JPH0291018A

JPH0291018A - 湿気に対して安定な固形バルプロ酸製剤とその製造法

Info

Publication number: JPH0291018A
Application number: JP24375188A
Authority: JP
Inventors: M Ortega Araseris; アラセリス　エメ．オルテガ; Martinus De Perez Pilar; ピラール　マルティン　デ　ペレス
Original assignee: Farval AG
Current assignee: Farval AG
Priority date: 1988-09-27
Filing date: 1988-09-27
Publication date: 1990-03-30

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）この発明は液体のバルプロ酸の固形薬剤、特に錠剤への
製剤に関する。本発明の製剤は、固形で保護コーティン
グによることなく湿度に対して安定なバルプロ酸を提供
するものである。

（従来の技術）バルプロ酸とその塩は抗痙彎薬として有用であることが
知られている。しかし、それらを固形形状に製剤する場
合に多くの問題がある。

バルプロ酸は米国特許第３，３２５．３６１号に見られ
る。メルクインデックスによれば、抗ＴＥＡＲ薬で。

抗てんかん作用のある液体である。バルプロ酸は液体の
ゆえに種々の困難がつきまとう。すなわち。

好ましい服用量を投与するのに必要な正確な量を毎投与
ごとに計量しなければならないので使用するのに不便で
あり、また、固形の投薬形状に比べ簡単には持ち運びで
きない。

バルプロ酸をそのナトリウム塩に変えることによって、
バルプロ酸の管理の問題を軽減する努力が払われた。し
かし米国特許第４，３０１．１７６号に記載されている
ようにバルプロ酸の塩は吸湿性であり、蔓のことが、打
錠による錠剤の生産を妨げている。この発明は、バルプ
ロ酸ナトリウムの打錠に関する問題を解決するために、
噛むことができる錠剤として、バルプロ酸カルシウムに
頼ることを提案している。

米国特許第４．５５８，０７０号には、バルプロ酸の液
体形状とそのナトリウム塩の吸湿特性とにより。

経口投薬の形でこれらの物質を使用することができない
と述べられている。その特許明細書の中では、安定な非
吸湿性の物質は１等モルのバルプロ酸とそのナトリウム
塩又はカルシウム塩とのオリゴマーの形成によって作ら
れている。

（発明が解決しようとする課題）本発明は湿度に対して安定で打錠して錠剤にできる固形
製剤を提供するものである。

本発明の方法によれば、バルプロ酸は乾燥した非吸湿性
の粉体に調製される。その粉体は圧縮して錠剤にしたり
、カプセルに充填するのに適している。湿気に対して安
定性を維持するために保護コーティングや、他の特別な
包装や、保護処置を必要としない。

（課題を解決するための手段）本発明は、ａ）５５〜６５重量％のバルプロ酸、ｂ）１
０〜２５重量％の少なくとも一種の充填剤、ｃ）１０〜
２０重量％の少なくとも一種の錠剤分解物質、ｄ）３〜
６重量％の少なくとも一種の結合剤、およびｅ）０．５
〜１．２重量％の少なくとも一種の潤滑剤を有しており
、そのことにより上記目的が達成される。

本発明に有用な充填剤として、酸化マグネシウム、酸化
カルシウムのようなアルカリ土類金属。

酸化アルミニウム、酸化亜鉛のような土類金属酸化物、
ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウムのような粘土
（クレー）、及び非結晶の酸化ケイ素が含まれる。好ま
しい充填剤は酸化マグネシウムである。充填剤は、１５
〜２０重量％の水準で用いるのが好ましい。

錠剤分解物質は、胃の中で錠剤が崩解しやすくするため
に９本製剤の中に配合されている。コーンスターチ、じ
ゃがいもでんぷん、デキストリン。

及びｔｉｅのようなポリサッカライドが好ましく。

これらは膨張し、それによって崩解を促進する。

好ましい錠剤分解物質はコーンスターチ又はじゃがいも
でんぷんであり、好ましい配合水準は１０から２０重量
％である。コーンスターチを１５重量％の水準で配合す
るのが最も好ましい。

本製剤で使用される結合剤としては、水溶性の親水性ゲ
ルを形成する高分子が適している。メチルセルロースや
カルボキシメチルセルロースなどの親水性セ、ルロース
ガム、ポリビニルピロリドン。

