CS276587B6 - Stable nicorandil-containing pharmaceutical agent - Google Patents
Stable nicorandil-containing pharmaceutical agent Download PDFInfo
- Publication number
- CS276587B6 CS276587B6 CS87282A CS28287A CS276587B6 CS 276587 B6 CS276587 B6 CS 276587B6 CS 87282 A CS87282 A CS 87282A CS 28287 A CS28287 A CS 28287A CS 276587 B6 CS276587 B6 CS 276587B6
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- nicorandil
- tablets
- acid
- subgroups
- vials
- Prior art date
Links
- LBHIOVVIQHSOQN-UHFFFAOYSA-N nicorandil Chemical compound [O-][N+](=O)OCCNC(=O)C1=CC=CN=C1 LBHIOVVIQHSOQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 50
- 229960002497 nicorandil Drugs 0.000 title claims abstract description 50
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 title 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 35
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 16
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 claims description 11
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 11
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 10
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical group CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 10
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 8
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims description 7
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 7
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 claims description 7
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 claims description 7
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 7
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 7
- -1 polyethylene Polymers 0.000 claims description 7
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 claims description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 6
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims description 5
- 238000007906 compression Methods 0.000 claims description 5
- 230000006835 compression Effects 0.000 claims description 5
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims description 5
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 claims description 4
- 230000032683 aging Effects 0.000 claims description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 claims description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 3
- 238000013112 stability test Methods 0.000 claims description 3
- 229940031652 nicorandil 10 mg Drugs 0.000 claims description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 claims description 2
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 claims 2
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 claims 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims 2
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 claims 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 abstract description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 abstract description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 9
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 abstract description 9
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 abstract description 7
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 abstract description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 abstract description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 abstract description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 abstract description 3
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 abstract description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 238000004080 punching Methods 0.000 abstract description 2
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 abstract description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 41
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 12
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 6
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 6
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 6
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 6
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 5
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 4
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H calcium citrate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000001354 calcium citrate Substances 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000003218 coronary vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJZLOWYUGKIWAK-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxyethyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound OCCNC(=O)C1=CC=CN=C1 SJZLOWYUGKIWAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 1
- 235000013337 tricalcium citrate Nutrition 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
(57) Anotace :
Stabilní farmaceutický přípravek obsahující nikorandil, tvořený směsí nikorandilu s nasycenou vyšší alifatickou kyselinou nebo nasyceným vyšším alkoholem, které jsou pevné za obvyklých teplot a popřípadě s organickou kyselinou, jako s kyselinou fumarovou, kyselinou stavelovou, kyselinou salicylovou, kyselinou vinnou nebo kyselinou glutarovou, přičemž vzniklá směs je zpracována na vhodnou dávkovači formu. Nikorandil je užitečným léčivem proti různým typům anginy pectoris. Je však nestálý za vlhkých podmínek a za lisovacích tlaků používaných při výrobě ražených tablet. Stabilní nikorandilový přípravek podle popsaného řešení odstraňuje tyto nevýhody.
CS 27G587 B6
Vynález se týká stabilního farmaceutického přípravku obsahujícího nikorándil (ester kyseliny dusičné a N-(2-hydroxyethyl)nikotinamidu.
tlikorandil má koronární vasodilatační účinek potlačující koronární vasokonstrikci a je užitečný jako léčivo při různých typech anginy pectoris, které minimálně ovlivňuje dynamiku kardiovaskulární cirkulace a srdeční funkce (viz japonskou patentovou publikaci č. 17463/1383 a publikovanou japonskou patentovou přihlášku, která nebyla podrobanana expertíze , č. 9323/1978).
Hikorandilové přípravky jsou poměrně stálé v suchém stavu, ale jsou nestálé za vlhkých podmínek. Je proto třeba je vyrábět a skladovat za takových podmínek, aby se vyloučil přímý styk s vlhkostí a při jejich balení je nutno používat obalů, které jsou zcela nepropustné pro vlhkost a jsou značně nákladné.
