DE69630878T2

DE69630878T2 - Gelatinekapsel mit eingestellter wasseraktivität

Info

Publication number: DE69630878T2
Application number: DE69630878T
Authority: DE
Inventors: Yusuke Izumi-shi SUZUKI; Hidekazu Takatsuki-shi SYODAI; Chisato Osaka-shi NAKAJIMA
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1995-03-29
Filing date: 1996-03-21
Publication date: 2004-11-11
Anticipated expiration: 2016-03-22
Also published as: EP0818195A4; EP0818195A1; KR100397578B1; WO1996029996A1; JP4065321B2; CN1082811C; ES2211948T3; US6071536A; KR19980703434A; ATE254909T1; CA2215921A1; EP0818195B1; CN1202102A; DE69630878D1; AU5013996A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Gelatinekapsel mit verbesserter interner Feuchtigkeitsstabilität in einem geschlossenen System durch die Einstellung der Wasseraktivität des Kapselinhalts.
Die Qualität einer Kapsel, d. h. die Stabilität ihrer Struktur, die pharmakologische Wirksamkeit der enthaltenen Arzneistoffe und ihr Aussehen ist eng mit der Wasser- oder Feuchtigkeitsaktivität verbunden. Zum Beispiel ist bekannt, dass, auch wenn eine Gelatinekapsel unter geeigneten Bedingungen hergestellt wurde, die Feuchtigkeit in der Kapselbeschichtung und den enthaltenen Arzneistoffen während der Aufbewahrung in einem geschlossenen System, insbesondere unter Erwärmen, verdampft, was möglicherweise zu Bedingungen von Hyperfeuchtigkeit (Hyperwasseraktivität) in der Kapsel führt. Wenn ein enthaltener Arzneistoff einen Wirkstoff enthält, der sich durch Feuchtigkeit ändern kann, oder wenn die Feuchtigkeit nicht leicht von einem Wirkstoff und Verunreinigungen abgetrennt werden kann, die instabil gegenüber gleichzeitig vorhandener Feuchtigkeit sind, kommt der enthaltene Arzneistoff notwendigerweise mit dem freien Wasser in Kontakt, das im Inneren der Kapsel vorhanden ist, und kann mit der Zeit destabilisiert werden. Das würde nicht nur eine Änderung im Aussehen, wie Färbung, sondern auch eine Verringerung der Aktivität eines Wirkstoffs ergeben. Zusätzlich kann die Gelatinekapsel selbst unlöslich und weich werden, was zum Beispiel eine Verformung nach sich ziehen kann. Im Allgemeinen wurde eine Einstellung der Wasseraktivität, insbesondere ihre Verringerung, bisher durch Einbringen eines Trockenmittels, wie Kieselgel, in den Behälter zum Verpacken der Kapseln durchgeführt, um so die interne Feuchtigkeit der Kapseln zu verringern. Jedoch ist es nicht leicht, mit diesem Verfahren den Wassergehalt in der Kapselbeschichtung geeignet einzustellen. Insbesondere im Fall von Gelatinekapseln kann eine zu starke Verringerung im Wassergehalt Risse oder Rissbrüche bewirken, was zu einer Schädigung oder Verformung der Kapseln führt. Der normale Wassergehalt oder Feuchtigkeitsgehalt einer Beschichtung einer Gelatinekapsel liegt zwischen 12 und 16%, und wenn er auf unter 10%, insbesondere unter 7–8%, verringert wird, können durch nur einen leichten Schlag Risse gebildet werden. Daher ist erwünscht, den Gehalt des freien Wassers im Inneren einer Kapsel zu verringern, während in der Gelatinebeschichtung ein ausreichender Wassergehalt aufrechterhalten wird. Jedoch war die Herstellung solcher Kapseln schwierig.
