PT98325B

PT98325B - Processo para a preparacao de comprimidos e de granulado que contem como substancia activa o 2-mercaptoetanossulfonato de sodio (mesna)

Info

Publication number: PT98325B
Application number: PT98325A
Authority: PT
Inventors: Juergen Engel; Dieter Sauerbier; Eckhard Milsmann
Original assignee: Asta Medica Ag
Priority date: 1990-07-16
Filing date: 1991-07-15
Publication date: 1999-01-29
Also published as: LV10040B; IL98836A0; LT3527B; LTIP920A; LV10040A; NO912771D0; US5262169A; RO113713B1; AU638586B2; RU2070040C1; NO178362C; NO178362B; CA2047027C; DK0468245T3; DE59101431D1; KR100189666B1; FI97949C; ATE104548T1; EP0468245B1; FI97949B

Description

DESCRIÇÃO nome da substância activa Mesna e 2-mercaptoetanossulfonato de sódio.

Mesna protege por exemplo os orgãos de secreção da urina na terapia de doenças tumorais com ifosfamida. Para além disso, o Mesna dã é utilizado desde há longo tempo como mucolitico. 0 Mesna ê um pô branco higroscôpico com um cheiro caracteristico. Esta substância ê muito sensível â oxida ção e transforma-se rapidamente em contacto com oxigénio especialmente em atmosfera húmida em dimesna.

Mesna tem sido aplicado até agora por via oral, parenteral e inalativa. Todas as formas de apresentação usadas até agora têm sido preparações liquidas. Para a aplicação oral apenas existem soluções aquosas. Uma vez que o Mesna ê facilmente oxidável e que reage na presença de oxigénio para dar dimesna que ê de difícil absorção, as soluções aquosas têm de ser protegidas do oxigénio. Para este fim a solução ê embalada em ampolas de vidro. A ampola deve ser aberta pelo paciente antes de tomar,o que representa um procedimento complicado. Além disso a solução tem uma densidade relativamente elevada e necessita de espaços amplos para armazenagem.

inconveniente mais importante das soluções bebíveis ê o gosto muito desagradável, de tal modo que apesar de aromatizadas são tomadas com

-1¹

Ít-TZaeniarJ*

sacrifício pelos pacientes. Uma vez que os pacientes tratados com citostâticos se queixam frequentemente de vómitos e de perda de apetite, o mau gosto prejudica adicionalmente a aceitação. Em virtude das razões descritas já há muito tempo que se notava a necessidade de encontrar uma forma âe apresentação oral estável e âe gosto aceitável que se pudesse apresentar em doses uni tárias.

Se bem que o Mesna se apresente sob a forma de um pô cristalino, fracassaram atê agora todas as tentativas para preparar comprimidos, comprimidos revestidos ou cápsulas âe gelatina branda. No caso das cápsulas de gelatina branda conseguiu-se por meio de incorporação numa matriz lipidica uma boa protecção contra o oxigénio e a decomposição. Por interacção do Mesna com a parede das cápsulas verificou-se uma migração através do invólucro durante a armazenagem; as cápsulas eram fisicamente instáveis, A compressão di recta da substancia activa não foi bem sucedida igualmente em virtude do gran âe volume ocupado pelas quantidades a manusear atê 500 ml/100 g.

A granulação aquosa da substância activa como fase prévia à pre_ paração dos comprimidos não deu bons resultados nem por meio de amassamento convencional nem através âe granulação em leito fluidizado, uma vez que o Mes na em contacto com a ãgua se dissolve imediatamente.

