NO171826B

NO171826B - Fremgangsmaate for fremstilling av et stabilt nicorandilholdig preparat

Info

Publication number: NO171826B
Application number: NO855048A
Authority: NO
Inventors: Yoshimitsu Iida; Takashi Terazono; Shuji Sumida
Original assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1984-12-17
Filing date: 1985-12-16
Publication date: 1993-02-01
Also published as: BA98214B1; DE3578373D1; CN1007209B; US4803213A; FI84781C; SG52493G; YU45292B; AU579431B2; IE59158B1; JPH0653658B2; EP0185347A2; HK65493A; DK583385D0; FI855032A; AU5076285A; PT81680A; YU197385A; RU1811401C; MX166095B; HU195731B

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av et stabilt nicorandilholdig farmasøytisk preparat, og det særegne ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er at et findelt sukker med en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på høyst 10 mikrometer i en mengde på 44-92 vekt% av det totale preparat, og/eller pulverformet salicylsyre eller en C2-C4 dikarboksylsyre i en mengde på 1-92,8 vekt% av det totale preparat våtgranuleres og etter tørking og klassifisering ved sikting blandes med pulverformet nicorandil i en mengde på 5-10 vekt% av det totale preparat og, om ønsket, komprimeres preparatet til tabletter.

Disse og andre trekk ved oppfinnelsen fremgår av patent-kravene.

Stabiliteten av medikamenter avhenger av forskjellige fakto-rer som temperatur, fuktighet, lys og oksygen. Mange forslag er hittil blitt fremsatt for å frembringe stabile medikament-preparater.

Nicorandil som tilveiebringes i stabil form ved den foreliggende oppfinnelse har koronar-vasodilaterende og koronar-vasokonstriksjons-undertrykkende virkning og er nyttig som et legemiddel for forskjellige typer av angina pectoris mens det bevirker minimale virkninger på dynamikken i den kardio-vaskulære sirkulasjon og på kardialfunksjonene (se japansk patentpublikasjon 17463/1983 og publisert japansk patent-ansøkning 9323/1978).

Publisert japansk patentansøkning 183.333/1981 lærer

tabletter fremstilt fra en kombinasjon av nicorandil med

laktose, mannitol og magnesiumstearat. Det er imidlertid fra denne publikasjon ikke klart om disse sukkere er finfordelte og i tillegg refereres det overhodet ikke til noen vanskelig-heter med nicorandilstabiliseringen.

En fremgangsmåte hvor et trekk med findeling av sukker og/eller en pulverformet organisk syre inngår er således ikke kjent eller nærliggende fra denne henvisning.

Nicorandil-preparater er imidlertid ikke stabile mot det kompresjonstrykk som utøves ved slagoperasjonene ved tablett-fremstilling og vil utsettes for en tidsavhengig nedsettelse i mengden av det aktive prinsipp. Konvensjonell praksis anvendt for å unngå dette problem er å belegge nicorandil-krystallen med stearylalkohol eller et annet beleggmaterial (publisert japansk patentansøkning 145659/1982).

Nicroandil-preparater som er ganske stabile i tørr tilstand, men ustabile under fuktige betingelser, må fremstilles og lagres med spesiell tanke på å unngå direkte kontakt med fuktighet, f.eks. ved omhylling i en fullstendig fuktighets-tett emballasje som imidlertid er ganske dyr.

Det ble i forbindelse med den foreliggende oppfinnelse fore tatt forskjellige undersøkelser for å utvikle en fremgangsmåte for fremstilling av et nicorandil-preparat som er stabilt mot kompresjonstrykket og fuktighet og som et resul-tat ble det funnet at ved å anvende et findelt sukker som et tilsetningsmiddel oppnås en vesentlig forbedring i stabiliteten av et nicorandil-preparat mot kompresjonstrykk, idet stabiliteten mot fuktighet også ble forbedret i noen grad. Det ble også funnet at ved å anvende en viss type av organisk syre som et tilsetningsmiddel tilføres nicorandil-preparatet en i vesentlig grad forbedret stabilitet mot fuktighet idet dette også er tilfellet selv når preparatet komprimeres til' en tablett. Det ble ytterligere funnet at vesentlige for-bedringer kunne oppnås i stabiliteten både mot kompresjonstrykk og fuktighet ved å anvende et tilsetningsmiddel fremstilt av et findelt sukker og en viss type organisk syre. Den foreliggende oppfinnelse er basert på disse funn, og dt vises i dene forbindelse til de etterfølgende utførelses-eksempler og de grafiske fremstillinger av forsøksresultater i de vedføyde figurer hvori: Fig. 1 er en grafisk fremstilling som viser en opp-løsningsprofil av henholdsvis flerlagstabletten som gradvis frigir nicorandil fra tablettene fremstilt i eksempel 10 ( #—) , den vanlige tablett i sammenligningseksemplet ( O—) , og tabletten som gradvis frigir nicorandil fremstilt i eksempel 11

.

