CN109846819A - 一种可供注射的含维生素d2及多种维生素的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种可供注射的含维生素D2及多种维生素的药物组合物，其特征在于，配方为：维生素D2 5‑20g；维生素E 0.1‑3g；注射用油适量。所述注射油为大豆油，江西吉安的野山茶油，或甘肃胡麻油，或是三者的组合。本发明的组合物稳定性显著提高。本发明的创新注射油配方和工艺，进一步提高了对心脏的保护作用，具有预料不到的心脏保健效果。
Description
技术领域
本发明涉及一种可供注射的含维生素D2及多种维生素的药物组合物，属于制药技术领域。
背景技术
麦角钙化醇(英语：Ergocalciferol)是维生素D2的化学名，麦角钙化醇是甾体在光化学作用下发生化学键断裂所形成的开环甾体，特别是可以通过紫外线和麦角固醇作用下产生。早期制备的麦角钙化醇也被称为Viosterol。根据美国2011年的诊断指南，麦角钙化醇也许可以作为饮食补充剂来补充维生素D，麦角钙化醇和皮肤在紫外线照射下产生的胆钙化醇(维生素D3)同样有效。麦角钙化醇的商品有多种名称。维生素D2由小肠吸收，其吸收需胆盐与特殊α-球蛋白结合后转运到身体其他部位，贮存于肝和脂肪。代谢、活化首先通过肝脏，其次为肾脏。作用开始时间为12～24小时，治疗效应需10～14天。
现有技术中含维生素D2的注射剂都有稳定性不高的缺点，本发明旨在提供一种可供注射的含维生素D2及多种维生素的药物组合物，其稳定高，并且和其他维生素配合具有预料不到的协同作用。
发明内容
本发明的目的是提供一种可供注射的含维生素D2及多种维生素的药物组合物，其稳定高，并且和其他维生素配合具有预料不到的协同作用。
本发明所需要解决的技术问题可以通过以下技术方案来实现。
一种可供注射的含维生素D2及多种维生素的药物组合物，其处方为：
维生素D2 5-20g
维生素E 0.1-3g
注射用油适量
作为优选，所述注射油使用大豆油。
作为优选，所述注射油使用江西吉安的野山茶油，提高了VD2的稳定性，猜测采用古法低温冷榨和物理过滤技术得到的吉安的野山茶油中含有的特殊成份有关，独有的茶多酚和山茶甙，起到了抗氧化效果。
作为优选，使用吉安野山茶油与甘肃胡麻油组合，具有更优的效果，冷榨胡麻油含有丰富的α－亚麻酸(三个双键的多元不饱和脂肪酸)等多种不饱和脂肪酸，是含亚麻酸最丰富的食用油类，配合野山茶油的茶多酚和山茶甙，进一步保护VD2不受氧化破坏，并且具有协同效果。
甘肃胡麻油是一种古老的食用油，它是从胡科植物脂麻种子榨取的脂肪油。
所述可供注射的含维生素D2及多种维生素的药物组合物的生产工艺：
①选取棕色玻璃安瓿瓶，采用10μm精密过滤器过滤后的水粗洗，再采用0.22μm精密过滤器过滤的注射用水精洗，再用压缩空气将安瓿瓶吹干后在280℃下烘干备用；
②对加工区及所用加工设备进行清洁消毒；
③对配料中使用的料锅、不锈钢泵、输液管置入灭菌柜中在121℃下30分钟灭菌后备用；
④在注射用油中加入万分之二(W/V)的活性碳，搅拌30分钟，脱碳得到处理后的注射用油备用；(传统方法采用150℃，保温1小时进行注射用油的除水除氧，导致油酸酯分解及不饱和脂肪酸的环氧化，影响了产品的稳定性)
⑤按重量比在配料锅内加入步骤④中处理后的注射用油、生素D2和维生素E,搅拌至完全溶解，再打开不锈钢泵进行回流15分钟，使其充分混合均匀，得到维生素药物组合物液体；
⑥将维生素药物组合物液体经不锈钢泵加压过滤后，药液再经0.45μm规格的精密过滤器过滤，得到精滤后的维生素药物组合物；
⑦步骤⑥中精滤后的维生素药物组合物可见异物检查合格后，装入步骤①中处理后的棕色玻璃安瓿瓶内，中间品残氧量控制在小于2％；115.0～117.0℃湿热灭菌30分钟，F0值设定为10；检漏、灯检、包装后即成为可供注射用的含维生素D2及多种维生素的药物组合物。
本发明的优点：
(1)本发明的组合物稳定性显著提高。
