DK167171B1

DK167171B1 - Fremgangsmaade til fremstilling af et stabilt nicorandilholdigt farmaceutisk praeparat

Info

Publication number: DK167171B1
Application number: DK583385A
Authority: DK
Inventors: Yoshimitsu Iida; Takashi Terazono; Shuji Sumida
Original assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1984-12-17
Filing date: 1985-12-16
Publication date: 1993-09-13
Also published as: FI855032A0; JPS61143316A; DK583385A; SG52493G; US4803213A; CN1007209B; NO171826B; CA1255227A; AU5076285A; EP0185347B1; FI855032A; IE853176L; JPH0653658B2; EP0185347A3; AU579431B2; MX166095B; ZA859390B; AR241515A1; ATE54050T1; FI84781C

Description

DK 167171 B1

Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af et stabilt præparat af nicorandil [N-(2-hydroxyethyl)nicotinamid-nitrat (ester)]/ der vil være meget nyttig som medikament. Den foreliggende op-5 findelse angår nærmere angivet en fremgangsmåde til fremstilling af et stabilt nicorandilholdigt farmaceutisk præparat, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man blander nicorandil med findelt sukker med en gennemsnitlig partikelstørrelse på højst 10 ym og/eller pulveriseret 10 organisk syre og· fremstiller præparatet ud fra blandingen.

Stabiliteten af medikamenter afhænger af forskellige faktorer, såsom temperatur, fugtighed, lys og oxygen. Der er hidtil blevet fremsat mange forslag med henblik på at fremstille stabile medikamentpræparater.

15 Nicorandil, der skal fremstilles i en stabil form ved den foreliggende opfindelse, har coronar-vasodilata-torisk og coronar-vasokonstriktionssuppresserende virkninger og er nyttig som lægemiddel til forskellige typer af angina pectoris, idet det kun har minimale virkninger 20 på den cardiovaskulære cirkulationsdynamik og på hjertefunktioner (se japansk patentpublikation nr. 17463/1983 og ikke-realitetsbehandlet offentliggjort japansk patentansøgning nr. 9323/1978).

Nicorandilpræparater er imidlertid ikke stabile 25 overfor det kompressionstryk, der udøves ved stempeloperationer ved tabletfremstilling og vil undergå en tidsafhængig formindskelse i mængden af det aktive princip. Den anvendte konventionelle praksis til undgåelse af dette problem er at overtrække nicorandilkrystallerne 30 med stearylalkohol eller andre overtræksmaterialer (ikke-realitetsbehandlet offentliggjort japansk patent-anssøgning nr. 145659/1982).

Nicorandilpræparater er forholdsvis stabile i tør tilstand, men ustabile under fugtige betingelser og må 35 fremstilles og oplagres, idet der drages særlig omsorg for at undgå kontakt med fugtighed ved f.eks. indpakning 2 DK 167171 B1 i en fuldstændig fugtighedstæt emballage, der imidlertid er meget dyr.

Man har derfor foretaget forskellige undersøgelser for at udvikle en fremgangsmåde til fremstilling af 5 et nicorandilpræparat, der er stabilt overfor kompressionstryk og fugtighed. Det har herved vist sig, at der ved anvendelse af en findelt sukkerart som excipiens opnås en betydelig forbedring med hensyn til stabiliteten af et nicorandilpræparat overfor kompressionstryk, idet 10 dets stabilitet overfor fugtighed også forbedres i nogen grad. Det har desuden vist sig, at nicorandilpræparatet ved anvendelse af en vis type organisk syre som excipiens bibringes en væsentlig forbedret stabilitet overfor fugtighed, idet dette også gælder, når det kompri-15 meres til en tablet. Det viste sig yderligere, at der kunne opnås betydelige forbedringer med hensyn til stabiliteten overfor både kompressionstryk og fugtighed ved anvendelse af et excipiens fremstillet af en findelt sukkerart og en vis type organisk syre. Man er nået til 20 den foreliggende opfindelse på basis af disse erkendelser.

