CN102247381A - 一种可供注射用的含维生素d2及维生素e的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种可供注射用的含维生素D2及维生素E的药物组合物及其制备方法，由下述重量比的原料组成：维生素D25-20、维生素E0.1-3、注射用油适量。制备步骤是①选取棕色玻璃安瓿瓶；②对加工区及设备消毒；③对配料中使用的料锅、不锈钢泵、输液管灭菌后备用；④在注射用油中加入活性碳得到注射用油备用；⑤选择配料锅加入维生素D2和E溶解再打开不锈钢泵混合得到维生素药物组合物液体；⑥将维生素药物组合物液体过滤得到精滤后的维生素药物组合物；⑦步骤⑥中精滤后的维生素药物组合物棕色玻璃安瓿瓶内。本发明治疗需要长期用药且无法口服维生素D2、E的老年骨质疏松和肝脏疾病患者并达到起效快，利用度高的目的。

Description

一种可供注射用的含维生素D2及维生素E的药物组合物及其制备方法

技术领域

 本发明涉及维生素，是一种可供注射用的含维生素D2及维生素E的药物组合物及其制备方法。

背景技术

维生素是维持人体生命必备的物质，人体缺乏维生素即可发生相应的疾病。因此，许多疾病在治疗的同时需要补充维生素，例如：维生素D，常用于治疗慢性低钙血症、低磷血症、佝偻病、慢性肾功能不全的骨软化症、老年性骨质疏松及甲状腺功能低下等症，维生素E常用于治疗动脉粥样硬化等症。为此，本领域为了防治或辅助治疗某些疾病，将多种维生素单一品种供人们使用，这种维生素一般为口服和注射两种。由于不同的维生素或其不同的组合，治疗的疾病不同，因此，市场上有许多维生素药品，但是，这些维生素均无法满足针对需要长期用药的老年骨质疏松和肝脏疾病患者的治疗，特别是当这些疾病的患者无法口服给药时，必须使用注射给药方式。

发明内容

本发明的目的是，提供一种可供注射用的含维生素D2及维生素E的药物组合物及其制备方法，它专用于治疗需要长期用药且无法口服维生素D2和维生素E的老年骨质疏松和肝脏疾病患者，并达到起效快，利用度高的目的。

本发明为实现上述目的，通过以下技术方案实现：一种可供注射用的含维生素D2及维生素E的药物组合物，由下述重量比的原料组成：维生素D2 5-20、维生素E 0.1-3、注射用油适量。

所述注射用油是大豆油、菜籽油、芝麻油、茶油、花生油、橄榄油或玉米油，或者是上述油的两种或两种以上的混合油。

所述的一种可供注射用的含维生素D2及维生素E的药物组合物，每1000ml组合物中含：维生素D2 15g、维生素E 2.28g，余量为大豆油。

每1000ml组合物中含：维生素D2 7.5g、维生素E 1.14g，余量为大豆油。

每1000ml组合物中含：维生素D2 5g、维生素E 0.5g，余量为茶油和花生油。

每1000ml组合物中含：维生素D2 10g、维生素E 1.8g，余量为橄榄油和菜籽油。

每1000ml组合物中含：维生素D2 10g、维生素E 1.52g，余量为大豆油适量。

每1000ml组合物中含：维生素D2 5g、维生素E 0.76g，余量为大豆油。

所述的一种可供注射用的含维生素D2及维生素E的药物组合物的制备方法，按下述步骤制备：

①选取棕色玻璃安瓿瓶，采用10μm精密过滤器过滤后的水粗洗，再采用0.22μm精密过滤器过滤的注射用水精洗，再用压缩空气将安瓿瓶吹干后在280℃下烘干备用；

②对加工区及所用加工设备进行清洁消毒；

③对配料中使用的料锅、不锈钢泵、输液管置入灭菌柜中在121℃下30分钟灭菌后备用；

④在注射用油中加入万分之二（W/V）的活性碳，搅拌均匀，加热至150℃，保温1小时后脱碳得到处理后的注射用油备用；

⑤选择夹层式配料锅，配料锅的夹层内注入冷却水，按重量比在配料锅内加入步骤④中处理后的注射用油，将配料锅内的注射用油油温控制在50-60℃,然后，按重量比加入维生素D2 5-20g和维生素E 0.1-3g,搅拌至完全溶解，再打开不锈钢泵进行回流15分钟，使其充分混合均匀，得到维生素药物组合物液体；

