarroba, farinha de alfarroba, goma de ceratonia, goma Cheshire, goma de alfarroba, e pão de St. John. Semelhante à goma guar, ceratonia é uma galactomanana. Ela é compreendida de uma cadeia primária de porções β-D-manose ligadas por ligações glicosídicas (1->4) e inclui cadeias laterais compreendidas de porções β-D-galactose únicas que são ligadas a cada quarta ou quinta porção D-manopiranose por ligações glicosídicas (1->6). O peso molecular (Mw) de Ceratonia pode variar de cerca de 5 x 104 a cerca de 3 x 106 e está disponível em vários tamanhos de partícula da Danisco sob os nomes comerciais GRINDSTED®LBG e MEYPRO® LBG.
[00050] Carragenina, que também é conhecida como extrato de Chondrus e extrato do musgo da Irlanda, é um polissacarídeo hidrocoloide compreendido principalmente de ésteres de sulfato de potássio, sódio, cálcio, magnésio ou amónio de D-galactose e copolímeros de 3,6-anidro-D-galactose. As porções piranose são ligadas alternando-se ligações glicosídicas α (1^3) e β (1^-4). Existem pelo menos três tipos de carragenina, conhecidos como À-carragenina, i-carragenina, e K-carragenina, que diferem nas quantidades de ésterde sulfato e porções 3,6-anidrogalactopiranose. Lambda-carragenina é um polímero de não-gelação que contém cerca de 35% de grupos de éster de sulfato em peso e nenhuma porção 3,6-anidrogalactose; i- carragenina é um polímero de gelação que contém cerca de 32% de grupos de éster de sulfato em peso e cerca de 30% de porções 3,6- anidrogalactose; e K-carragenina é um polímero de gelação comparativamente mais forte (isto é, não-elástico, quebradiço ou firme) que contém cerca de 25% de porções éster de sulfato em peso e cerca de 34% de porções 3,6-anidrogalactose. Carragenina está disponível em vários graus com base no tipo de gelação, solubilidade aquosa, e viscosidade quando combinada com água e pode ser obtida da FMC Corporation sob os nomes comerciais GELCARIN®, VISCARIN® e SEASPEN®.
[00051] Outros polissacarídeos úteis incluem derivados celulósicos que exibem solubilidade aquosa em pelo menos uma porção da faixa de pH de 1 a 8, inclusive. Polímeros úteis assim incluem polímeros celulósicos ionizáveis e não-ionizáveis, incluindo aqueles tendo substituintes de éter ou éster ou éter e éster e copolímeros destes, incluindo assim chamados polímeros "entéricos" e "não-entéricos".
[00052] Polímeros celulósicos iônicos exemplares incluem carboximetilcelulose (CMC) e seus sais de sódio ou cálcio; carboxietilcelulose (CEC); carboximetiletilcelulose (CMEC); ftalato de acetato de hidroxietilmetilcelulose; succinato de acetato dehidroxietilmetilcelulose; ftalato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCP);succinato de hidroxipropilmetilcelulose; ftalato de acetato dehidroxipropilcelulose (HPCAP); succinato de acetato de hidroxipropilcelulose (HPCAS); ftalato de acetato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCAP); succinato de acetato dehidroxipropilmetilcelulose (HPMCAS); trimelitato de acetato dehidroxipropilmetilcelulose (HPMCAT); ftalato de butirato de hidroxipropilcelulose; carboximetiletilcelulose e seu sal de sódio; ftalato de acetato de celulose (CAP); ftalato de acetato de metilcelulose; trimelitato de acetato de celulose (CAT); tereftalato de acetato de celulose; isoftalato de acetato de celulose; ftalato de propionato de celulose; trimelitato de propionato de celulose; trimelitato de butirato de celulose; e misturas destes. Os polímeros celulósicos iônicos estão disponíveis de numerosos fornecedores comerciais. Por exemplo, CMC de sódio pode ser obtida da Hercules sob os nomes comerciais AQUALON® e BLONASE® em vários graus com base no tamanho de partícula e grau (por exemplo, cerca de 0,7 a cerca de 1,2) de substituição em carboximetila das unidades de anidroglicose.
