CS276587B6 - Stable nicorandil-containing pharmaceutical agent - Google Patents
Stable nicorandil-containing pharmaceutical agent Download PDFInfo
- Publication number
- CS276587B6 CS276587B6 CS87282A CS28287A CS276587B6 CS 276587 B6 CS276587 B6 CS 276587B6 CS 87282 A CS87282 A CS 87282A CS 28287 A CS28287 A CS 28287A CS 276587 B6 CS276587 B6 CS 276587B6
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- nicorandil
- tablets
- acid
- subgroups
- vials
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
(57) Anotace :
Stabilní farmaceutický přípravek obsahující nikorandil, tvořený směsí nikorandilu s nasycenou vyšší alifatickou kyselinou nebo nasyceným vyšším alkoholem, které jsou pevné za obvyklých teplot a popřípadě s organickou kyselinou, jako s kyselinou fumarovou, kyselinou stavelovou, kyselinou salicylovou, kyselinou vinnou nebo kyselinou glutarovou, přičemž vzniklá směs je zpracována na vhodnou dávkovači formu. Nikorandil je užitečným léčivem proti různým typům anginy pectoris. Je však nestálý za vlhkých podmínek a za lisovacích tlaků používaných při výrobě ražených tablet. Stabilní nikorandilový přípravek podle popsaného řešení odstraňuje tyto nevýhody.
CS 27G587 B6
Vynález se týká stabilního farmaceutického přípravku obsahujícího nikorándil (ester kyseliny dusičné a N-(2-hydroxyethyl)nikotinamidu.
tlikorandil má koronární vasodilatační účinek potlačující koronární vasokonstrikci a je užitečný jako léčivo při různých typech anginy pectoris, které minimálně ovlivňuje dynamiku kardiovaskulární cirkulace a srdeční funkce (viz japonskou patentovou publikaci č. 17463/1383 a publikovanou japonskou patentovou přihlášku, která nebyla podrobanana expertíze , č. 9323/1978).
Hikorandilové přípravky jsou poměrně stálé v suchém stavu, ale jsou nestálé za vlhkých podmínek. Je proto třeba je vyrábět a skladovat za takových podmínek, aby se vyloučil přímý styk s vlhkostí a při jejich balení je nutno používat obalů, které jsou zcela nepropustné pro vlhkost a jsou značně nákladné.
Nikorándil je rovněž poměrně stálý v krystalické formě, ale když se rutinním postupem komprimuje na tablety, stává se nestálým a jeho obsah v tabletě má tendenci se s časem snižovat. Aby bylo možno se vyhnout tomuto problému, obvykle se krystalický nikorandil povléká jednou nebo více mastnými nebo voskovitými látkami, které jsou pevné za obvyklých teplot a pak se teprve komprimuje na tablety (publikovaná japonská patentová přihláška č. 145659/1982, která nebyla podrobena expertíze). Tento způsob stabilizace nikorandilu je skutečně účinný, ale na druhé straně je velmi nákladný, poněvadž nejen vyžaduje zařízení a vybavení pro povlékání krystalického nikorandilu za normální teploty pevnými tukovitými nebo voskovitými látkami, ale stupeň povlékání je časově náročný.
V souvisloti s vynálezem byl proto proveden intenzivní výzkum zaměřený na vývoj metody, kterou by bylo možno získat nikorandilový přípravek, který by byl nejen stálý za vlhkých podmínek, ale též za lisovacích tlaků, ke kterým dochází při výrobě tablet ražením. Poněvadž se zjistilo, že stabilita nikorandilových přípravků klesá se stoupajícím tlakem uplatňovaným při jejich lisování do tablet, zjistili autoři, že je třeba se vyhnout deformaci krystalů nikorandilu a zkřivení jejich krystalické mřížky, k nimž by mohlo docházet účinkem lisování. Pro snížení tření, ke kterému dochází mezi částicemi prášku při lisování do tablet se obvykle používá stearátu hořečnatého a stearátu vápanatého. Proto autoři tohoto vynálezu mísili nikorándil s postupně se zvyšujícím množstvím (od několikanásobku do desetinásobku obvykle používaného množství) těchto mazadel a vzniklé směsi zpracovávali lisováním na tablety. Vzniklé tablety však byly nicméně ještě neuspokojivé, pokud se týče stability nikorandilu.