⑥将维生素药物组合物液体经不锈钢泵加压过滤后，药液再经0.45μm规格的精密过滤器过滤，得到精滤后的维生素药物组合物；

⑦步骤⑥中精滤后的维生素药物组合物可见异物检查合格后，装入步骤①中处理后的棕色玻璃安瓿瓶内，中间品残氧量控制在小于2%；115.0～117.0℃湿热灭菌30分钟，F0值设定为10；检漏、灯检、包装后即成为可供注射用的含维生素D2及多种维生素的药物组合物。

本发明的优点在于：为不能口服维生素D2和维生素E的患者提供了一种注射用的含维生素D2和维生素E的维生素组合物，一次注射可同时满足两种维生素的需求量，给患者降低了痛苦及注射给药的风险。由于维生素D2和维生素E均不溶于水，临床上尚无同时补充这两种维生素的注射剂。由于目前多种维生素混合的药物，特别是维生素D2存在遇光热及氧化十分敏感可生成多种化学性质相近的异构体的特性，所以，在组合时均需添加抗氧剂、稳定剂及抑菌剂苯甲醇等多种添加剂，以保持药物在有效期内稳定。这些添加剂通过注射直接进入患者体内，可对患者产生非预期治疗目的的各种不良影响。为此，本发明提供了一种纯维生素和注射油组成的组合物，本发明的组合物中不含任何添加剂，对患者的健康不会产生正常不良反应之外的其他不良影响。本发明的加工方法保证了在本发明的组合物中不含任何添加剂的情况下能够使有效期达到36个月，并且能够耐受FO大于8的灭菌条件，充分保证了临床应用的安全性。

本发明的组合物用于治疗老年骨质疏松疾病，研究表明，由于老年骨质疏松患者需要长期摄入维生素D，但维生素D2的长期过量摄入会引起一系列中毒反应。动物试验表明，当机体摄人中毒量的维生素D2后，骨钙以离子钙的形式被析出并进入循环系统，导致血钙含量急剧增加，高浓度的钙离子使大鼠心肌和血管平滑肌细胞坏死。增加维生素E可以增加抗氧化酶GSH-Px活性，减少MDA和钙的含量，有效清除或抑制氧自由基的破坏作用，提高ATP酶活性。

试验结果如下：

心肌细胞细胞色素氧化酶和琥珀酸脱氢酶活性变化：

每组动物均取8例心肌标本，用电镜细胞化学方法观察心肌细胞细胞色素氧化酶和琥珀酸脱氢酶活性变化，结果见下表：

表1 细胞色化酶活性变化

表2 琥珀酸脱氢酶活性变化

结果：VD2组大鼠心肌酶活性产物脱失明显。VE+VD2组酶活性产物只有部分脱失。

心肌损伤显微观察：

VD2组：心肌坏死散在整个切面，坏死面积约20.1%。心肌纤维有明显钙化。

VE+VD2组：心肌坏死面积少于VD2组，约8.2%，可见散在钙化点。

结果：VE+VD2组心肌坏死率较VD2组少。

试验结果表明：维生素D2和维生素E的组合使用比单用维生素D2对照组心肌损伤明显减少，细胞色素氧化酶、琥珀酸脱氢酶活性明显增高。对于老年骨质疏松的治疗，可以有效防止心肌损伤的发生。

本发明还可治疗肝脏疾病，由于慢性肝病肝功能障碍时肝脏25-OH-D3合成减少，会损害肝脏的再生，并可引起肝性骨营养不良，包括骨软化症、骨质疏松症及骨膜新骨形成等疾病，维生素D2可与肝脏合成的维生素D结合蛋白(DBP)结合，在多种酶的催化下生成25-OH-D3。维生素E可防止肝坏死，促进肝细胞再生，抑制脂肪肝形成和恢复肝脏功能。