[00053] Celulósicos não-iônicos exemplares incluem metilcelulose (MC); etil celulose (EC); hidroxietil celulose (HEC); hidroxipropilcelulose (HPC); hidroxipropilmetilcelulose (HPMC); acetato de hidroxipropilmetilcelulose; hidroxietilmetilcelulose; acetato de hidroxietilcelulose; hidroxietiletilcelulose; e misturas destes. Os celulósicos não-iônicos estão disponíveis de uma variedade de fontes comerciais. Por exemplo, MC pode ser obtida da Dow Chemical Company sob o nome comercial METHOCEL® A, que tem cerca de 27,5% a cerca de 31,5% de grupos metóxi por unidade de anidroglicose com base no peso; HPC pode ser obtida da Hercules sob o nome comercial KLUCEL® em vários graus (por exemplo, EF, EXF, LF, JF, GF, MF, HF, e HXF) tendo pesos moleculares variando de cerca de 8 x 104 a cerca de 1,2 x 106 (Mw); HEC pode ser obtida da Hercules sob o nome comercial NATROSOL® 250 em vários graus (por exemplo, L, G, M, H, H, e HHX) tendo pesos moleculares variando de cerca de 9 x 104 a cerca de 1,3x106 (Mv); HPMC pode ser obtida da Hercules sob o nome comercial BENECEL® em vários graus (por exemplo, MP 843, MP 814, MP 824, MP 844, e MP 874) com base na viscosidade aquosa e da DOW Chemical Company sob o nome comercial METHOCEL®, em váriosgraus (por exemplo, E, F, J, K e 310) tendo cerca de 18% a cerca de 29% e cerca de 5% a cerca de 27% de grupos metóxi e 2-hidroxipropóxi por unidade de anidroglicose com base no peso, respectivamente.
[00054] A composição farmacêutica opcionalmente pode incluir um ou mais lubrificantes, que auxiliam em várias etapas de processamento incluindo combinação e formação de comprimidos do componente. Quando presentes, os lubrificantes tipicamente compreendem de cerca de 0,5% a cerca de 2% da composição farmacêutica com base em peso. Lubrificantes representativos incluem talco, ácido esteárico e seus sais metálicos, incluindo estearato de cálcio, estearato de magnésio, e estearato de zinco; ésteres de ácido esteárico, incluindo estearato de polioxietileno, monoestearato de glicerila, palmitoestearato de glicerila, e semelhantes; behenato de glicerila (por exemplo, COMPRITOL®, que está disponível da Gattefosse Inc.), lauril sulfato de sódio, óleo vegetal hidrogenado, óleo mineral, poloxâmeros (copolímeros de óxido de etileno e óxido de propileno), polietileno glicol, cloreto de sódio, e misturas dos mesmos.
[00055] A composição farmacêutica pode incluir outros excipientes, tais como diluentes ou enchedores, que compreendem de cerca de 0% a cerca de 30% da composição em peso. Diluentes podem melhorar as características de fluxo da composição farmacêutica durante a combinação e formação de comprimidos do componente e podem realçar as propriedades físicas dos comprimidos, fornecendo, por exemplo, força de compressão ou dureza aumentadas, friabilidade diminuída, e assim por diante. Diluentes representativos incluem monossacarídeos, dissacarídeos, álcoois poli-hídricos, e misturas dos mesmos, tais como dextrose, lactose mono-hidratada, lactose mono- hidratada seca por pulverização, lactose anidra, sacarose, manitol, manitol seco por pulverização, xilitol, e sorbitol. Outros diluentes úteis podem incluir celulose microcristalina, amido, amido pré-gelatinizado,fosfato de cálcio di-hidratado, fosfato de dicálcio anidro, e misturas destes.
[00056] Para preparar o produto farmacológico, os componentes da composição farmacêutica tipicamente são combinados a seco usando, por exemplo, um misturador cônico em v. A mistura resultante é subsequentemente compactada em uma prensa para produzir dosagens individuais (unitárias) (comprimidos). Para melhorar a homogeneidade do produto, os componentes podem ser combinados e misturados em estágios. Por exemplo, o API pode ser granulado com um ou mais dos componentes, por exemplo, granulação de leito de fluido ou por extrusão, e depois combinado com os componentes remanescentes. Similarmente, o API pode ser primeiro combinado a seco com um ou mais agentes formadores de matriz, enquanto outros excipientes, tais como agentes de intumescimento, agentes de gelação, diluentes, lubrificantes, e semelhantes, podem ser subsequentemente misturados em uma ou mais operações de combinação. Se desejado, antes da combinação um ou mais dos componentes podem ser classificado por tamanho por peneiração ou moagem ou ambos. Para preparar o produto farmacológico final, as formas de dosagem comprimidas podem sofrer outro processamento, tal como polimento, revestimento, e semelhantes. Para um debate de combinação a seco, granulação úmida e seca, moagem, peneiração, formação de comprimidos, revestimento, e semelhantes, assim como uma descrição de técnicas alternativas para preparar produtos farmacológicos, ver A. R. Gennaro (ed.), Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20^ ed., 2000); H. A. Lieberman et al.(ed.), Pharmaceutical dosage forms: Tablets, Vol. 1-3 (2^ ed., 1990); e D. K. Parikh & C. K. Parikh, Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology, Vol. 81 (1997).