S překvapením se však zjistilo, že když se nikorándil smísí s nasycenou vyšší alifatickou kyselinou nebo nasyceným vyšším alkoholem a popřípadě s určitým typem organické kyseliny mohou se po slisování vzniklých směsí do tablet získat nikorandilové přípravky s podstatně zlepšenou stabilitou.
Vynález se opírá o tento objev a navrhované řešení se zcela odlišuje od konvenčního způsobu povlékání krystalického nikorandilu za normálních podmínek pevnou tukovitou nebo voskovítou látkou.
Předmětem vynálezu je stabilní farmaceutický přípravek obsahující nikorándil, který se vyznačuje tím, že je tvořen směsí nikorandilu a nasycené vyšší alifatické kyseliny nebo nasyceného vyššího alkoholu, které jsou pevné za obvyklých teplot, přičemž tato směs ja zpracovávána na vhodnou dávkovači formu. Obsah nasycené vyšší alifatické
CS 276507 BG o
kyseliny nebo nasyceného vyššího alkoholu v přípravku činí alespoň 0,5 %, vztaženo na hmotnost celého přípravku. Dále je předmětem vynálezu též stabilní nikorandilový přípravek, který se vyznačuje tím, že je tvořen směsí nikorandilu s alespoň 0,1 ϊ, vztaženo na hmotnost přípravku, organické kyseliny a alespoň 0,5 5 hmotnostního, vztaženo na hmotnost přípravku^ nasycené vyšší alifatická kyseliny nebo nasyceného vyššího alkoholu, které jsou pevné za obvyklých teplot.
Kromě toho, še jsou nikorandilové přípravky, podle vynálezu stálo, mají další výhodu v tom, že odstraňují nutnost povlékáni krystalického nikorandilu, takže odpadají náklady na zařízení a vybavení pro povlékáni.
Na obr. 1 je graf znázorňující rozpouštčcí profily nikorandilových tablet s pomalým uvolňováním účinné látky podle příkladu 8 (plné body) a tablet připravených podle srovnávacího příkladu (prázdné body).
Do rozsahu vynálezu spadají i přípravky skládající se z krystalického nikorandilu, farmaceutického vehikula, jako jsou excipiencia, desintegrátory, lubrikanty, barvicí látky nebo pojivá, alespoň 0,5 % hmotnostního nasycené vyšší alifatická kyseliny nebo nasyceného vyššího alkoholu, které jsou pevné za obvyklých teplot a popřípadě alespoň 0,1 % hmotnostního organické kyseliny, přičemž tato směs je zpracována obvyklým způsobem na požadovanou dávkovači formu, jako jsou tablety, kapsle, granuláty nebo čípky.
Jako organické kyseliny jsou podle vynálezu obzvláště vhodné dvojsytne kyseliny, jako je kyselina fumarová, kyselina šřavelová, kyselina vinná a kyselina glutarová. Jako příklady obzvláště výhodných nasycených vyšších alifatických kyselin, které jsou pevné za obvyklých teplot, je možno uvést kyselinu pálmitovou a kyselinu stearovou. Jako příklady obzvláště výhodných nasycených vyšších alkoholů, které jsou pevné za obvyklých teplot, je možno uvést cetylalkohol a sterylalkohol. Jako vhodná farmeceutická vehikula je možno uvést laktózu, kukuřičný škrob, mannitol, kaolin, krystalickou celulózu, karboxymethylcelulózu, sodnou sůl kroskarmelózy, mastek, bezvodý hydrogenfosfát vápenatý, uhličitan jfápenatý, citran vápenatý, stearan vápenatý a stearan hořečnatý.
