ES2211948T3 - Capsula de gelatina provista de una actividad de agua ajustada. - Google Patents
Capsula de gelatina provista de una actividad de agua ajustada.Info
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Abstract
SE PRESENTA UNA CAPSULA DE GELATINA CON ACTIVIDAD DE AGUA DETERMINADA Y CONSERVADA EN UN SISTEMA CERRADO, QUE CONTIENE, ENCERRADO EN SU INTERIOR, UNO O VARIOS ADITIVOS SELECCIONADOS ENTRE CARBOXIMETIL CELULOSA DE CALCIO, CROSCARMELOSA SODICA, ALMIDON PARCIALMENTE GELATINIZADO Y POLIVINIL PIRROLIDONA, EN UNA PROPORCION DE 50 A 150 % EN PESO DE LA CANTIDAD TOTAL DE GELATINA DE DICHA CAPSULA.
Description
Cápsulas de gelatina con actividad de agua
ajustada.
La invención se refiere a una cápsula de gelatina
con una estabilidad de la humedad interna mejorada en un sistema
cerrado mediante el ajuste de la actividad de agua en el contenido
de la cápsula.
La calidad de la cápsula, es decir, la
estabilidad de su estructura, la actividad farmacológica de los
fármacos que contiene y su aspecto están relacionados estrechamente
con la actividad de agua o humedad. Por ejemplo, se sabe que, aunque
una cápsula de gelatina se fabrique en las condiciones apropiadas,
la humedad del recubrimiento de la cápsula y de los fármacos que
contiene se evaporan durante la conservación en un sistema cerrado,
especialmente con calor, lo que conduce posiblemente a un estado de
hiper humedad (hiper actividad de agua) dentro de la cápsula. Si la
cápsula contiene un fármaco que comprende un ingrediente activo
susceptible a cambiar con la humedad, o cuando no se puede separar
fácilmente la humedad de un ingrediente activo y coexiste con
impurezas no estables con la humedad, el fármaco entra en contacto
necesariamente con el agua libre presente dentro de la cápsula y se
puede desestabilizar con el paso del tiempo. Esto tendría como
resultado no sólo un cambio en el aspecto, tal como decoloración,
sino también una reducción en la actividad del ingrediente activo.
Además, la cápsula de gelatina puede volverse insoluble y blanda, lo
que puede estar seguido, por ejemplo, por una deformación. En
general, el ajuste de la actividad del agua, especialmente su
reducción, se ha realizado introduciendo un agente desecante tal
como gel de sílice en el recipiente donde se envasan las cápsulas de
forma que se reduce la humedad interna de las cápsulas. Sin embargo,
con este método no es fácil ajustar el contenido de agua del
recubrimiento de la cápsula. Especialmente, en el caso de las
cápsulas de gelatina, una reducción demasiado grande en el contenido
de agua puede causar grietas o roturas, conduciendo al daño o
deformación de las cápsulas. El contenido normal de agua o de
humedad del recubrimiento de una cápsula de gelatina está entre el
12 y el 16% y, cuando se reduce por debajo del 10%, en particular,
por debajo del 7-8%, se pueden provocar grietas
solamente con un ligero impacto. Por lo tanto, es deseable reducir
el contenido de agua dentro de una cápsula al mismo tiempo que se
mantiene de forma adecuada el contenido de agua en el recubrimiento
de gelatina. Sin embargo, la fabricación de tales cápsulas ha sido
difícil.
Se han descrito cápsulas de gelatina
estabilizadas, por ejemplo, en la Publicación de Patente Japonesa
(KOKAI) Nº 80.930/1991, en la Publicación de Patente Japonesa
(KOKAI) Nº 145.017/1992 y en la Publicación de Patente Japonesa
(KOKAI) Nº 159.218/1992. Sin embargo, todas se refieren a cápsulas
de gelatina que contienen un estabilizante en el recubrimiento de
gelatina y no mencionan en absoluto el ajuste de la actividad del
agua dentro de las cápsulas. Por lo tanto, estas publicaciones no
solucionan los problemas anteriores. La Publicación de Patente
Japonesa (KOKAI) Nº 24.014/1978 describe cápsulas de gelatina que
contienen polivinil pirrolidona. Sin embargo, la cantidad de
polivinil pirrolidona usada por cápsula es pequeña y el propósito de
su uso es el ajuste de la velocidad de liberación de un fármaco.