[00057] A composição farmacêutica é ingerida inteira e começa a intumescer ou expandir quando ela contata o fluido gástrico (água) noestômago do paciente. A forma de dosagem pode ter qualquer forma, e inclui comprimidos em forma de disco ou oval definidos por um par de superfícies convexas circulares ou elípticas ou planas que são conectadas por uma superfície lateral contínua, substancialmente plana; comprimidos na forma poligonal (por exemplo, triangular, quadrangular, pentagonal, hexagonal, etc.) que têm cantos e bordas arredondados e são definidos por um par de superfícies de lados múltiplos convexas ou planas (por exemplo, triângulos, quadriláteros, pentágonos, hexágonos, etc.) que são conectadas por superfícies laterais substancialmente planas; e comprimidos na forma cilíndrica tendo extremidades hemisféricas ou hemisferoidais e tendo seções transversais circulares ou elípticas.
[00058] A forma de dosagem QD pode ser retida no estômago por exclusão de tamanho, por dosagem com uma refeição, por dosagem antes da hora de dormir ou por alguma combinação destes mecanismos. Para retenção por intermédio de exclusão de tamanho sozinha, a forma de dosagem expande a um tamanho que impede que ela saia do estômago através do piloro. Visto que o diâmetro médio do piloro em um adulto é de cerca de 13 mm, o tamanho da forma de dosagem a seguir da expansão variaria de cerca de 13 mm a cerca de 20 mm ou maior, de cerca de 15 mm a cerca de 20 mm ou maior ou de cerca de 17 mm a cerca de 20 mm ou maior. Aqui, o "tamanho" da forma de dosagem corresponde à maior dimensão linear de uma seção transversal da forma de dosagem tendo a menor área. Por exemplo, o tamanho de um comprimido na forma de disco corresponde ao seu diâmetro e o tamanho de um comprimido na forma cilíndrica corresponde ao diâmetro de sua seção transversal circular ou ao eixo longo de sua seção transversal elíptica.
[00059] Para obter dosagem QD, a forma de dosagem é retida no estômago durante várias horas (por exemplo, ÍR> 3, 4, 5 ou 6 horas) elibera pregabalina durante um período prolongado de tempo (por exemplo, t90> 10,11,12,13,14,15,16,17,18,19 ou 20 horas). A forma de dosagem é tipicamente retida no estômago do paciente durante um período de tempo que varia de cerca de 3 horas a cerca de 11 horas (3 <ÍR< 11), de cerca de 6 horas a cerca de 14 horas (6 <ÍR< 14) ou de cerca de 8 horas a cerca de 14 horas (8 <ÍR< 14), e ela libera pregabalina durante um período de tempo que varia de cerca de 12 horas a cerca de 16 horas (12 < t9o < 16), de cerca de 12 horas a cerca de 18 horas (12 < too < 18), de cerca de 12 horas a cerca de 20 horas (12 < t9o < 20), de cerca de 14 horas a cerca de 20 horas (14 < t9o < 20) ou de cerca de 16 horas a cerca de 20 horas (16<t9o<2O). Como descrito na simulações PK nos Exemplos abaixo, formas de dosagem QD que liberam pregabalina durante um período de tempo que é cerca de 4 horas a cerca de 6 horas mais longo do que o tempo em que a forma de dosagem é retida no estômago parece minimizar a variabilidade entre pacientes.
[00060] Porque o ato de comer retarda o esvaziamento gástrico e o sono diminui a motilidade Gl, a forma de dosagem pode ser administrada uma vez ao dia depois de uma refeição ou antes de hora de dormir (por exemplo, dentro de cerca de uma hora de sono). Para ter vantagem de ambos os efeitos e para prolongar ainda a liberação do fármaco, a forma de dosagem QD pode ser tomada depois da última refeição antes da hora de dormir (por exemplo, depois de uma refeição noturna). Para formas de dosagem QD tomadas com uma refeição ou tomadas antes da hora de dormir ou tomadas com uma refeição e antes da hora de dormir, a forma de dosagem pode ser retida no estômago com pouca ou nenhuma expansão de tamanho. Em tais casos, por exemplo, o tamanho da forma de dosagem a seguir da expansão pode ser de cerca de 9 mm ou mais.