Fig. 2 er en grafisk fremstilling som viser endringen av nicorandil-innholdet i plasma i beagle-hunder for flerlagstabletten som gradvis frigir nicorandil fra tablettene fremstilt i eksempel 10 og den vanlige tablett i sammenligningseksemplet ( O

Eksempler på det sukker som kan anvendes som tilsetningsmiddel ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er mannitol, laktose, sukrose, glukose, fruktose, galaktose, maltose og andre sukkerarter som vanlig anvendes i matvarer og medisiner. Disse sukkerarter anvendes i en findelt form med en gjennomsnittsstørrelse på ikke mer enn 10 mikrometer. En strålemølle kan anvendes som en målemaskin. Det findelte sukker granuleres ved hjelp av en passende metode som f. eks en våtgranuleringsprosess og blandes deretter med den aktive bestanddel. Mengdeandelen av sukker som skal blandes kan passende innstilles i avhengighet av mengden av aktiv bestanddel i den endelig fremstilte tablett og tabletterings-trykket. Den tilsiktede stabiliserende virkning av sukkeret vil bli oppnådd hvis dets mengde er innenfor det området hvori det vanligvis anvendes som et tilsetningsmiddel for farmasøytiske preparater. Den tablett som fremstilles ved oppfinnelsen kan inneholde egnede mengder av desintegrator, bindemiddel og smøremiddel.

Organiske syrer som vil medføre de utmerkede stabiliserende virkninger ved oppfinnelsen er de tobasiske syrer som fumarsyre, oksalsyre, salisylsyre, vinsyre og glutarsyre. Salicylsyre kan også anvendes. En sammensetning bestående av nicorandil og en farmasøytisk bærer som f.eks. et hjelpestoff, desintegrator, smøremiddel, fargestoff eller bindemiddel blandes med i det minste en organisk syre valgt fra den nevnte gruppe, og den resulterende blanding gis en passende doseringsform, som tablett, kapsel, korn eller stikkpille, ved hjelp av en konvensjonell metode. Mengdeandelen av den organiske syre kan variere i avhengighet av mengden av den aktive bestanddel i preparatet og fremgangsmåten for dets fremstilling, men den tilsiktede stabiliserende virkning av den organiske syre vil bli oppnådd ved å tilsette minst 1 vekt% i forhold til den totale vekt av preparatet.

Et nicorandil-preparat som er meget stabilt mot kompresjonstrykk og fuktighet kan fremstilles ved å anvende et tilsetningsmiddel fremstilt av det nevnte findelte sukker i kombinasjon med en eller flere av de ovennevnte organiske syrer på den måte som er beskrevet i det foregående.

De følgende eksempler er gitt for ytterligere å illustrere oppfinnelsen.

Eksempel 1

En del N-(2-hydroksyetyl)nikotinamid-nitrat-ester (nicorandil) ble intimt blandet med 9 deler av et mannitolgranulat fremstilt ved hjelp av en våtprosess fra strålemøllebehandl-ede partikler (gjennomsnittlig størrelse 3 mikrometer). Blandingen ble komprimert statisk til tabletter (10 mm diameter og 300 mg vekt) med en hårdhet på ca. 10 kg målt ved hjelp av en automatisk hårdhetstester (Okada Seiko K.K). En annen gruppe av tabletter ble fremstilt ved de samme prosedyrer under anvendelse av et ikke-findelt mannitol-pulver. De to grupper av tabletter ble lagret under aksele-rerte betingelser (50°C i en eksikator med et tørkemiddel i form av silikagel). Resultatene er vist i tabell 1 hvori tallene angir den resterende mengde nicorandil i tablettene som er prosentandel av den initiale vekt. Eksempel 2

Laktose (268.5 g) som var blitt findelt ved hjelp av en strålemølle (modell FS-4 fra Seishin Kigyo K.K.) til partikler med en gjennomsnittsstørrelse på 5 mikrometer ble lagt i en morter og knadd med vann. Den knadde laktose ble siktet gjennom en 35 mesh sikt og tørket ved 50°C i 3 timer. De tørkede partikler ble klassifisert ved passering gjennom en 35 mesh sikt for å fremstille et laktosegranulat. Nicorandil (30 g), laktosegranulater (268.5 g) og kalsiumstearat (1.5 g) ble blandet i en polyetylen-pose.

