JPWO2010018866A1 - 安定化された医薬組成物 - Google Patents

Abstract

医薬組成物中で不安定化するアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の分解を抑制し、且つ簡便に製造できる医薬組成物を提供する。式（１）：（式中、Aは、CH2、CHFまたはCF2を示し；そして、R１は、置換されていてもよい二級アミノ基を示す。）で示されるアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体に対して、（１）糖アルコール、（２）炭酸カルシウム、クエン酸ナトリウム又は硫酸ナトリウム、および（３）中性低融点油脂状物質を配合する。

Description

本発明は、アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の安定化された医薬組成物に関するものである。

医薬組成物の製造において、しばしば化合物の分解が促進される現象が観察される。そのため、医薬組成物中に安定化剤として炭酸ナトリウムなどの添加物を加える方法（特許文献１から８）、乾燥条件下で顆粒を製造する方法（特許文献９）、皮膜をコーティングする方法（特許文献１０）、油性マトリックスに原薬を分散させる方法（特許文献１１から１３）、低融点アジュバンドで薬物を融着させる方法（特許文献１４）、あらかじめ造粒した賦形剤にステアリン酸と薬物の混合物を添加する方法（特許文献１５）により安定性を向上させる方法が知られている。

しかしながら、これらの文献は、いずれも、アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の安定化手段、すなわち、この化合物に対して安定化剤として、（１）糖アルコール、（２）炭酸カルシウム、クエン酸ナトリウム又は硫酸ナトリウム、及び（３）ステアリルアルコールなどの中性低融点油脂状物質を併用することにより、その化合物の分解に対する安定性を大幅に改善することについては、全く開示していない。

WO２００４／０３２９０９パンフレット WO９９／２０２７６パンフレット WO９９／２０２７７パンフレット 特開平１１−９２３６９公報 特開平７−２８５８６７公報 特開平５−２２１８６３公報 特開平６−３４０５３０公報 特開２０００−３５５５４０公報 特開２００３−１２８５４３公報 特開２００６−０２２０３９公報 特開平１０−３２４６４４公報 WO００／７８３１８パンフレット 特開平０１−３０８２３１公報 特開平０５−１９２０９４公報 特開昭６２−２５２７２３公報

本発明は、アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体を含有する医薬組成物に関し、特に、アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の分解を高度に抑制し、且つ簡便に製造できる医薬組成物に関するものである。

本発明者らは、一般式（１）：

（式中、AはCH₂、CHFまたはCF₂を示し；そして、R¹は置換されていてもよい二級アミノ基を示す。）
で表される化合物の安定化された製剤処方について鋭意研究した結果、上記アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体に対して、安定化剤の組合せとして、糖アルコール；炭酸カルシウム、クエン酸ナトリウム又は硫酸ナトリウム；及びステアリルアルコールなどの中性低融点油脂状物質を併用することにより、そのアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の安定性を大幅に向上できることを見出し、本発明に到達したものである。
特に、アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の安定化効果は、臨界相対湿度の高い糖アルコールの使用が好ましいことを見出した。さらに、炭酸カルシウム、クエン酸ナトリウムまたは硫酸ナトリウムとともに、中性低融点油脂状物質を添加することにより、更に高度に安定化された製剤を得られることを見出し、本発明を完成させたものである。
すなわち、本発明は、以下の発明に関するものである。
［１］ 一般式（１）：

（式中、AはCH₂、CHFまたはCF₂を示し；
R¹は置換されていてもよい二級アミノ基を示す。）
で示されるアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の安定化された製剤組成物であって、
（１）前記化合物、
（２）糖アルコール、
（３）炭酸カルシウム、クエン酸ナトリウムおよび硫酸ナトリウムから選ばれる１または２以上の成分、および
（４）中性低融点油脂状物質、
を含有することを特徴とする組成物。
［２］ 前記糖アルコールの臨界相対湿度が７０％以上である、上記［１］に記載の組成物。
［３］ 前記糖アルコールの臨界相対湿度が８５％以上である、上記［１］に記載の組成物。
［４］ 前記糖アルコールが、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、ラクチトールおよびソルビトールからなる群より選択される少なくとも１種である、上記［１］に記載の組成物。
［５］ 前記糖アルコールが、マンニトールまたはエリスリトールである、上記［１］に記載の組成物。
［６］ 前記中性低融点油脂状物質が、炭化水素、高級アルコール、多価アルコールの脂肪酸エステル、多価アルコールの高級アルコールエーテルまたはアルキレンオキシドの重合体である、上記［１］〜［５］の何れかに記載の組成物。
［７］ 前記中性低融点油脂状物質が、高級アルコールである、上記［６］に記載の組成物。
［８］ 前記高級アルコールが、ステアリルアルコールまたはセチルアルコールである、上記［７］に記載の組成物。
［９］ 前記化合物において、R¹が、式（２）：
R²−NH− （２）
（式中、R²は、置換されていてもよいC₁〜C₆のアルキル基、置換されていてもよいC₃〜C₁₀の環状アルキル基または置換されていてもよいC₂〜C₁₀の環状アミノ基を示す）
で表される二級アミノ基である上記［１］〜［８］の何れかに記載の組成物。
［１０］ 前記化合物が、一般式（３）：