Nikorándil je rovněž poměrně stálý v krystalické formě, ale když se rutinním postupem komprimuje na tablety, stává se nestálým a jeho obsah v tabletě má tendenci se s časem snižovat. Aby bylo možno se vyhnout tomuto problému, obvykle se krystalický nikorandil povléká jednou nebo více mastnými nebo voskovitými látkami, které jsou pevné za obvyklých teplot a pak se teprve komprimuje na tablety (publikovaná japonská patentová přihláška č. 145659/1982, která nebyla podrobena expertíze). Tento způsob stabilizace nikorandilu je skutečně účinný, ale na druhé straně je velmi nákladný, poněvadž nejen vyžaduje zařízení a vybavení pro povlékání krystalického nikorandilu za normální teploty pevnými tukovitými nebo voskovitými látkami, ale stupeň povlékání je časově náročný.
V souvisloti s vynálezem byl proto proveden intenzivní výzkum zaměřený na vývoj metody, kterou by bylo možno získat nikorandilový přípravek, který by byl nejen stálý za vlhkých podmínek, ale též za lisovacích tlaků, ke kterým dochází při výrobě tablet ražením. Poněvadž se zjistilo, že stabilita nikorandilových přípravků klesá se stoupajícím tlakem uplatňovaným při jejich lisování do tablet, zjistili autoři, že je třeba se vyhnout deformaci krystalů nikorandilu a zkřivení jejich krystalické mřížky, k nimž by mohlo docházet účinkem lisování. Pro snížení tření, ke kterému dochází mezi částicemi prášku při lisování do tablet se obvykle používá stearátu hořečnatého a stearátu vápanatého. Proto autoři tohoto vynálezu mísili nikorándil s postupně se zvyšujícím množstvím (od několikanásobku do desetinásobku obvykle používaného množství) těchto mazadel a vzniklé směsi zpracovávali lisováním na tablety. Vzniklé tablety však byly nicméně ještě neuspokojivé, pokud se týče stability nikorandilu.
S překvapením se však zjistilo, že když se nikorándil smísí s nasycenou vyšší alifatickou kyselinou nebo nasyceným vyšším alkoholem a popřípadě s určitým typem organické kyseliny mohou se po slisování vzniklých směsí do tablet získat nikorandilové přípravky s podstatně zlepšenou stabilitou.
Vynález se opírá o tento objev a navrhované řešení se zcela odlišuje od konvenčního způsobu povlékání krystalického nikorandilu za normálních podmínek pevnou tukovitou nebo voskovítou látkou.
Předmětem vynálezu je stabilní farmaceutický přípravek obsahující nikorándil, který se vyznačuje tím, že je tvořen směsí nikorandilu a nasycené vyšší alifatické kyseliny nebo nasyceného vyššího alkoholu, které jsou pevné za obvyklých teplot, přičemž tato směs ja zpracovávána na vhodnou dávkovači formu. Obsah nasycené vyšší alifatické
CS 276507 BG o
kyseliny nebo nasyceného vyššího alkoholu v přípravku činí alespoň 0,5 %, vztaženo na hmotnost celého přípravku. Dále je předmětem vynálezu též stabilní nikorandilový přípravek, který se vyznačuje tím, že je tvořen směsí nikorandilu s alespoň 0,1 ϊ, vztaženo na hmotnost přípravku, organické kyseliny a alespoň 0,5 5 hmotnostního, vztaženo na hmotnost přípravku^ nasycené vyšší alifatická kyseliny nebo nasyceného vyššího alkoholu, které jsou pevné za obvyklých teplot.
Kromě toho, še jsou nikorandilové přípravky, podle vynálezu stálo, mají další výhodu v tom, že odstraňují nutnost povlékáni krystalického nikorandilu, takže odpadají náklady na zařízení a vybavení pro povlékáni.
Na obr. 1 je graf znázorňující rozpouštčcí profily nikorandilových tablet s pomalým uvolňováním účinné látky podle příkladu 8 (plné body) a tablet připravených podle srovnávacího příkladu (prázdné body).
Do rozsahu vynálezu spadají i přípravky skládající se z krystalického nikorandilu, farmaceutického vehikula, jako jsou excipiencia, desintegrátory, lubrikanty, barvicí látky nebo pojivá, alespoň 0,5 % hmotnostního nasycené vyšší alifatická kyseliny nebo nasyceného vyššího alkoholu, které jsou pevné za obvyklých teplot a popřípadě alespoň 0,1 % hmotnostního organické kyseliny, přičemž tato směs je zpracována obvyklým způsobem na požadovanou dávkovači formu, jako jsou tablety, kapsle, granuláty nebo čípky.