及びキサンタンガムが適切な結合剤である。好ましい結
合剤は、ポリビニルピロリドンとカルボキシメチルセル
ロースナトリウムとの組合せである。

これらの化合物は３：１の比で組合され、製剤中で３〜
６重量％の水準で配合するのがよい。

有用な潤滑剤としては、タルク、好ましくはタルクｕｓ
ｐ、ステアリン酸のような脂肪酸、及びステアリン酸マ
グネシウム、ステアリン酸カルシウムのような脂肪酸塩
が含まれる。実際上好ましくは、潤滑剤は０．５〜１．
２重量％の水準で使用される。最も好ましい潤滑剤はス
テアリン酸マグネシウムであり、１重量％で使用するの
がよい。

最も好ましい製剤はａ　）　６０部５重量％のバルプロ酸。

ｂ）２０部１重量％の酸化マグネシウム。

Ｃ）１５部１重量％のコーンスターチ。

ｄ、）３±０．２重量％のポリビニルピロリドン。

ｄ２）１十０．４重量％のカルボキシメチルセルロース
ナトリウム、及びｅ）１±０．２重量％のステアリン酸マグネシウムを有するものである。

これらの製剤は次のようにして調製される：バルプロ酸
を溶媒、好ましくはエチルアルコールと混合する。充填
剤を撹拌しながらゆっくり加え。

その結果得られたかたまりを乾燥し、粉砕する。

それから１錠剤分解物質を撹拌しながら加える。

その混合物を結合剤のアルコール溶液で湿らせ。

造形粒する。その粒状物を乾燥させ１分粒する。

潤滑剤を錠剤分解物質及び／又は結合剤に随意に加えて
いっしょに乾燥した粒状物に加える。なめらかになった
混合物は適切な単位投与当りの量づつ（通常は一錠当り
又は−カプセル当り５００ｍｇ又はそれ以下）打錠して
錠剤にされ、あるいはカプセルに入れられる。

本発明の製剤の製造の例といて、上述した好ましい製剤
は次のようにして作られる。各原料は次の重量比で使用
される：バルプロ酸５００部、酸化マグネシウム１４０
部、エチルアルコール１００部。

コーンスターチ１２２部、ポリビニルピロリドン２５部
、カルボキシメチルセルロースナトリウム５部。

及びステアリン酸マグネシウム５部。

バルプロ酸とエチルアルコール（最適には５：ｌの比）
を混合する。酸化マグネシウムを好ましくは惑星歯車式
混合機を用いて撹拌しながら、ゆっくり加える。生成し
た湿ったかたまりを１例えば５０″Ｃのオーブンで１６
時間乾燥させる。乾燥物を網目ふるい、好ましくは１６
又は３２メツシユのふるいを用いて粉にする。粉にした
混合物に、好ましくは剪断混合機を用いて、コーンスタ
ーチを混合する。その混合物を、２５％のポリビニルピ
ロリドンエチルアルコール溶液で湿らせ、造粒する。粒
状物は９例えば６０”Ｃで１０〜１２時間オーブン中で
乾燥する。乾燥した粒状物を、好ましくは１６メツシユ
のふるいを用いて分粒する。カルボキシメチルセルロー
スナトリウムと、ステアリン酸マグネシウムを、最適に
はいくらかのコーンスターチと共に加え１例えばＶ字混
合機で１０分間混合する。

滑らかになった粒状物は、安定な固形の単位投薬の形状
にすることができる。例えば、その粒状物をゼラチンカ
プセルに入れたり、打錠して錠剤にすることができる。

錠剤あるいはカプセルに使用する量は所望の投薬の量に
依有する。−船釣には、単位投薬の形状として一錠当り
５００ｍｇ又はそれ以下の量を用いる。投薬の水準とス
ケジュールは、既知の慣例による。この製剤は湿気に対
して安定で保護コーティングを必要としない。