Fra Chemical Abstracts vol. 99, 1983, side 316, nr. 58932r kendes et tabletpræparat indeholdende nicoran-dil med bl.a. lactose og mannitol som hjælpestoffer, men 25 der anføres intet om, at disse hjælpestoffer skal være findelte eller kan indgå sammen med pulveriseret organisk syre. Fra DK patentskrift nr. 125.824 er det kendt at anvende mikrokrystallinsk dextrose som hjælpestof ved tabletfremstilling, og fra US patentskrift nr. 3.577.491 30 er det kendt at anvende fumarsyre som glittemiddel til tabletter. På denne baggrund kan man imidlertid ikke uden videre nå til fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse.

Der kan benyttes forskellige hensigtsmæssige udfø-35 relsesformer for fremgangsmåden ifølge opfindelsen som angivet i krav 2-4.

3 DK 167171 B1

Fig. 1 er en graf, der viser en opløsningskurve for hver af følgende tabletter: den i eksempel 10 fremstillede multilagstablet med gradvis frigivelse af nico- randil (—· ), den sædvanlige tablet ifølge sammenlig- 5 ningseksemplet (-o-), og den i eksempel 11 fremstil lede tablet med gradvis frigivelse af nicorandil (—Cl—).

Fig. 2 er en graf, der viser ændringen i nicoran-diIkoncentration i plasma hos beagle-hunde med hensyn til den i eksempel 10 fremstillede multilagstablet med 10 gradvis frigivelse af nicorandil (-ø-), og den sædvanlige tablet ifølge sammenligningseksemplet (-o-).

Eksempler på den sukkerart, der kan anvendes som excipiens ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse, er mannitol, lactose, saccharose, glucose, 15 fructose, galactose, maltose og enhver anden sukkerart, som er almindelig anvendt i fødevarer og medicin. Disse sukkerarter anvendes i findelt form, og med mindre der samtidig anvendes pulveriseret organisk syre, skal det findelte sukker som nævnt have en gennemsnitlig parti-20 kelstørrelse på højst 10 ym. Der kan anvendes en strålemølle som formalingsmaskine. Den findelte sukkerart granuleres ved en egnet metode, f.eks. en vådgranuleringsproces, og blandes derefter med den aktive bestanddel. Mængden af den sukkerart, der skal blandes 25 med, kan indstilles korrekt afhængigt af mængden af den aktive bestanddel i den endeligt fremstillede tablet og tabletteringstrykket. Den tilsigtede stabiliserende virkning af sukkerarten vil blive opnået, hvis mængden deraf ligger indenfor det område, hvori den sædvanligvis -*0 anvendes som excipiens til farmaceutiske præparater. Den ifølge opfindelsen fremstillede tablet kan indeholde passende mængder af et desintegreringsmiddel, bindemiddel og smøremiddel.

Organiske syrer, der vil udvise særlig fortrinli-35 ge stabiliserende virkninger, er dibasiske syrer, såsom fumarsyre, oxalsyre, salicylsyre, vinsyre og glutarsy- 4 DK 167171 B1 re· En komposition bestående af nicorandil og et farmaceutisk bæremiddel/ såsom et desintegreringsmiddel, smøremiddel, farvestof eller bindemiddel, blandes med mindst en organisk syre valgt blandt fumarsyre, 5 oxalsyre, salicylsyre, vinsyre og glutarsyre, og den opnåede blanding oparbejdes til en ønsket doseringsform, såsom en tablet, en kapsel, et granulat eller et suppositorium, ved en konventionel metode· Mængden af den organiske syre kan variere afhængigt af mængden af den 10 aktive bestanddel i præparatet og fremgangsmåden til dets fremstilling, men den tilsigtede stabiliserende virkning af den organiske syre vil blive opnået ved tilsætning af mindst 0,1 vægt%, beregnet på den totale vægt af præparatet.

15 Et nicorandilpræparat, der er meget stabilt overfor kompressionstryk og fugtighed, kan fremstilles ved anvendelse af et excipiens fremstillet af den findelte sukkerart i kombination med en eller flere af de ovennævnte organiske syrer på den ovenfor beskrevne må-20 de.

Opfindelsen belyses nærmere ved hjælp af de efterfølgende eksempler.