Jako organické kyseliny jsou podle vynálezu obzvláště vhodné dvojsytne kyseliny, jako je kyselina fumarová, kyselina šřavelová, kyselina vinná a kyselina glutarová. Jako příklady obzvláště výhodných nasycených vyšších alifatických kyselin, které jsou pevné za obvyklých teplot, je možno uvést kyselinu pálmitovou a kyselinu stearovou. Jako příklady obzvláště výhodných nasycených vyšších alkoholů, které jsou pevné za obvyklých teplot, je možno uvést cetylalkohol a sterylalkohol. Jako vhodná farmeceutická vehikula je možno uvést laktózu, kukuřičný škrob, mannitol, kaolin, krystalickou celulózu, karboxymethylcelulózu, sodnou sůl kroskarmelózy, mastek, bezvodý hydrogenfosfát vápenatý, uhličitan jfápenatý, citran vápenatý, stearan vápenatý a stearan hořečnatý.
Ze shora uvedených organických kyselin, které účinně stabilizují nikorandil, vykazuje kyselina fumarová přídavnou výhodu v tom, že umožňuje výrobu retardačních forem nikorandilových přípravků, ze kterých se nikorandil pomalu uvolňuje v průběhu doby.
Retardační formy nikorandilových přípravků se vyrábějí tak, že se naváží předem určené množství nikorandilu a excipiencie, složky se smísí rutinním způsobem s alespoň asi 10 % hmotnostními, vztaženo na přípravek, kyseliny fumarová a s alespoň jednou nasycenou vyšší alifatickou kyselinou nebo nasyceným vyšším alkoholem, které jsou pevné při obvyklých teplotách. K takto připravenému směsnému prášku se přidá mazadlo, jako stearan hořečnatý, stearan vápenatý nebo mastek a směs se slisuje do tablet·
Je-li to žádoucí, může se nikorandil formulovat do pastilek (troches) tak, že se smísí s potřebnými přísadami a ze sacharozou, příchutí nebo barvicí látkou a vzniklá směs se lisováním zpracuje do požadovaného tvaru.
, Aby se dosáhlo zvýšení množství uvolněného nikorandilu po uplynutí. předem určené doby od podání, může se nikorandil formulovat do podoby několikavrstvá tablety tak, že so vrstva A obsahující nikorandil laminuje na vrstvu B, která nikorandil neobsahuje a pak se obě vrstvy slisují do podoby tablety.
CS 27C507 B6
Alternativně se muže nikorandil formulovat do podoby granulátu, kapsli nebo enterických granulí, které jsou potaženy povlakem z ftalátu hydroxypropylraethylcelulózy, karboxymathylethylcelulózy, atd.
Kikorandilový přípravek vyrobený způsobem podle vynálezu má výhodu v tom, že vykazuje vysokou stabilitu nejen za vlhka, ale i v tom případě, že je slisován do tablet.
Vynález je lépe objasněn v následujících příkladech provedení. Příklady mají pouze ilustrativní charakter a rozsah vynálezu jimi není v žádném směru omezen.
Příklad 1
Předpis pro výrobu tablet
Nikorandil kyselina stearová .nannitol kukuřičný škrob methylcelulóza stearát hořečnatý celkem (složení jedné tablety) mg 8 mg
65,7 mg 15 mg
0,3 mg 1 mg
100,0 mg
Mannitol (65,7 g), kukuřičný škrob (15 mg) a methylcelulóza SM-400 (0,3 g), výrobek Shinetsu Chemical Industry Co., Ltd. se spolu dobře smísí v třecí misce a natěstí s vodou. Směs so nechá projít sítem s otvory o průměru 0,6 mm (30 mesh) a suší se 3 hodiny při 45 °C. Vysušené částice se prošijí sítem s otvory o průměru 0,6 mm (30 mesh), čímž sc získá granulát.
Nikorandil (10 g), kyselina stearová, která byla proseta sítem s otvory o průměru 0,5 mm (35 raesh) (3 g), shora uvedeným způsobem získaný granulát (31 g) a stearan hořečnatý se smísí v polyethylenovém pytli a směs se lisuje tlakem 200 MPa v zápustce o průměru 7 mm na tablety o hmotnosti 100 mg.