En las condiciones anteriores, los presentes
inventores han investigado profundamente para establecer un método
para ajustar la actividad del agua dentro de una cápsula (es decir,
la actividad interna del agua de una cápsula) de forma apropiada y
para desarrollar una cápsula con una actividad de agua ajustada.
Como resultado, se ha establecido la presente
invención en base al descubrimiento de que es útil añadir una cierta
sustancia que sirve como agente regulador de la actividad de agua al
contenido de la cápsula para ajustar la actividad interna de agua de
una cápsula de forma apropiada sin afectar adversamente al
recubrimiento de gelatina.
La presente invención proporciona una cápsula de
gelatina que tiene una actividad de agua ajustada que contiene,
dentro de la misma, un aditivo(s) seleccionado entre
carboximetil celulosa cálcica, croscarmelosa sódica, almidón
parcialmente gelatinizado y polivinil pirrolidona en la proporción
de 50 a 150% en peso de la cantidad total de la gelatina de dicha
cápsula. La cápsula de gelatina se conservará en un sistema
cerrado.
En las figuras:
La Fig. 1 es un gráfico que muestra la relación
entre la temperatura y la actividad del agua de la gelatina que se
conserva en un sistema cerrado.
La Fig. 2 es un gráfico que muestra la
estabilidad de una aspirina en una cápsula que contiene aspirina
sólo o junto con un aditivo (CS (almidón de maíz); MCC (celulosa
cristalina); CMS (carboximetilcelulosa Ca); PCS (almidón
parcialmente gelatinizado)), cuando se conserva en un sistema
cerrado mientras se calienta a 60ºC.
La Fig. 3 es un gráfico que muestra la relación
de adición de un aditivo a la gelatina y la actividad de agua de
perlas de gelatina en una mezcla que contiene perlas de gelatina y
un aditivo (PVPP (polivinil pirrolidona);
Ac-di-Sol; CMC-Ca;
PCS) en distintas relaciones de mezcla y conservada en un sistema
cerrado (25ºC).
La Fig. 4 es un gráfico que muestra la relación
entre la relación de adición de un aditivo a la gelatina y la
actividad de agua de las perlas de gelatina en una mezcla similar a
la usada en la Fig. 3, conservada en un sistema cerrado mientras se
calentaba (45ºC).
La Fig. 5 es un gráfico que muestra la relación
entre la relación de adición de un aditivo a la gelatina y la
actividad de agua de las perlas de gelatina en una mezcla similar a
la usada en la Fig. 3, conservada en un sistema cerrado mientras se
calentaba (60ºC).
El recubrimiento de las cápsulas de gelatina de
la presente invención contiene preferiblemente gelatina como
componente principal y opcionalmente una pequeña cantidad de un
aditivo(s) para recubrimiento de cápsulas usado generalmente
en el campo de la industria farmacéutica, por ejemplo, polietilen
glicol.
Para los propósitos de la presente invención, se
envasa en una cápsula un aditivo seleccionado que sirve como agente
regulador de la actividad de agua (o un regulador) como se ha
mencionado anteriormente, en la proporción de aproximadamente 50 a
150% en peso, preferiblemente de aproximadamente 50 a 120% en peso,
más preferiblemente de aproximadamente 50 a 100% en peso, aún más
preferiblemente de aproximadamente 70 a 100% en peso, especialmente
preferiblemente de aproximadamente 75 a 90% en peso de la cantidad
total del recubrimiento de gelatina.
Si la cantidad de aditivo(s) es muy
pequeña, la actividad interna de agua no se puede controlar
eficazmente cuando la cápsula se conserva a altas temperaturas y con
una alta humedad, o durante un periodo de tiempo largo, lo que puede
conducir posiblemente a la desestabilización o decoloración de la
cápsula o de su contenido. Si la cantidad de
aditivo(s) es demasiado grande, la actividad interna de agua se podría reducir mucho bajo condiciones suaves a temperatura ambiente y se podría formar una grieta en la cápsula de gelatina.
aditivo(s) es demasiado grande, la actividad interna de agua se podría reducir mucho bajo condiciones suaves a temperatura ambiente y se podría formar una grieta en la cápsula de gelatina.