[00061] Durante qualquer período de 24 horas, a forma de dosagemQD alcança uma CMAX no estado estacionário que é aproximadamente igual a ou menor do que a CMAX no estado estacionário de uma formulação de liberação imediata correspondente do API que é tomado duas ou três vezes ao dia. Do mesmo modo, a formulação QD idealmente alcança uma CMINno estado estacionário que é aproximadamente igual a ou maior do que a CMINno estado estacionário da formulação de IR que é tomada duas ou três vezes ao dia. Uma formulação de IR contendo 300 mg de pregabalina, que é tomada duas vezes ao dia, exibe uma CMAX no estado estacionário médio de cerca de 8,9 pg/mL e uma CMINno estado estacionário médio de cerca de 2,8 pg/mL, e uma formulação de IR contendo 150 mg de pregabalina, que é tomada duas vezes ao dia, exibe uma CMAX no estado estacionário médio de cerca de 4,4 pg/ml_ e uma CMINno estado estacionário médio de cerca de 1,4 pg/mL. Uma formulação QD contendo pregabalina idealmente obteria uma CMAX no estado estacionário médio de cerca de 9 pg/mL ou menos e uma CMINno estado estacionário médio de cerca de 0,7 pg/mL ou mais.
Exemplos
[00062] Os exemplos seguintes são intencionados a serem ilustrativos e não-limitantes. A menos que de outro modo indicado, os procedimentos seguintes são usados para medir a liberação do fármaco (dissolução aquosa), intumescimento, rigidez, e estabilidade do produto farmacológico como uma função do tempo.
Dissolução do Produto Farmacológico
[00063] A quantidade de API liberado de amostras de produto farmacológico imersas em meios de dissolução aquosos (HCI a 0,06 N ou tampão de acetato a 0,5 M) a 37°C é medida usando um Aparelho 2 USP (pás) ou Aparelho 3 (cilindro alternado), que são operados a 50 rpm ou 5 dpm, respectivamente. Amostras dos meios de dissolução (1 ml_) tipicamente são tomadas durante 1, 2, 4, 6, 9, 12, 16, e 24 horas e são analisadas usando HPLC sob as condições seguintes: coluna: Zorbax SB- CN, 150 mm x 4,6 mm, tamanho de partícula de 5 pm; temperatura da coluna: 23°C; comprimento de onda do detector: 210 nm; taxa de fluxo de 1mL/min; volume de injeção: 25 pL; composição da fase móvel: ácido sulfônico/hexano a 0,05 M e 2 ml_ de EfeN; pH ajustado para 3,1 com ácido ortofosfórico: ACN (880:130); tempo de execução: 8 min.
Intumescimento do Produto Farmacológico
[00064] O aumento no tamanho do produto farmacológico como uma função do tempo a seguir da imersão em meios de dissolução aq de HCI a 0,06 N é realizado usando um Aparelho 2 USP (pás). Amostras do produto farmacológico periodicamente são retiradas dos meios de dissolução e suas dimensões medidas usando calibradores.
Rigidez do Produto Farmacológico
[00065] Amostras do produto farmacológico são colocadas em um Aparelho 2 USP (pás) contendo meios de dissolução aq de HCI a 0,06 N. Amostras do produto farmacológico periodicamente são retiradas e sua rigidez medida usando um analisador de textura (TA 132) com os ajustes seguintes: célula de carga de 5 kg; sonda esférica TA-8 1/4"; força de disparo de 0,5 g; velocidade de teste de 0,2 mm/s; taxa de aquisição de 10 pontos/s; distância de 10 mm.
Estabilidade do Produto farmacológico
[00066] O teste de estabilidade é realizado colocando-se amostras do produto farmacológico em frascos HDPE abertos ou frascos HDPE selados por indução, que são armazenados a 40°C e 75% de umidade relativa.Amostras do produto farmacológico são puxadas durante vários intervalos de tempo — por exemplo, durante duas semanas para triagem inicial e durante 3 semanas, 6 semanas ou 3 meses para o teste subsequente — e analisadas quanto ao teor de pregabalina (%, p/p) e teor de lactama (%, peso de lactama/peso inicial de pregabalina) usando HPLC.