Ze shora uvedených organických kyselin, které účinně stabilizují nikorandil, vykazuje kyselina fumarová přídavnou výhodu v tom, že umožňuje výrobu retardačních forem nikorandilových přípravků, ze kterých se nikorandil pomalu uvolňuje v průběhu doby.
Retardační formy nikorandilových přípravků se vyrábějí tak, že se naváží předem určené množství nikorandilu a excipiencie, složky se smísí rutinním způsobem s alespoň asi 10 % hmotnostními, vztaženo na přípravek, kyseliny fumarová a s alespoň jednou nasycenou vyšší alifatickou kyselinou nebo nasyceným vyšším alkoholem, které jsou pevné při obvyklých teplotách. K takto připravenému směsnému prášku se přidá mazadlo, jako stearan hořečnatý, stearan vápenatý nebo mastek a směs se slisuje do tablet·
Je-li to žádoucí, může se nikorandil formulovat do pastilek (troches) tak, že se smísí s potřebnými přísadami a ze sacharozou, příchutí nebo barvicí látkou a vzniklá směs se lisováním zpracuje do požadovaného tvaru.
, Aby se dosáhlo zvýšení množství uvolněného nikorandilu po uplynutí. předem určené doby od podání, může se nikorandil formulovat do podoby několikavrstvá tablety tak, že so vrstva A obsahující nikorandil laminuje na vrstvu B, která nikorandil neobsahuje a pak se obě vrstvy slisují do podoby tablety.
CS 27C507 B6
Alternativně se muže nikorandil formulovat do podoby granulátu, kapsli nebo enterických granulí, které jsou potaženy povlakem z ftalátu hydroxypropylraethylcelulózy, karboxymathylethylcelulózy, atd.
Kikorandilový přípravek vyrobený způsobem podle vynálezu má výhodu v tom, že vykazuje vysokou stabilitu nejen za vlhka, ale i v tom případě, že je slisován do tablet.
Vynález je lépe objasněn v následujících příkladech provedení. Příklady mají pouze ilustrativní charakter a rozsah vynálezu jimi není v žádném směru omezen.
Příklad 1
Předpis pro výrobu tablet
Nikorandil kyselina stearová .nannitol kukuřičný škrob methylcelulóza stearát hořečnatý celkem (složení jedné tablety) mg 8 mg
65,7 mg 15 mg
0,3 mg 1 mg
100,0 mg
Mannitol (65,7 g), kukuřičný škrob (15 mg) a methylcelulóza SM-400 (0,3 g), výrobek Shinetsu Chemical Industry Co., Ltd. se spolu dobře smísí v třecí misce a natěstí s vodou. Směs so nechá projít sítem s otvory o průměru 0,6 mm (30 mesh) a suší se 3 hodiny při 45 °C. Vysušené částice se prošijí sítem s otvory o průměru 0,6 mm (30 mesh), čímž sc získá granulát.
Nikorandil (10 g), kyselina stearová, která byla proseta sítem s otvory o průměru 0,5 mm (35 raesh) (3 g), shora uvedeným způsobem získaný granulát (31 g) a stearan hořečnatý se smísí v polyethylenovém pytli a směs se lisuje tlakem 200 MPa v zápustce o průměru 7 mm na tablety o hmotnosti 100 mg.
Srovnávací tablety se vyrábějí za stejných podmínek s tím rozdílem, Ze se kyselina stearová nahradí stejným množstvím mannitolu.
Obě dvě skupiny tablet se rozdělí do dvou podskupin. Tablety z jedné podskupiny sc za vakua vysuší (pomocí oxidu fosforečného jako sušidla), takže v podstatě neobsahjí vodu a tablety z druhé skupiny sa nezbavují vody. Všechny tablety se pak umístí do skleněných lahviček se šroubovacím uzávěrem a uzavřené lahvičky se 3 měsíce skladují při 40 °C. Pak se vyhodnotí stabilita tablet zjištěním reziduálního množství nikorandilu, které se vyjádří jako percentuální podíl původního množství před urychleným stárnutím. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.