En la memoria descriptiva, el término
"actividad de agua (Aw)" significa la relación de la presión de
vapor de agua (P) en un sistema de medida dado con la del agua pura
a la misma temperatura y presión que la de dicho sistema de medida y
se define con la fórmula:
A_{w} = (P/Po) \ x \ 100 \
(%)
La actividad de agua de cada gelatina,
aditivo(s) y de toda la cápsula se puede medir con cualquier
dispositivo de medida disponible en el mercado (por ejemplo, el
sistema de medida de actividad de agua (A_{w}) de tipo DT
fabricado por Rotronic, Inc. (Gunze Industrial Co., Ltd.)).
La actividad de agua total de una cápsula
(A_{WT}) en principio es la misma que la actividad de agua media
(A_{w}) que se puede calcular con la actividad de agua de
cada gelatina como componente del recubrimiento de la cápsula y de
los aditivos envasados en la cápsula de acuerdo con la fórmula que
se proporciona a continuación. Sin embargo, difieren cuando se
produce un cambio de humedad entre el recubrimiento y los aditivos
debido a la introducción de un
aditivo(s) en una cápsula.
aditivo(s) en una cápsula.
A_{w} = [A_{w}\cdotM (gelatina) +
A_{w}\cdotM (aditivo)] / [M (gelatina) + M (aditivo)]
A_{w:} actividad de agua media
A_{w:} actividad de agua individual
M: contenido de agua individual
En esta memoria descriptiva, cuando se habla de
"un cambio en la actividad de agua" en relación con la
estabilidad de la humedad de las cápsulas, la diferencia entre la
actividad de agua media (A_{w}) calculada de acuerdo con la
fórmula basada en la actividad de agua individual antes de incluir
un aditivo(s) y el valor A_{wt} de una cápsula calculado
después de incluir el aditivo(s) es más importante que el
cambio en la actividad de agua absoluta medida para cada una de las
gelatinas y aditivo(s). Es decir, cuanto mayor es la
reducción de A_{wt} con respecto a A_{w}, más agua se
transfiere del recubrimiento de la cápsula al aditivo(s), lo
que significa que el aumento de la actividad de agua dentro de dicha
cápsula está en represión. Las cápsulas de la presente invención
pueden contener cualquier fármaco farmacológicamente activo y
farmacéuticamente aceptable, siempre que no interactúe de forma
adversa con los aditivos. Sin embargo, una sustancia susceptible de
cambiar su actividad farmacológica y características fisicoquímicas
tales como el color o tamaño de partícula debido a un cambio en la
actividad de agua, especialmente debido a un aumento de la misma, es
apropiada. Los ejemplos de tales sustancias incluyen antibióticos,
por ejemplo, ácido
7-\beta-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-hidroxiiminoacetamida]-(1,2,3,4-triazol-4-iltimetiltio)-1-carba-3-cefem-4-carboxílico
y aspirina. Además, en algunos casos, tales como un cambio
fisicoquímico de un fármaco se puede atribuir no sólo a la sustancia
activa sino también a los contaminantes que acompañan a dicha
sustancia.
Las cápsulas de gelatina obtenidas de acuerdo con
el presente método son inesperadamente estables cuando se conservan
en un sistema cerrado, en el que las cápsulas de gelatina son
normalmente inestables. Especialmente, un fármaco contenido en la
cápsula que en otro caso se ve afectado de forma adversa por una
alta actividad de agua se puede mantener estable en una cápsula de
gelatina incluso en un sistema cerrado a alta temperatura. Al mismo
tiempo, la cápsula de gelatina que recubre al mismo también se ha
estabilizado. Por consiguiente, la presente invención puede
contribuir al mantenimiento de la calidad de las cápsulas que se han
considerado previamente sujetas a un deterioro de la calidad durante
el transporte o conservación.
En esta memoria descriptiva, el término
"sistema cerrado" significa un sistema en el que se bloquea la
distribución de aire exterior tanto como sea posible y que se
construye preferiblemente envasando, por ejemplo, con un envase a
presión (PTP) o de tipo mariposa de aluminio.
Las cápsulas de la presente invención se pueden
preparar de forma convencional usando vehículos y excipientes
convencionales, exceptuando que se incluye una cantidad apropiada de
aditivos que sirven como reguladores de la actividad de agua. Sin
embargo, como un experimento reveló que los aditivos tales como
almidón de maíz, celulosa cristalina, lactosa, manitol y sacarosa,
que se formulan habitualmente en cápsulas convencionales, afectan de
forma adversa a la reducción de la actividad de agua (ver el Ejemplo
de Prueba 2 a continuación), es preferible ajustar el contenido de
estos aditivos adecuadamente cuando se usan en la preparación de
cápsulas de la presente invención. Por ejemplo, una cantidad
relativamente pequeña de una de estas sustancias, por ejemplo,
lactosa, se puede usar en la preparación de cápsulas de la presente
invención con la condición de que no afecte de forma adversa a la
reducción de la actividad de agua.