Eksempel 1 25 1 Del N-(2-hydroxyethyl)nicotinamid-nitrat-ester (nicorandil) blandedes intimt med 9 dele af et mannitol-granulat fremstillet ved en vådproces ud fra i strålemølle formalede partikler (gennemsnitsstørrelse 3 ym). Blandingen komprimeredes statisk til tabletter (10 mmØ 30 og 300 mg i vægt) med en hårdhed på ca. 10 kg som målt ved hjælp af en automatisk hårdhedstester (Okada Seiko K.K.). En anden gruppe tabletter fremstilledes ved de samme procedurer under anvendelse af et ikke-findelt mannitolpulver. De to grupper af tabletter oplagredes 35 under accelererede betingelser (50°C i en ekssikkator med en tørremiddel, silicagel). Resultaterne er anført i tabel 1, hvori tallene angiver den tilbageværende mængde nicorandil i tabletten som en procentdel af begyndelsesvægten .

5 DK 167171 B1

Tabel 1

Accelereret tid (dage)_4_7_10_14

Prøve ifølge opfindelsen 98,8 96,5 93,7 88*3

Sammenligningsprøve_96,7_88,3 80,2 65,0 5

Eksempel 2

Tabletformulering (til én tablet)

Nicorandil 10 (mg)

Lactose 89,5 10 Calciumstearat_0,5 I alt 100,0 (mg)

Lactose (268,5 g), som var blevet findelt ved hjælp af en strålemølle (model FS-4 fra Seishin Kigyo 15 K.K. ) til partikler med en gennemsnitsstørrelse på 5 ym hældtes i en morter og æltedes med vand. Den æltede lactose sigtedes gennem en 0,50 mm sigte og tørredes ved 50°C i 3 timer. De tørrede partikler klasssificeredes ved passage gennem en 0,50 mm sigte til fremstilling af 20 et lactosegranulat. Nicorandil (30 g), lactosegranulatet (268,5 g) og calciumstearat (1,5 g) blandedes i en poly-ethylenpose.

Under anvendelse af en enkelt-stempel-maskine (model N-20 fra Okada Seiko K.K.) forsynet med 7 mmØ 25 stempler med flad overflade komprimerede s det blandede pulver ved 0,6 ton, 0,9 ton og 1,2 ton til fremstilling af tabletter hver af en vægt på 100 mg.

Sammenligningstabletter fremstilledes under de samme betingelser som beskrevet ovenfor, bortset fra at 30 de findelte lactosepartikler (gennemsnitsstørrelse 5 ym) erstattedes med ikke-findelte lactosepartikler (gennemsnitsstørrelse 100 ym).

De to grupper af tabletter anbragtes i glasflasker i nærværelse af et tørremiddel (silicagel), og fla-35 skerne lukkedes med skruelåg og opbevaredes derefter ved 50°C i 10 dage. Resultaterne er anført i tabel 2, hvori tabletstabiliteten er angivet ved den tilbageværende mængde nicorandil som en procentdel af begyndelsesvægten.

DK 167171 B1 6

Tabel 2

Tablet Tilbagevarende nicorandil (%) __0,6 ton__0,9 ton__1,2 ton

Prøve ifølge opfin- 5 delsen__92,8__92,5__91,8

Sammenligningsprøve__88,4_ 83,2__77, 2

Eksempel 3

Tabletformulering (til én tablet) 10 Nicorandil 10 (mg)

Mannitol 84,5

Carboxymethylcellulose-calcium 5

Magnesiumstearat_0,5 I alt 100,0 (mg) 15

Mannitol (253,5 g), som var blevet findelt ved hjælp af en strålemølle (model FS-4 fra Seishin Kigyo K.K.) til partikler med en gennemsnitsstørrelse på 3 ym anbragtes i en morter og æltedes med vand. Den æltede 20 mannitol sigtedes gennem en 0,50 mm sigte og tørredes ved 50°C i 3 timer. De tørrede mannitolpartikler klassificeredes ved passage gennem en 0,50 mm sigte til fremstilling af et mannitolgranulat. Nicorandil (30 g), man-nitolgranulatet (253,5 g), carboxymethylcellulose-cal-25 cium (15 g) og magnesiumstearat (1,5 g) blandedes i en polyethylenpose.