Exemplos 1 A 11
[00067] As Tabelas 2 e 3 mostram composições de porções em escala laboratorial (25 g) contendo pregabalina e vários excipientes; as Tabelas 4 e 5 mostram resultados de liberação do fármaco como uma função do tempo. Para cada uma das formulações, o produto farmacológico foi preparado combinando-se todos os componentes de comprimido exceto para estearato de magnésio em um misturador TURBULA® durante cerca de 15 minutos. Estearato de magnésio foi passado através de uma peneira padrão N° 20 e combinado com os conteúdos do misturador TURBULA® usando uma espátula. A combinação grossa resultante foi subsequentemente misturada no misturador TURBULA® durante um adicional de 4 minutos para obter uma combinação final. Cada uma das combinações finais foi compactada em uma Prensa CARVER® usando uma força de compressão de 1360 kgf (3000 libras) (Exemplos 1 a 5) ou 907 kgf (2000 libras) (Exemplos 6 a 11) e um tempo de parada de 0,1 min, resultando em comprimidos com valores de dureza médios de cerca de 30 kp e pesos de comprimido nominais de 1 g e 1,125 g, respectivamente. Para algumas das formulações (Exemplos 1 a 5), pregabalina foi revestida com COMPRITOL® 888 por granulação de cisalhamento alto antes de combinar com os outros excipientes.
Exemplos 12 A 14
[00068] A Tabela 6 mostra composições de porções em escala laboratorial (100 g) que contêm pregabalina e excipientes, e a Tabela 7 mostra a liberação do fármaco como uma função do tempo. Para cada uma das composições, o produto farmacológico foi preparado combinando-se primeiro pregabalina com COMPRITOL® 888 em uma extrusora-granuladora. Com a exceção de estearato de magnésio, os componentes do comprimido remanescentes foram combinados com os grânulos de pregabalina resultantes em um misturador em V de 0,473 litro (1 pinta) durante cerca de 15 minutos. Estearato de magnésio foi passado através de uma peneira padrão N° 20 e foi combinado com os conteúdos do misturador em V usando uma espátula. A combinação grossa resultante foi subsequentemente misturada no misturador em V durante um adicional de 4 minutos para obter uma combinação final. Cada uma das combinações finais foi comprimida usando uma prensa KORSCH® XL 400 simulada (isto é, Simulador de Compactação PRESSTER®) utilizando uma força de compressão média de cerca de 21 kN e tempo de parada médio de 12 ms. Os comprimidos exibiram uma dureza média de cerca de 20 kp e um peso de comprimido nominal de cerca de 1 g.
Exemplos 15 A 23
[00069] A Tabela 8 mostra composições de porções em escala laboratorial que contêm pregabalina e excipientes; a Tabela 9 mostra formação de lactama como uma função do tempo. Cada uma das formulações foi fabricada usando um processo similar àquele descrito acima nos Exemplos 12 a 14.
Exemplos 24 A 30
[00070] A Tabela 10 mostra composições de porções em escala laboratorial (até 4 kg) que contêm pregabalina e excipientes; a Tabela 11 mostra a liberação do fármaco como uma função do tempo; as Tabelas 12 e 13 mostram intumescimento do comprimido e mudanças na rigidez do comprimido a seguir da imersão em uma solução aquosa; e a Tabela 14 mostra a formação de lactama como uma função do tempo. Produtos farmacológicos para algumas das composições (Exemplos 25 a 29) foram fabricados usando processos similares àqueles descritos nos Exemplos 12 a 14.
[00071] Produto farmacológico para o Exemplo 24 foi preparado combinando-se todos os componentes do comprimido exceto estearatode magnésio em um misturador em V de 15,14 litros (16 quartos) durante 15 minutos. Estearato de magnésio foi passado através de uma peneira padrão N° 30 e foi combinado com os conteúdos do misturador em V usando uma espátula. A combinação grossa resultante foi subsequentemente misturada no misturador em V durante um adicional de 5 minutos para obter uma combinação final. A combinação final foi comprimida em uma Betapress MANESTY® usando uma punção na forma de diamante (quadrilátero) (19,20 cm x 22,80 cm (0,6299" x 0,748"), 2,13 cm (0,0700") de profundidade do copo, 0,12 cm (0,0040") de altura e uma punção na forma de triângulo (20,31 cm x 21,05 cm (0,6665" x 0,6906"), 1,83 cm (0,0600") de profundidade do copo, 0,12 cm (0,0040") de altura. Para usinagem na forma de diamante, uma dureza do comprimido média de 8,6 kp foi obtida para 10 comprimidos em um ajuste da força de pré-compressão de cerca de 2,1 kN e um ajuste de compressão principal mais baixo de cerca de 36 kN. Para usinagem na forma de triângulo, uma dureza do comprimido média de 9,0 kp foi obtida para 10 comprimidos em um ajuste da força de pré- compressão de cerca de 2,2 kN e um ajuste de compressão principal mais baixo de cerca de 39,8 kN. A perda em peso no teste de friabilidade foi de 0,3% para os comprimidos na forma de diamante e 0,2% para os comprimidos na forma de triângulo, respectivamente.