Under anvendelse av en enkeltabletteringsmaskin (modell N-20 fra Okada Seiko K.K.) utstyrt med 7 mm diameter plane

tabletteringsflater ble det blandede pulver komprimert med henholdsvis 0.6 tonn, 0.9 tonn og 1.2 tonn for fremstilling av tabletter som hver veide 100 mg.

Sammenligningstabletter ble fremstilt under de samme betingelser som beskrevet ovenfor med unntagelse av at de findelte laktosepartikler (gjennomsnittsstørrelse 5 mikrometer) ble erstattet med ikke-findelte laktosepartikler (gjennomsnitts-størrelse 100 mikrometer).

De to grupper av tabletter ble anordnet i glassflasker i nærvær av et tørkemiddel (silikagel) og lukket med skrukork og deretter lagret ved 50°C i 10 døgn. Resultatene er vist i tabell 2 hvori tablettstabiliteten er angitt ved den resterende mengde nicorandil som en prosentandel av den initiale vekt. Eksempel 3

Mannitol (253.5 g) som var blitt findelt ved hjelp av en strålemølle (modell FS-4 fra Seishin Kigyo K.K.) til partikler med gjennomsnittsstørrelse 3 mikrometer ble innført i en morter og knadd med vann. Den knadde mannitol ble siktet gjennom en 35 mesh sikt og tørket ved 50°C i 3 timer. De tørkede mannitol-partikler ble klassifisert ved passering gjennom en 35 mesh sikt for å fremstille et mannitolgranulat. Nicorandil (30 g), mannitolgranulater (253.5 g), kalsium-karboksymetylcellulose (15 g) og magnesiumstearat (1.5 g) ble blandet i en polyetylenpose.

Under anvendelse av en enkel tabletteringsmaskin (modell N-20 fra Okada Seiko K.K.) utstyrt med 7 mm diameter plane

tabletteringsflater ble det blandede pulver komprimert med 1.2 tonn for fremstilling av tabletter som hver veide 100 mg.

Sammenligningstabletter ble fremstilt under de samme betingelser som beskrevet i det foregående med unntagelse at de findelte mannitolpartikler (gjennomsnittsstørrelse 3 mikrometer) ble erstattet med ikke-findelte mannitolpartikler (gjennomsnittsstørrelse 50 mikrometer).

Hver av de to grupper av tabletter ble oppdelt i to undergrupper. De ble innført i glassflasker og lagret under aksellerete betingelser ved 5 0°C. Et sett av undergrupper ble oppbevart i 10 døgn i nærvær av et tørkemiddel (silikagel) med flaskene forsynt med skrukork, mens det annet sett av undergrupper ble oppbevart i 10 døgn ved 50 % relativ fuktighet med flaskene åpne. Resultatene er vist i tabell 3 hvori tablettstabiliteten er indikert ved den resterende mengde nicorandil som en prosentandel av den initiale vekt. Eksempel 4

Nicorandil (200 g), laktose (1.530 g; gjennomsnittlig partik-kelstørrelse 100 mikrometer), maisstivelse (200 g) og et fint pulver av fumarsyre (60 g; gjennomsnittlig partikkelstørrelse 3 mikrometer) ble blandet i en Shinagawa-blander i 20 minutter og i ytterligere 1 minutt etter tilsetning av magnesiumstearat (10 g).

Det blandede pulver ble komprimert under anvendelse av enkelt

tabletteringsmaskin utstyrt med 7 mm diameter plane tabletteringsflater med 1 tonn for å frembringe tabletter som hver veide 100 mg.

Sammenligningstabletter ble fremstilt under de samme betingelser som ovenfor med unntagelse av at fumarsyren ble erstattet med en lik mengde laktosepartikler (gjennomsnitts-størrelse 100 mikrometer).