CS 276587 136 •1
Tabulka 1 tableta residuální nikorandil (¾) sušená nesušená vzorek podle tohoto vynálezu 99,1 97,3 srovnávací vzorek 71,5 35,9
Příklad 2
Předpis pro výrobu tablet (složení jedné tablety)
Nikorandil 10 mg stearylalkohol 10 mg mannitol 72,4 mg vápenatá sul karboxymethyl-celulózy 5 mg hydroxypropylcelulóza 1,6 mg stearát vápenatý 1 mg
CELKEM 100,0 mg
Stearylalkohol (10 g), který byl proset sítem s otvory o velikosti 0,5 mm (35 mesh) mannitol (72,4 g), vápenatá sůl karboxymethylcelulózy (5 g) a hydroxypropylcelulóza IIPC-L (1,6 g, výrobek firmy Nippon Soda Co., Ltd.) se dobře promísí v třecí misce a natěstí s vodou. Směs se prolisuje sítem s otvory o průměru 0,6 mm (30 mesh) a 5 h suší při 40 °C. Vysušené částice se prosejí sítem s otvory o průměru 0,6 mm (30 mesh), čímž se získá granulát.
Nikorandil (10 g), shora uvedený granulát (39 g) a stearan vápenatý (1 g) se smísí v polyethylenovém pytli a směs se lisuje tlakem 200 MPa v zápustce o průměru 7 mm na tablety o hmotnosti 100 mg.
Srovnávací tablety se vyrábějí za stejných podmínek, s tím rozdílem, že sc stearylalkohol nahradí stejným množstvím mannitolu.
Takto připravené dva typy tablet se podrobí zkoušce stability popsané v příkladu 1. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2.
Tabulka 2 tableta residuální nikorandil (¾) _·, ___sušená_nesušená vzorek podle tohoto vynálezu 99,4 96,1 srovnávací vzorek 72,3 41,1
Příklad 3
Předpis pro výrobu tablet (složení jedné tablety)
Uikorandil 10 mg kyselina palmitová 3 mg laktóza 32 mg sodná sul kroskarmelózy 5 mg
CELKEM 100 mg
Uikorandil (10 g), kyselina palmitová (3 g), která byla rozmělněna pomocí mikrotryskového mlýnu (Model FS-4 od firmy Seishin líigyo K.K.) na střední velikost částic 1 až 3 ,uin, laktóza (82 g) a sodná sůl kroskamelózy (5 g, Ac-Di-SolR od firmy FMC Corporation) se smísí v polyethylenovém pytli a směs se lisuje tlakem 200 MPa v zápustce o průměru 7 mm na tablety o hmotnosti 100 mg.
Srovnávací tablety ce vyrábějí za stejných podmínek, s tím rozdílem, že se kyselina palmitová nahradí stejným množstvím stearanu hořečnatého.
Takto připravené dva typy tablet se podrobí zkoušce stability popsané v příkladu 1. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 3.
Tabulka 3
Tableta Rasiduální nikoradnil (¾) sušená nesušená vzorek podle tohoto vynálezu srovnávací vzorek
97,3 90,G
75,8 56,2
Příklad 4
Předpis pro výrobu tablet (složení jedné tablety)
Nikorandil | 10 mg |
kyselina stearová | 1C mg |
kaltóza | 65 mg |
sodná sůl kroskarmelózy | 3 mg |
kukuřičný škrob | 1,0 mg |
celkem | 100,0 mg |
Kyselina stearová (1G g), laktóza (G5 g) a sodná sůl kroskarmelózy (3 g, Ac-Di-Solfl firmy FMC Corporation) se dobře promísí v třecí misce a pak natěstí s 20 g 5¾ pasty z kukuřičného škrobu. Směs se protlačí sítem s otvory o průměru 0,6 mm a vytlačený materiál se suší 4 hodiny při 45 °C. Vysušené částice se prosejí sítem s otvory o průměru 0,6 mm. Síská se granulát.