Under anvendelse af en enkelt-stempel-maskine (model N-20 fra Okada Seiko K.K.) forsynet med 7 mmØ stempler med flad overflade, komprimeredes det blandede 30 pulver ved 1,2 ton til fremstilling af tabletter hver af en vægt på 100 mg.

Sammenligningstabletter fremstilledes under de samme betingelser som beskrevet ovenfor, bortset fra at de findelte mannitolpartikler (gennemsnitsstørrelse 3 35 ym) erstattedes med ikke-findelte mannitolpartikler (gennemsnitsstørrelse 50 ym).

Hver af de to grupper af tabletter deltes i to undergrupper. De anbragtes i glasflasker og opbevaredes under accelererede betingelser ved 50°C. Det ene sæt 7 DK 167171 B1 undergrupper holdtes i 10 dage i nærværelse af et tørremiddel (silicagel), idet flaskerne var lukket med skruelåg, medens det andet sæt undergrupper holdtes i 5 dage ved 50% relativ fugtighed (R.H.), idet flaskerne stod 5 åbne. Resultaterne er anført i tabel 3, hvori tabletstabiliteten er angivet ved den tilbageværende mængde nico-randil som en procentdel af begyndelsesvægten.

Tabel 3 10 Tablet Tilbageværende nicorandil (%) 10 dage i lukkede 5 dage i flasker med et åbne flaske __tørremiddel__ved 50% R.H.

Prøve ifølge 1 5 opfindelsen__90, 2__71,5_

Sammenligningsprøve _76,6_ 64,3_

Eksempel 4

Tabletformulering (til én tablet) 20 Nicorandil 10 (mg)

Lactose 76,5

Majsstivelse 10

Fumarsyre 3

Magnesiumstearat_0,5_ 25 I alt 100,0 (mg)

Nicorandil (200 g), lactose (1530 g, gennemsnitlig partikelstørrelse 100 μπι), majsstivelse (200 g) og et fint pulver af fumarsyre (60 g, gennemsnitlig par-20 tikelstørrelse 3 μπι) blandedes i en Shinagawa-mixer i 20 minutter, og i yderligere 1 minut efter tilsætning af magnesiumstearat (10 g).

Det blandede pulver komprimeredes under anvendelse af en enkelt-stempel-maskine forsynet med 7 mmØ 35 stempler med flad overflade ved 1 ton til fremstilling af tabletter hver af en vægt på 100 mg.

Sammenligningstabletter fremstilledes under de samme betingelser som ovenfor, bortset fra, at fumarsy- 8 DK 167171 B1 ren erstattedes af en ligeså stor mængde lactosepartik-ler (gennemsnitsstørrelse 100 ym).

Hver af de to grupper af tabletter deltes i to undergrupper. De anbragtes i glasflasker og opbevaredes 5 under accelererede betingelser ved 40°C. Det ene sæt undergrupper holdtes i 3 måneder, idet flaskerne var lukket med skruelåg, medens det andet sæt undergrupper holdtes i 3 måneder ved 61,5% R.H., idet flaskerne stod åbne. Resultaterne er anført i tabel 4, hvori tabletsta-10 biliteten er angivet ved den tilbageværende mængde nico-randil som en procentdel af begyndelsesvægten.

Tabel 4

Tablet Tilbageværende nicorandil (%) 15 i lukkede flasker i åbne flasker ___ved 61,5% R.H.

Prøve ifølge opfindelsen__98,2__95,1

Sammenligningsprøve__57,8__11,9 20

Eksempel 5

Kapselformulering (til én kapsel)

Nicorandil 10 (mg)

Mannitol 44 25 Carboxymethylcellu- lose-calcium 5

Salicylsyre 40

Calciumstearat_1_ I alt 100,0 (mg) 30

Nicorandil (200 g), mannitol (880 g, gennemsnitlig partikelstørrelse 50 ym), carboxymethylcellulose-calcium (100 g), salicylsyre (800 g) og calciumstearat (20 g) blandedes ensartet i en polyethylenpose. Blandin-35 gen behandledes i en valsekomprimeringsmaskine, og de 9 DK 167171 B1 komprimerede partikler klassificeredes ved passage gennem en 2,0 mm sigte til opnåelse af et granulat.