Daher wurde über stabilisierte Gelatinekapseln zum Beispieln in der japanischen Patentveröffentlichung (KOKAI) Nr. 80930/1991, in der japanischen Patentveröffentlichung (KOKAI) Nr. 145017/1992 und in der japanischen Patentveröffentlichung (KOKAI) Nr. 159218/1992 berichtet. Jedoch betreffen sie alle Gelatinekapseln, die einen Stabilisator in der Gelatinebeschichtung enthalten, und sie erwähnen in keiner Weise die Einstellung der Wasseraktivität im Inneren der Kapseln. Daher lösen diese Veröffentlichungen nicht die vorstehenden Probleme. Die japanische Patentveröffentlichung (KOKAI) Nr. 24014/1978 berichtete über Gelatinekapseln, die Polyvinylpyrrolidon enthalten. Jedoch ist die Menge an pro Kapsel verwendetem Polyvinylpyrrolidon nur gering und der Zweck seiner Verwendung ist die Einstellung der Freisetzungsgeschwindigkeit eines Arzneistoffs.
Unter den vorstehenden Bedingungen haben die in der vorliegenden Anmeldung genannten Erfinder umfassende Untersuchungen angestellt, um ein Verfahren zur geeigneten Einstellung der Wasseraktivität im Inneren einer Kapsel (d. h. interne Wasseraktivität einer Kapsel) zu schaffen und eine Kapsel mit eingestellter Wasseraktivität zu entwickeln.
Als Ergebnis wurde die Erfindung auf der Basis der Feststellung geschaffen, dass es nützlich ist, eine bestimmte Substanz, die als die Wasseraktivität regulierendes Mittel dient, zum Kapselinhalt zu geben, um die interne Wasseraktivität einer Kapsel geeignet einzustellen, ohne die Gelatinebeschichtung zu beeinträchtigen.
Die vorliegende Erfindung stellt eine Gelatinekapsel mit eingestellter Wasseraktivität, die darin eingefüllt einen oder mehrere Zusatzstoffe, ausgewählt aus Carboxymethylcellulose-Calcium, Crosscarmellose-Natrium, teilweise verkleisterte Stärke und Polyvinylpyrrolidon in einem Anteil von 50 bis 150 Gew.-% der Gesamtmenge der Gelatine in der Kapsel enthält. Die Gelatinekapsel ist in einem geschlossenen System aufzubewahren.
In den Zeichnungen:
ist 1 ein Diagramm, das die Beziehung zwischen der Temperatur und der Wasseraktivität von Gelatine zeigt, die in einem geschlossenen System aufbewahrt wird.
ist 2 ein Diagramm, das die Stabilität von Aspirin in einer Kaspsel zeigt, die Aspirin allein oder in Verbindung mit einem Zusatz (CS (Maisstärke); MCC (kristalline Cellulose); CMS (Carboxymethylcellulose Ca); PCS (teilweise verkleisterte Stärke)) zeigt, wenn sie in einem geschlossenen System unter Erwärmen auf 60°C aufbewahrt wird.
ist 3 ein Diagramm, das die Beziehung zwischen dem Zugabeverhältnis eines Zusatzstoffes zur Gelatine und der Wasseraktivität der Gelatinekügelchen in einem Gemisch zeigt, das Gelatinekügelchen und einen Zusatzstoff (PVPP (Polyvinypolyprrolidon); Ac-di-Sol; CMC-Ca; PCs) in verschiedenen Mischungsverhältnissen und aufbewahrt in einem geschlossenen System (25°C) zeigt.
ist 4 ein Diagramm, das die Beziehung zwischen dem Zugabeverhältnis eines Zusatzstoffes zur Gelatine und der Wasseraktivität von Gelatinekügelchen in einem ähnlichen Gemisch wie dem in 3 verwendeten zeigt, das in einem geschlossenen System unter Erwärmen (45°C) aufbewahrt wurde.
ist 5 ein Diagramm, das die Beziehung zwischen dem Zugabeverhältnis eines Zusatzstoffes zur Gelatine und der Wasseraktivität von Gelatinekügelchen in einem ähnlichen Gemisch wie dem in 3 verwendeten zeigt, das in einem geschlossenen System unter Erwärmen (60°C) aufbewahrt wurde.