Hver av de to grupper av tabletter ble oppdelt i to undergrupper. De ble innført i glassflasker og lagret under aksellererte betingelser ved 40°6C. Et sett av undergrupper ble holdt i 3 måneder med flaskene lukket med skrukork, mens det annet sett av undergrupper ble oppbevart i 3 måneder ved 61.5% relativ fuktighet med flaskene åpne. Resultatene er vist i tabell 4 hvori tablettstabiliteten er indikert ved den resterende mengde av nicorandil som en prosentandel av den initiale vekt. Eksempel 5

Nicorandil (200 g), mannitol (880 g; gjennomsnittspartikkel-størrelse 50 mikrometer), kalsium-karboksymetylcellulose (100 g), salisylsyre (800 g) og kalsiumstearat (20 g) ble jevnt blandet i en polyetylen-pose. Blandingen ble behandlet i en valsekompaktor og klumpene ble klassifisert ved passering gjennom en 10 mesh sikt for å frembringe granuler.

Granulene ble fylt inn i hård-gelatinkapsler (nr. 3) slik at hver av dem inneholdt 100 mg av granulene.

Sammenligningskapsler ble fremstilt under de samme betingelser som ovenfor med unntagelse av at salicylsyren ble erstattet med en like stor mengde mannitol-partikler (gjennom-snittsstørrelse 50 mikrometer).

Hver av de to grupper av kapsler ble oppdelt i to undergrupper. De ble innført i glassflasker og lagret under aksellererte betingelser ved 40°C. Et sett av undergrupper ble oppbevart i 3 måneder med flaskene med lukket skrukork i nærvær av et tørkemiddel (silikagel) mens det annet sett ble oppbevart i 3 måneder med flaskene lukket med skrukork, men i fravær av silikagel. Resultatene er vist i tabell 5 hvori tabelettstabiliteten er indikert ved resterende mengder nicorandil som en prosentandel av den initale vekt. Eksempel 6

Nicorandil (100 g), mannitol (1,840 g; gjennomsnittspartik-kelstørrelse 50 mikrometer) og oksalsyre (20 g) ble blandet i en blandeinnretning av typen med vertikal omvelting, f.eks. en Shinagawa-blander i 20 minutter, og knadd i 10 minutter etter tilsetning av 10 % maisstivelsespasta (400 g).

Blandingen ble granulert i en granulator av sylindertypen utstyrt med en 1,0 mm diameter rystesikt. Granulene ble tørket i en skåltørke ved 50°C i 4 timer. De tørkede granuler ble klassifisert ved passering gjennom en 10 mesh sikt.

Sammenligningsgranuler ble fremstilt under de samme betingelser som ovenfor med unntagelse av at oksalsyren ble erstattet med en like stor mengde mannitol-partikler (gjennom-snittsstørrelse 50 mikrometer).

Hver er av de to grupper av granuler ble oppdelt i to undergrupper. De ble innført i glassflasker og lagret under aksellererte betingelser ved 40°C i 3 måneder. Det første sett av undergrupper ble oppbevart med flaskene lukket med skrukork, mens det annet sett ble holdt ved 61.6 % R.F. med flaskene åpne. Resultatene er vist i tabell 6 hvori granul-enes stabilitet er indikert ved den resterende mengde nicorandil som en prosentandel av den initiale vekt. Eksempel 7

Mannitol (223.5 g; gjennomsnittspartikkelstørrelse 50 mikrometer) ble innført i en morter og knadd med vann. Den fuktige masse ble siktet gjennom en 35 mesh sikt og tørket ved 50°C i 3 timer. De tørkede mannitol-partikler ble klassifisert ved passering gjennom en 35 mesh sikt til å gi et mannitol-granulat. Nicorandil (30 g), mannitol-granulater (223.5 g), kalsium-karboksymetyl-cellulose (15 g), fumarsyre (30 g) og magnesiumstearat (1.5 g) ble blandet i en polyetylenpose.

Under anvendelse av en enkel tabeletteringsmaskin (modell N-20 fra Okada Seiko K.K.) utstyrt med 7 mm diameter plane

tabletteringsflater, ble det blandede pulver komprimert med 1.2 tonn for å danne tabletter som hver veide 100 mg.

Sammenligningstabletter ble fremstilt under de samme betingelser som ovenfor med unntagelse av at fumarsyren ble erstattet med en like stor mengde av mannitol-granulatet.