（式中、Aは、CH₂、CHFまたはCF₂を示し；
R³は、置換されてもよいC₁〜C₆のアルキル基、置換されてもよいC₃〜C₈のシクロアルキル基、置換されてもよいアリールメチル基、置換されてもよいアリールエチル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素、置換されていてもよい芳香族へテロ環、または置換されていてもよい脂肪族へテロ環を示し；そして
ｎは、１または２を示す。）
で示されるアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体である、上記［１］〜［９］の何れかに記載の組成物。
［１１］ 一般式（１）：

（式中、Aは、CH₂、CHFまたはCF₂を示し；
R¹は、置換されていてもよい二級アミノ基を示す。）
で示されるアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の安定化方法であって、
前記アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体に対して、
（１）糖アルコール、
（２）炭酸カルシウム、クエン酸ナトリウムおよび硫酸ナトリウムから選ばれる１または２以上の成分、および
（３）中性低融点油脂状物質、
を配合することを特徴とする安定化方法。

本発明により、医薬組成物中で不安定化する一般式（１）で表される化合物について、化合物の分解を高度に抑制し且つ簡便に製造できる医薬組成物を提供することができる。

本明細書中に示される「置換されていてもよい二級アミノ基」とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキルカルボニル基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルコキシカルボニル基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換のＣ₁〜Ｃ₆のアルキルアミノ基、１〜３個のヘテロ原子（例えば、窒素原子、酸素原子、硫黄原子など）を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキルスルホニルアミノ基及び置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基から選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよい二級アミノ基を意味する。

ここで「二級アミノ基」とは、窒素原子に一の水素原子が置換した脂肪族または芳香族アミノ基を意味し、例えばメチルアミノ基またブチルアミノ基などのC₁〜C₆のアルキル基が結合したアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、アダマンチルアミノ基またはビシクロ［２、２、２］オクタニルアミノ基などのようなC₃〜C₁₀の環状アルキル基が結合したアミノ基、芳香族アミノ基（例えばアニリル基、ピリジルアミノ基などが挙げられる）を意味する。
本明細書中に示される「置換されていてもよいC₁〜C₆のアルキル基」とはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキルカルボニル基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルコキシカルボニル基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換のＣ₁〜Ｃ₆のアルキルアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキルスルホニルアミノ基及び置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基から選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよいＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基を意味する。

また、上記において、「置換されていてもよいアリールオキシ基」又は「置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基」における「置換基」の範囲は、以下で説明する「置換されていてもよいアリールメチル基」における置換基の範囲と同様である。また、「アリール基」の範囲も、この「置換されていてもよいアリールメチル基」におけるアリール基の例示範囲と同様である。この規定は、以下においても、特に別段の説明がない限り、同様の意味である。以下に言及される「置換されていてもよいアリールアミノ基」においても同様である。

「C₁〜C₆のアルキル基」とは、直鎖または分岐した低級アルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、１−メチルエチル基、１−メチルプロピル基、２−メチルプロピル基、１−エチルプロピル基、２−エチルプロピル基、ブチル基、またはヘキシル基などを挙げることができる。
なお、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル基を含む基、例えば、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルコキシ基や、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキルカルボニル基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルコキシカルボニル基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキルチオ基、モノまたはジ置換のＣ₁〜Ｃ₆のアルキルアミノ基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキルスルホニルアミノ基などにおける「Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル基」の範囲は、上記と同様である。以下においても、特に別段の規定がされていない限り、同様の意味で使用される。

本明細書中に示される「置換されていてもよいC₃〜C₁₀の環状アルキル基」とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキルカルボニル基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルコキシカルボニル基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換のＣ₁〜Ｃ₆のアルキルアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキルスルホニルアミノ基及び置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基から選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよい、C₃〜C₁₀の環状アルキル基を意味する。

「C₃〜C₁₀の環状アルキル基」とはC₃〜C₈のシクロアルキル基、C₅〜C₁₀のビシクロアルキル基またはアダマンチル基を意味する。
「C₃〜C₈のシクロアルキル基」とは、シクロアルキル環を有するアルキル基を意味し、例えばシクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基などを挙げることができる。
「Ｃ₅〜Ｃ₁₀のビシクロアルキル基」とは、ビシクロアルキル環を有するアルキル基を意味し、例えばビシクロペンチル基、ビシクロヘキシル基、ビシクロペンチル基、ビシクロオクチル基、ビシクロノニル基またはビシクロデシル基などを挙げることができる。

本明細書中に示される「置換されていてもよいＣ₂〜Ｃ₁₀の環状アミノ基」とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキルカルボニル基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルコキシカルボニル基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換のＣ₁〜Ｃ₆のアルキルアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキルスルホニルアミノ基及び置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基から選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよいＣ₂〜Ｃ₁₀の環状アミノ基を意味する。

「Ｃ₂〜Ｃ₁₀の環状アミノ基」とは、環内に一以上の窒素原子を含有し、また環内に酸素原子、硫黄原子が存在していても良い環状アミノ基を意味し、例えば、アジリジル基、ピロリジル基、ピペリジル基、モルホリル基、オキサゾリル基、アザビシクロヘプチル基またはアザビシクロオクチル基などを挙げることができる。
本明細書中に示される「置換されていてもよいＣ₃〜Ｃ₈のシクロアルキル基」とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキルカルボニル基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルコキシカルボニル基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換のＣ₁〜Ｃ₆のアルキルアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキルスルホニルアミノ基及び置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基から選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよいＣ₃〜Ｃ₈のシクロアルキル基を意味する。