Die Beschichtung der erfindungsgemäßen Gelatinekapseln enthält vorzugsweise als Hauptkomponente Gelatine und gegebenenfalls eine kleine Menge eines oder mehrerer Zusätze zur Kapselbeschichtung, die im Allgemeinen auf dem Fachgebiet der pharmazeutischen Industrie verwendet werden, zum Beispiel Polyethylenglycol.
Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung wird ein ausgewählter Zusatzstoff, der als die Wasseraktivität regulierendes Mittel dient, (oder ein Regulator) wie vorstehend erwähnt in eine Kapsel im Verhältnis von etwa 50 bis 150 Gew.-%, vorzugsweise etwa 50 bis 120 Gew.-%, stärker bevorzugt etwa 50 bis 100 Gew.-%, noch stärker bevorzugt etwa 70 bis 100 Gew.-%, insbesondere bevorzugt etwa 75 bis 90 Gew.-%, der Gesamtmenge der Gelatinebeschichtung gefüllt.
Wenn die Menge des Zusatzstoffes (der Zusatzstoffe) zu klein ist, kann die interne Wasseraktivität nicht wirksam kontrolliert werden, wenn die Kapsel bei hoher Temperatur und unter hoher Luftfeuchtigkeit oder für einen langen Zeitraum aufbewahrt wird, was möglicherweise zur Destabilisierung oder Verfärbung der Kapsel oder ihres Inhalts führen kann. Wenn die Menge des Zusatzstoffes (der Zusatzstoffe) zu groß ist, könnte die interne Wasseraktivität unter milden Bedingungen bei Raumtemperatur in starkem Maße verringert werden und es kann ein Riss in der Gelatinekapsel auftreten.
In der Beschreibung bedeutet der Begriff "Wasseraktivität (Aw)" das Verhältnis des Wasserdampfdrucks (P) in einem bestimmten Messsystem zu dem (PO) von reinem Wasser unter der gleichen Temperatur und dem gleichen Druck wie dem des Messsystems und wird durch die Formel definiert: AW = (P/PO) × 100(%).
Die Wasseraktivität der Gelatine, dem Zusatzstoff (den Zusatzstoffen) bzw. der gesamten Kapsel kann mit jeder im Handel erhältlichen Messvorrichtung (z. B. Wasseraktivität-(A_W)-Messsystem des DT-Typs, hergestellt von Rotronic, Inc. (Gunze Industrial Co., Ltd.)) gemessen werden.
Die gesamte Wasseraktivität einer Kapsel (A_WT) ist im Prinzip die gleiche wie die mittlere Wasseraktivität (A_W), die aus der Wasseraktivität der Gelatine als Komponente der Kapselbeschichtung bzw. des Zusatzstoffes (der Zusatzstoffe), die in die Kapsel gefüllt werden, gemäß folgender Formel berechnet werden kann. Jedoch unterscheiden sie sich voneinander, wenn eine Verschiebung der Feuchtigkeit zwischen der Beschichtung und den Zusatzstoffen durch das Einfüllen eines oder mehrerer Zusatzstoffe in eine Kapsel auftritt. A W = [AW·M(Gelatine) + AW·M(Zusatzstoff)]/[M(Gelatine) + M(Zusatzstoff)] A _W: mittlere Wasseraktivität
A_W: individuelle Wasseraktivität
M: individueller Wassergehalt
In der Beschreibung ist, wenn "eine Änderung in der Wasseraktivität" in Bezug auf die Feuchtigkeitsstabilität der Kapseln erörtert wird, der Unterschied zwischen der mittleren Wasseraktivität (A _W), berechnet gemäß der Formel auf der Basis der individuellen Wasseraktivität vor Einfüllen eines oder mehrerer Zusatzstoffe und der A_WT-Wert einer Kaspel, berechnet nach Einfüllen eines oder mehrerer Zusatzstoffe, wichtiger als die Änderung in der absoluten Wasseraktivität, berechnet für die Gelatine bzw. den Zusatzstoff (die Zusatzstoffe). Das heißt, je größer die Verringerung der A_WT ausgehend von A _W einer Kapsel ist, desto mehr Wasser wird aus der Kapselbeschichtung an den Zusatzstoff (die Zusatzstoffe) übertragen, was bedeutet, dass die Erhöhung der Wasseraktivität im Inneren der