Srovnávací tablety se vyrábějí za stejných podmínek s tím rozdílem, Ze se kyselina stearová nahradí stejným množstvím mannitolu.
Obě dvě skupiny tablet se rozdělí do dvou podskupin. Tablety z jedné podskupiny sc za vakua vysuší (pomocí oxidu fosforečného jako sušidla), takže v podstatě neobsahjí vodu a tablety z druhé skupiny sa nezbavují vody. Všechny tablety se pak umístí do skleněných lahviček se šroubovacím uzávěrem a uzavřené lahvičky se 3 měsíce skladují při 40 °C. Pak se vyhodnotí stabilita tablet zjištěním reziduálního množství nikorandilu, které se vyjádří jako percentuální podíl původního množství před urychleným stárnutím. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.
CS 276587 136 •1
Tabulka 1 tableta residuální nikorandil (¾) sušená nesušená vzorek podle tohoto vynálezu 99,1 97,3 srovnávací vzorek 71,5 35,9
Příklad 2
Předpis pro výrobu tablet (složení jedné tablety)
Nikorandil 10 mg stearylalkohol 10 mg mannitol 72,4 mg vápenatá sul karboxymethyl-celulózy 5 mg hydroxypropylcelulóza 1,6 mg stearát vápenatý 1 mg
CELKEM 100,0 mg
Stearylalkohol (10 g), který byl proset sítem s otvory o velikosti 0,5 mm (35 mesh) mannitol (72,4 g), vápenatá sůl karboxymethylcelulózy (5 g) a hydroxypropylcelulóza IIPC-L (1,6 g, výrobek firmy Nippon Soda Co., Ltd.) se dobře promísí v třecí misce a natěstí s vodou. Směs se prolisuje sítem s otvory o průměru 0,6 mm (30 mesh) a 5 h suší při 40 °C. Vysušené částice se prosejí sítem s otvory o průměru 0,6 mm (30 mesh), čímž se získá granulát.
Nikorandil (10 g), shora uvedený granulát (39 g) a stearan vápenatý (1 g) se smísí v polyethylenovém pytli a směs se lisuje tlakem 200 MPa v zápustce o průměru 7 mm na tablety o hmotnosti 100 mg.
Srovnávací tablety se vyrábějí za stejných podmínek, s tím rozdílem, že sc stearylalkohol nahradí stejným množstvím mannitolu.
Takto připravené dva typy tablet se podrobí zkoušce stability popsané v příkladu 1. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2.
Tabulka 2 tableta residuální nikorandil (¾) _·, ___sušená_nesušená vzorek podle tohoto vynálezu 99,4 96,1 srovnávací vzorek 72,3 41,1
Příklad 3
Předpis pro výrobu tablet (složení jedné tablety)
Uikorandil 10 mg kyselina palmitová 3 mg laktóza 32 mg sodná sul kroskarmelózy 5 mg
CELKEM 100 mg
Uikorandil (10 g), kyselina palmitová (3 g), která byla rozmělněna pomocí mikrotryskového mlýnu (Model FS-4 od firmy Seishin líigyo K.K.) na střední velikost částic 1 až 3 ,uin, laktóza (82 g) a sodná sůl kroskamelózy (5 g, Ac-Di-SolR od firmy FMC Corporation) se smísí v polyethylenovém pytli a směs se lisuje tlakem 200 MPa v zápustce o průměru 7 mm na tablety o hmotnosti 100 mg.
Srovnávací tablety ce vyrábějí za stejných podmínek, s tím rozdílem, že se kyselina palmitová nahradí stejným množstvím stearanu hořečnatého.
Takto připravené dva typy tablet se podrobí zkoušce stability popsané v příkladu 1. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 3.