Granulát (90 g) a nikorandil (lOg) se smísí v polyethylenovém pytli a směs so lisuje tlakem 200 MPa v zápustce o průměru 7 mm na tablety o hmotnosti 100 mg.
C5 27G537 Eg
Claims (2)
- Ha stejných podmínek se vyrobí tři typy srovnávacích tablet za použití shora uvedeného předpisu, pouze s tím rozdílem, že so kyselina stearová nahradí stojným nnožstz * vím stearátu vápenatého, ztuženého ricinového oleje (Lubri Wa:: 101 firmy Freund Sanyyo K.K.) a karnaubského vosku.Každá zo čtyř skupin tablet se rozdělí na dvě podskupiny. Jednotlivé skupiny tablet se umístí do skleněných lahviček, kde so podrobí urychlenému stárnutí při 50 °C. Jedna série podskupin sa udržuje 14 dnu za těchto podmínek 3 našroubovaným víčkem, zatímco druhá série podskupin se udržuje v otevřených lahvičkách po dobu 7 dnu při relativní vlhkosti 50 5. Výsledky zkoušení stability jsou uvedeny v tabulce 4.Tabulka 4 tableta rosiduální nikorandil (¾)7 dnů v otevře- 14 dnú v uzavřených lahvičkách ných lahvičkách při relativní vlhkosti 50 %
vzorek . podle vynálezu kyselina stearová 09,9 •i ·» U / O stearát vápenatý 59,3 45,5 srovnávací ztužený ricinový olej 13,2 50,3 vzorky karnaubský vosk 42,5 57,1 Příklad 5Předpis pro výrobu tablet (složení jedné tablety,Nikorandil 10 mg laktoza 55,5 mg kyselina stearová 3 mg sodná sůl kroskarmelózy 5 mg kyselina fumarová 10 mg kukuřičný škrob 1 mg stearan hořečnatý 0,5 mg celkem 100,0 mgLaktoza (55,5 g), kyselina stearová (8 g) a sodná sůl kroskarmelózy (5 g, Ac-Diz /Sk-Sol^rřirmy FMC Corporation) oe dobře promísí v třecí misce a pak natčstí s 20 g 55 pas,ty z kukuřirného škrobu. Směs se protlačí sítem s otvory o průměru 0,6 mm a vytlačený materiál se suší 4 hodiny při 45 °C. Vysušené částice se prosejí sítem s otvory o průměru 0,6 mm. HÍ3ká so granulát., nikorandil (10 g), kyselina fumarová (10 g), granulát (79,5 g) a stearan hořečnatý (0,5 g) se smísí v polyethylenovém pytli. - 2a použití tablctovacího stroje s jedinou zápustkou o průměru 7 ran se vyrobí ze sušeného prášku lisováním za tlaku asi 100 MPa tablety o hmotnosti 100 mg. Tablety raa7CS 276537 B6 jí plechou lícní a spodní stranu.Srovnávací tablety se vyrobí sa stejných podmínek, pouze s tím rozdílem, že se kyselina staarová a kyselina fumarová nahradí stejným množstvím laktózy.Každá z obou skupin tablet se rozdělí do dvou podskupin. Jednotlivé podskupiny so umístí do skleněných lahviček a skladují se za podmínek urychleného stárnutí při 40 °C. Jedna série podskupin se udržuje po dobu tří měsíců v uzavřených lahvičkách, zatímco druhá série podskupin se udržuje po dobu 3 měsíců v otevřených lahvičkách při relativní vlhkosti Cl,5 %. Výsledky zkoušky stability jsou uvedeny v tabulce 5.Tabulka 5 tableta residuální nikorandil (%) v uzavřených v otevřených lahvičlahvičkách kách při relativní vlhkosti 61,5 % vzorek podle tohoto vynálezu ' 98,5 97,8 srovnávací vzorek 63,2 25,6
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP772286 | 1986-01-17 | ||
JP6185686 | 1986-03-19 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS8700282A2 CS8700282A2 (en) | 1991-07-16 |
CS276587B6 true CS276587B6 (en) | 1992-07-15 |
Family
ID=26342067