Kapsel unterdrückt wird. Die erfindungsgemäßen Kapseln können jeden pharmakologisch wirksamen und pharmazeutisch verträglichen Arzneistoff enthalten, sofern er nicht nachteilig mit den Zusätzen wechselwirkt. Jedoch ist eine Substanz, die leicht ihre pharmakologische Wirksamkeit und ihre physikalisch-chemischen Eigenschaften, wie Farbe oder Teilchengröße, durch die Änderung in der Wasseraktivität, insbesondere deren Erhöhung, ändern kann, geeignet. Beispiele solcher Substanzen schließen Antibiotika, z. B. 7β-[(Z)-2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-hydroxyiminoacetamid]-(1,2,3-triazol-4-ylthimethylthio)-1-carba-3-cephem-4-carbonsäure, und Aspirin ein. Außerdem ist in einigen Fällen eine solche physikalischchemische Änderung eines Arzneistoffs nicht nur dem Wirkstoff, sondern auch den Verunreinigungen, die den Wirkstoff begleiten, zuzuordnen.
Die gemäß dem vorliegenden Verfahren erhaltenen Gelatinekapseln sind unerwartet stabil, wenn sie in einem geschlossenen System aufbewahrt werden, in dem Gelatinekapseln üblicherweise instabil sind. Insbesondere kann (können)(ein) enthaltener Arzneistoff(e), der (die) andernfalls durch die hohe Wasseraktivität negativ beeinflusst wird (werden), in einer Gelatinekapsel auch in einem geschlossenen System bei erhöhter Temperatur stabil gehalten werden. Gleichzeitig wurde die Gelatinekapselbeschichtung selbst ebenfalls stabilisiert. Demgemäß kann die vorliegende Erfindung zur Aufrechterhaltung der Qualtiät von Kapseln beitragen, von denen vorher angenommen wurde, dass sie einer Qualitätsverschlechterung während Transport oder Aufbewahrung unterliegen.
In der Beschreibung bedeutet der Begriff "geschlossenes System" ein System, in dem die Verteilung der Außenluft so vollständig wie möglich blockiert wird, und ist vorzugsweise durch eine Verpackung aufgebaut, zum Beispiel mit einer Durchdrückpackung (pressthrough-package, PTP) oder einem Aluminiumkissen.
Die erfindungsgemäßen Kapseln können auf herkömmliche Weise unter Verwendung herkömmlicher Träger und Exzipienten hergestellt werden, außer dass eine geeignete Menge eines oder mehrerer Zusatzstoffe, die als die Wasseraktivität regulierendes Mittel dienen, eingeschlossen ist. Jedoch ein Experiment zeigte, dass Zusatzstoffe, wie Maisstärke, kristalline Cellulose, Lactose, Mannit und Saccharose, die häufig in Standardkapseln formuliert werden, die Reduktion der Wasseraktivität nachteilig beeinflussen (siehe nachstehendes Testbeispiel 2), wird bevorzugt der Gehalt dieser Zusatzstoffe passend eingestellt, wenn sie bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Kapseln verwendet werden. Zum Beispiel ist eine relativ geringe Menge einer solchen Substanz, z. B. Lactose, als Exzipient bei Herstellung der erfindungsgemäßen Kapseln unter der Bedingung verwendbar, dass sie die Reduktion der Wasseraktivität nicht nachteilig beeinflusst.
Beispiele
Die vorliegende Erfindung wird im Einzelnen in den folgenden Beispielen beschrieben. Jedoch dienen diese nur zu Veranschaulichungszwecken und sollten nicht als Einschränkung des Umfangs der vorliegenden Erfindung, wie beansprucht, aufgefaßt werden.
In den folgenden Beispielen wurden der Wassergehalt und die Wasseraktivität sowohl der Beschichtung als auch des Inhalts der Kapseln unter folgenden Bedingungen gemessen.
Wasseraktivität