Granulatet fyldtes i hårde gelatinekapsler (nr.

3), således at hver af dem indeholdt 100 mg af granula-5 tet.

Sammenligningskapsler fremstilledes under de samme betingelser som ovenfor, bortset fra, at salicylsyren erstattedes med en ligeså stor mængde mannitolpar-tikler (gennemsnitsstørrelse 50 μπι).

10 Hver af de to grupper af kapsler deltes i to un dergrupper. De anbragtes i glasflasker og opbevaredes under accelererede betingelser ved 40°C. Det ene sæt undergrupper holdtes i 3 måneder i nærværelse af et tørremiddel (silicagel), idet flaskerne var lukket med skrue-15 låg, medens det andet sæt holdtes i 3 måneder med flaskerne lukket med skruelåg, men uden tilstedeværelse af silicagel. Resultaterne er anført i tabel 5, hvori tabletstabiliteten er angivet ved den tilbageværende mængde nicorandil som en procentdel af begyndelsesvægten.

20

Tabel 5

Tablet Tilbageværende nicorandil (%) _med tørremiddel uden tørremiddel

Prøve ifølge 25 opfindelsen__99,1__91,3

Sammenligningsprøve _78, 7_45,5

Eksempel 6

Granulatformulering (til 1000 mg) 30 Nicorandil 50 (mg)

Mannitol 920

Oxalsyre 10

Majsstivelse_20_ I alt 1000 (mg) 10 DK 167171 B1

Nicorandil (100 g), mannitol (1840 g, gennemsnitlig partikelstørrelse 50 ym) og oxalsyre (20 g) blandedes i et blandeapparat af typen med vertikal forskydning, f.eks. en Shinagawa-mixer i 20 minutter og æltedes 5 i 10 minutter efter tilsætning af 10% majsstivelsespasta (400 g).

Blandingen granuleredes i en granulator af cylindertypen forsynet med en 1,0 mmØ oscillerende sigte. Granulatet tørredes i et tørreskab med bakker ved 50°C i 4 10 timer. Det tørrede granulat klassificeredes ved passage gennem en 2,0 mm sigte.

Et sammenligningsgranulat fremstilledes under de samme betingelser som ovenfor, bortset fra, at oxalsyren erstattedes med en ligeså stor mængde mannitolpartikler 15 (gennemsnitsstørrelse 50 ym).

Hver af de to grupper af granulater deltes i to undergrupper. De anbragtes i glasflasker og opbevaredes under accelererede betingelser ved 40°C i 3 måneder. Det første sæt undergrupper holdtes med flaskerne lukket med 20 skruelåg, medens det andet sæt holdtes ved 61,5% R.H., idet flaskerne stod åbne. Resultaterne er anført i tabel 6, hvori granulaternes stabilitet er angivet ved den tilbageværende mængde nicorandil som en procentdel af begyndelsesvægten.

25

Tabel 6

Granulat Tilbageværende nicorandil (%) i lukkede flasker i åbne flasker ___ved 61,5% R.H.

30 Prøve iføl- ge opfindelsen__89,4__86,9

Sammenligningsprøve__40,8__9,5 11 DK 167171 B1

Eksempel 7

Tabletformulering (til én tablet)

Nicorandil 10 (mg)

Mannitol 74,5 5 Carboxymethylcellu- lose-calcium 5

Fumarsyre 10

Magnesiumstearat_0, 5 I alt 100,0 (mg) 10

Mannitol (223,5 g, gennemsnitlig partikelstørrelse 50 um) anbragtes i en morter og æltedes med vand. Den våde masse sigtedes gennem en 0,50 mm sigte og tørredes ved 50°C i 3 timer. De tørrede mannitolpartikler klassi-15 ficeredes ved passage gennem en 0,50 mm sigte til fremstilling af et mannitolgranulat. Nicorandil (30 g), man-nitogranulatet (223,5 g), carboxymethylcellulose-cal- cium (15 g), fumarsyre (30 g) og magnesiums tearat (1,5 g) blandedes i en polyethylenpose.