A continuación se describirá la presente
invención en más detalle en los siguientes Ejemplos. Sin embargo,
estos se proporcionan exclusivamente con propósitos de ilustración y
no se deben entender como limitantes del alcance de la presente
invención tal y como se reivindica.
En los siguientes Ejemplos, el contenido de agua
y la actividad de agua del recubrimiento y del contenido de las
cápsulas se midieron en las siguientes condiciones.
Dispositivo: Sistema de Medida de la actividad de
agua (A_{w}) de tipo DT, fabricado por Rotronic & Co. (Gunze
Industrial Co., Ltd.);
Muestra: 3 g; y
Temperatura de la camisa calefactora: 25+2ºC;
45+2ºC; o 60+2ºC.
Termostato: SATAKE Vacuous Thermostat;
Temperatura: 60+1ºC;
Grado de vacío: 5 mmHg o inferior (pentóxido de
fósforo);
Tiempo de desecación: 4 horas; y
Muestra: 0,5 - 1,0 g (recipiente: diámetro 1,7
cm, grosor de la muestra: aproximadamente 7 mm).
Los valores medidos del contenido de agua se
expresaron en proporción (%) de la pérdida de peso (peso en seco)
con el peso en seco de la muestra.
Ejemplo de ensayo
1
La actividad de agua a usar en el recubrimiento
de la cápsula se evaluó en un sistema cerrado en las condiciones
descritas anteriormente. Los resultados obtenidos usando sólo
gelatina se muestran en la Fig. 1.
En la Fig. 1, es evidente que la actividad de
agua de la gelatina aumenta según aumenta la temperatura, es decir,
45% a 40ºC; 55% a 50ºC; y 70% a 60ºC. Estos resultados indican que,
cuando se calienta cerrada herméticamente, la humedad se evapora del
recubrimiento de gelatina de la cápsula, lo que a su vez crea un
estado de hiperhumedad dentro de la cápsula (hiperactividad de
agua).
Ejemplo de ensayo
2
Se realizó una selección de una sustancia
adecuada para la reducción de la actividad de agua dentro de una
cápsula de gelatina conservando varios aditivos solos o en mezcla
1:1 con gelatina (en perlas) en un sistema cerrado y determinando la
actividad de agua y el contenido de agua. Específicamente, se
introdujeron 1,5 g de un aditivo, o una mezcla de 1,5 g de un
aditivo y 1,5 g de perlas de gelatina en un vial, se cerró
herméticamente y se mantuvo durante 14 días a temperatura constante
(25ºC, 45ºC o 60ºC). Después, se midió la actividad de agua y el
contenido de agua del aditivo individual y la gelatina. La actividad
de agua del aditivo conservado en presencia de perlas de gelatina se
midió con un dispositivo para medir la actividad de agua ajustada a
la misma temperatura que durante la conservación. El contenido de
agua de cada aditivo después de la conservación se midió en las
condiciones anteriores después de retirar las perlas de gelatina de
la mezcla. Los resultados se muestran a continuación en la Tabla
1.
Nota:
Condiciones de conservación: Cerrado
herméticamente en un vial a 25ºC, 45ºC o 60ºC durante 14 días (1,5 g
de gelatina + 1,5 g de aditivo)
L-HPC: hidroxipropil celulosa
poco sustituida
PVPP: polivinil pirrolidona
Ac-Di-Sol (Asahi
Kasei/FMC Corporation)
CMC-Ca: carboximetil celulosa
calcio
PCS: almidón parcialmente gelatinizado
La Tabla 1 muestra que la polivinil pirrolidona
(PVPP), croscarmelosa sódica
(Ac-Di-Sol), carboximetil celulosa
calcio (CMC-Ca) y almidón parcialmente gelatinizado
(PCS) son útiles para la reducción de la actividad de agua dentro de
una cápsula.
La Tabla 1 también muestra que el almidón de maíz
y la celulosa cristalina, que se usan habitualmente en la
formulación convencional de cápsulas, tienen un efecto adverso en la
reducción de la actividad de agua, lo que indica que se debe tener
cuidado al usar estos aditivos en una formulación que contiene un
fármaco(s) sujeto a la influencia de la humedad.