「C₃〜C₈のシクロアルキル基」とは、シクロアルキル環を有するアルキル基を意味し、例えばシクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基などを挙げることができる。
本明細書中に示される「置換されていてもよいアリールメチル基」とは、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいＣ₁〜Ｃ₆のアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキルカルボニル基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルコキシカルボニル基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換の置換されていてもよいＣ₁〜Ｃ₆のアルキルアミノ基、置換されていてもよいアリールアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキルスルホニルアミノ基及び置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基から選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよいアリールメチル基（例えばフェニルメチル基、ナフチルメチル基、ピリジルメチル基、キノリルメチル基またはインドリルメチル基などを挙げることができる）を意味する。

本明細書中に示される「置換されていてもよいアリールエチル基」とは、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいＣ₁〜Ｃ₆のアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキルカルボニル基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルコキシカルボニル基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換の置換されていてもよいＣ₁〜Ｃ₆のアルキルアミノ基、置換されていてもよいアリールアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキルスルホニルアミノ基及び置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基から選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよいアリールエチル基（例えばフェニルエチル基、ナフチルエチル基、ピリジルエチル基、キノリルエチル基またはインドリルエチル基などを挙げることができる）を意味する。

本明細書中に示される「置換されていてもよい芳香族炭化水素」とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルコキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキルチオ基及びＣ₁〜Ｃ₆のジアルキルアミノ基から選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよい芳香族炭化水素（ベンゼン環、ナフタレン環またはアントラセン環）を意味する。

本明細書中に示される「置換されていてもよい芳香族へテロ環」とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルコキシ基及び、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキルチオ基から選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよい芳香族へテロ環（窒素原子、酸素原子、硫黄原子の中から任意に選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含む５員または６員の芳香族単環式複素環、あるいは９員または１０員の芳香族縮合複素環、例えばピリジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、トリアジン環、キノリン環、ナフチリジン環、キナゾリン環、アクリジン環、ピロール環、フラン環、チオフェン環、イミダゾール環、ピラゾール環、オキサゾール環、イソキサゾール環、チアゾール環、インドール環、ベンゾフラン環、ベンゾチアゾール環、ベンズイミダゾール環またはベンゾオキサゾール環）を意味する。

本明細書中に示される「置換されていてもよい脂肪族へテロ環」とは、ハロゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル基、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルコキシ基及びＣ₁〜Ｃ₆のアルキルチオ基から選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよい脂肪族へテロ環（窒素原子、酸素原子、および硫黄原子の中から任意に選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員の脂肪族単環式複素環、あるいは９員または１０員の脂肪族縮合複素環、例えばアゼチジン環、ピロリジン環、テトラヒドロフラン環、ピペリジン環、モルホリン環またはペラジン環）を意味する。

本明細書中に示される「糖アルコール」とは、炭素数４から１２の多価アルコールを意味し、例えば、エリスリトール、キシリトール、マンニトール、ソルビトール、マルチトール、およびラクチトールなどが挙げられる。
糖アルコールとしては、３７℃における臨界相対湿度が７０％以上の糖アルコールが好ましく、３７℃における臨界相対湿度が８５％以上の糖アルコールが更に好ましい。ここで「臨界相対湿度」とは、急激に水分含量の増加が観察されるときの相対湿度を示し、吸湿性のパラメーターとして周知されている。臨界相対湿度は、例えば、試料（８０℃で１晩乾燥）約１ｇを秤量瓶に入れ、３７℃／４０％ＲＨ、３７℃／４５％ＲＨ、３７℃／５５％ＲＨ、３７℃／６５％ＲＨ、３７℃／７０％ＲＨ、３７℃／７５％ＲＨ、３７℃／８０％ＲＨ、３７℃／８５％ＲＨ、３７℃／９０％ＲＨ、３７℃／９５％ＲＨ、３７℃／９８％ＲＨに設定した恒温恒湿機（すべて同型装置：エタックＦＸ２０１Ｐ）に入れ７２時間放置し、その時の水分増加量を算出し、水分増加が観察される最低湿度を臨界相対湿度とすることにより算出できる。臨界相対湿度が高い物質は吸湿性が低いことを意味する。３７℃における臨界相対湿度が７０％以上である糖アルコールとしては、例えば、エリスリトール、キシリトール、マンニトール、マルチトール、およびラクチトールなどが挙げられる。また、３７℃における臨界相対湿度が８５％以上である糖アルコールとしては、マンニトールまたはエリスリトールが挙げられる。マンニトールは臨界相対湿度が９８％以上であり、特に好ましい。また、これらの糖アルコールを組み合わせて用いることもできる。