Tabulka 3
Tableta Rasiduální nikoradnil (¾) sušená nesušená vzorek podle tohoto vynálezu srovnávací vzorek
97,3 90,G
75,8 56,2
Příklad 4
Předpis pro výrobu tablet (složení jedné tablety)
| Nikorandil | 10 mg |
| kyselina stearová | 1C mg |
| kaltóza | 65 mg |
| sodná sůl kroskarmelózy | 3 mg |
| kukuřičný škrob | 1,0 mg |
| celkem | 100,0 mg |
Kyselina stearová (1G g), laktóza (G5 g) a sodná sůl kroskarmelózy (3 g, Ac-Di-Solfl firmy FMC Corporation) se dobře promísí v třecí misce a pak natěstí s 20 g 5¾ pasty z kukuřičného škrobu. Směs se protlačí sítem s otvory o průměru 0,6 mm a vytlačený materiál se suší 4 hodiny při 45 °C. Vysušené částice se prosejí sítem s otvory o průměru 0,6 mm. Síská se granulát.
Granulát (90 g) a nikorandil (lOg) se smísí v polyethylenovém pytli a směs so lisuje tlakem 200 MPa v zápustce o průměru 7 mm na tablety o hmotnosti 100 mg.
C5 27G537 Eg
Claims (2)
- Ha stejných podmínek se vyrobí tři typy srovnávacích tablet za použití shora uvedeného předpisu, pouze s tím rozdílem, že so kyselina stearová nahradí stojným nnožstz * vím stearátu vápenatého, ztuženého ricinového oleje (Lubri Wa:: 101 firmy Freund Sanyyo K.K.) a karnaubského vosku.Každá zo čtyř skupin tablet se rozdělí na dvě podskupiny. Jednotlivé skupiny tablet se umístí do skleněných lahviček, kde so podrobí urychlenému stárnutí při 50 °C. Jedna série podskupin sa udržuje 14 dnu za těchto podmínek 3 našroubovaným víčkem, zatímco druhá série podskupin se udržuje v otevřených lahvičkách po dobu 7 dnu při relativní vlhkosti 50 5. Výsledky zkoušení stability jsou uvedeny v tabulce 4.Tabulka 4 tableta rosiduální nikorandil (¾)7 dnů v otevře- 14 dnú v uzavřených lahvičkách ných lahvičkách při relativní vlhkosti 50 %
vzorek . podle vynálezu kyselina stearová 09,9 •i ·» U / O stearát vápenatý 59,3 45,5 srovnávací ztužený ricinový olej 13,2 50,3 vzorky karnaubský vosk 42,5 57,1 Příklad 5Předpis pro výrobu tablet (složení jedné tablety,Nikorandil 10 mg laktoza 55,5 mg kyselina stearová 3 mg sodná sůl kroskarmelózy 5 mg kyselina fumarová 10 mg kukuřičný škrob 1 mg stearan hořečnatý 0,5 mg celkem 100,0 mgLaktoza (55,5 g), kyselina stearová (8 g) a sodná sůl kroskarmelózy (5 g, Ac-Diz /Sk-Sol^rřirmy FMC Corporation) oe dobře promísí v třecí misce a pak natčstí s 20 g 55 pas,ty z kukuřirného škrobu. Směs se protlačí sítem s otvory o průměru 0,6 mm a vytlačený materiál se suší 4 hodiny při 45 °C. Vysušené částice se prosejí sítem s otvory o průměru 0,6 mm. HÍ3ká so granulát., nikorandil (10 g), kyselina fumarová (10 g), granulát (79,5 g) a stearan hořečnatý (0,5 g) se smísí v polyethylenovém pytli. - 2a použití tablctovacího stroje s jedinou zápustkou o průměru 7 ran se vyrobí ze sušeného prášku lisováním za tlaku asi 100 MPa tablety o hmotnosti 100 mg. Tablety raa7CS 276537 B6 jí plechou lícní a spodní stranu.Srovnávací tablety se vyrobí sa stejných podmínek, pouze s tím rozdílem, že se kyselina staarová a kyselina fumarová nahradí stejným množstvím laktózy.Každá z obou skupin tablet se rozdělí do dvou podskupin. Jednotlivé podskupiny so umístí do skleněných lahviček a skladují se za podmínek urychleného stárnutí při 40 °C. Jedna série podskupin se udržuje po dobu tří měsíců v uzavřených lahvičkách, zatímco druhá série podskupin se udržuje po dobu 3 měsíců v otevřených lahvičkách při relativní vlhkosti Cl,5 %. Výsledky zkoušky stability jsou uvedeny v tabulce 5.Tabulka 5 tableta residuální nikorandil (%) v uzavřených v otevřených lahvičlahvičkách kách při relativní vlhkosti 61,5 % vzorek podle tohoto vynálezu ' 98,5 97,8 srovnávací vzorek 63,2 25,6