20 Under anvendelse af en enkelt-stempel-maskine (model N-20 fra Okada Seiko K.K.) forsynet med 7 mmØ stempler med flad overflade komprimeredes det blandede pulver ved 1,2 ton til fremstilling af tabletter hver af en vægt på 100 mg.

25 Sammenligningstabletter fremstilledes under de samme betingelser som ovenfor, bortset fra at fumarsyren erstattedes med en ligeså stor mængde af mannitolgranu-latet.

Hver af de grupper af tabletter deltes i to un-30 dergrupper. De anbragtes i glasflasker og opbevaredes under accelererede betingelser ved 50°C. Det første sæt undergrupper holdtes i 10 dage i nærværelse af et tørremiddel (silicagel), idet flaskerne var lukket med skruelåg, medens det andet sæt undergrupper holdtes i 5 dage 12 DK 167171 B1 ved 50% R.H., idet flaskerne stod åbne. Resultaterne er anført i tabel 7, hvori tabletstabiliteten er angivet ved den tilbageværende mængde nicorandil som en procentdel af begyndelsesvægten.

5

Tabel 7

Tablet Tilbageværende nicorandil (%) 10 dage i lukkede 5 dage i åbne flasker med tørre- flasker ved 10__middel__50% R.H._

Prøve ifølge opfindelsen__81,9__82,3

Sammenligningsprøve _76,6__64,3 15 Eksempel 8

Tabletformulering (til én tablet)

Nicorandil 10 (mg)

Mannitol 74,5

Carboxymethyl- 20 cellulose-calcium 5

Fumarsyre 10

Magnesiumstearat_0,5_ I alt 100,0 (mg) 25 Mannitol (223,5 g), som var blevet formalet i en strålemålle (model FS-4 fra Seishin Kigyo K.K.) til partikler med en gennemsnitsstørrelse på 3 ym anbragtes i en morter og æltedes med vand. Den våde masse sigtedes gennem en 0,50 mm sigte og tørredes ved 50°C i 3 timer.

30 De tørrede mannitolpartikler klassificeredes ved passage gennem en 0,50 mm sigte til fremstilling af et mannitol-granulat. Nicorandil (30 g), mannitolgranulatet (223,5 g), carboxymethylcellulose-calcium (15 g), fumarsyre (30 g) og magnesiumstearat (1,5 g) blandedes i en polyethy-35 lenpose.

13 DK 167171 B1

Under anvendelse af en enkelt-stempel-maskine (model N-20 fra Okada Seiko K.K.) forsynet med 7 mmØ stempler med flad overflade komprimeredes det blandede pulver ved 1,2 ton til fremstilling af tabletter hver af 5 en vægt på 100 mg.

Sammenligningstabletter fremstilledes under de samme betingelser som beskrevet ovenfor, bortset fra at de findelte mannitolpartikler og furmarsyren erstattedes med ikke-findelte mannitolpartikler (gennemsnitsstørrel-10 se 50 ym) i en ligeså stor mængde som totalmængden af de nævnte to komponenter.

Hver af de to grupper af tabletter deltes i to undergrupper. De anbragtes i glasflasker og opbevaredes under accelererede betingelser ved 50°C. Det ene sæt un-15 dergrupper holdtes i 10 dage i nærværelse af et tørremiddel (silicagel), idet flaskerne var lukket med skruelåg, medens det andet sæt undergrupper holdtes i 5 dage ved 50% R.H., idet flaskerne stod åbne.

Resultaterne er angivet i tabel 8, hvori tablet-20 stabiliteten er angivet ved den tilbageværende mængde nicorandil som en procentdel af begyndelsesvægten.

Tabel 8

Tablet Tilbageværende nicorandil (%) 25 10 dage i lukkede 5 dage i åbne flasker med tørre- flasker ved 50% __middel__R.H._

Prøve ifølge opfindelsen__92,3__86,5 30 Sammenligningsprøve _76, 6__64, 3 14 DK 167171 B1

Eksempel 9

Tabletformulering (til én tablet)

Nicorandil 10 (mg)

Lactose 59 5 Majsstivelse 10

Salicylsyre 20

Calciumstearat_1_ I alt 100/0 (mg) 10 Lactose (177 g), som var blevet formalet i en strålemølle (model FS-4 fra Seishin Kigyo K.K.) til partikler med en gennemsnitsstørrelse på 5 ym anbragtes i en morter og æltedes med vand. Den våde masse sigtedes gennem en 0,50 mm sigte og tørredes ved 50°C i 3 timer.