(2)用于治疗老年骨质疏松疾病，研究表明，由于老年骨质疏松患者需要长期摄入维生素D，但维生素D2的长期过量摄入会引起一系列中毒反应。动物试验表明，当机体摄人中毒量的维生素D2后，骨钙以离子钙的形式被析出并进入循环系统，导致血钙含量急剧增加，高浓度的钙离子使大鼠心肌和血管平滑肌细胞坏死。增加维生素E可以增加抗氧化酶GSH-Px活性，减少MDA和钙的含量，有效清除或抑制氧自由基的破坏作用，提高ATP酶活性。
(3)本发明的创新注射油配方和工艺，进一步提高了对心脏的保护作用，具有预料不到的心脏保健效果。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例，所述实施例仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
本发明的具体实施例如以下说明。
实施例1
一种可供注射的含维生素D2及多种维生素的药物组合物，其处方为：
维生素D2 5g
维生素E 0.1g
大豆油 2g
所述可供注射的含维生素D2及多种维生素的药物组合物的生产工艺：
①选取棕色玻璃安瓿瓶，采用10μm精密过滤器过滤后的水粗洗，再采用0.22μm精密过滤器过滤的注射用水精洗，再用压缩空气将安瓿瓶吹干后在280℃下烘干备用；
②对加工区及所用加工设备进行清洁消毒；
③对配料中使用的料锅、不锈钢泵、输液管置入灭菌柜中在121℃下30分钟灭菌后备用；
④在注射用油中加入万分之二(W/V)的活性碳，搅拌30分钟，脱碳得到处理后的注射用油备用；(传统方法采用150℃，保温1小时进行注射用油的除水除氧，导致油酸酯分解及不饱和脂肪酸的环氧化，影响了产品的稳定性)
⑤按重量比在配料锅内加入步骤④中处理后的注射用油、生素D2和维生素E,搅拌至完全溶解，再打开不锈钢泵进行回流15分钟，使其充分混合均匀，得到维生素药物组合物液体；
⑥将维生素药物组合物液体经不锈钢泵加压过滤后，药液再经0.45μm规格的精密过滤器过滤，得到精滤后的维生素药物组合物；
⑦步骤⑥中精滤后的维生素药物组合物可见异物检查合格后，装入步骤①中处理后的棕色玻璃安瓿瓶内，中间品残氧量控制在小于2％；115.0～117.0℃湿热灭菌30分钟，F0值设定为10；检漏、灯检、包装后即成为可供注射用的含维生素D2及多种维生素的药物组合物。
实施例2
一种可供注射的含维生素D2及多种维生素的药物组合物，其处方为：
维生素D2 5g
维生素E 0.1g
野生茶油 2g
所述可供注射的含维生素D2及多种维生素的药物组合物的生产工艺：
①选取棕色玻璃安瓿瓶，采用10μm精密过滤器过滤后的水粗洗，再采用0.22μm精密过滤器过滤的注射用水精洗，再用压缩空气将安瓿瓶吹干后在280℃下烘干备用；
②对加工区及所用加工设备进行清洁消毒；
③对配料中使用的料锅、不锈钢泵、输液管置入灭菌柜中在121℃下30分钟灭菌后备用；
④在注射用油中加入万分之二(W/V)的活性碳，搅拌30分钟，脱碳得到处理后的注射用油备用；(传统方法采用150℃，保温1小时进行注射用油的除水除氧，导致油酸酯分解及不饱和脂肪酸的环氧化，影响了产品的稳定性)
⑤按重量比在配料锅内加入步骤④中处理后的注射用油、生素D2和维生素E,搅拌至完全溶解，再打开不锈钢泵进行回流15分钟，使其充分混合均匀，得到维生素药物组合物液体；
⑥将维生素药物组合物液体经不锈钢泵加压过滤后，药液再经0.45μm规格的精密过滤器过滤，得到精滤后的维生素药物组合物；
⑦步骤⑥中精滤后的维生素药物组合物可见异物检查合格后，装入步骤①中处理后的棕色玻璃安瓿瓶内，中间品残氧量控制在小于2％；115.0～117.0℃湿热灭菌30分钟，F0值设定为10；检漏、灯检、包装后即成为可供注射用的含维生素D2及多种维生素的药物组合物。
实施例3：
一种可供注射的含维生素D2及多种维生素的药物组合物，其处方为：
维生素D2 20g
维生素E 3g
胡麻油 3g
所述可供注射的含维生素D2及多种维生素的药物组合物的生产工艺：