Ejemplo de ensayo
3
El ensayo se realizó introduciendo una mezcla en
polvo (160 mg) de aspirina (AS) y un aditivo (1:1) en una cápsula
de gelatina dura (Nº 4), manteniendo la cápsula en un sistema
cerrado establecido con el uso de un vial BVK14 calentando a 60ºC y
midiendo el contenido de aspirina con el paso del tiempo. Los
resultados se muestran en la Fig. 2.
En la Fig. 2, es evidente que la aspirina se
descompone notablemente cuando se conserva sola. Sin embargo, la
descomposición de la aspirina se inhibe en presencia de almidón
parcialmente gelatinizado (PCS) o carboximetil celulosa calcio
(CMC), pero se acelera en presencia de almidón de maíz (CS) o
celulosa cristalina (MCC).
Ejemplo de ensayo
4
Se prepararon cápsulas de gelatina que contenían
aspirina (AS) como fármaco modelo en relación de 1,5 con la
gelatina, en ausencia o presencia de un aditivo (PVPP,
Ac-Di-Sol, CMC-Ca,
PCS) en distintas relaciones de combinación ((r) = 0,2, 0,5, 1,0,
1,5) con la gelatina. Después, las cápsulas se sometieron a una
prueba de aceleración (a 45ºC durante 3 meses) correspondiente a una
prueba de paso de tiempo normal (a temperatura ambiente durante 2
años) o a una prueba severa (a 60ºC durante 2 semanas) y se midieron
la tasa residual (%) de aspirina y la actividad de agua (AWT) de la
cápsula que contenía la aspirina. Los resultados se muestran a
continuación en la Tabla 2.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
La Tabla 2 muestra que, en el caso de la prueba
de aceleración (45ºC, 3 meses), el contenido en aspirina se reduce a
aproximadamente 84% en ausencia de un aditivo, mientras que la
reducción en el contenido de aspirina se podía prácticamente
suprimir incluyendo cualquiera de cuatro tipos de aditivos en la
proporción de aproximadamente 50% en peso o más del recubrimiento de
gelatina. Además, incluso en el caso de la prueba severa a 60ºC
durante 2 semanas, es posible asegurar una tasa residual de 90% o
más incluyendo un aditivo en una cápsula en la proporción de
aproximadamente 50% o más del recubrimiento de gelatina.
Ejemplo de ensayo
5
Un aditivo (PVPP,
Ac-Di-Sol, CMC-Ca o
PCS) que demostró ser eficaz en la reducción de la actividad de agua
en el Ejemplo de Prueba 2 anterior, se mezcló con perlas de gelatina
en una relación de combinación dada (r) para obtener una mezcla que
contenía 1,5 g de perlas de gelatina y (1,5 x (r)) g del aditivo en
el que (r) = 0, 0,2, 0,5, 1,0, 1,5. Después, la mezcla resultante se
sometió a la medida de la actividad de agua de la misma forma
descrita en el Ejemplo de Prueba 2 después de conservarse en un vial
cerrado herméticamente durante 14 días con calentamiento (25ºC, 45ºC
o 60ºC). Los resultados obtenidos después de conservarse a 25ºC,
45ºC y 60ºC se proporcionan en las Figs. 3, 4 y 5 respectivamente.
Las Figs. 3-5 muestran que los aditivos capaces de
reducir la actividad de agua reducen la actividad de agua de todo el
sistema a cualquier temperatura dependiendo de la cantidad usada, y
que la actividad de agua del sistema aumenta con el aumento de la
temperatura independientemente del tipo de aditivo. En las cifras,
"a" indica la actividad de agua en la que es posible que se
formen grietas en el recubrimiento de una cápsula Nº 4, que contiene
PEG al 4,6% (polietilenglicol) (cap & body OP. white, Japan
Eranco). Cuando la actividad de agua se reduce por debajo del valor
"a", la plasticidad del recubrimiento de la cápsula se reduce,
llevando a un aumento de la probabilidad de formación de grietas
debido a la rotura durante el transporte o conservación. Como se
muestra en la Fig. 3, la tasa de combinación preferida de un aditivo
con el recubrimiento de la cápsula es de 150% o menos, a una
temperatura de almacenamiento de 25ºC.