本明細書中に示される「中性低融点油脂状化合物」とは、油脂状を呈し、通常その融点が２０〜９０℃、好ましくは２０〜６０℃であり、且つ常温で固体の中性物質を意味する。一般式（１）で表される化合物に対して悪影響を及ぼさないものであればいかなるものでもよく、例えば、炭化水素、高級アルコール、多価アルコールの脂肪酸エステル、多価アルコールの高級アルコールエーテル、アルキレンオキサイドの重合体などが挙げられ、好ましくは高級アルコールまたはアルキレンオキサイドの重合体、さらに好ましくは高級アルコールである。本発明で使用することができる炭化水素としては、例えば、n−ヘプタデカン、n−オクタデカン、n−ノナデカン、n−エイコサン、n−ヘンエイコサン、n−ドコサン、n−トリコサン、

n−テトラコサン、n−ペンタコサン、n−トリアコンタン、n−ペンタトリアコンタン、n−テトラコンタン、n−ペンタコンタン等の炭素数１７〜５０のn−アルカンおよびこれらの混合物(ペトロレイタム、パラフィンワックス、マイクロクリスタリンワックス等)などが挙げられる。本発明で使用することができる高級アルコールとしては、例えば、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、およびステアリルアルコールなどが挙げられ、好ましくはセチルアルコールまたはステアリルアルコール、さらに好ましくはステアリルアルコールである。

本発明で使用することができる多価アルコールの脂肪酸エステルとしては、例えば、分子内に２個以上の水酸基を有するアルコール(例えば、エチレングリコール、プロピレングリコールなどのアルキレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールあるいはこれらの共重合物などのポリアルキレングリコール、ソルビトール、ショ糖などの糖類、１、５−ソルビタン、１、４−ソルビトール、３、６−ソルビタンなどのソルビトールの分子内脱水化合物、グリセリン、ジエタノールアミン、ペンタエリスリトールなど)と脂肪酸(例えば、酢酸、プロピオン酸、酪酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ウンデシル酸、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、ヘプタデシル酸、ステアリン酸、ノナデカン酸、ウンデシレン酸、オレイン酸、エライジン酸、ソルビン酸、リノール酸、リノレン酸、アラキドン酸、

ステアロール酸など)とのエステル、例えば、ソルビタンモノステアレート、ソルビタントリステアレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンセスキオレエート、ソルビタンモノパルミテートなど分子量４００〜９００のソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタントリステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタントリパルミテートなど分子量１０００〜１５００のポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビトールヘキサステアレート、ポリオキシエチレンソルビトールヘキサオレエート、ポリオキシエチレンソルビトールトリステアレート、ポリオキシエチレンソルビトールテトララウレートなどのポリオキシアルキレンソルビトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビトールミツロウ誘導体などのポリオキシアルキレンソルビトールミツロウ誘導体、ポリオキシエチレンラノリン誘導体などのポリオキシアルキレンラノリン誘導体、プロピレングリコールモノパルミテート、プロピレングリコールモノステアレート、プロピレングリコールジラウレート、プロピレングリコールジミリステート、プロピレングリコールジパルミテート、プロピレングリコールジステアレートなど分子量２００〜７００のプロピレングリコール脂肪酸エステル、エチレングリコールモノラウレート、エチレングリコールパルミテート、エチレングリコールマーガレート、エチレングリコールステアレート、エチレングリコールジラウレート、エチレングリコールジミリステート、エチレングリコールジパルミテート、

エチレングリコールジマーガレートなど分子量５００〜１２００のエチレングリコール脂肪酸エステルなどのアルキレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体など分子量３５００〜４０００のポリオキシアルキレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンステアレート、ポリオキシエチレンオレエート、ポリオキシエチレンパルミテート、ポリオキシエチレンリノレートなど分子量１９００〜２２００のポリオキシアルキレン脂肪酸エステル、グリセリンモノアセテート、グリセリンモノプロピオネート、グリセリンモノステアレート、グリセリンモノオレエート、グリセリンモノパルミテート、グリセリンモノリノレートなど分子量３００〜６００のグリセリンモノ脂肪酸エステル、ショ糖モノラウレート、ショ糖モノミリステート、ショ糖モノパルミテート、ショ糖モノステアレート、ショ糖トリミリステート、ショ糖トリパルミテート、ショ糖トリステアレートなど分子量４００〜１３００のショ糖脂肪酸エステルなどが挙げられる。

本発明で使用することができる多価アルコールの高級アルコールエーテルとしては、例えば、多価アルコール(上記多価アルコールの脂肪酸エステルのアルコール成分としてあげたもの)と高級脂肪酸アルコール(例えば、セチルアルコール、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、オクチルアルコール、デシルアルコール)とのエーテル、例えば、ポリオキシエチレンラウリルアルコールエーテル、ポリオキシエチレンセチルアルコールエーテル、ポリオキシエチレンステアリルアルコールエーテル、ポリオキシエチレンオレイルアルコールエーテル、ポリオキシエチレンオクチルアルコールエーテル、ポリオキシエチレンデシルアルコールエーテルなどのポリオキシエチレン高級アルコールエーテル、ポリオキシプロピレンポリオキシエチレンセチルアルコールエーテル、ポリオキシプロピレンポリオキシエチレンステアリルアルコールエーテル、ポリオキシプロピレンポリオキシエチレンオレイルアルコールエーテル、ポリオキシプロピレンポリオキシエチレンオクチルアルコールエーテル、ポリオキシプロピレンポリオキシエチレンラウリルアルコールエーテルなどのポリオキシプロピレンポリオキシエチレン高級アルコールエーテルなどが挙げられる。
本発明で使用することができるアルキレンオキサイドの重合体としては、分子量が１、０００〜１０、０００のもの、例えば、ポリエチレングリコール４０００、ポリエチレングリコール６０００等が挙げられる。これらの中性低融点油脂状物質は単独で用いてもまたは二種以上を併用してもよい。