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP772286 | 1986-01-17 | ||
| JP6185686 | 1986-03-19 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS8700282A2 CS8700282A2 (en) | 1991-07-16 |
| CS276587B6 true CS276587B6 (en) | 1992-07-15 |
Family
ID=26342067
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS87282A CS276587B6 (en) | 1986-01-17 | 1987-01-15 | Stable nicorandil-containing pharmaceutical agent |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4822808A (cs) |
| EP (1) | EP0230932B1 (cs) |
| KR (1) | KR940000232B1 (cs) |
| CN (1) | CN1009525B (cs) |
| AR (1) | AR241514A1 (cs) |
| AU (1) | AU591958B2 (cs) |
| CA (1) | CA1285486C (cs) |
| CS (1) | CS276587B6 (cs) |
| DE (1) | DE3769662D1 (cs) |
| DK (1) | DK174918B1 (cs) |
| EG (1) | EG18088A (cs) |
| ES (1) | ES2054623T3 (cs) |
| FI (1) | FI87043C (cs) |
| GR (1) | GR3002288T3 (cs) |
| HK (1) | HK66193A (cs) |
| HU (1) | HU196705B (cs) |
| MX (1) | MX167912B (cs) |
| NO (1) | NO173590C (cs) |
| NZ (1) | NZ218917A (cs) |
| PT (1) | PT84124B (cs) |
| SG (1) | SG64893G (cs) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5637322A (en) * | 1992-11-06 | 1997-06-10 | Japan Tobacco Inc. | Method for producing composition for solid medicine |
| IT1293835B1 (it) * | 1997-08-08 | 1999-03-10 | Foscama Biomed Chim Farma | Composizioni farmaceutiche orali in forma solida a cessione modulata contenenti nicorandil e procedimento per la loro preparazione |
| ATE308342T1 (de) * | 1997-08-08 | 2005-11-15 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Arzneimittel gegen diabetes-komplikationen |
| AU748359B2 (en) * | 1998-05-15 | 2002-06-06 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Controlled-release formulations |
| AU4841700A (en) | 1999-05-12 | 2000-11-21 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated potassium channel activators, compositions and methods of use |
| TWI324074B (en) * | 2001-10-09 | 2010-05-01 | Bristol Myers Squibb Co | Flashmelt oral dosage formulation |
| FR2872705B1 (fr) * | 2004-07-08 | 2008-07-18 | Aventis Pharma Sa | Compositions contenant du nicorandil, procede de preparation et utilisation |
| WO2008112227A1 (en) * | 2007-03-12 | 2008-09-18 | Reliant Pharmaceuticals, Inc. | Treatment with nicorandil and omega-3 fatty acids, and a combination product thereof |
| SI2098249T1 (sl) * | 2008-03-05 | 2013-02-28 | Rivopharm Sa | Nosilci nikorandila s povečano stabilnostjo |
| KR20100007082A (ko) * | 2008-07-11 | 2010-01-22 | 주식회사 엘지생명과학 | 니코란딜을 포함하는 서방성 제제 |
| CN102186474A (zh) * | 2008-08-14 | 2011-09-14 | 杏林制药株式会社 | 稳定的医药组合物 |
| ES2768651T3 (es) | 2013-04-25 | 2020-06-23 | Kyorin Seiyaku Kk | Composición farmacéutica sólida |
| CN110123749B (zh) * | 2019-06-03 | 2022-01-25 | 太阳升(亳州)生物医药科技有限公司 | 尼可地尔脂微球制剂及其制备方法 |
| CN111574441B (zh) * | 2020-05-26 | 2021-12-31 | 中国科学院上海药物研究所 | 一种尼可地尔与水杨酸的共晶及其制备方法和应用 |
| CN115429763B (zh) * | 2021-06-02 | 2024-01-02 | 北京四环科宝制药股份有限公司 | 尼可地尔片剂及其制备方法 |
| CN114732792A (zh) * | 2022-03-25 | 2022-07-12 | 北京诺康达医药科技股份有限公司 | 一种尼可地尔口腔崩解片及其制备方法 |
| CN115317456A (zh) * | 2022-08-17 | 2022-11-11 | 北京科源创欣科技有限公司 | 一种尼可地尔片组合物及其制备方法 |
| CN115282123B (zh) * | 2022-09-13 | 2023-11-03 | 南京比逊医药科技有限公司 | 一种稳定的尼可地尔制剂的制备方法 |