①选取棕色玻璃安瓿瓶，采用10μm精密过滤器过滤后的水粗洗，再采用0.22μm精密过滤器过滤的注射用水精洗，再用压缩空气将安瓿瓶吹干后在280℃下烘干备用；
②对加工区及所用加工设备进行清洁消毒；
③对配料中使用的料锅、不锈钢泵、输液管置入灭菌柜中在121℃下30分钟灭菌后备用；
④在注射用油中加入万分之二(W/V)的活性碳，搅拌30分钟，脱碳得到处理后的注射用油备用；(传统方法采用150℃，保温1小时进行注射用油的除水除氧，导致油酸酯分解及不饱和脂肪酸的环氧化，影响了产品的稳定性)
⑤按重量比在配料锅内加入步骤④中处理后的注射用油、生素D2和维生素E,搅拌至完全溶解，再打开不锈钢泵进行回流15分钟，使其充分混合均匀，得到维生素药物组合物液体；
⑥将维生素药物组合物液体经不锈钢泵加压过滤后，药液再经0.45μm规格的精密过滤器过滤，得到精滤后的维生素药物组合物；
⑦步骤⑥中精滤后的维生素药物组合物可见异物检查合格后，装入步骤①中处理后的棕色玻璃安瓿瓶内，中间品残氧量控制在小于2％；115.0～117.0℃湿热灭菌30分钟，F0值设定为10；检漏、灯检、包装后即成为可供注射用的含维生素D2及多种维生素的药物组合物。
实施例4
一种可供注射的含维生素D2及多种维生素的药物组合物，其处方为：
维生素D2 10g
维生素E 2g
野生茶油 3g
胡麻油 2g
所述可供注射的含维生素D2及多种维生素的药物组合物的生产工艺：
①选取棕色玻璃安瓿瓶，采用10μm精密过滤器过滤后的水粗洗，再采用0.22μm精密过滤器过滤的注射用水精洗，再用压缩空气将安瓿瓶吹干后在280℃下烘干备用；
②对加工区及所用加工设备进行清洁消毒；
③对配料中使用的料锅、不锈钢泵、输液管置入灭菌柜中在121℃下30分钟灭菌后备用；
④在注射用油中加入万分之二(W/V)的活性碳，搅拌30分钟，脱碳得到处理后的注射用油备用；(传统方法采用150℃，保温1小时进行注射用油的除水除氧，导致油酸酯分解及不饱和脂肪酸的环氧化，影响了产品的稳定性)
⑤按重量比在配料锅内加入步骤④中处理后的注射用油、生素D2和维生素E,搅拌至完全溶解，再打开不锈钢泵进行回流15分钟，使其充分混合均匀，得到维生素药物组合物液体；
⑥将维生素药物组合物液体经不锈钢泵加压过滤后，药液再经0.45μm规格的精密过滤器过滤，得到精滤后的维生素药物组合物；
⑦步骤⑥中精滤后的维生素药物组合物可见异物检查合格后，装入步骤①中处理后的棕色玻璃安瓿瓶内，中间品残氧量控制在小于2％；115.0～117.0℃湿热灭菌30分钟，F0值设定为10；检漏、灯检、包装后即成为可供注射用的含维生素D2及多种维生素的药物组合物。
实施例5心脏保健效果
本发明的组合物用于治疗老年骨质疏松疾病，研究表明，由于老年骨质疏松患者需要长期摄入维生素D，但维生素D2的长期过量摄入会引起一系列中毒反应。动物试验表明，当机体摄入中毒量的维生素D2后，骨钙以离子钙的形式被析出并进入循环系统，导致血钙含量急剧增加，高浓度的钙离子使大鼠心肌和血管平滑肌细胞坏死。增加维生素E可以增加抗氧化酶GSH-Px活性，减少MDA和钙的含量，有效清除或抑制氧自由基的破坏作用，提高ATP酶活性。
实验设计如下：
取SD大鼠20只，分成两组，对照组和药物组，每组10只。对照组注射维生素D2；药物组注射维生素D2及其组合物，按照1.5mg/kg对大鼠进行肌肉注射，每周注射一次。饲养6周后，处死大鼠，取出心脏，取0.2g心室肌肉组织，加入适量磷酸盐缓冲液，低温匀浆，离心，取上清液，用细胞色素氧化酶ELISA试剂盒、琥珀酸脱氢酶ELISA试剂盒进行检测。
试验结果如下：
表1细胞色素氧化酶、琥珀酸脱氢酶检测结果(mean±SD) 单位ng/pro
结果：实施例1、2、3、4与对照组在细胞色素氧化酶和琥珀酸脱氢酶含量上存在显著差异，实施例1与实施例2，实施例3之间无显著差异，实施例4与实施例1、实施例2、实施例3之间均存在显著差异。
实施例6对肝病的效果