本発明における医薬組成物においては、本発明における効果を損なわないかぎり、必要に応じて、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、フィルムコーティング基剤、糖衣コーティング基剤、可塑剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤、香料等を配合することができる。
本発明においては、安定化効果を損なわない範囲において、糖アルコール以外に更にその他の賦形剤を追加して用いることもできる。使用することができる糖アルコール以外の賦形剤としては、例えば、結晶セルロース、ぶどう糖、果糖、麦芽糖、乳糖、異性化乳糖、還元乳糖、ショ糖、トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、コムギデンプン、コメデンプン、結晶セルロース、タルク、無水ケイ酸、無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム等が挙げられる。

本発明で使用することができる結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロース、部分アルファー化デンプン、アルファー化デンプン、アルギン酸ナトリウム、プルラン、アラビアゴム末、ゼラチン、デキストリン等が挙げられる。
本発明で使用することができる崩壊剤としては、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ヒドロキシプロピルスターチ、トウモロコシデンプン、部分アルファー化デンプン等が挙げられる。本発明で使用することができる滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられる。

本発明で使用することができるフィルムコーティング基剤としては、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。
本発明で使用することができる糖衣コーティング基剤としては、例えば、ショ糖、トレハロース、乳糖、マンニトール、粉末還元麦芽糖水飴等が挙げられる。
本発明において、フィルムコーティング、糖衣コーティングを行う場合、必要とあれば、賦形剤、可塑剤、着色剤等を配合することができる。

賦形剤としては、例えば、タルク、炭酸カルシウム、酸化チタン等が挙げられる。可塑剤としては、例えば、マクロゴール６０００、コポリビドン、クエン酸トリエチル等が挙げられる。着色剤としては、例えば、酸化チタン、食用黄色５号、食用青色２号、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄等が挙げられる。本発明で使用することができる矯味剤としては、例えば、白糖、ソルビトール、キシリトール、クエン酸、アスコルビン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、ソーマチン、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、グルタミン酸ナトリウム、５’−イノシン酸ナトリウム、５’−グアニル酸ナトリウム等が挙げられる。本発明で使用することができる矯臭剤としては、例えば、トレハロース、リンゴ酸、マルトース、グルコン酸カリウム、アニス精油、バニラ精油、カルダモン精油等が挙げられる。本発明で使用することができる香料としては、例えば、レモン油、オレンジ油、ハッカ油、メントール等が挙げられる。

本発明の医薬組成物を製造するにあたっては、先に記した中性低融点油脂状化合物を一般式（１）で表される化合物を含有する造粒物に添加した後、成型することにより行なわれる。これらの配合方法としては一般に製剤において用いられる配合方法、例えば、混合、練合、捏和、篩過、撹拌などにより行なわれる。例えば、中性低融点油脂状化合物を直接、一般式（１）で表される化合物を含有する造粒物に添加して混合することもできる。また、中性低融点油脂状化合物を適当な溶媒に溶解した後、一般式（１）で表される化合物を含む造粒物に均一に混和または噴霧添加することもできる。液添加の場合の適当な溶媒としては、例えば、水、ジメチルホルムアミド、アセトン、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、メチレンクロライド、トリクロルエタンなどの一般式（１）で表される化合物に悪影響を及ぼさない溶媒が用いられる。これらの溶媒は単独で用いてもまたは二種以上を併用してもよい。好ましくは、水またはエタノール、または水とエタノールの混合溶媒である。

本発明における医薬組成物は、例えば、顆粒剤、細粒剤、裸錠、フィルムコーティング錠、糖衣コーティング錠、チュアブル錠、カプセル剤等のいずれの剤形であってもよい。本発明における医薬組成物は、その剤形に応じて公知の方法に準じて製造することができる。例えば、造粒便覧（日本粉体工業技術協会編、オーム社）、経口投与製剤の処方設計（京都大学大学院薬学研究科教授 橋田充編、薬業時報社）、粉体の圧縮成形技術（粉体工学・製剤と粒子設計部会編、日刊工業新聞社）に記載されている一般的な方法で調製すればよい。例えば、一般式（１）で表される化合物、炭酸カルシウム、賦形剤、結合剤を混合し、造粒後、整粒し、整粒末を得る。ついで得られた整粒末に高級アルコール類、崩壊剤、滑沢剤を混合し、製錠することで素錠を得る。得られた素錠にフィルムコーティングを施し、フィルムコーティング錠を得ることができる。

（実施例）
次に本発明について、例及び試験例により説明するが、本発明はこれら例及び試験例に限定されるものでない。なお、例に使用した化合物１は、WO２００５／０７５４２１に記載の方法で製造することができる。