[00072] Comprimidos preparados usando a Betapress MANESTY® (Exemplo 24) exibiram dureza do comprimido substancialmente mais baixa do que aquela preparada nos exemplos anteriores. Como um resultado, o teor de estearato de magnésio da composição foi reduzido de 1% a 0,5% para melhorar a dureza do comprimido (Exemplo 30). O produto farmacológico foi preparado em uma maneira similar ao Exemplo 24, exceto que o tamanho da porção foi reduzido de 4 kg a 2 kg e o tempo de combinação a seguir da adição de estearato de magnésio foi reduzido para 4 minutos. A combinação final foi comprimida na Betapress MANESTY® usando a usinagem em triângulo. Em um ajuste da força de pré-compressão de 2,8 kN e ajuste da força de compressão principal mais baixa de 41,5 kN, os comprimidos tiveram uma dureza média (n = 10) de 15,2 kp e exibiram 0% de perda em peso no teste de friabilidade. Quando o ajuste da força de pré-compressão e o ajuste da força de compressão principal mais baixa foram mudados para 3,1 kN e 33,2 kN, respectivamente, os comprimidos tiveram uma dureza média (n = 10) de 12,1 kp e exibiram uma perda em peso de 0,07% no teste de friabilidade.
Exemplo 31
[00073] A Tabela 15 mostra concentrações plasmáticas mínimas (CMIN)e máximas (CMAX) no estado estacionário simuladas de pregabalina, assim como tempo para CMAX (ÍMAX), para composições farmacêuticas QD que contêm 600 mg de pregabalina. As composições são retidas no estômago durante ÍR = 3, 5, 8 ou 10 horas e têm tempos de dissolução total de two = 6, 8,10,12 ou 16 horas. Para propósitos de comparação, a Tabela 15 também mostra parâmetros PK do estado estacionário para uma composição farmacêutica de IR contendo 300 mg de pregabalina que é dosada duas vezes ao dia.
[00074] As simulações PK são fundamentadas em uma forma de dosagem QD tendo um perfil de dissolução normalizado fornecido na Tabela 16. Além disso, a simulação PK mostrada na Tabela 15 assume que (1) a composição farmacêutica permanece no estômago o período de tempo especificado (ÍR) para cada simulação; (2) o tempo de absorção eficaz total (janela) é de 6 horas — a janela de absorção média para o intestino delgado e a porção ascendente do cólon do tempo no estômago — mais ÍR; (3) a taxa de absorção na porção inferior do intestino delgado é similar à porção superior; e (4) o efeito de tomar a composição farmacêutica com alimento, na hora de dormir ou com alimento e na hora de dormir, não tem efeito na taxa de absorção. O alimento mostrou retardar ÍMAX de formulações de IR, mas não parece afetar a extensão da absorção de fármaco. Dormir, entretanto, provavelmente diminuirá a taxa de absorção de fármaco de modo que as simulações podem subestimar o retardo em ÍMAX.
[00075] Como observado acima, os resultados na Tabela 15 são fundamentados em uma janela de absorção média associada com uma formulação de IR de 6 horas — perfis PK de pacientes individuais que recebem a dosagem QD podem diferir. De fato, simulações PK para uma forma de dosagem QD contendo 600 mg de pregabalina e exibindo um two de 12 horas e um ÍR de 5 horas e em que ÍR varia de 3,4 horas a 7,7 horas sugerem que um tioo (ou too) aproximadamente de 4 a 6 horas mais longo do que ÍR reduz a variabilidade entre pacientes.
Exemplo 32
[00076] Um estudo farmacocinético de dose única foi realizado para avaliar o desempenho da formulação QD do Exemplo 30. A forma de dosagem QD foi fornecida (1) no estado de jejum, (2) a seguir de um desjejum de alto teor de gordura (tratamento matutino), e (3) a seguir de um jantar de alto teor de gordura (tratamento vespertino) de acordo com diretrizes estabelecidas pela U.S. Food and Drug Administration. Ver, U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research, Guidance for Industry, Food-Effect Bioavailability and Fed Bioequivalence Studies (Dezembro de 2002). Aqui, "alto teor de gordura" significa que aproximadamente 50 por cento do teor calórico total da refeição foi derivado de gordura. Os resultados farmacocinéticos destes três tratamentos foram comparados aos resultados obtidos para uma dose idêntica (300 mg) de uma formulação de liberação imediata (cápsula) comprimida de pregabalina, lactose mono-hidratada, amido de milho, e talco.