15 De tørrede lactosepartikler klassificeredes ved passage gennem en 0,50 mm sigte til fremstilling af et lactose-granulat.

Nicorandil (30 g), lactosegranulatet (177 g), majsstivelse (30 g), salicylsyre (60 g) og calciumstea- 20 rat (3 g) blandedes i en polyethylenpose.

Under anvendelse af en enkelt-stempel-tabletma-skine (model N-20 fra Okada Seiko K.K.) forsynet med 7 mmØ stempler med flad overflade komprimeredes det blandede pulver ved 1,2 ton til fremstilling af tabletter 25 hver af en vægt på 100 mg.

Sammenligningstabletter fremstilledes under de samme betingelser som beskrevet ovenfor, bortset fra at de findelte lactosepartikler og salicylsyren erstattedes med ikke-findelte lactosepartikler (gennemsnitsstørrelse 30 100 ym) i en ligeså stor mængde som totalmængden af de nævnte to komponenter.

Hver af de to grupper af tabletter deltes i to undergrupper. De anbragtes i glasflasker og oplagredes under accelererede betingelser ved 50°C. Det ene sæt un- 15 DK 167171 B1 dergrupper holdtes i 10 dage i nærværelse af en et tørremiddel (silicagel), idet flaskerne var lukket med skruelåg, medens det andet sæt undergrupper holdtes i 5 dage ved 50% R.H., idet flaskerne stod åbne.

5 Resultaterne er anført i tabel 9, hvori tablet stabiliteten er angivet ved den tilbageværende mængde nicorandil som en procentdel af begyndelsesvægten.

Tabel 9 10 Tablet Tilbageværende nicorandil (%) 10 dage i lukkede 5 dage i åbne flasker med tørre- flasker ved 50% __middel__R.H._

Prøve ifølge 15 opfindelsen__90, 7__87,0

Sammenligningsprøve__71,3__59,6

Blandt de organiske syrer, der udviser stabiliserende virkning på nicorandil, har fumarsyre den yderli-20 gere egenskab, at den frigiver nicorandil gradvis fra tabletterne over et langt tidsrum, hvis den anvendes.

En tablet med langvarig frigivelse kan fremstilles ved at afveje ønskede mængder af nicorandil og exci-piens og blande dem ved en sædvanlig metode.

25 En ønsket mængde fumarsyre indenfor området fra mere end ca. 10% af den totale vægt af præparatet giver en ønsket virkning med hensyn til gradvis frigivelse af nicorandil. Til den således fremstillede blanding indeholdende nicorandil og fumarsyre sattes der smøremidler, 30 såsom magnesiumstearat, calciumstearat, talkum osv., og blandingen komprimeredes i en tabletmaskine til dannelse af tabletter.

Nicorandil kan endvidere formuleres til sugetabletter ved anvendelse af saccharose, smagsstoffer og 35 farvestoffer osv. og komprimeres til en forudbestemt form.

DK 167171 Bl 16

Til opnåelse af en ønsket opløsningskurve kan ni-corandil formuleres til multilagstabletter ved laminering af et lag B, der er fri for nicorandil, på et lag A, der indeholder nicorandil, og komprimering af lagene 5 til tabletter.

Alternativt kan en vandig opløsning eller en opløsning i et organisk opløsningsmiddel af et bindemiddel, såsom hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethyl-cellulose, majsstivelsespasta eller lignende, sættes til 10 et blandet pulver indeholdende nicorandil, og blandingen kan æltes, tørres og passeres gennem en sigte med en ønsket maskestørrelse til opnåelse af et granulat. Granulatet kan fyldes i hårde gelatinekapsler til fremstilling af et kapselpræparat, eller det kan overtrækkes med 15 et enterisk overtræksmateriale, såsom hydroxypropylme-thylcellulosephthalat eller carboxymethylethylcellulo-se, til fremstilling af et i tarmene opløseligt granulat.