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS87282A CS276587B6 (en) | 1986-01-17 | 1987-01-15 | Stable nicorandil-containing pharmaceutical agent |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4822808A (cs) |
EP (1) | EP0230932B1 (cs) |
KR (1) | KR940000232B1 (cs) |
CN (1) | CN1009525B (cs) |
AR (1) | AR241514A1 (cs) |
AU (1) | AU591958B2 (cs) |
CA (1) | CA1285486C (cs) |
CS (1) | CS276587B6 (cs) |
DE (1) | DE3769662D1 (cs) |
DK (1) | DK174918B1 (cs) |
EG (1) | EG18088A (cs) |
ES (1) | ES2054623T3 (cs) |
FI (1) | FI87043C (cs) |
GR (1) | GR3002288T3 (cs) |
HK (1) | HK66193A (cs) |
HU (1) | HU196705B (cs) |
MX (1) | MX167912B (cs) |
NO (1) | NO173590C (cs) |
NZ (1) | NZ218917A (cs) |
PT (1) | PT84124B (cs) |
SG (1) | SG64893G (cs) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5637322A (en) * | 1992-11-06 | 1997-06-10 | Japan Tobacco Inc. | Method for producing composition for solid medicine |
IT1293835B1 (it) * | 1997-08-08 | 1999-03-10 | Foscama Biomed Chim Farma | Composizioni farmaceutiche orali in forma solida a cessione modulata contenenti nicorandil e procedimento per la loro preparazione |
WO1999007411A1 (fr) * | 1997-08-08 | 1999-02-18 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Remedes contre les complications du diabete |
CN1211078C (zh) * | 1998-05-15 | 2005-07-20 | 中外制药株式会社 | 控释制剂 |
WO2000067754A1 (en) | 1999-05-12 | 2000-11-16 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated potassium channel activators, compositions and methods of use |
TWI324074B (en) * | 2001-10-09 | 2010-05-01 | Bristol Myers Squibb Co | Flashmelt oral dosage formulation |
FR2872705B1 (fr) * | 2004-07-08 | 2008-07-18 | Aventis Pharma Sa | Compositions contenant du nicorandil, procede de preparation et utilisation |
WO2008112227A1 (en) * | 2007-03-12 | 2008-09-18 | Reliant Pharmaceuticals, Inc. | Treatment with nicorandil and omega-3 fatty acids, and a combination product thereof |
EP2098249B1 (en) * | 2008-03-05 | 2012-10-24 | Rivopharm SA | Nicorandil carriers with enhanced stability |
KR20100007082A (ko) * | 2008-07-11 | 2010-01-22 | 주식회사 엘지생명과학 | 니코란딜을 포함하는 서방성 제제 |
US20110152342A1 (en) * | 2008-08-14 | 2011-06-23 | Hiroshi Uchida | Stabilized pharmaceutical composition |
WO2014174846A1 (ja) | 2013-04-25 | 2014-10-30 | 杏林製薬株式会社 | 固形医薬組成物 |
CN110123749B (zh) * | 2019-06-03 | 2022-01-25 | 太阳升(亳州)生物医药科技有限公司 | 尼可地尔脂微球制剂及其制备方法 |
CN111574441B (zh) * | 2020-05-26 | 2021-12-31 | 中国科学院上海药物研究所 | 一种尼可地尔与水杨酸的共晶及其制备方法和应用 |
CN115429763B (zh) * | 2021-06-02 | 2024-01-02 | 北京四环科宝制药股份有限公司 | 尼可地尔片剂及其制备方法 |
CN114732792A (zh) * | 2022-03-25 | 2022-07-12 | 北京诺康达医药科技股份有限公司 | 一种尼可地尔口腔崩解片及其制备方法 |
CN115317456A (zh) * | 2022-08-17 | 2022-11-11 | 北京科源创欣科技有限公司 | 一种尼可地尔片组合物及其制备方法 |
CN115282123B (zh) * | 2022-09-13 | 2023-11-03 | 南京比逊医药科技有限公司 | 一种稳定的尼可地尔制剂的制备方法 |
CN117547534A (zh) * | 2023-11-10 | 2024-02-13 | 江苏诺和必拓新药研发有限公司 | 尼可地尔缓释制剂及其制备方法 |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3168438A (en) * | 1962-08-09 | 1965-02-02 | Synergistics Inc | Vasodilation by nitric acid ester derivatives of nicotinic acid |