本发明还可治疗肝脏疾病，由于慢性肝病肝功能障碍时肝脏25-OH-D3合成减少，会损害肝脏的再生，并可引起肝性骨营养不良，包括骨软化症、骨质疏松症及骨膜新骨形成等疾病，维生素D2可与肝脏合成的维生素D结合蛋白(DBP)结合，在多种酶的催化下生成25-OH-D3。维生素E可防止肝坏死，促进肝细胞再生，抑制脂肪肝形成和恢复肝脏功能。
动物试验表明：将大鼠60只随机分为3组，1组65％肝切除后用葡萄糖注射液治疗，2组术后用维生素D2治疗，3组术后用维生素D2和维生素E联合治疗。实验第3、6日观察肝脏再生反应：结果相对于1组和第2组，第3组肝功能指标明显好转；肝细胞再生指标Ki-67表达显著增加，残余肝脏重量明显增加。
试验结果表明：维生素D2和维生素E的组合使用比单用维生素D2对照组肝脏再生功能明显增强，肝功能恢复明显加快。因此在肝病治疗中两者协同作用明显。
实施例7稳定性测评
检验依据：中国药典2015年版二部，“维生素D2”和“维生素D2注射液”
稳定性考察方法：中国药典2015年版二部附录。
变更前后药品制剂稳定性结果对比
通过以上数据的对比研究表明,本发明药品制剂稳定性更优，并且野山茶油+胡麻油对稳定性的提高具有显著的协同效果。
需要说明的是，以上所述仅为本发明的优选具体的实施例，
若依本发明的构想所作变动，其产生的功能作用，仍未超出说明书所涵盖的精神时，均应在本发明的范围内。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，本领域的普通技术人员可以理解：在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由权利要求及其等同物限定。
Claims (6)
1.一种可供注射的含维生素D2及多种维生素的药物组合物，其特征在于，配方为，按照重量份：
维生素D2 5-20份
维生素E 0.1-3份
注射用油适量。
2.权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述注射油为大豆油，江西吉安的野山茶油，或甘肃胡麻油，或是三者的组合。
3.权利要求1所述的可供注射的含维生素D2及多种维生素的药物组合物的生产方法，其特征在于，步骤如下：
①选取棕色玻璃安瓿瓶，清洗烘干备用；
②对加工区及所用加工设备进行清洁消毒；
③对配料中使用的料锅、不锈钢泵、输液管置入灭菌柜中在121℃下30分钟灭菌后备用；
④在注射用油中加入万分之二(W/V)的活性碳，搅拌30分钟，脱碳得到处理后的注射用油备用；
⑤按重量比在配料锅内加入步骤④中处理后的注射用油、生素D2和维生素E,搅拌至完全溶解，再打开不锈钢泵进行回流15分钟，使其充分混合均匀，得到维生素药物组合物液体；
⑥将维生素药物组合物液体经不锈钢泵加压过滤后，药液再经0.45μm规格的精密过滤器过滤，得到精滤后的维生素药物组合物；
⑦步骤⑥中精滤后的维生素药物组合物可见异物检查合格后，装入步骤①中处理后的棕色玻璃安瓿瓶内；检漏、灯检、包装后即成为可供注射用的含维生素D2及多种维生素的药物组合物。
4.权利要求3所述的可供注射的含维生素D2及多种维生素的药物组合物的生产方法，其特征在于步骤如下：
所述①选取棕色玻璃安瓿瓶，采用10μm精密过滤器过滤后的水粗洗，再采用0.22μm精密过滤器过滤的注射用水精洗，再用压缩空气将安瓿瓶吹干后在280℃下烘干备用。
5.权利要求3或4所述的可供注射的含维生素D2及多种维生素的药物组合物的生产方法，
所述④为在注射用油中加入万分之二(W/V)的活性碳，搅拌30分钟，脱碳得到处理后的注射用油备用。
6.权利要求3-4任一项所述的可供注射的含维生素D2及多种维生素的药物组合物的生产方法，其特征在于；
所述⑦为，步骤⑥中精滤后的维生素药物组合物可见异物检查合格后，装入步骤①中处理后的棕色玻璃安瓿瓶内，中间品残氧量控制在小于2％；115.0～117.0℃湿热灭菌30分钟，F0值设定为10；检漏、灯检、包装后即成为可供注射用的含维生素D2及多种维生素的药物组合物。
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