（実施例）次に挙げる実施例は本発明の例示である。

メツシュデータはＡＳＴ？ｌメツシュによる。

夫施炎土　バルプロ酸製剤の製造。

２６ｋｇのバルプロ酸と５ｋｇのエチルアルコールを混
合する。７．５ｋｇの酸化マグネシウムを、惑星歯車式
混合機を用いて混合しながらゆっくり加える。

湿ったか好まりをトレーに移し、オーブン中で５０”Ｃ
１６時間乾燥させる。乾燥物を３０メツシユのふるいで
分粒し、高速剪断混合機に移す。６．４ｋｇのコーンス
ターチを混合しながらゆっくり５分間で加える。その混
合物を２５％のポリビニルピロリドンのエターノル溶液
５．２ｋｇで湿らせて造粒する。混合は１０分間実施す
る。湿ったかたまりをオーブン中、６０’Ｃで１２時間
乾燥させる。乾燥した造粒物は１６メツシユのふるいを
通して分粒し、Ｖ字混合機に移す。０．２５ｋｇのカル
ボキシメチルセルロースナトリウムと０．２５ｋｇのス
テアリン酸マグネシウムを加え１５分間混合する。

滑らかになった粒状物は普通の打錠機を用いて６〜８　
ｋｇ、の錠剤硬度（Ｓｃｈｅｌｅｕｎｉｇｅｒ硬度計）
の範囲で打錠される。前述のバッチで２５０ｍｇのバル
プロ酸錠剤ならばｌＯ万個、５００■の錠剤ならば５万
個ができる。代わりに粒状物を硬いゼラチンカプセルに
入れることもできる。

ｍ　　実施例１のバルプロ酸製剤の安定性。

実施例１に従って製造した錠剤を、極端な温湿度と通常
の温室で安定性テストを行なった。錠剤をＰｖＣのプリ
スタバックに入れ、３つの異なる条件で保存した。

４５°Ｃ乾燥器３７°Ｃ相対湿度７５％２５〜２Ｂ’Ｃ（室温）定期的にこれらの錠剤を、物理的外観、物理化学的性質
、及びバルプロ酸含量について調べた。

第１表は、極端な条件下での６ケ月保存、及び室温で３
年間保存の表示量に対するバルプロ酸含量の百分率を表
している。

安定性テストした錠剤の崩壊時間を第２表に示す。

１１炎主　実施例１の製剤のバルプロ酸の生物学的利用
能。

実施例１によって調製されたバルプロ酸の５００■の錠
剤の生物学的利用能を、無作為化した３ピリオドクロス
オーバースタデイ（３−ｐｅｒｉｏｄｃｒｏｓｓ−ｏｖ
ｅｒ　５ｔｕｄｙ）により、バルプロ酸シロップを対照
に用い、市販のバルプロ酸ナトリウム腸溶錠剤と比較し
て調べた。

１８才〜３５才の９人の健康な成人志願者がこの実験の
ために選ばれた。バルプロ酸５００ｍｇに等価な量の製
品を、断食した被検者に無作為に投薬した。

投薬後０．２５．０．５０．０．７５．１．１．５．２
．３．４．６゜８、１０．１２．２５．及び３６時間で
血液を採取した。処理と処理との間に１週間の待機期間
を設けた。血漿サンプルは分析するまで凍結保存した。

バルプロ酸血漿濃度はＥ、Ｍ、　１．Ｔ、分析法（生物
学的な流体中のバルプロ酸測定に通常用いられる均一な
酵素の免疫学的検定法）によって決定した。第３表は３
つの製品の、血漿中で検出されたバルプロ酸濃度の平均
値を表している。第４表は３つの製品のそれぞれについ
て計算した薬物速度論的パラメータを表している。

４５゛Ｃ１００，０１００，０９５，６第１表３７°Ｃ７５Ｒ，Ｈ。

１００．０９９．２９５．３１００．０１００．１ｔｏｏ、ｓ９７．３９７．６９７．２第２表崩壊時間（分）４５°Ｃ３７°Ｃ７５％Ｒ，Ｈ。

室ソ１舶４（発明の要約）本発明により、打鍵して錠剤にすることができ。

湿気に対して安定な固形バルプロ酸型剤を供給すること
が可能となる。それは、ａ）５５〜６５重量％のバルプ
ロ酸、ｂＨＯ〜２５重量％の少なくとも一種の充填剤、
ｃ）１０〜２０重量％の少なくとも一種の錠剤分解物質
、ｄ）３〜６重量％の少なくとも一種の結合剤、および
ｅ）０．５〜１．２重量％の少なくとも一種の潤滑剤を
有するものである。