Vorrichtung: Wasseraktivitäts-(A_W)-Messsystem des DT-Typs, hergestellt von Rotronic & Co. (Ganze Industrial Co., Ltd.);
Probe: 3 g; und
Temperatur des Mantels: 25 + 2°C; 45 + 2°C oder 60 + 2°C.

Wassereghalt

Thermostat: SATAKE Vacuous Thermostat;
Temperatur: 60 + 1°C;
Grad des Vakuums: 5 mmHg oder geringer (Phosphorpentoxid);
Exsikkationsdauer: 4 Stunden; und
Probe: 0,5 bis 1,0 g (Behälter: 1,7 cm Durchmesser, Dicke der Probe: etwa 7 mm).

Die gemessenen Werte des Wassergehalts wurden durch den Anteil (%) des Gewichtsverlusts (Trockengew.) zum Trockengewicht der Probe ausgedrückt.
Testbeispiel 1 Einfluß der Temperatur auf die Wasseraktivität von Gelatine
Die Wasseraktivität von in der Kapselbeschichtung zu verwendender Gelatine wurde in einem geschlossenen System unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen beurteilt. Die unter Verwendung von Gelatine allein erhaltenen Ergebnisse sind in 1 gezeigt.
Aus 1 ist deutlich zu erkennen, dass die Wasseraktivität von Gelatine zunimmt, wenn die Temperatur zunimmt, d. h. 45% bei 40°C; 55% bei 50°C und 70% bei 60°C. Diese Ergebnisse zeigen, dass bei Erwärmen unter abgedichteten Bedingungen die Feuchtigkeit aus der Gelatinebeschichtung einer Kapsel verdampft, was wiederum im Inneren der Kapsel Bedingungen Hyperfeuchtigkeit (Hyperwasseraktivität) bewirkt.
Testbeispiel 2 Screening der Zusatzstoffe, die eine Verringerung der Wasseraktivität in Gegenwart von Gelatine zeigen
Das Screening einer Substanz, die zur Verringerung der Wasseraktivität im Inneren einer Gelatinekapsel geeignet ist, wurde durch Aufbewahren verschiedener Zusatzstoffe allein oder in einem 1 : 1-Gemisch mit Gelatine (Kügelchen) in einem geschlossenen System und Bestimmen der Wasseraktivität und des Wassergehalts durchgeführt. Genauer wurden 1,5 g eines Zusatzstoffes oder eines Gemisches von 1,5 g eines Zusastoffes und 1,5 der Gelatinekügelchen in ein Fläschchen eingebracht, mit einem Stopfen verschlossen und 14 Tage bei konstanter Temperatur (25°C, 45°C oder 60°C) aufbewahrt. Die Wasseraktivität und der Wassergehalt der einzelnen Zusatzstoffe und der Gelatine wurden dann gemessen. Die Wasseraktivität des in Gegenwart von Gelatinekügelchen aufbewahrten Zusatzstoffes wurde mit einer Vorrichtung zum Messen der Wasseraktivität gemessen, die auf die gleiche Temperatur wie die Lagertemperatur eingestellt war. Der Wassergehalt jedes Zusatzes nach Aufbewahren wurde unter den vorstehenden Bedingungen nach Entfernen der Gelatinekügelchen aus dem Gemisch gemessen. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 1 gezeigt.
Tabelle 1 (1) Wasseraktivität
Anmerkung
Die Zahlen in () zeigen die mittlere Wasseraktivität (A _W), berechnet aus den Messungen von Gelatine und dem jeweiligen Zusatzstoff.
Tabelle 1 (2) Wassergehalt
Anmerkung