Surpreendentemente verificámos que o Mesna pode ser granulado com isopropanol ou com uma mistura âe água e isopropanol e que o granulado obtido pode ser facilmente transformado em comprimidos ou em comprimidos revestidos usando outros adjuvantes. Estes comprimidos apresentam uma boa esta bilidade quimica, são fáceis âe tomar e se forem engolidos imeâiatamente são praticamente insípidos,

A presente invenção refere-se por conseguinte a comprimidos que são constituídos, por cada parte em peso de Mesna, por

0,01 a 1 partes em peso âe um aglutinante

0,03 a 0,4 partes em peso de um desagregante

0,01 a 0,2 partes em peso de um lubrificante

0,1 a 1 partes em peso de um diluente sólido bem como, no caso de comprimidos efeverescentes, ainda adicionalmente

0,05 a 30 partes em peso de uma mistura efeverescente ha bitual fisiologicaménte aceitável. Adicionalmente os comprimidos da presente invenção podem conter ainda eventualmente aromatizantes, eâulcorantes ou saborizantes fisiologicaménte aceitáveis.

- 2 'snn'

Para alêm disso, a presente invenção refere-se a um granulado uti. lizável para a preparação dos referidos comprimidos.

A quantidade em peso de Mesna nos referidos comprimidos situa-se em geral entre 10 e 80 por cento em peso, sendo o restante constituído por adjuvantes, cujas quantidades se referem sempre a uma parte em peso de Mesna. Por exemplo as preparações da presente invenção contêm de 100 mg a 800 mg âe Mesna, de preferência de SOO mg a 500 mg de Mesna.

A presente invenção refere-se também a um processo para a prepara ção dos referidos comprimidos de Mesna estáveis, os quais contêm como substância activa Mesna ( por exemplo 10 a 80% em peso ), eventualmente aromatizantes, eâulcorantes ou saborizantes fisiologicamente aceitáveis bem como, por cada parte em peso de Mesna

0,01 a 1 partes em peso de um aglutinante

0,03 a 0,4 partes em peso de um âesagregante

0,01 a 0,2 partes em peso de um lubrificante

0,1 a 1 partes em peso de um diluente sólido bem como, no caso de comprimidos efeverescentes, ainda aâicionalmente

0,05 a 30 partes em peso de uma mistura efeverescente ha bitual fisiologicamente aceitável, bem como a um processo para a preparação âe um granulado correspondente, caracterizado por:

- se granular em primeiro lugar de um modo conhecido em si o Mesna com um álcool C1-C4 ou com aeetona ou com uma mistura dos referidos solventes or. gânicos com água e um diluente sólido bem como um aglutinante, eventualmente ainda com um âesagregante, sendo os referidos adjuvantes usados nas quantiãa des mencionadas em relação a uma parte em peso de Mesna ou então em primeiro lugar apenas uma porção destas quantidades e sendo o resto adicionado depois da granulação, secar o granulado obtido e em seguida adicionar o lubrificante bem como eventualmente o restoâo aglutinante, do diluente sólido e do desagregante, homogeneizar a mistura, em seguida comprimir de modo a obter com primidos e eventualmente revestir de um modo conhecido em si os comprimidos obtidos com uma película âe revestimento. No caso âe se tratar de comprimidos efeverescentes adiciona-se depois da secagem do granulado igualmente o ãcido orgânico da mistura efeverescente ou mesmo a própria mistura efeverescente total.

São exemplos para os adjuvantes e substâncias veiculares de acor do com a presente invenção:

Diluente sólido: por exemplo amido, celulose, lactose, sacarose, frutose,sor bitol, manitol, fosfato de cálcio e hiârogenofosfato de cál_ cio.

A quantidade total âe âiluente sólido no comprimido pode sei de 5 a 95% em peso.

Aglutinante: por exemplo gelatina, êter de celulose, pectinas, alginatos ( alginato de sódio ), polivinilpirroliâona, lactose e celulo se microcristalina ( Avicel ).

A quantidade total de aglutinante no comprimido pode ser âe 0,1 a 80% em peso.

Desagregante: por exemplo alginatos, amidos ( amido de milho ), pectinas, carboximetilcelulose, ultramilepectina, bentonite, polivinil polipirrolidona ( na polivinilpolipirrolidona as macromoléaulas fibrosas da polivinilpirroliâona têm ligações crisadas o produto é insolúvel em todos os solventes habituais·, tem uma estrutura porosa e ê muito higroscôpico ); Granulometria: cerca âe 50% > 50 jug, máximo de 1% > 250 jug;

Densidade a granel: 280 a 580 g/litro A quantidade total de desagregante no comprimido pode ser de la 10% em peso.