动物试验表明：将大鼠60只随机分为3组，1组65％肝切除后用葡萄糖注射液治疗，2组术后用维生素D2治疗，3组术后用维生素D2和维生素E联合治疗。实验第3、6日观察肝脏再生反应：结果1组肝脏再生率、肝细胞有丝分裂率和DNA合成率明显降低，肝细胞脂肪变性和水样变性明显且伴有灶性坏死；2、3组肝脏再生率、肝细胞有丝分裂率和DNA合成率明显增加，肝细胞脂肪变性和水样变性减轻．其中3组明显优于2组。

试验结果表明：维生素D2和维生素E的组合使用比单用维生素D2对照组肝脏再生功能明显增强，肝功能恢复明显加快。因此在肝病治疗中两者协同作用明显。

具体实施方式

实施例：

本发明所述的一种可供注射用的含维生素D2及维生素E的药物组合物，由下述重量比的原料组成：维生素D2 5-20、维生素E 0.1-3、注射用油适量。所述的注射用油是大豆油、菜籽油、芝麻油、茶油、花生油、橄榄油或玉米油，或者是上述油的两种或两种以上的混合油。

本发明所述的一种可供注射用的含维生素D2及维生素E的药物组合物，每瓶1ml,每1000瓶用量为1000ml，即：每1000ml组合物中含：维生素D2 5-20g、维生素E 0.1-3g、余量为注射用油。注射用油以大豆油为优选，在制作中易实现精制。

本发明所述的一种可供注射用的含维生素D2及维生素E的药物组合物具体组合可以有下述多种方案：

①1000ml维生素药物组合物中含维生素D2 5g、维生素E 0.1g，余量为大豆油。

②1000ml维生素药物组合物中含维生素D2 7.5g、维生素E 1.14g，余量为大豆油。

③1000ml维生素药物组合物中含维生素D2 10g、维生素E 1.52g，余量为大豆油。

④1000ml维生素药物组合物中含维生素D2 15g、维生素E 2.28g，余量为大豆油。

⑤1000ml维生素药物组合物中含维生素D2 5g、维生素E 0.5g，余量为茶油和花生油。

⑥1000ml维生素药物组合物中含维生素D2 20g、维生素E 3.04g，余量为花生油。

⑦1000ml维生素药物组合物中含维生素D2 5g、维生素E 0.76g，余量为菜籽油。

⑧1000ml维生素药物组合物中含维生素D2 10g、维生素E 1.8g，余量为橄榄油。

⑨1000ml维生素药物组合物中含维生素D2 15g、维生素E 2.8g，余量为芝麻油加。

⑩1000ml维生素药物组合物中含维生素D2 20g、维生素E 0.8g，余量为玉米油。

本发明所述的一种可供注射用的含维生素D2及维生素E的药物组合物及上述各种实施例均按下述步骤制备：①选取棕色玻璃安瓿瓶，采用10μm精密过滤器过滤后的水粗洗，再采用0.22μm精密过滤器过滤的注射用水精洗，最后用压缩空气将安瓿瓶吹干后在280℃下烘干备用；②对加工区及所用加工设备进行清洁消毒；③对配料中使用的配料锅、不锈钢泵、输液管置入灭菌柜中在121℃下30分钟灭菌后备用；④在注射用油中加入万分之二（W/V）的活性碳，搅拌均匀，加热至150℃，保温1小时后脱碳得到处理后的注射用油备用；⑤选择夹层式配料锅，配料锅的夹层内注入冷却水，按重量比在配料锅内加入步骤④中处理后的注射用油，将配料锅内的注射用油油温控制在50-60℃,然后，按重量比加入维生素D2 5-20g和维生素E 0.1-3g,搅拌至完全溶解，再打开不锈钢泵进行回流15分钟，使其充分混合均匀，得到维生素药物组合物液体；⑥将维生素药物组合物液体经不锈钢泵加压过滤后，药液再经0.45μm规格的精密过滤器过滤，得到精滤后的维生素药物组合物；⑦步骤⑥中精滤后的维生素药物组合物可见异物检查合格后，装入步骤①中处理后的棕色玻璃安瓿瓶内，中间品残氧量控制在小于2%。115.0～117.0℃湿热灭菌30分钟，F0值设定为10。检漏、灯检、包装后即成为可供注射用的含维生素D2及维生素E的药物组合物。