| CN117547534B (zh) * | 2023-11-10 | 2024-07-12 | 江南大学 | 尼可地尔缓释制剂及其制备方法 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3168438A (en) * | 1962-08-09 | 1965-02-02 | Synergistics Inc | Vasodilation by nitric acid ester derivatives of nicotinic acid |
| US3332848A (en) * | 1963-07-10 | 1967-07-25 | Hoffmann La Roche | Microcrystalline cellulose with starch in niacinamide ascorbic acid tablet granulations |
| US4200640A (en) * | 1976-04-02 | 1980-04-29 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Nitric ester of N-(2-hydroxyethyl)nicotinamide and pharmaceutical use |
| JPS599539B2 (ja) * | 1979-11-13 | 1984-03-03 | 日本化薬株式会社 | ニトログリセリン水溶液及びその製造法 |
| US4490377A (en) * | 1980-07-29 | 1984-12-25 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Acid stabilized compositions of thieno-pyridine derived compounds |
| JPS57145659A (en) * | 1981-03-06 | 1982-09-08 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Production of tablet |
| US4382091A (en) * | 1981-04-30 | 1983-05-03 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Stabilization of 1-substituted imidazole derivatives in talc |
| JPS5839618A (ja) * | 1981-09-04 | 1983-03-08 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 持続性積層錠剤 |
| DE3244178A1 (de) * | 1982-11-30 | 1984-05-30 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1,4-dihydropyridinderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln |
| DE3421468A1 (de) * | 1984-06-08 | 1985-12-19 | Dr. Rentschler Arzneimittel Gmbh & Co, 7958 Laupheim | Lipidnanopellets als traegersystem fuer arzneimittel zur peroralen anwendung |
| JPH0653658B2 (ja) * | 1984-12-17 | 1994-07-20 | 中外製薬株式会社 | 安定な錠剤の製造法 |
| US5188840A (en) * | 1985-09-26 | 1993-02-23 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Slow-release pharmaceutical agent |
-
1986
- 1986-12-31 KR KR1019860011645A patent/KR940000232B1/ko not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-01-13 EG EG19/87A patent/EG18088A/xx active
- 1987-01-13 NZ NZ218917A patent/NZ218917A/xx unknown
- 1987-01-14 CA CA000527319A patent/CA1285486C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-14 FI FI870131A patent/FI87043C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-01-15 CS CS87282A patent/CS276587B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1987-01-15 AR AR87306490A patent/AR241514A1/es active
- 1987-01-15 DK DK198700191A patent/DK174918B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-01-16 CN CN87100285A patent/CN1009525B/zh not_active Expired
- 1987-01-16 DE DE8787100549T patent/DE3769662D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-16 AU AU67648/87A patent/AU591958B2/en not_active Expired
- 1987-01-16 HU HU87123A patent/HU196705B/hu unknown
- 1987-01-16 ES ES87100549T patent/ES2054623T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-16 EP EP87100549A patent/EP0230932B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-16 MX MX004957A patent/MX167912B/es unknown
- 1987-01-16 PT PT84124A patent/PT84124B/pt unknown
- 1987-01-19 NO NO870212A patent/NO173590C/no unknown
-
1988
- 1988-06-13 US US07/211,095 patent/US4822808A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-07-10 GR GR91400993T patent/GR3002288T3/el unknown
-
1993
- 1993-05-18 SG SG648/93A patent/SG64893G/en unknown
- 1993-07-08 HK HK661/93A patent/HK66193A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUT44435A (en) | 1988-03-28 |
| FI87043C (fi) | 1992-11-25 |