Lubrificante: por exemplo ácido esteárico, estearatos, poliglicois, talco e dióxido âe silicio de alto grau âe dispersão.

A quantidade âe lubrificante por uma parte em peso de Mesna no caso de um comprimido não efeverescente ê de preferência de 0,01 a 0,1, especialmente de 0,01 a 0,05 partes em peso. No caso de um comprimido efeverescente usam-se de preferência 0,05 a 0,15 partes em peso de lubrificante por uma parte em peso de Mesna.

A quantidade total âe lubrificante no comprimido pode ser d6 0,2 a 10% em peso.

De preferência usa-se como âiluente sólido lactose ( por exemplo de grão grosso ) e/ou hiârogenofosfato de cálcio, como aglutinante polivinilpirroliâona e/ou celulose microcristalina ( Avicel ), como desagregante amido, âe preferência amido de milho, e como lubrificante um estearato ( por exemplo estearato de magnésio ).

Para 1 parte em peso de Mesna usam-se por exemplo:

Lactose: 0,06 a 0,4 partes em peso, âe preferência 0,13 a 0,33, especialmente 0,2 a 0,25 partes em peso.

Hidrogenofosfato de cálcio: 0,03 a 0,3 partes em peso, de preferência 0,05 a 0,23, especialmente 0,08 a 0,12 partes em peso.

Amido de milho ( para a fase de granulação ): 0,03 a 0,3 partes em peso, de preferência 0,13 a 0,33, especialmente 0,2 a 0,25 partes em peso.

Polivinilpirrolidona: 0,02 a 0,1 partes em peso, âe preferência 0,03 a 0,06, especialmente 0,04 a 0,06 partes em peso.

Celulose microcristalina ( Avicel ): 0,03 a 0,3 partes em peso, de preferência 0,05 a 0,25, especialmente 0,08 a 0,1 partes em peso.

Amido âe milho ( para a fase externa, isto ê, depois da granulação ): 0,02 a 0,25 partes em peso, âe preferência 0,03 a 0,25 especialmente 0,06 a 0,07 partes em peso.

Estearato de magnésio: 0,003 a 0,03 partes em peso, de preferência 0, Ol a 0,02, especialmente 0,015 a 0,018 partes em peso.

A proporção dos adjuvantes entre si situa-se por exemplo entre os seguintes limites:

Lactose: fosfato triaálcio: amido âe milho:

Polivinilpirrolidona ( fase âe granulação ): Avicel: amido de milho: esteara to de magnésio ( fase externa ) na proporção 1: 0,4: 0,4: 0,2: 0,4: 0,3:0,07

Quando se usam outros aglutinantes como a polivinilpirrolidona/ para cada parte em peso de Mesna usam-se as seguintes quantidades:

Gelatina:

0,1

Eter de celulose: 0,005 a 0,06 partes para uma parte em peso de Mesna.

a 0,04 partes para uma parte em peso de Mesna.

Pectina:

0,005 a 0,04 partes para uma parte em peso âe

Mesna.

Alginato de sódio: 0, 003 a 0,01 partes para uma parte em peso de Mesna.

De preferência o granulado contém, juntamente com a substância activa Mesna, lactose, hiârogenofosfato ãe cálcio, amido de milho e polivinilpirroliâona ( como aglutinante ), hiârogenofosfato de cálcio serve por exemplo como ãiluente sólido e o amido de milho serve de preferência como âesagregante ão comprimido» Na fa se exterior do comprimido utilizam-se de preferência amido de milho - novamente como âesagregante - e celulose microcristalina (Avicel) como aglutinante seco»

A lactose usada ê ãe preferência uma lactose com a seguinte granulometria:

Distribuição granulomêtrica 100% < 800 /ig 22% a 35% < 400 jug no máximo 7% < 200 με

Para além disso ê conveniente que a lactose usada obedeça também âs seguintes condições:

Densidade a granel: 560 g{litro

Densidade em bloco: 620 g/litro

Ângulo de talude (característica ão deslizamento) 85

A polivinilpirrolidona usada pode ser por exemplo ãe um dos seguintes tipos: K25, K80 e K90.