Claims (9)

1.一种可供注射用的含维生素D2及维生素E的药物组合物，其特征在于：由下述重量比的原料组成：维生素D2 5-20、维生素E 0.1-3、注射用油适量。

2.根据权利要求1所述的一种可供注射用的含维生素D2及维生素E的药物组合物，其特征在于：所述注射用油是大豆油、菜籽油、芝麻油、茶油、花生油、橄榄油或玉米油，或者是上述油的两种或两种以上的混合油。

3.根据权利要求1所述的一种可供注射用的含维生素D2及维生素E的药物组合物，其特征在于：每1000ml组合物中含：维生素D2 15g、维生素E 2.28g，余量为大豆油。

4.根据权利要求1所述的一种可供注射用的含维生素D2及维生素E的药物组合物，其特征在于：每1000ml组合物中含：维生素D2 7.5g、维生素E 1.14g，余量为大豆油。

5.根据权利要求1所述的一种可供注射用的含维生素D2及多种维生素的药物组合物，其特征在于：每1000ml组合物中含：维生素D2 5g、维生素E 0.5g，余量为茶油和花生油。

6.根据权利要求1所述的一种可供注射用的含维生素D2及维生素E的药物组合物，其特征在于：每1000ml组合物中含：维生素D2 10g、维生素E 1.8g，余量为橄榄油和菜籽油。

7.根据权利要求1所述的一种可供注射用的含维生素D2及维生素E的药物组合物，其特征在于：每1000ml组合物中含：维生素D2 10g、维生素E 1.52g，余量为大豆油适量。

8.根据权利要求1所述的一种可供注射用的含维生素D2及维生素E的药物组合物，其特征在于：每1000ml组合物中含：维生素D2 5g、维生素E 0.76g，余量为大豆油。

9.权利要求1-8任一项所述的一种可供注射用的含维生素D2及维生素E的药物组合物的制备方法，其特征在于：按下述步骤制备：

①选取棕色玻璃安瓿瓶，采用10μm精密过滤器过滤后的水粗洗，再采用0.22μm精密过滤器过滤的注射用水精洗，再用压缩空气将安瓿瓶吹干后在280℃下烘干备用；

②对加工区及所用加工设备进行清洁消毒；

③对配料中使用的料锅、不锈钢泵、输液管置入灭菌柜中在121℃下30分钟灭菌后备用；

④在注射用油中加入万分之二（W/V）的活性碳，搅拌均匀，加热至150℃，保温1小时后脱碳得到处理后的注射用油备用；

⑤选择夹层式配料锅，配料锅的夹层内注入冷却水，按重量比在配料锅内加入步骤④中处理后的注射用油，将配料锅内的注射用油油温控制在50-60℃,然后，按重量比加入维生素D2 5-20g和维生素E 0.1-3g,搅拌至完全溶解，再打开不锈钢泵进行回流15分钟，使其充分混合均匀，得到维生素药物组合物液体；

⑥将维生素药物组合物液体经不锈钢泵加压过滤后，药液再经0.45μm规格的精密过滤器过滤，得到精滤后的维生素药物组合物；

⑦步骤⑥中精滤后的维生素药物组合物可见异物检查合格后，装入步骤①中处理后的棕色玻璃安瓿瓶内，中间品残氧量控制在小于2%；115.0～117.0℃湿热灭菌30分钟，F0值设定为10；检漏、灯检、包装后即成为可供注射用的含维生素D2及多种维生素的药物组合物。