Aufbewahrungsbedingungen: Verschlossen in einer Ampulle bei 25°C, 45°C oder 60°C für 14 Tage (1,5 g Gelatine + 1,5 g Zusatzstoff)
L-HPC: niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose
PVPP: Polyvinylpyrrolidon
Ac-Di-Sol (Asahi Kasei/FMC-Corporation)
CMC-Ca: Carboxymethylcellulosecalcium
PCS: teilweise verkleisterte Stärke

Tabelle 1 zeigt, dass Polyvinylpyrrolidon (PVPP), Crosscarmellose-Natrium (Ac-Di-Sol), Carboxymethylcellulose-Calcium (CMC-Ca) und teilweise verkleisterte Stärke (PCS) zur Verringerung der Wasseraktivität im Inneren einer Kapsel geeignet sind.
Tabelle 1 zeigt auch, dass sowohl die Maisstärke als auch kristalline Cellulose, die häufig in einer Standardformulierung für Kapseln verwendet werden, nachteilig auf die Verringerung der Wasseraktivität wirken, was zeigt, dass man vorsichtig sein muss, wenn diese Zusätze in einer Formulierung verwendet werden, die einen oder mehrere Arzneistoffe enthalten, die einem Einfluß von Feuchtigkeit unterliegen.
Testbeispiel 3 Stabilität von Aspirin in Kapseln, die unter Erwärmen in einem geschlossenen System aufbewahrt werden
Der Test wurde durch Einfüllen eines Pulvergemisches (160 mg) von Aspirin (AS) und eines Zusatzstoffes (1 : 1) in eine Hartgelatinekapsel (Nr. 4), Aufbewahren der Kapsel in einem geschlossenen System, das unter Verwendung einer BVK14-Ampulle unter Erwärmen auf 60°C gebildet wurde, und Messen des Zeitverlaufs des Aspiringehalts, durchgeführt. Die Ergebnisse sind in 2 gezeigt.
Aus 2 ist deutlich, dass sich Aspirin deutlich zersetzt, wenn es allein aufbewahrt wird. Die Zersetzung von Aspirin wird jedoch in Gegenwart von teilweise verkleisterter Stärke (PCS) oder Carboxymethylcellulose-Calcium (CMC) gehemmt, aber in der Gegenwart von Maisstärke (CS) oder kristalliner Cellulose (MCC) beschleunigt.
Testbeispiel 4 Chemische Stabilität von Aspirinkapseln, die Zusatzstoffe in verschiedenen Verhältnissen enthalten
Gelatinekapseln, die Aspirin (AS) als Modellarzneistoff im Verhältnis von 1,5 zur Gelatine enthalten, wurden in Abwesenheit oder in Gegenwart eines Zusatzstoffes (PVPP, Ac-DiSol, CMC-Ca, PCS) in verschiedenen Kombinationsverhältnissen ((r) = 0,2, 0,5, 1,0, 1,5) zur Gelatine hergestellt. Die Kapseln wurden dann einem Beschleunigungstest (bei 45°C für 3 Monate) unterzogen, der einem normalen Zeitverlaufstest (bei Raumtemperatur für 2 Jahre) entspricht, oder einem schweren Test (bei 60°C für 2 Wochen) unterzogen und das restliche Verhältnis (%) von Aspirin und die Wasseraktivität (A_WT) der Aspirin enthaltenden Kapsel gemessen. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 2 gezeigt.