As polivinilpirroliãonas caracterizam-se pelo seu valor de K, que se refere â viscosidade relativa. Este valor representa uma medida do grau âe polimerização e do peso molecular. As polivinilpirroliãonas obtidas atê agora caracterizam-se pelos seguintes parâmetros:

Peso molecular:

PVP K 25 = 29 000 PVP K 30 = 45 000

PVP K 90 = 1 100 000

Distribuição granulomêtrica em %:

		> 50	100μ&>	200 με > 250 fiS
PVP K	25	90%	50%	5%	máximo 1%
PVP K	30	90 %	50%	5%	máximo 1%
PVP X.	90			95%	90%

Densidade a granel:

PVP K 25 = 400 a 600 g/litro PVP K 30 = 400 a 600 g/litro PVP K 90 = 110 a 250 g/litro

Para a granulação da substância activa Mesna utiliza-se de preferência uma mistura de isopropanol e ãgua que contém por exemplo entre 10% e 50% ãe ãgua, de preferência entre 20% e 40% e especialmente entre 30% e 35% de ãgua. Com referência â substância activa Mesna utilizam-se deste liquido de granulação por exemplo entre 0,3 e 3 partes, de preferência entre 0,5 e 2 par tes e especialmente entre 0,7 e 1 parte. No lugar de isopropanol pode também usar-se outro álcool C1-C4 ( como por exemplo metanol ou etanol ) ou acetona. Também se podem usar estes solventes em mistura com ãgua, sendo válidas as praporções referidas para as misturas de isopropanol com ãgua. Além disso ê vantajoso adicionar à solução de granulação um aglomerante como a polivinilpirrolidona, sendo a quantidade ãe polivinilpirrolidona por exemplo de 0,1% a 10%, de preferência de 1% a 5% e especialmente de 3% a 5%.

Para além disso pode ser vantajoso adicionar ao granulado ainda outros adjuvantes farmacêuticos e substâncias veiculares habituais e eventualmente granulã-los em conjunto.

Aãicionalmente os comprimidos podem ainda conter:

agentes anti-adesivos, aceleradores de absorção, agentes de hiãrofilisação, ãesumidificantes e outros aditivos afins, bem como os aromatizantes, os eãulcorantes e os saborizantes habituais.

No caso de os comprimidos da presente invenção serem comprimidos efeverescentes, contêm ainda adicionalmente uma mistura efeverescente fisiolo_ gicamente aceitável. As quantidades destas misturas efeverescentes com referêt cia a uma parte em peso de Mesna são de 0,05 a 30 partes em peso. As referidas misturas efeverescentes são constituiãas por uma substância que em presen ça ãe um ãcido em meio aquoso ou alcoólico liberta ãiôxiâo de carbono ( dá origem a C0% ) e por um ácido orgânico fisiologicamente aceitável. As substân cias que dão origem a COg podem ser por exemplo: carbonatos ou hiãrogenocarbo. natos ãe sódio, potássio, magnésio ou cálcio, no caso do magnésio e cãlcio de preferência os carbonatos neutros. Ê possivel também usar misturas destes car bonatos. Os ãciãos orgânicos que provocam a libertação de dioxido ãe carbono a partir destes carbonatos podem por exemplo ser: ácidos dicarboxilicos ou tricarboxilicos orgânicos saturados ou insaturados com 2 a 8 ãtomos de carbo- 7 -