Hver av de to grupper av tabletter ble oppdelt i to undergrupper. De ble innført i glassflasker og lagret under aksellererte betingelser ved 5 0°C. Det første sett av undergrupper ble holdt i 10 døgn med flaskene lukket med skrukork i nærvær av et tørkemiddel (silikagel) mens det annet sett av undergrupper ble holdt i 5 døgn ved 50% R.F. med flaskene åpne. Resultatene er vist i tabell 7, hvori tablettstabiliteten er indikert ved den resterende mengde nicorandil som en prosentandel av den initiale vekt.

Eksempel 8

Mannitol (223.5 g) som var blitt malt i en strålemølle (modell FS-4 fra Seishin Kigyo K.K.) til partikler med gjen-nomsnittsstørrelse 3 mikrometer ble innført i en morter og knadd med vann. Den fuktige masse ble siktet gjennom en 35 mesh sikt og tørket ved 50°C i 3 timer. De tørkede mannitol-partikler ble klassifisert ved passering gjennom en 35 mesh sikt for å frembringe et mannitol-granulat. Nicorandil (30 g), mannitol-granulat (223.5 g), kalsium-karboksymetyl-cellulose (15 g), fumarsyre (30 g) og magnesiumstearat

(1.5 g) ble blandet i en polyetylen-pose.

Sammenligningstabletter ble fremstilt under de samme betingelser som beskrevet ovenfor med unntagelse av at de findelte mannitol-partikler og fumarsyre ble erstattet med ikke-findelte mannitol-partikler (gjennomsnittsstørrelse 50 mikrometer) i en mengde lik den totale mengde av de to komponenter.

Hver av de to grupper av tabletter ble oppdelt i to undergrupper. De ble innført i glassflaske og lagret under akse-lererte betingelser ved 50°C. Et sett av undergrupper ble oppbevart i 10 døgn i nærvær av et tørkemiddel (silikagel) med flaskene lukket med skrukork, mens det annet sett av undergrupper ble oppbevart i 5 døgn ved 50 % R.F. med flaskene åpne.

Resultatene er i vist i tabell 8 hvori tablettstabiliteten er indikert ved den resterende mengde nicorandil som en prosentandel av den initale vekt. Eksempel 9

Laktose (177 g) som var blitt malt i en strålemølle (modell FS-4 fra Seishin Kigyo K.K.) til partikler med en gjennom-snittsstørrelse på 5 mikrometer ble innført i en morter og knadd med vann. Den fuktige masse ble siktet gjennom en 35 mesh sikt og tørket ved 5 0°C i 3 timer. De tørkede laktose-partikler ble klassifisert ved passering gjennom en 35 mesh sikt for fremstilling av et laktose-granulat.

Nicorandil (30 g), laktose-granulat (177 g), maisstivelse

(30 g), salicylsyre (60 g) og kalsiumstearat (3 g) ble blandet i en polyetylen-pose.

Sammenligningstabletter ble fremstilt under de samme betingelser som beskrevet med unntagelse av at de findelte laktose-partikler og salisylsyre ble erstattet med ikke-findelte laktose-partikler (gjennomsnittsstørrelse 100 mikrometer) i en mengde lik den totale mengde av de to komponenter.

Hver av de to grupper av tabletter ble oppdelt i to undergrupper. De ble innført i glassflasker og lagret under aksellererte betingelser ved 5 0°C. Et sett av undergrupper ble oppbevart i 10 døgn i nærvær av et tørkemiddel (silikagel) med flaskene lukket med skrukork, mens det annet sett av undergrupper ble oppbevart i 5 døgn ved 50 % R.F. med flaskene åpne.

Resultatene er vist i tabell 9 hvori tablettstabiliteten er indikert ved den resterende mengde av nicorandil som en prosentandel av den initale vekt.

Blant de organiske syrer som fremviser den virkning at de stabiliserer nicorandil fremviser fumarsyre de ytterligere egenskaper med gradvis å fri nicorandil fra tablettene over en lang tidsperiode hvis den anvendes.

En tablett med forlenget frigivelsestid kan fremstilles ved innveining av ønskede mengder nicorandil og tilsetningsstoff og blande dem ved hjelp av en vanlig metode.

En ønsket mengde fumarsyre i området på mer enn omtrent 10% av den totale vekt av preparatet tilveiebringer en ønskelig effekt med gradvis frigivelse av nicorandil. Den således fremstilte blanding inneholdende nicorandil og fumarsyre, smøremiddel og magnesiumstearat og kalsiumstearat, talkum, etc. ble tilsatt og blandingen ble komprimert i en tabletteringsmaskin til å danne tabletter.