| CA1285486C (en) | 1991-07-02 |
| FI87043B (fi) | 1992-08-14 |
| CN87100285A (zh) | 1987-08-19 |
| AR241514A1 (es) | 1992-08-31 |
| NO173590C (no) | 1994-01-05 |
| AU6764887A (en) | 1987-07-23 |
| EG18088A (en) | 1992-08-30 |
| FI870131L (fi) | 1987-07-18 |
| PT84124A (en) | 1987-02-01 |
| DK19187A (da) | 1987-07-18 |
| ES2054623T3 (es) | 1994-08-16 |
| SG64893G (en) | 1993-08-06 |
| EP0230932A3 (en) | 1987-12-09 |
| PT84124B (pt) | 1989-02-28 |
| DK174918B1 (da) | 2004-02-23 |
| EP0230932A2 (en) | 1987-08-05 |
| KR940000232B1 (ko) | 1994-01-12 |
| EP0230932B1 (en) | 1991-05-02 |
| US4822808A (en) | 1989-04-18 |
| CS8700282A2 (en) | 1991-07-16 |
| NO870212D0 (no) | 1987-01-19 |
| KR870006894A (ko) | 1987-08-13 |
| DE3769662D1 (de) | 1991-06-06 |
| HU196705B (en) | 1989-01-30 |
| DK19187D0 (da) | 1987-01-15 |
| MX167912B (es) | 1993-04-22 |
| NO870212L (no) | 1987-07-20 |
| GR3002288T3 (en) | 1992-12-30 |
| FI870131A0 (fi) | 1987-01-14 |
| NZ218917A (en) | 1989-10-27 |
| NO173590B (no) | 1993-09-27 |
| CN1009525B (zh) | 1990-09-12 |
| HK66193A (en) | 1993-07-16 |
| AU591958B2 (en) | 1989-12-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS276587B6 (en) | Stable nicorandil-containing pharmaceutical agent | |
| US5635209A (en) | Stabilized composition of levothyroxine sodium medication and method for its production | |
| DE69630878T2 (de) | Gelatinekapsel mit eingestellter wasseraktivität | |
| US3873694A (en) | Direct compression tabletting composition and pharmaceutical tablets produced therefrom | |
| US6375987B1 (en) | Process for the manufacture of pharmaceutical composition with modified release of active principle comprising the matrix | |
| HU195731B (en) | Process for production of preparatives of stabil n-/hydroxi-ethil/-nicotinamid-nitrate | |
| US20030096837A1 (en) | Clopidogrel bisulfate tablet formulation | |
| US6194005B1 (en) | Method for preparing a pharmaceutical composition with modified release of the active principle, comprising a matrix | |
| NO20141272L (no) | Legemiddel inneholdende vardenafilhydrokloridtrihydrat | |
| EA021317B1 (ru) | Монослойные таблетки, содержащие ирбесартан и амлодипин, их получение и их терапевтическое применение | |
| US2857313A (en) | Self-lubricating granulation | |
| US5004651A (en) | Stabilizing system for solid dosage forms | |
| JP2532224B2 (ja) | ニコランジル錠剤の製法 | |
| JP2512302B2 (ja) | ニコランジル安定化製剤の製造方法 | |
| KR20160002177A (ko) | 오셀타미비어 유리염기를 포함하는 약학 조성물 | |
| US7642286B2 (en) | Stable pharmaceutical compositions containing pravastatin | |
| DE60203997T2 (de) | Nasses granulationsverfahren zur herstellung von pharmazeutischen tabletten mit paroxetinhydrochlorid anhydrat | |
| JP2001233766A (ja) | プラバスタチンナトリウムの錠剤 | |
| US7074429B2 (en) | Fosinopril sodium tablet formulation | |
| DE602006000402T2 (de) | Stabile Zubereitung enthaltend eine feuchtigkeitsemphindliche aktive Substanz und Verfahren zur Herstellung der Zubereitung. | |
| JP2001354566A (ja) | ニセルゴリンの錠剤 | |
| US20020142037A1 (en) | Process for the manufacture of a pharmaceutical composition with modified release of active principle comprising a matrix | |
| KR20160140567A (ko) | 오셀타미비어 유리염기를 포함하는 약학 조성물 | |
| TR2021022062A2 (tr) | Geli̇şti̇ri̇lmi̇ş empagli̇flozi̇n fi̇lm kapli tablet formülasyonlari i̇çi̇n üreti̇m yöntemi̇ | |
| JPH0291018A (ja) | 湿気に対して安定な固形バルプロ酸製剤とその製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20070115 |