no, de preferência 2 a 6 átomos de carbono, os quais podem conter adicionalmente um, dois, três ou quatro grupos Hidroxilo, de preferência um ou dois grupos hidroxilo. São exemplos destes ácidos: ãcido cítrico, ãcido tartãrico, ãcido maleico e ãcido fumãrico. Também se pode usar ãcido alginico. Igualmen te são utilizáveis misturas dos ãciâos referidos. Para uma parte em peso de Mesna usam-se por exemplo 0,02 a 18 partes em peso do componente que âã origem a C02 da mistura efeverescente e 0,03 a 12 partes em peso do corresponden te componente ãcido. Para a preparação de comprimidos efeverescentes ê possi vel por exemplo adicionar a mistura efeverescente completa como tal apôs a fase de granulação. No entanto também ê possível ou mesmo vantajoso adicionar o componente da mistura efeverescente que dá origem à libertação do dióxido de carbono antes da granulação e misturar ao granulado seco o componente ãci âo correspondente em conjunto com os lubrificantes, os aromatizantes, os eâul corantes e os sáborizantes bem como eventualmente os restantes âiluentes sôli dos, os aglomerantes e os desagregantes.

Para eneobrir melhor o sabor desagradável experimentou-se revestir os comprimidos de Mesna não efeverescentes com uma camada de revestimento aprapriaãa. Este revestimento pode ser constituido por uma ârageificação com açúcar convencional ou em alternativa com uma película polimêrica. Para este fim podem utilizar-se copolímeros com base em metacrilato de dimetilaminoetilo e metacrilatos neutros ( por exemplo Eudragit E ), hiâroxipropilmetilcelu lose de peso molecular 11 000 ( por exemplo Pharmacoat 806 ) ou etilcelulose ( por exemplo Âquacoat ).

A preparação dos comprimidos ( todas as fases com excepção da se cagem ) ê efectuada por exemplo a temperaturas entre 10 C e 80 C de preferên cia entre 18 G e 50 C, espeeialmente entre 20 C e SO C.

A secagem do granulado ê efectuada por exemplo entre 40 G e 80 C de preferência entre 50 C e 70 C.

No caso de o granulado ser usado nesse estado como composição farmacêutica, por exemplo sob a forma de um granulado oral, deve conter de preferência para além da substância activa Mesna apenas um aglomerante. 0 aglomerante pode ser um dos aglomerantes referidos mas podem usar-se também misturas destes aglomerantes. De preferência usa-se 0,1 a 1 parte em peso de aglomerante com referência a uma parte em peso de Mesna.

granulado contém por exemplo desde 100 mg até um máximo de 2 g de Mesna. A quantidade de Mesna no granulado ê em geral tal que constitui 10

α 80 por cento em peso ãa massa do granulado. 0 aglomerante, o diluente sôli_ âo e eventualmente o lubrificante encontram-se na mesma ordem âe grandeza âos comprimidos. A fim âe mascarar o sabor é aconselhável tratar o granulado, quando este se destina a ser administrado directamente, com um revestimento. Trata-se neste caso dos revestimentos conhecidos e habituais que sô se ãissol vem por exemplo no suco gástrico ou então podem ser resistentes ao suco gástrico e apenas se dissolverem no tracto intestinal.

B recomendável neste caso adicionar ao granulado os aromatizantes, édulcorantés e/ou saborizantes.

Os aromatizantes usados podem ser por exemplo aromas em pó, como aroma de ananás, de maçã, âe damasco, âe framboesa, de cereja, de cola, de la ranja, de maracujá, de limão ou de lima. 0 granulado pode conter 0,05 a 0,2 partes em peso de aroma por cada parte era peso de Mesna.

eâulcorante pode ser por exemplo sacarina e o seu sal sódico, ãcido ciclãmico e o seu sal sódico, glicirrizinato âe amónio, frutose, sacarose, xilose, glucose, sorbitol ou manitol. 0 granulado pode conter 0,005 a 12 partes em peso âe eâulcorante em relação a 1 parte em peso de Mesna. Para melhorar o sabor, o granulado pode ser revestido com uma laca insolúvel em ãgua. Para este fim podem usar-se as seguintes substâncias: copoltmeros âe ãcido dimetilaminometacrilico e metacrilatos neutros, que são insolúveis em ãgua e em saliva mas que se dissolvem em meio ãcido ( como por exemplo fluâragit^R) E ).