例１
流動層造粒機（フロイント産業、ＦＢＧ−１）を用いて下記処方に従い、マンニトール、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを用い、粉砕機（不二パウダル、ＫＩＩＧ−１Ｓ）を用いて粉砕した（２Ｓ、４Ｓ）−１−［２−［（４−エトキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（以下、化合物１）と混合し、結合液としてヒドロキシプロピルセルロースの水溶液をスプレーすることにより造粒し、乾燥・整粒した後、ステアリン酸マグネシウムを加え、Ｖ型混合機（日本薬業機械、１５Ｌ）を用いて混合し、打錠機（畑鉄工所、ＨＴ−ＡＰ−１８−ＳＳＩＩ）にて直径７．５ｍｍの臼、曲率半径９ｍｍのＲ面杵を用いて質量１５０ｍｇ、錠厚３．４ｍｍとなるように、圧力５３０〜５９０ｋｇで打錠した。さらに、コーティング機（フロイント産業、ＨＣＴ−ＭＩＮＩ）を用いてヒプロメロースを水系コーティングし、カルナウバロウを用いて艶出しを行った。

例２
マンニトールの代わりに乳糖を用い、打錠時の圧力を４３０〜４９０ｋｇとして、例１と同様の方法により錠剤を作成した。

試験例１
例１及び例２の錠剤をガラス瓶に充填し、密栓した状態で４０℃、４週間保存し、化合物１の分解生成物量を液体クロマトグラフィーで測定し、その含量を化合物１の含量に対する百分率で表した。なお、分解物含量の定量限界が０．０５％であるため、定量限界未満の分解物については含量に含めなかった。
液体クロマトグラフィーによる試験条件
カラム：
内径４．６ｍｍ、長さ５ｍｍ及び内径４．６ｍｍ、長さ１５０ｍｍのそれぞれのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんし、それぞれガードカラム及び分離カラムとした（ジーエルサイエンス、Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３及びＩｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３Ｖ）。
Ａ液：
１−オクタンスルホン酸ナトリウム２．１６ｇを薄めたリン酸（１→１０００）に溶かし、正確に１０００ｍＬとした。
Ｂ液：
液体クロマトグラフィー用アセトニトリル
送液：
Ａ液及びＢ液の混合比を変えて濃度勾配を制御した。
検出器：
紫外吸光光度計（測定波長：２１０ｎｍ）

表２に示す試験結果から明らかなように、マンニトールを用いた例１の錠剤は、乳糖を用いた例２に比べ、安定であった。

例３
流動層造粒機（フロイント産業、ＦＢＧ−１）を用いて下記処方に従い、マンニトール、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、炭酸カルシウムを用い、粉砕機（不二パウダル、ＫＩＩＧ−１Ｓ）を用いて粉砕した化合物１と混合し、結合液としてヒドロキシプロピルセルロースの水溶液をスプレーすることにより造粒し、乾燥・整粒した後、ステアリン酸マグネシウムを加え、Ｖ型混合機（日本薬業機械、１５Ｌ）を用いて混合し、打錠機（畑鉄工所、ＨＴ−ＡＰ−１８−ＳＳＩＩ）にて直径７．５ｍｍの臼、曲率半径９ｍｍのＲ面杵を用いて質量１５０ｍｇ、錠厚３．４ｍｍとなるように、圧力５８０〜６４０ｋｇで打錠した。

例４
炭酸カルシウムの代わりに、クエン酸ナトリウムを用い、打錠時の圧力を５９０〜６４０ｋｇとして、例３と同様の方法により錠剤を作成した。

例５
炭酸カルシウムの代わりに硫酸ナトリウムを用い、打錠時の圧力を５７０〜６２０ｋｇとして、例３と同様の方法により錠剤を作成した。

例６
流動層造粒機（フロイント産業、ＦＢＧ−１）を用いて下記処方に従い、マンニトール、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを用い、粉砕機（不二パウダル、ＫＩＩＧ−１Ｓ）を用いて粉砕した化合物１と混合し、ヒドロキシプロピルセルロースの水溶液をスプレーすることにより造粒し、乾燥・整粒した後、ステアリン酸マグネシウムを加え、Ｖ型混合機（日本薬業機械、１５Ｌ）を用いて混合し、打錠機（畑鉄工所、ＨＴ−ＡＰ−１８−ＳＳＩＩ）にて直径７．５ｍｍの臼、曲率半径９ｍｍのＲ面杵を用いて質量１５０ｍｇ、錠厚３．４ｍｍとなるように、圧力５８０〜６００ｋｇで打錠した。

試験例２
例３〜６の錠剤をガラス瓶に充填し、試験例１と同様な方法で安定性試験を行った。液体クロマトグラフィーによる試験条件も、試験例１と同様である。

例３〜６は、化合物１を１ｍｇ用いており、分解物の割合は５ｍｇ錠の場合より大きくなる(例１と、以下で言及する例７との比較より)。しかし、表４に示すように、安定化剤として炭酸カルシウムを用いた例３、クエン酸ナトリウムを用いた例４、硫酸ナトリウムを用いた例５の錠剤は、１ｍｇ錠でも安定であった。すなわち、安定化剤として、マンニトールのみを用い、炭酸カルシウムなどを併用していない例６に比べ、分解生成物の含量が少なく安定であった。