Videre kan nicorandil sammensettes til pastiller ved å anvende sukrose, aromastoffer og fargemidler, etc. og komprimeres i en forut bestemt form.

For å oppnå en ønsket oppløsningsprofil kan nicorandil sammensettes i flerelags tabletter ved å laminere et lag B som er fritt for nicorandil på et lag A inneholdende nicorandil og komprimere lagene til tabletter. Alternativt kan en van-dig oppløsning av en organisk løsningsmiddeloppløsning av et bindemiddel som hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetyl-cellulose, maisstivelsespasta e.l. tilsettes til et blandet pulver inneholdende nicorandil, og blandingen kan knas, tør-kes og føres gjennom en sikt med passende maskestørrelse for å danne granuler. Granulene kan fylles i hård-gelatinkapsler for fremstilling av et kapselpreparat eller belegges med et fordøyelseskanal-beleggmaterial som hydroksypropylmetyl-cellulose-ftalat eller karboksymetyletyl-cellulose for fremstilling av granuler som er oppløselige i fordøyelseskanalen.

Eksempel 10

Flerlags-tablettsammensetning (for en tablett)

Nicorandil (10 g), fumarsyre (99.5 g) og magnesiumstearat (0.5 g) ble blandet i en polyetylen-pose for å frembringe en blanding (blandet pulver A).

Separat ble fumarsyre (39.8 g) og magnesiumstearat (0.2 g) blandet i en polyetylen-pose for å fremstille en blanding (blandet pulver B).

Under anvendelse av en enkelt tabletteringsmaskin utstyrt med 8 mm diameter plane tabletteringsflater, ble blandet pulver A (110 mg) tilført og komprimert svakt og deretter ble blandet pulver B (40 mg) tilført på det komprimerte blandede pulver A og komprimert med 1.2 tonn for å danne tabletter.

Sammenligninqseksempel

For sammenligning ble tabletter fremstilt ved å danne nicorandil (10 g), laktose (94.3 g), krystallinsk cellulose (45 g) og magnesiumstearat (0.7 g) i en polyetylen-pose. Ved å anvende en enkel tabeletteringsmaskin utstyrt med 8 mm diameter plane tabeletteringsflater ble det blandede pulveret komprimert med 1.2 tonn for fremstilling av vanlige tabletter som hver veide 150 mg.

Oppløsningsprofilen av disse tabletter er vist i fig. 1 og 2. Fig. 1 viser resultatene av oppløsningstesten gjennomført i 500 ml destillert vann ved hjelp av metoden angitt i japansk "Pharmacopoeia", 10. utgave, oppløsningstest-metode 1 (den roterende kurvmetode) med en rotasjonshastighet på 100 om-dreininger pr. minutt, med hensyn til flerlags-tablettene og de vanlige tabletter. Fig. 2 viser tidsforløpet for det gjennomsnittlige nivå for nicorandil-konsentrasjonen i plasma når flerlags-tabletten eller den vanlige tablett ble tilført oralt til seks beagle-hunder.

Eksempel 11

Nicorandil (10 g), fumarsyre (139.3 g) og magnesiumstearat

(0.7 g) ble blandet i en polyetylen-pose. Det blandede pulver ble komprimert ved hjelp av en enkelt tabeletteringsmaskin utstyrt med 8 mm diameter plane tabeletteringsflater med 1.2 tonn trykk for å danne tabletter som hver veide 15 0 mg.

Oppløsningstesten ble gjennomført som i eksempel 10, og resultatene er vist i fig. 1 sammen med resultatene fra eksempel 10.

De nærmere detaljer ved den grafiske fremstilling er som angitt i omtalen av Fig. 1 og 2 inntatt i den første del av besrivelsen.

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et stabilt nicorandilholdig farmasøytisk preparat, karakterisert ved at et findelt sukker med en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på høyst 10 mikrometer i en mengde på 44-92 vekt% av det totale preparat, og/eller pulverformet salicylsyre eller en C^-C^ dikarboksylsyre i en mengde på 1-92,8 vekt% av det totale preparat våtgranuleres og etter tørking og klassifisering ved sikting blandes med pulverformet nicorandil i en mengde på 5-10 vekt% av det totale preparat og, om ønsket, komprimeres preparatet til tabletter.

2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det som sukker anvendes mannitol, laktose, glukose, galaktose, maltose eller fruktose enten enkeltvis eller i blanding.