Podem tanibêm utilizar-se lacas resistentes ao suco gástrico, como por exemplo goma-laca, acetatoftalato âe celulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose ou polimeros de ácido metacrilico e de metacrilatos ( por exem pio Euâragit(^R) Le S ). A estes granulados resistentes ao suco gástrico ê possivel adicionar ácidos orgânicos para estabilização a fim de tornar a sus_ pensão a aplicar fracamente ácida. Podem-se incorporar no granulado 0,0125 a 2 partes em peso de laca expressas em substância seca por cada parte em peso de Mesna.

As quantidades a utilizar de aromatizantes, édulcorantés e saborizantes são idênticas ãs indicadas para os comprimidos de Mesna de acordo com a presente invenção. 0 mesmo ê válido para os revestimentos.

Exemplo 1:

Para a preparação de um granulado para 4000 comprimidos com 500 mg

âe Mesna por comprimido fazem-se passar 1200 g ãe Mesna, 280 g de lactose,

120 g de hidrogeno,fosfato âe cálcio e 120 g de amido de milho através de um tamiz âe 0,8 nm de abertura âe malha e em seguida homogeneiza-se durante 15 minutos num misturador adequado» Em seguida humidifica-se com uma mistura de 818 g de isoprapanol e 284 g âe ãgua que contém 60 g âe polivinilpirrolidona, e a massa, húmida ê feita passar através de um tamiz de 2 mm âe abertura de ma lha. Seca-se o granulado por exemplo num secador de leito fluidizado com uma temperatura âe ar ãe 70 C à entrada durante um período de 8 minutos.

Faz-se em seguida passar o granulado seco por exemplo em conjunto com 80 g âe amido de milho e 120 g de celulose microcristalina através de um tamiz de 0,8 mm âe abertura âe malha e homogeneiza-se durante 20 minutos num misturador apropriado.

Em seguida adicionam-se 20 g de estearato ãe magnésio e misturase durante mais 2 minutos. Comprime-se a massa obtida deste modo numa máquina de comprimir de modo a formar comprimidos por exemplo com a seguinte compo_

sição:
	Massa	500,0 mg
	Diâmetro	11,0 mm
	Raio ãe abaulamento	8,5 mm
	Espessura	5,4 a 5,6 mm

Os comprimidos podem em seguida ser pulverizados num aparelho apropriado com 225 g de uma suspensão de um líquido que forme uma película de revestimento ( que contêm uma substância apropriada polimêriea ou açucarada para a formação do revestimento ) ãe modo contínuo ãe tal modo que se obtenham comprimidos com uma película de 15 mg de peso.

Exemplo 2:

Para a preparação âe um granulado ãe Mesna humidificam-se 4 kg , âe Mesna puro com 1,9 kg âe uma solução âe 114 g âe polivinilpirrolidona com um valor de K ãe 25 numa mistura âe 1126 g de isopropanol e 660 g de água e faz-se passar através âe um tamiz âe 2 mm âe abertura de malha. Esta massa húmida ê seca num secador ãe leito fluidizado até uma humidade residual menor do que 30% ãe humidade relativa e até uma dimensão âe grão máxima âe 1 mm. Para mascarar o sabor reveste-se este granulado com uma suspensão com a segwn te composição:

Eudragit^ E ( solução a 12,5%	4,8 kg
em isopropanol/acetona )
Estearato de magnésio	0,48 kg
Isopropanol	6,72 kg 12,00 kg

il Eudragit E é wn polímero catiônieo comercial de base de metacrila^ to para preparação de revestimentos ãe formas farmacêuticas.

E recomendável efectuar-se wna secagem intermédia após incorporação de 8 kg de suspensão e fazer passar o granulado através âe um tamiz de 1,5 mm âe abertura ãe malha. Apôs incorporação âe toda a suspensão faz-se passar novamente por um tamiz, desta vez ãe 1,8 mm de abertura âe malha.