例７
流動層造粒機（フロイント産業、ＦＢＧ−１）を用いて下記処方に従い、マンニトールを用い、粉砕機（不二パウダル、ＫＩＩＧ−１Ｓ）を用いて粉砕した化合物１と混合し、ヒドロキシプロピルセルロースの水溶液をスプレーすることにより造粒し、乾燥した後、ステアリルアルコールを水とエタノールの混合液に溶解した液をスプレーし、乾燥・整粒し、次いで、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを加えＶ型混合機（日本薬業機械、１５Ｌ）を用いて混合し、次いで、ステアリン酸マグネシウムを加え、Ｖ型混合機（日本薬業機械、１５Ｌ）を用いて混合し、打錠機（畑鉄工所、ＨＴ−ＡＰ−１８−ＳＳＩＩ）にて直径７．５ｍｍの臼、曲率半径９ｍｍのＲ面杵を用いて質量１５０ｍｇ、錠厚３．４ｍｍとなるように、圧力５４０〜５７０ｋｇで打錠した。さらに、コーティング機（フロイント産業、ＨＣＴ−ＭＩＮＩ）を用いてヒプロメロースを水系コーティングし、カルナウバロウを用いて艶出しを行った。

試験例３
例７の錠剤をガラス瓶に充填し、密栓した状態で４０℃、８週間保存し、化合物１の分解生成物量を液体クロマトグラフィーで測定し、その含量を化合物１の含量に対する百分率で表した。なお、分解物含量の定量限界が０．０５％であるため、定量限界未満の分解物については含量に含めなかった。液体クロマトグラフィーによる試験条件は試験例１と同様である。

表６に示すように、マンニトール及びステアリルアルコールを用いた例７の錠剤は、８週間保存後でも分解物が検出されなかった。すなわち、糖アルコールの代わりに、乳糖を用い、炭酸カルシウム及びステアリルアルコールを含まない例２に比べ、はるかに安定であった。

例８（実施例）
流動層造粒機（フロイント産業、ＦＢＧ−１）を用いて下記処方に従い、マンニトール、炭酸カルシウムを用い、粉砕機（不二パウダル、ＫＩＩＧ−１Ｓ）を用いて粉砕した化合物１と混合し、ヒドロキシプロピルセルロースの水溶液をスプレーすることにより造粒し、乾燥した後、ステアリルアルコールを水とエタノールの混合液に溶解した液をスプレーし、乾燥・整粒し、次いで、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを加えＶ型混合機（日本薬業機械、１５Ｌ）を用いて混合し、次いで、ステアリン酸マグネシウムを加え、Ｖ型混合機（日本薬業機械、１５Ｌ）を用いて混合し、打錠機（畑鉄工所、ＨＴ−ＡＰ−１８−ＳＳＩＩ）にて直径７．５ｍｍの臼、曲率半径９ｍｍのＲ面杵を用いて質量１５０．５ｍｇ、錠厚３．４ｍｍとなるように、圧力５４０〜５９０ｋｇで打錠した。さらに、コーティング機（フロイント産業、ＨＣＴ−ＭＩＮＩ）を用いてヒプロメロースを水系コーティングし、カルナウバロウを用いて艶出しを行った。

例９（実施例）
ステアリルアルコールの代わりにセチルアルコールを用い、打錠時の圧力を４８０〜５２０ｋｇとして、例８と同様の方法により錠剤を作成した。

試験例４
例８及び例９の錠剤をガラス瓶に充填し、試験例３と同様の方法で安定性試験を行った。液体クロマトグラフィーによる試験条件は試験例１と同様である。

表８に示す試験結果から明らかなように、安定化剤として炭酸カルシウム及びステアリルアルコールを用いた例８、安定化剤として炭酸カルシウム及びセチルアルコールを用いた例９の錠剤は、糖アルコールを含まない後述する例１４に比べ、分解生成物の含量が少なく安定であった。

例１０（実施例）
流動層造粒機（フロイント産業、ＦＢＧ−１）を用いて下記処方に従い、マンニトール、炭酸カルシウムを用い、粉砕機（不二パウダル、ＫＩＩＧ−１Ｓ）を用いて粉砕した化合物１と混合し、ヒドロキシプロピルセルロースの水溶液をスプレーすることにより造粒し、乾燥・整粒した後、粉砕機（岡田精工、ＮＤ−３０Ｓ）を用いて粉砕したステアリルアルコールを加え、Ｖ型混合機（日本薬業機械、１５Ｌ）を用いて混合し、次いで、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを加えＶ型混合機（日本薬業機械、１５Ｌ）を用いて混合し、次いで、ステアリン酸マグネシウムを加えＶ型混合機（日本薬業機械、１５Ｌ）を用いて混合し、打錠機（畑鉄工所、ＨＴ−ＡＰ−１８−ＳＳＩＩ）にて直径７．５ｍｍの臼、曲率半径９ｍｍのＲ面杵を用いて質量１５０ｍｇ、錠厚３．４ｍｍとなるように、圧力４７０〜５３０ｋｇで打錠した。さらに、コーティング機（フロイント産業、ＨＣＴ−ＭＩＮＩ）を用いてヒプロメロースを水系コーティングし、カルナウバロウを用いて艶出しを行った。