最も好ましい製剤は、ａ）６０±５重量％のバルプロ酸
、ｂ）２０±５重量％の酸化マグネシウム。

ｃ）１５±１重量％のコーンスターチ、ｄ、）３±０．
２重量％のポリビニルピロリドン、ｄｚ）ｔ±０．４重
量％のカルボキシメチルセルロースナトリウム。

およびｅ）ｌ±０．２重量％のステアリン酸マグネシウ
ムを有するものである。

以上

Claims

【特許請求の範囲】１、ａ）５５〜６５重量％のバルプロ酸、ｂ）１０〜２５重量％の少なくとも一種の充填剤、ｃ）１０〜２０重量％の少なくとも一種の錠剤分解物質
、ｄ）３〜６重量％の少なくとも一種の結合剤、およびｅ）０．５〜１．２重量％の少なくとも一種の潤滑剤を有する湿気に対して安定な固形バルプロ酸製剤。２、ａ）５５〜６５重量％のバルプロ酸、ｂ）１０〜２５重量％のアルカリ土類金属酸化物、土類
金属酸化物、酸化亜鉛、粘度（クレー）、及び非結晶二
酸化ケイ素の群から選ばれた一種の充填剤、ｃ）１０〜２０重量％の錠剤分解物質の性質を有するポ
リサッカライドの群から選ばれた少なくとも一種の錠剤
分解物質、ｄ）３〜６重量％の親水性ゲルを形成する高分子の群か
ら選ばれた少なくとも一種の結合剤、及びｅ）０．５〜１．２重量％のタルク、脂肪酸及び脂肪酸
塩の群から選ばれた少なくとも一種の潤滑剤を有する請
求項１に記載の製剤。３、ａ）５５〜６５重量％のバルプロ酸、ｂ）１０〜２５重量％の酸化マグネシウム、酸化カルシ
ウム、酸化アルミニウム、酸化亜鉛、ケイ酸マグネシウ
ム、及びケイ酸アルミニウムの群から選ばれた少なくと
も一種の充填剤、ｃ）１０〜２０重量％のコーンスターチ、及びじゃがい
もでんぷんの群から選ばれた少なくとも一種の錠剤分解
物質、ｄ）３〜６重量％の親水性セルロースガム、ポリビニル
ピロリドン、及びキサンタンガムより選ばれた少なくと
も一種の結合剤、及びｅ）０．５〜１．２重量％のタルク、ステアリン酸マグ
ネシウム、及びステアリン酸カルシウムの群から選ばれ
た少なくとも一種の潤滑剤を有する請求項２に記載の製剤。４、前記充填剤が酸化マグネシウムである請求項１から
３のいずれかに記載の製剤。５、前記錠剤分解物質がコーンスターチである請求項１
から４のいずれかに記載の製剤。６、前記結合剤がポリ
ビニルピロリドンとカルボキシルメチルセルロースナト
リウムの組合せである請求項１から５のいずれかに記載
の製剤。７、ポリビニルピロリドンとカルボキシルメチルセルロ
ースナトリウムとが３：１の比で組合わされている請求
項６に記載の製剤。８、前記潤滑剤がステアリン酸マグネシウム又はステア
リン酸カルシウムである請求項１から７のいずれかに記
載の製剤。９、ａ）６０重量％のバルプロ酸、ｂ）２０重量％の酸化マグネシウム、ｃ）１５重量％のコーンスターチ又はじゃがいもでんぷ
ん、ｄ＿１）３重量％のポリビニルピロリドンｄ＿２）１重量％のカルボキシメチルセルロースナトリ
ウム、及びｅ）１重量％のステアリン酸マグネシウムを有する請求項１に記載の製剤。１０、ａ）バルプロ酸と溶媒とを混合する工程、ｂ）ａ）で得られた混合物に充填剤を撹拌しながらゆっ
くり加える工程、ｃ）ｂ）で得られた湿ったかたまりを乾燥させる工程、ｄ）ｃ）で得られた乾燥物を分物する工程、ｅ）適切な錠剤分解物質をｄ）の生成物に加え混合する
工程、ｆ）その後ｅ）で得られた粒状の混合物を、親水性の水
に可溶のポリマーのアルコール溶液で湿らせて造粒する
工程、そしてｇ）ｆ）で得られた湿った粒状物を乾燥させ、潤滑剤と
まぜ合わせる工程、を有するバルプロ酸の湿気に対して安定な粉末の調合方
法。