Tabelle 2
Tabelle 2 zeigt, dass bei dem Beschleunigungstest (45°C, 3 Monate) der Aspiringehalt in Abwesenheit eines Zusatzstoffes auf etwa 84% abnimmt, während die Abnahme des Aspiringehalts durch Einbringen eines der vier Arten von Zusatzstoffen im Anteil von etwa 50 Gew.-% oder mehr der Gelatinebeschichtung fast unterdrückt werden konnte. Außerdem ist es sogar bei dem schweren Test bei 60°C für 2 Wochen möglich, das restliche Verhältnis von Aspirin von 90% oder mehr durch Einbringen eines Zusatzstoffes in eine Kapsel im Anteil von etwa 50% oder mehr der Gelatinebeschichtung sicherzustellen.
Testbeispiel 5 Einfluss des Kombinationsverhältnisses von Zusatzstoff zu Gelatine auf die Wasseraktivität
Ein Zusatzstoff (PVPP, Ac-Di-Sol, CMC-Ca oder PCS), der sich als in der Verringerung der Wasseraktivität im vorstehenden Testbeispiel 2 wirksam zeigte, wurde mit Gelatinekügelchen in einem festgelegten Kombinationsverhältnis (r) gemischt, wobei ein Gemisch erhalten wurde, das 1,5 g Gelatinekügelchen und (1,5 × (r)) g eines Zusatzstoffes enthält, wobei (r) = 0, 0,2, 0,5, 1,0, 1,5. Das erhaltene Gemisch wurde dann einer Messung der Wasseraktivität, wie im Testbeispiel 2 beschrieben, nach Aufbewahren in einer verschlossenen Ampulle für 14 Tage unter Erwärmen (25°C, 45°C oder 60°C) unterzogen. Die nach Aufbewahren bei 25°C, 45°C und 60°C erhaltenen Ergebnisse sind in den 3, 4 bzw. 5 angegeben. Die
3–5 zeigen, dass die Zusatzstoffe, die zur Verringerung der Wasseraktivität in der Lage sind die Wasseraktivität des Systems insgesamt unter jeder Temperaturbedingung, abhängig von der verwendeten Menge verringern können, und dass die Wasseraktivität des Systems mit der Erhöhung der Temperatur, ungeachtet der Art des Zusatzstoffes zunimmt. In den Figuren gibt "a" die Wasseraktivität an, bei der ein oder mehrere Risse möglicherweise bei der Kapselbeschichtung Nummer 4 auftreten, die 4,6% PEG (Polyethylenglycol) (Kapsel & Körper op., weiß, Japan Eranco) enthält. Wenn die Wasseraktivität unter den Wert bei "a" abnimmt, nimmt die Plastizität der Kapselbeschichtung ab, was zu einer Zunahme der Wahrscheinlichkeit des Auftretens von Rissen durch Bruch während Transport oder Aufbewahrung führt. Wie in 3 gezeigt, beträgt das bevorzugte Kombinationsverhältnis eines Zusatzstoffes zur Kapselbeschichtung 150% oder weniger bei einer Lagertemperatur von 25°C.
Beispiel 1
Kapseln wurden aus folgenden Komponenten hergestellt.