20 Eksempel 10

Multilags-tabletformulering (til én tablet) øvre lag Nedre lag

Nicorandil 10(mg)

Fumarsyre 99,5 39,8 (mg) 25 Magnes iumst ear at_0,5_0,2_ I alt 110,0 (mg) 40,0 (mg)

Nicorandil (10 g), fumarsyre (99,5 g) og magne-siumstearat (0,5 g) blandedes i en polyethylenpose til 30 fremstilling af en blanding (blandet pulver A).

Fumarsyre (39,8 g) og magnes iums tearat (0,2 g) blandedes for sig i en polyethylenpose til fremstilling af en blanding (blandet pulver B).

Under anvendelse af en enkelt-stempel-tabletma-35 skine forsynet med 8 mmØ stempler med flad overflade 17 DK 167171 B1 tilførtes blandet pulver A (110 mg) og komprimeredes let, og derefter tilførtes blandet pulver B (40 mg) på det komprimerede blandede pulver A og komprimeredes ved 1,2 ton til fremstilling af tabletter.

5

Sammenligningseksempel

Tabletformulering (til én tablet)

Nicorandil 10 (mg)

Lactose 94,3 10 Krystallinsk cellulose 45

Magnesiumstearat_0, 7_ I alt 150,0 (mg)

Til sammenligning fremstilledes tabletter ved at 15 blande nicorandil (10 g), lactose (94,3 g), krystallinsk cellulose (45 g) og magnesiumstearat (0,7 g) i en poly-ethylenpose. Ved anvendelse af en enkelt-stempel-tablet-maskine forsynet med 8 mmØ stempler med flad overflade komprimeredes det blandede pulver ved 1,2 ton til frem-20 stilling af sædvanlige tabletter hver af en vægt på 150 mg.

Opløsningskurverne for disse tabletter er vist i fig.l og 2.

Fig. 1 viser resultaterne af opløsningsprøver ud-25 ført i 500 ml destilleret vand ved den metode, der er defineret i japansk Pharmacopé, 10. udgave, opløsningsprøvemetode 1 (metode med roterende kurv) ved en rotationshastighed på 100 o/m, med hensyn til multilagstabletten og den sædvanlige tablet.

30 Fig. 2 viser det tidsmæssige forløb af gennem snitsniveauet for nicorandilkoncentrationen i plasma, når multilagstabletten eller den sædvanlige tablet administreredes oralt på 6 beagle-hunde.

18 DK 167171 B1

Eksempel 11

Tabletformulering (til én tablet)

Nicorandil 10 (mg)

Fumarsyre 139,3 5 Maqnes iums tearat_0,7_ I alt 150,0 (mg)

Nicorandil (10 g), fumarsyre (139,3 g) og magne- siumstearat (0,7 g) blandedes i en polyethylenpose. Det 10 blandede pulver komprimer edes ved hjælp af en enkelt-stempel-tabletmaskine forsynet med 8 mmØ stempler med flad overflade ved 1,2 ton til fremstilling af tabletter hver af en vægt på 150 mg.

Opløsningsprøven udførtes som i eksempel 10, og 15 resultaterne er vist i fig. 1 sammen med resultaterne for eksempel 10.

Claims

1. Fremgangsmåde til fremstilling af et stabilt nicorandilholdigt farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at man blander nicorandil med findelt sukker med en gennemsnitlig partikelstørrelse på højst 5 10 μπι og/eller pulveriseret organisk syre og fremstiller præparatet ud fra blandingen.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegne t ved, at nævnte sukker er en eller flere sukkerarter valgt blandt mannitol, lactose, saccharose, glu- 10 cose, galactose, maltose og fructose.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at nævnte organiske syre er en eller flere syrer valgt blandt fumarsyre, oxalsyre, salicylsyre, vinsyre og glutarsyre.

^ 4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg net ved, at nævnte organiske syre tilsættes i en mængde på mindst 0,1 vægt%, beregnet på den totale vægt af præparatet.