Se prepararon cápsulas con los siguientes
componentes
| Aspirina | 112,4 mg |
| CMC-Ca | 35,0 mg |
| Carplex 67 (Shionogi) | 1,7 mg |
| Estearato de Magnesio | 1,7 mg |
| \overline{150,8 \ mg} |
Los componentes anteriores se mezclaron y la
mezcla de polvo se introdujo en una cápsula de gelatina dura del
tamaño Nº 4 (40 mg) para obtener una cápsula (190,8 mg).
Se prepararon cápsulas con los siguientes
componentes
| Aspirina | 112,4 mg |
| CMC-Ca | 35,0 mg |
| Carplex 67 (Shionogi) | 1,7 mg |
| Estearato de Magnesio | 1,7 mg |
| Lactosa | 9,6 mg |
| \overline{155,0 \ mg} |
Los componentes anteriores se mezclaron y la
mezcla de polvo se introdujo en una cápsula de gelatina dura del
tamaño Nº 4 (40 mg) para obtener una cápsula (195 mg).
Se prepararon cápsulas con los siguientes
componentes
| Aspirina | 107,0 mg |
| Ac-Di-Sol | 40,0 mg |
| Carplex 67 (Shionogi) | 1,0 mg |
| Estearato de Magnesio | 2,0 mg |
| Lactosa | 5,0 mg |
| \overline{155,0 \ mg} |
Los componentes anteriores se mezclaron y la
mezcla de polvo se introdujo en una cápsula de gelatina dura del
tamaño Nº 4 (40 mg) para obtener una cápsula (195 mg).
Se prepararon cápsulas con los siguientes
componentes
| Aspirina | 102,0 mg |
| PVPP | 48,0 mg |
| Carplex 67 (Shionogi) | 1,0 mg |
| Estearato de Magnesio | 2,0 mg |
| Lactosa | 2,0 mg |
| \overline{155,0 \ mg} |
Los componentes anteriores se mezclaron y la
mezcla de polvo se introdujo en una cápsula de gelatina dura del
tamaño Nº 4 (40 mg) para obtener una cápsula (195 mg).
Como es evidente en los resultados mostrados en
los Ejemplos de Prueba, la cápsula de gelatina de la invención
mantiene la actividad de agua de forma adecuada incluso en un
sistema cerrado con calentamiento. Por consiguiente, la presente
invención proporciona una cápsula de gelatina que no sólo es estable
sino que además es capaz de mantener su contenido que comprende un
fármaco(s) susceptible a la influencia de humedad de forma
estable durante un largo periodo de tiempo y por lo tanto contribuye
al mantenimiento de la calidad de las cápsulas.
Claims (8)
1. Una cápsula de gelatina caracterizada
porque el contenido de la cápsula comprende un agente regulador de
la actividad de agua seleccionado entre carboximetil celulosa
cálcica, croscarmelosa sódica, almidón parcialmente gelatinizado y
polivinil pirrolidona en la proporción del 50 al 150% en peso de la
cantidad total de gelatina del recubrimiento de dicha cápsula y
porque dicha cápsula de gelatina tiene un actividad de agua regulada
cuando se conserva en un sistema cerrado.
2. La cápsula de gelatina de la reivindicación 1
que comprende el agente regulador de la actividad de agua en la
proporción del 50 al 120% en peso de la cantidad total de la
gelatina.
3. La cápsula de gelatina de la reivindicación 1
ó 2 en la que el agente regulador de la actividad de agua es
croscarmelosa sódica.
4. La cápsula de gelatina de la reivindicación 1
ó 2 en la que el agente regulador de la actividad de agua es
carboximetil celulosa cálcica.
5. La cápsula de gelatina de la reivindicación 1
ó 2 en la que el agente regulador de la actividad de agua es almidón
parcialmente gelatinizado.
6. Un envase a presión que comprende la cápsula
de gelatina de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
7. Un método para estabilizar una cápsula de
gelatina conservada en un sistema cerrado caracterizado
porque se añade un agente regulador de la actividad de agua
seleccionado entre carboximetil celulosa cálcica, croscarmelosa
sódica, almidón parcialmente gelatinizado y polivinil pirrolidona al
contenido de la cápsula.
8. El uso de carboximetil celulosa cálcica,
croscarmelosa sódica, almidón parcialmente gelatinizado y/o
polivinil pirrolidona para regular la actividad de agua de una
cápsula de gelatina conservada en un sistema cerrado.
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| JP7124695 | 1995-03-29 | ||
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