[00077] Com base em valores de CMAX e ÍMAXde pregabalina, a exposição de pico foi mais baixa e ocorreu mais tarde para todos os três tratamentos de formulação QD em relação à cápsula de IR, indicando uma taxa mais lenta de absorção da formulação QD. O ÍMAX médio para a formulação QD foi de cerca de 4 horas para o tratamento em jejum, mais do que duas vezes mais tarde do que o ÍMAX médio de 1,5 hora para a cápsula de IR. A seguir da administração de uma refeição com alto teor de gordura, ÍMAX para a formulação QD aumentou para aproximadamente 10 horas (9,7 horas durante o tratamento matutino e 10,7 horas durante o tratamento vespertino). Com base na área média sob a curva de concentração plasmática-tempo do tempo zero ao tempo infinito, a exposição de pregabalina total para a formulação QD em jejum foi menor do que a metade daquela para a cápsula de IR. Entretanto, quando a formulação QD foi administrada a seguir de uma refeição com alto teor de gordura, exposições de pregabalina totais tanto para os tratamentos matutinos quanto vespertinos foram similares àquelas da cápsula de IR. A exposição total obtida quando a formulação QD foi administrada depois de uma refeição com alto teor de gordura foi bioequivalente à formulação de IR e deve obter um perfil aceitável para dosagem uma vez ao dia.
[00078] Deve ser observado que, como usados neste relatório descritivo e nas reivindicações anexas, artigos no singular tais como "um(a)", e "o(a)", podem referir-se a um objetivo ou a uma pluralidade de objetivos a menos que o contexto claramente indique de outro modo. Assim, por exemplo, referência a uma composição contendo "um composto" pode incluir um único composto ou dois ou mais compostos.
[00079] Deve ser entendido que a descrição acima é intencionada a ser ilustrativa e não-restritiva. Muitas formas de realização estarão evidentes àqueles versados na técnica na leitura da descrição acima. O escopo da invenção portanto, deve ser determinado com referência às reivindicações anexas, junto com o escopo completo de equivalentes aos quais tais reivindicações são intituladas. As divulgações de todos os artigos e referências, incluindo patentes, pedidos de patente e publicações, são incorporadas aqui por referência em sua totalidade e para todos os propósitos.Tabela 2. Composições farmacêuticas contendo pregabalina (% em p/p) — Exemplos 1 a 5
Figure img0001
Tabela 3. Composições farmacêuticas contendo pregabalina (% em p/p) — Exemplos 6 A 11
Figure img0002
tempo (horas) — Exemplos 1 a 5
Figure img0003
[00080] Medições realizadas a 37°C usando um aparelho 3 USPcontendo HCI aq a 0,06 N.
[00081] Cada um dos dados de liberação para os exemplos 1 a 3 é uma média de duas amostras; dados de liberação para os exemplos 4e 5 são para amostras únicas.Tabela 5. Liberação de pregabalina (% em p/p) como uma função do tempo (horas) — Exemplos 6 a 11
Figure img0004
[00082] Medições realizadas a 37C usando um aparelho 3 USPcontendo tampão de acetato aq a 0,05 M (pH 4,5).
[00083] Cada um dos dados de liberação para os exemplos 8 a 11 é uma média de duas amostras; dados de liberação para os exemplos 6 e 7 são para amostras únicas.Tabela 6. Composições farmacêuticas contendo pregabalina (% em p/p) — Exemplos 12 a 14
Figure img0005
Tabela 7. Liberação de pregabalina (% em p/p) como uma função do tempo (horas) — Exemplos 12 a 14
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[00084] Medições realizadas a 37°C usando um aparelho 3 USP contendo HCI aq a 0,06 N.