á fim âe melhorar o sabor adiciona-se a este granulado da substância activa um granulado de açúcar aromatizado da seguinte composição:

Açúcar em pó 14,400 kg

Aroma (em pó) 0,406 kg, mistura-se e hwnedece-se com 0,9 kg âe água, faz-se passar através ãe um tamiz de 2 mm de abertura de malha e seca-se num secador apropriado até uma hu midaâe residual inferior a 50% de humidade relativa.

Em seguida misturam-se os dois granulados até homogeneidade e doseia -se para saquetas de 5 g. Cada saqueta contêm 1 g de Mesna. Para administração prepara-se com o conteúdo âe wna saqueta uma suspensão em 100 mg de ãgua.

Claims

REIVINDICAÇÕES

- 1Q Processo para a preparação âe wn comprimido estável que contêm como substancia activa Mesna ( 2-rnercaptoetanossulfonato âe sódio ), eventualmente em conjunto com aromatizantes, edulcorantes e fragâncias habituais, e, por ca da parte em peso ãe Mesna;

0,01 a 1 partes em peso de wn aglutinante

0,05 a 0,4 partes em peso de wn âesagregante

0,01 a 0,2 partes ern peso âe wn lubrificante

0,1 a 1 partes em peso âe um diluente sólido bem como, no caso de comprimidos efeverescentes, ainda adicionalmente

0,05 a 50 partes em peso ãe una mistura efevereseente habitual fisiologicamente aceitável caracterizado por se granular em primeiro lugar ãe un moão conhecido em si o Mesna eom um ãlcool Cj-G^ ou eom aeetona ou eom uma mistura dos referidos solventes orgânicos eom ãgua e um diluente sólido bem eomo un aglutinante, eventualmente ainda com um desagregante bem eomo eventualmente, no caso de comprimidos efeverescentes, eom a mistura efevereseente que provoca a libertação ãe COg, senão os referidos adjuvantes usados nas quantidades mencionadas em relação a uma parte em peso ãe Mesna ou então em primeiro lugar apenas uma porção destas quantidades e sendo o resto adicionado depois da granulação, secar o granulado obtido e em seguida adicionar o lubrificante bem como, no caso de wn comprimido efevereseente, o ãcido orgânico da mistura efevereseente ou então toda a mistura efevereseente e eventualmente o resto do aglutinante, do diluente sólido e âo desagregante bem como eventualmente arornatizantes, edulcoran tes e fragãncias habituais, homogeneizar a mistura, em seguida comprimir de modo a obter comprimidos e eventualmente revestir ãe um modo conhecido em si os comprimidos obtidos com uma pelicula ãe revestimento.

- ga _

Processo para a preparação de um granulado que contêm como substância activa Mesna, eventualmente em conjunto com arornatizantes, eãulcorantes e fragãncias habituais, e, por cada parte em peso de iiesna,

0,01 a 1 partes em peso ãe um aglutinante bem como eventualmente

0,01 a 0,2 partes em peso de um lubrificante

0,1 a 1 partes em peso ãe um diluente sólido caracterizado por se granular uma parte em peso ãe i-iesna com um álcool C2-C4 ou com acetona ou com una mistura dos referidos solventes orgânicos com ãgua e

0,01 a 1 partes em peso de um aglutinante bem como eventualmente

0,1 a 1 partes em peso de un diluente sólido e/ou

0,01 a 0,2 partes em peso de um lubrificante, secar o granulado, eventualmente revestir com una pelicula de revestimento e eventualmente adicionar arornatizantes, edulcorantes e fragãncias habituais,

12 homogeneizar a mistura e eventualmente revestir de um modo conhecido em si o produto obtido com uma pelicula de revestimento.

A requerente reivindica a prioridade ão pedido de patente ale_ mão apresentado em 16 de Julho de 1990, sob o NQ 40 22 525.9.