Aspirin 112,4 mg

CMC-Ca 35,0 mg

Carplex 67 (Shionogi) 1,7 mg

Magnesiumstearat 1,7 mg

150,8 mg
Die vorstehenden Komponenten wurden gemischt und das Pulvergemisch in eine Hartgelatinekapsel der Größe Nr. 4 (40 mg) gefüllt, wobei eine Kapsel (190,8 mg) erhalten wurde.
Beispiel 2
Kapseln wurden aus folgenden Komponenten hergestellt.

Aspirin 112,4 mg

CMC-Ca 30,0 mg

Carplex 67 (Shionogi) 1,5 mg

Magnesiumstearat 1,5 mg

Lactose 9,6 mg

155,0 mg
Die vorstehenden Komponenten wurden gemischt und das Pulvergemisch in eine Hartgelatinekapsel der Größe Nr. 4 (40 mg) gefüllt, wobei eine Kapsel (195 mg) erhalten wurde.
Beispiel 3
Kapseln wurden aus den folgenden Komponenten hergestellt.

Aspirin 107,0 mg

Ac-Di-Sol 40,0 mg

Carplex 67 (Shionogi) 1,0 mg

Magnesiumstearat 2,0 mg

Lactose 5,0 mg

155,0 mg
Die vorstehenden Komponenten wurden gemischt und das Pulvergemisch in eine Hartgelatinekapsel der Größe Nr. 4 (40 mg) gefüllt, wobei eine Kapsel (195 mg) erhalten wurde.
Beispiel 4
Kapseln wurden aus den folgenden Komponenten hergestellt.

Aspirin 102,0 mg

PVPP 48,0 mg

Carplex 67 (Shionogi) 1,0 mg

Magnesiumstearat 2,0 mg

Lactose 2,0 mg

155,0 mg
Die vorstehenden Komponenten wurden gemischt und das Pulvergemisch in eine Hartgelatinekapsel der Größe Nr. 4 (40 mg) gefüllt, wobei eine Kapsel (195 mg) erhalten wurde.
Wie aus den in den Testbeispielen gezeigten Ergebnissen zu erkennen ist, erhält die erfindungsgemäße Gelatinekapsel die Wasseraktivität auch in einem geschlossenen System unter Erwärmen in angemessener Weise aufrecht. Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung eine Gelatinekapsel bereit, die nicht nur stabil, sondern auch in der Lage ist, ihren Inhalt, der einen oder mehrere Arzneistoffe umfasst, die anfällig für den Einfluß von Feuchtigkeit sind, stabil über einen langen Zeitraum zu bewahren, und trägt dabei zur Aufrechterhaltung der Qualität der Kapseln bei.

Claims

Gelatinekapsel, dadurch gekennzeichnet, dass der Kapselinhalt ein aus Calciumcarboxymethylcellulose, Crosscarmellose-Natrium, teilweise verkleisterter Stärke und Polyvinylpolypyrrolidon ausgewähltes die Wasseraktivität regulierendes Mittel in einem Anteil von 50 bis 150 Gew.-% der Gesamtmenge der Gelatine des Gelatineüberzugs der Kapsel umfasst und dass die Gelatinekapsel eine regulierte Wasseraktivität aufweist, wenn sie in einem geschlossenen System aufbewahrt wird.
Gelatinekapsel nach Anspruch 1, die das die Wasseraktivität regulierende Mittel in einem Anteil von 50 bis 120 Gew.-% der Gesamtmenge der Gelatine umfasst.
Gelatinekapsel nach Anspruch 1 oder 2, wobei das die Wasseraktivität regulierende Mittel Crosscarmellose-Natrium ist.
Gelatinekapsel nach Anspruch 1 oder 2, wobei das die Wasseraktivität regulierende Mittel Calciumcarboxymethylcellulose ist.
Gelatinekapsel nach Anspruch 1 oder 2, wobei das die Wasseraktivität regulierende Mittel teilweise verkleisterte Stärke ist.
Blister, umfassend die Gelatinekapsel nach einem der Ansprüche 1 bis 5.
Verfahren zum Stabilisieren einer in einem geschlossenen System aufbewahrten Gelatinekapsel, dadurch gekennzeichnet, dass ein aus Calciumcarboxymethylcellulose, Crosscarmellose-Natrium, teilweise verkleisterter Stärke und Polyvinylpolypyrrolidon ausgewähltes die Wasseraktivität regulierendes Mittel dem Inhalt der Kapsel zugefügt wird.
Verwendung von Calciumcarboxymethylcellulose, Crosscarmellose-Natrium, teilweise gelatinierter Stärke und/oder Polyvinylpolypyrrolidon zur Regulierung der Wasseraktivität einer in einem geschlossenen System aufbewahrten Gelatinekapsel.