US3332848A (en) * | 1963-07-10 | 1967-07-25 | Hoffmann La Roche | Microcrystalline cellulose with starch in niacinamide ascorbic acid tablet granulations |
US4200640A (en) * | 1976-04-02 | 1980-04-29 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Nitric ester of N-(2-hydroxyethyl)nicotinamide and pharmaceutical use |
JPS599539B2 (ja) * | 1979-11-13 | 1984-03-03 | 日本化薬株式会社 | ニトログリセリン水溶液及びその製造法 |
US4490377A (en) * | 1980-07-29 | 1984-12-25 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Acid stabilized compositions of thieno-pyridine derived compounds |
JPS57145659A (en) * | 1981-03-06 | 1982-09-08 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Production of tablet |
US4382091A (en) * | 1981-04-30 | 1983-05-03 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Stabilization of 1-substituted imidazole derivatives in talc |
JPS5839618A (ja) * | 1981-09-04 | 1983-03-08 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 持続性積層錠剤 |
DE3244178A1 (de) * | 1982-11-30 | 1984-05-30 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1,4-dihydropyridinderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln |
DE3421468A1 (de) * | 1984-06-08 | 1985-12-19 | Dr. Rentschler Arzneimittel Gmbh & Co, 7958 Laupheim | Lipidnanopellets als traegersystem fuer arzneimittel zur peroralen anwendung |
JPH0653658B2 (ja) * | 1984-12-17 | 1994-07-20 | 中外製薬株式会社 | 安定な錠剤の製造法 |
US5188840A (en) * | 1985-09-26 | 1993-02-23 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Slow-release pharmaceutical agent |
-
1986
- 1986-12-31 KR KR1019860011645A patent/KR940000232B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-01-13 NZ NZ218917A patent/NZ218917A/xx unknown
- 1987-01-13 EG EG19/87A patent/EG18088A/xx active
- 1987-01-14 FI FI870131A patent/FI87043C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-01-14 CA CA000527319A patent/CA1285486C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-15 CS CS87282A patent/CS276587B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1987-01-15 DK DK198700191A patent/DK174918B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-01-15 AR AR87306490A patent/AR241514A1/es active
- 1987-01-16 MX MX004957A patent/MX167912B/es unknown
- 1987-01-16 EP EP87100549A patent/EP0230932B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-16 CN CN87100285A patent/CN1009525B/zh not_active Expired
- 1987-01-16 HU HU87123A patent/HU196705B/hu unknown
- 1987-01-16 PT PT84124A patent/PT84124B/pt unknown
- 1987-01-16 DE DE8787100549T patent/DE3769662D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-16 AU AU67648/87A patent/AU591958B2/en not_active Expired
- 1987-01-16 ES ES87100549T patent/ES2054623T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-19 NO NO870212A patent/NO173590C/no unknown
-
1988
- 1988-06-13 US US07/211,095 patent/US4822808A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-07-10 GR GR91400993T patent/GR3002288T3/el unknown
-
1993
- 1993-05-18 SG SG648/93A patent/SG64893G/en unknown
- 1993-07-08 HK HK661/93A patent/HK66193A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR940000232B1 (ko) | 1994-01-12 |
GR3002288T3 (en) | 1992-12-30 |
US4822808A (en) | 1989-04-18 |
SG64893G (en) | 1993-08-06 |