[00085] Cada um dos dados de liberação para os exemplos 12 a 14 é uma média de duas amostras.Tabela 8. Composições farmacêuticas contendo pregabalina (% em p/p) — Exemplos 15 a 23
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Tabela 9. Formação de lactama (% , peso de lactama/peso inicial depregabalina)
Figure img0008
[00086] Todas as amostras armazenadas em frascos abertos a 40°C e 75% de RH exceto para o exemplo 19, que foi armazenada em um frasco fechado. p/p) — Exemplos 24 a 30
Figure img0009
Tabela 11. Liberação de pregabalina (% em p/p) como uma função do tempo (horas) — Exemplos 24 a 30
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[00087] Medições realizadas a 37°C usando um aparelho 2 USP contendo HCI aq a 0,06 N.Tabela 12. Dimensões do comprimido (L, H, W em mm) e volume (V em mm3) como uma função do tempo (horas) — Exemplos 24 e 30
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Tabela 13. Rigidez (g mm) como uma função do tempo (horas) —Exemplos 24 & 30
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Tabela 14. Pregabalina (% em p/p) e teor de lactama correspondente (% com base em peso de pregabalina) como uma função do tempo — Exemplos 25 e 30
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Tabela 15. Parâmetros PK no estado estacionário simulados para formas de dosagem de IR e QD contendo pregabalina
Figure img0014
1. CMINocorre exatamente antes da administração da próxima dosagem (isto é, em 12 e 24 horas pós-administração para formas de dosagem BID e QD, respectivamente).2. Tempo a seguir da administração da última dosagem.3. Formulação de IR contendo 300 mg de pregabalina, dosada duas vezes ao dia.4. Formulação QD contendo 600 mg de pregabalina.Tabela 16. Quantidade de pregabalina liberada da forma de dosagem como uma função do tempo (normalizada)
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Claims (12)

1. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que constitui um ingrediente farmacêutico ativo e excipientes, o ingrediente farmacêutico ativo compreendendo entre 5 a 60% em peso de pregabalina ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e os excipientes compreendendo entre 5 a 45% em peso de agente formador de matriz, entre 15 a 70% em peso de agente de intumescimento e óxido de polietileno, o agente formador de matriz compreendendo acetato de polivinila e polivinilpirrolidona, e o agente de intumescimento compreendendo polivinilpirrolidona reticulado, em que a composição farmacêutica é adaptada para dosagem oral uma vez ao dia.
2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que expande a um tamanho de cerca de 9 mm ou maior quando do contato com água.
3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que é retida no estômago de um paciente a seguir da dosagem oral durante cerca de 3 horas a cerca de 14 horas.
4. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o ingrediente farmacêutico ativo é liberado durante um período de tempo que é de cerca de 4 horas a cerca de 6 horas mais longo do que o tempo que a composição farmacêutica é retida no estômago de um paciente a seguir da dosagem oral.
5. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que o ingrediente farmacêutico ativo é liberado durante um período de tempo de cerca de 12 horas a cerca de 20 horas.
6. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que o ingrediente farmacêutico ativo exibe uma CMAX no estado estacionário in vivo de cerca de 9 |_ig/ml_ ou menor ou uma CMINno estado estacionário in vivo de cerca de 0,7 pg/mL ou maior ou uma CMAX no estado estacionário in vivo de cerca de 9 pg/mL ou menor e uma CMINno estado estacionário in vivo de cerca de 0,7 jig/mL ou maior.
7. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que o agente de intumescimento compreende ainda óxido de polietileno.
8. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é bioequivalente a uma formulação de liberação imediata compreendendo pregabalina, lactose mono-hidratada, amido de milho, e talco.
9. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que é para o tratamento de uma condição ou distúrbio em um paciente que é responsivo à pregabalina.
10. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que a condição ou distúrbio é selecionado de epilepsia, dor, neuropatia diabética periférica, neuralgia pós-herpética, condições fisiológicas associadas com estimulantes psicomotores, inflamação, dano gastrointestinal, alcoolismo, insônia, fibromialgia, ansiedade, depressão, mania, e distúrbio bipolar.
11. Uso de pregabalina ou um sal farmaceuticamente aceitáveis deste em associação com excipientes compreendendo um agente formador de matriz e um agente de intumescimento, o agente formador de matriz compreendendo acetato de polivinila e polivinilpirrolidona, e o agente de intumescimento compreendendo polivinilpirrolidona reticulado, caracterizado pelo fato de ser na preparação de uma composição farmacêutica para tratar uma condição ou distúrbio em um paciente que é responsivo à pregabalina, em que a composição farmacêutica é administrada oralmente uma vez ao dia.
12. Uso, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a condição ou distúrbio é selecionado de epilepsia, dor, neuropatia diabética periférica, neuralgia pós-herpética, condições fisiológicas associadas com estimulantes psicomotores, inflamação, dano gastrointestinal, alcoolismo, insônia, fibromialgia, ansiedade, depressão, mania, e distúrbio bipolar.
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