例１１（実施例）
マンニトールの代わりにキシリトールを用い、打錠時の圧力を３３０〜３６０ｋｇとして、例１０と同様の方法により錠剤を作成した。

例１２（実施例）
マンニトールの代わりに、エリスリトールを用い、打錠時の圧力を６８０〜７４０ｋｇとして、例１０と同様の方法により錠剤を作成した。

例１３（実施例）
マンニトールの代わりにソルビトールを用い、打錠時の圧力を３００〜３４０ｋｇとして、例１０と同様の方法により錠剤を作成した。

例１４
マンニトールの代わりに乳糖を用い、打錠時の圧力を４００〜４３０ｋｇとして、例１０と同様の方法により錠剤を作成した。

試験例５
例１０〜１４の錠剤をガラス瓶に充填し、試験例１と同様の方法で安定性試験を行った。液体クロマトグラフィーによる試験条件も試験例１と同様である。

上記結果から明らかなように、マンニトール、炭酸カルシウム及びステアリルアルコールを用いた例１０の錠剤は、安定化剤を用いず且つ乳糖のみを用いた例２に比べ、分解生成物の含量が少なく非常に安定であった。マンニトール以外の糖アルコールを用いた例１１〜例１３の錠剤も同様に安定であった。糖アルコールの代わりに、乳糖を用いた例１４の錠剤は、安定化剤を用いず乳糖のみを用いた例２に比べて分解生成物の含量が少なかったものの、例１０〜１３と比較すると有意に分解物の量が多かった。

以上のように、本発明の製造方法で製造されたアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体を含有する医薬組成物では、有効成分としてのアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の分解が著しく抑制された。すなわち、糖アルコール、炭酸カルシウムなど、及びステアリルアルコールなどの中性低融点油脂状物質を併用することによりえ、有効成分の分解を高度に抑制し且つ簡便に製造できる医薬組成物を提供することができる。また、例１０〜１２では、不純物が全く観察されないことから、３７℃における臨界相対湿度が７０％以上の糖アルコールを用いた場合に、効果が高いことが分かる。また、例１０および１２の製剤においては、開栓条件下という、より過酷な条件下でも安定効果が保たれていた。したがって、３７℃における臨界相対湿度が８５％以上の糖アルコールを用いた場合に、更に安定化効果が高いことが分かる。なお、各糖アルコールの臨界相対湿度の測定値は、ソルビトールが６５％、キシリトールが７０％、エリスリトールが８５％、マンニトールが９８％以上である。

一方、中性低融点油脂状物質の代わりに酸性低融点油脂状物質であるステアリン酸を用いた場合には、打錠前段階でも非常に多くの分解物が観察され、中性低融点油脂状物質を用いた場合に特に安定化することが確認された。

本発明により、一般式（１）で表される化合物の分解を高度に抑制し、且つ簡便に製造できる医薬組成物を提供することができ、産業上有用である。

Claims (11)

1. 一般式（１）：
   

   

   （式中、AはCH₂、CHFまたはCF₂を示し；
   R¹は置換されていてもよい二級アミノ基を示す。）
   で示されるアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の安定化された製剤組成物であって、
   （１）前記化合物、
   （２）糖アルコール、
   （３）炭酸カルシウム、クエン酸ナトリウムおよび硫酸ナトリウムから選ばれる１または２以上の成分、および
   （４）中性低融点油脂状物質、
   を含有することを特徴とする組成物。
2. 前記糖アルコールの臨界相対湿度が、７０％以上である、請求項１に記載の組成物。
3. 前記糖アルコールの臨界相対湿度が、８５％以上である、請求項１に記載の組成物。
4. 前記糖アルコールが、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、ラクチトールおよびソルビトールからなる群より選択される少なくとも１種である、請求項１に記載の組成物。
5. 前記糖アルコールが、マンニトールまたはエリスリトールである、請求項１に記載の組成物。
6. 前記中性低融点油脂状物質が、炭化水素、高級アルコール、多価アルコールの脂肪酸エステル、多価アルコールの高級アルコールエーテルまたはアルキレンオキシドの重合体である、請求項１〜５の何れかに記載の組成物。
7. 前記中性低融点油脂状物質が、高級アルコールである、請求項６に記載の組成物。
8. 前記高級アルコールが、ステアリルアルコールまたはセチルアルコールである、請求項７に記載の組成物。
9. 前記化合物において、R¹が、式（２）：
   R²−NH− （２）
   （式中、R²は、置換されていてもよいC₁〜C₆のアルキル基、置換されていてもよいC₃〜C₁₀の環状アルキル基または置換されていてもよいC₂〜C₁₀の環状アミノ基を示す）
   で表される二級アミノ基である請求項１〜８の何れかに記載の組成物。
10. 前記化合物が、一般式（３）：
    

    

    （式中、Aは、CH₂、CHFまたはCF₂を示し；
    R³は、置換されてもよいC₁〜C₆のアルキル基、置換されてもよいC₃〜C₈のシクロアルキル基、置換されてもよいアリールメチル基、置換されてもよいアリールエチル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素、置換されていてもよい芳香族へテロ環、または置換されていてもよい脂肪族へテロ環を示し；そして
    ｎは、１または２を示す。）
    で示されるアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体である、請求項１〜９の何れかに記載の組成物。
11. 一般式（１）：
    

    

    （式中、Aは、CH₂、CHFまたはCF₂を示し；
    R¹は、置換されていてもよい二級アミノ基を示す。）
    で示されるアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の安定化方法であって、
    前記アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体に対して、
    （１）糖アルコール、
    （２）炭酸カルシウム、クエン酸ナトリウムおよび硫酸ナトリウムから選ばれる１または２以上の成分、および
    （３）中性低融点油脂状物質、
    を配合することを特徴とする安定化方法。