EP0230932B1 (en) | 1991-05-02 |
HUT44435A (en) | 1988-03-28 |
ES2054623T3 (es) | 1994-08-16 |
AU6764887A (en) | 1987-07-23 |
KR870006894A (ko) | 1987-08-13 |
NO870212L (no) | 1987-07-20 |
FI87043B (fi) | 1992-08-14 |
NO870212D0 (no) | 1987-01-19 |
EP0230932A2 (en) | 1987-08-05 |
AU591958B2 (en) | 1989-12-21 |
NO173590C (no) | 1994-01-05 |
FI87043C (fi) | 1992-11-25 |
MX167912B (es) | 1993-04-22 |
EP0230932A3 (en) | 1987-12-09 |
FI870131A (fi) | 1987-07-18 |
CA1285486C (en) | 1991-07-02 |
NZ218917A (en) | 1989-10-27 |
PT84124B (pt) | 1989-02-28 |
NO173590B (no) | 1993-09-27 |
CN87100285A (zh) | 1987-08-19 |
DK174918B1 (da) | 2004-02-23 |
AR241514A1 (es) | 1992-08-31 |
EG18088A (en) | 1992-08-30 |
HU196705B (en) | 1989-01-30 |
CS8700282A2 (en) | 1991-07-16 |
PT84124A (en) | 1987-02-01 |
CN1009525B (zh) | 1990-09-12 |
DK19187A (da) | 1987-07-18 |
DK19187D0 (da) | 1987-01-15 |
FI870131A0 (fi) | 1987-01-14 |
DE3769662D1 (de) | 1991-06-06 |
HK66193A (en) | 1993-07-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CS276587B6 (en) | Stable nicorandil-containing pharmaceutical agent | |
US5635209A (en) | Stabilized composition of levothyroxine sodium medication and method for its production | |
DE69630878T2 (de) | Gelatinekapsel mit eingestellter wasseraktivität | |
US3873694A (en) | Direct compression tabletting composition and pharmaceutical tablets produced therefrom | |
US6375987B1 (en) | Process for the manufacture of pharmaceutical composition with modified release of active principle comprising the matrix | |
US5055304A (en) | Stabilized pharmaceutical composition and method of producing same | |
HU195731B (en) | Process for production of preparatives of stabil n-/hydroxi-ethil/-nicotinamid-nitrate | |
US20030096837A1 (en) | Clopidogrel bisulfate tablet formulation | |
US6194005B1 (en) | Method for preparing a pharmaceutical composition with modified release of the active principle, comprising a matrix | |
NO337043B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av belagte tabletter inneholdende vardenafilhydrokloridtrihydrat | |
US2857313A (en) | Self-lubricating granulation | |
DE69000616T2 (de) | Stabilisierungssystem fuer feste dosisformen. | |
JP2532224B2 (ja) | ニコランジル錠剤の製法 | |
JP2512302B2 (ja) | ニコランジル安定化製剤の製造方法 | |
US7642286B2 (en) | Stable pharmaceutical compositions containing pravastatin | |
DE60203997T2 (de) | Nasses granulationsverfahren zur herstellung von pharmazeutischen tabletten mit paroxetinhydrochlorid anhydrat | |
JP2001233766A (ja) | プラバスタチンナトリウムの錠剤 | |
US7074429B2 (en) | Fosinopril sodium tablet formulation | |
RU2303980C2 (ru) | Лекарственная форма с антиагрегационным действием и способ ее изготовления | |
JP2001354566A (ja) | ニセルゴリンの錠剤 | |
KR20160140567A (ko) | 오셀타미비어 유리염기를 포함하는 약학 조성물 | |
JPS6045162B2 (ja) | 抗抑うつ症剤 | |
JPH0215522B2 (cs) | ||
US20020142037A1 (en) | Process for the manufacture of a pharmaceutical composition with modified release of active principle comprising a matrix | |
TR2021022062A2 (tr) | Geli̇şti̇ri̇lmi̇ş empagli̇flozi̇n fi̇lm kapli tablet formülasyonlari i̇çi̇n üreti̇m yöntemi̇ |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20070115 |