RU2070040C1 - Таблетка и гранулят, способы их получения - Google Patents
Таблетка и гранулят, способы их получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2070040C1 RU2070040C1 SU915001036A SU5001036A RU2070040C1 RU 2070040 C1 RU2070040 C1 RU 2070040C1 SU 915001036 A SU915001036 A SU 915001036A SU 5001036 A SU5001036 A SU 5001036A RU 2070040 C1 RU2070040 C1 RU 2070040C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- granulate
- mesna
- flavoring
- tablets
- mixture
- Prior art date
Links
- 239000008187 granular material Substances 0.000 title claims abstract description 58
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 229960004635 mesna Drugs 0.000 claims abstract description 60
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 37
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims abstract description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 21
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims abstract description 16
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims abstract description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 20
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 10
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 229920006254 polymer film Polymers 0.000 claims description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 claims description 7
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 3
- 239000007888 film coating Substances 0.000 claims description 3
- 238000009501 film coating Methods 0.000 claims description 3
- 238000003825 pressing Methods 0.000 claims description 3
- ZNEWHQLOPFWXOF-UHFFFAOYSA-N coenzyme M Chemical compound OS(=O)(=O)CCS ZNEWHQLOPFWXOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 4
- XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M Mesna Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCS XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 50
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 abstract description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 abstract description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 abstract description 2
- 235000010855 food raising agent Nutrition 0.000 abstract 3
- 238000007792 addition Methods 0.000 abstract 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 43
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 19
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 19
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 18
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 17
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 10
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 8
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 8
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 7
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 6
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 6
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 6
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 6
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 6
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 235000019691 monocalcium phosphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 5
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 5
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 4
- 235000016383 Zea mays subsp huehuetenangensis Nutrition 0.000 description 4
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 235000009973 maize Nutrition 0.000 description 4
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 4
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 4
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 4
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 4
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 4
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 3
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 3
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 3
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 3
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Substances [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 125000005397 methacrylic acid ester group Chemical group 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000001253 polyvinylpolypyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVEKVXJOGMAPCY-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxypropoxycarbonyl)benzoic acid Chemical compound OCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O NVEKVXJOGMAPCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CN(C)CCOC(=O)C(C)=C JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYCHBDHDMFEQMC-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CN(C)C=C(C)C(O)=O TYCHBDHDMFEQMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 244000099147 Ananas comosus Species 0.000 description 1
- 235000007119 Ananas comosus Nutrition 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 240000000560 Citrus x paradisi Species 0.000 description 1
- 235000016795 Cola Nutrition 0.000 description 1
- 241001634499 Cola Species 0.000 description 1
- 235000011824 Cola pachycarpa Nutrition 0.000 description 1
- UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M Cyclamate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003148 Eudragit® E polymer Polymers 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000220225 Malus Species 0.000 description 1
- 235000011430 Malus pumila Nutrition 0.000 description 1
- 235000015103 Malus silvestris Nutrition 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 244000288157 Passiflora edulis Species 0.000 description 1
- 235000000370 Passiflora edulis Nutrition 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000018633 Prunus armeniaca Species 0.000 description 1
- 235000009827 Prunus armeniaca Nutrition 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 244000235659 Rubus idaeus Species 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N butyl 2-methylprop-2-enoate;2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(C)=C.CCCCOC(=O)C(C)=C.CN(C)CCOC(=O)C(C)=C NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 235000019968 cyclamic acid and its sodium salt Nutrition 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- -1 for example Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 238000009499 grossing Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000011160 magnesium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011182 sodium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 229960001462 sodium cyclamate Drugs 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical class [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003628 tricarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
- A61K9/0007—Effervescent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Glanulating (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
Область применения: изобретение относится к области медицины. Сущность изобретения: таблетки содержат в качестве биологически активного вещества 10-80% Месны, а на 1 мас.ч. Месны - 0,01-1 мас.ч. связующего, 0,03-0,4 мас. ч. разрыхлителя, 0,01-0,2 мас. ч. средства, способствующего образованию гладкой поверхности, 0,1-1 мас.ч. наполнителя, а также, в случае изготовления шипучих таблеток, еще дополнительно 0,05-30 мас.ч. обычной, физиологически инертной шипучей смеси; гранулят содержит те же компоненты, исключая разрыхлитель, в тех же количествах вышеназванных вспомогательных веществ. Способ получения таблеток включает гранулирование Месны с С1-C4- спиртом или ацетоном, или смесью этих растворителей с водой и с целевыми добавками: наполнителем, связующим и разрыхлителем. Вводят все количество целевых добавок или их часть, а остальную часть - после грануляции. Гранулят сушат, добавляют скользящее, вкусовые, подслащивающие и ароматизирующие вещества. Смесь гомогенизируют и прессуют. Гранулят получают аналогично описанной выше стадии гранулирования из компонентов гранулята. Гранулят сушат, добавляют скользящее и покрывают пленочной оболочкой, затем добавляют вкусовые, подслащивающие и ароматизирующие вещества и гомогенизируют. Гранулят и таблетки могут быть покрыты полимерной оболочкой. 4 с. и 6 з.п.ф-лы, 1 табл.
Description
Изобретение относится к области медицины и касается средств с биологически активным веществом (Месной) -2-меркаптоэтансульфонатом натрия.
Месна защищает, например, мочепроводящие органы при лечении опухолевых заболеваний ифосфамидом. Кроме того, Месну давно вводят в качестве муколитина.
Месна это белый, гигроскопический порошок, с характерным запахом. Вещество очень чувствительно к окислению, вступает в реакцию с кислородом при контакте, в особенности во влажной атмосфере, до образования ди-Месны.
Месну применяют обычно орально, парентерально и ингаляционно. При всех применяемых формах речь идет о жидких препаратах. Для орального применения используют только водные растворы. Месна очень чувствительна к окислению, и, если водный раствор не защищен от присутствия кислорода, то окисляется до трудно ресорбируемой ди-Месны. Поэтому раствор заплавляют в стеклянные ампулы. Ампулы должны открываться пациентом только перед применением. К тому же раствор обладает высоким весом и требует много места при хранении.
Важнейшим из недостатков раствора для питья является очень неприятный вкус, так что, несмотря на ароматизацию, пациенты очень неохотно его принимают. Так как при лечении цитостатиком пациенты и без того часто страдают приступами тошноты и отсутствием аппетита, то плохой вкус лекарства дополнительно доставляет им неприятности. На основании вышеописанного уже давно возникла потребность в создании обладающих хорошим вкусом, стабильных и отдельно дозированных оральных форм применения.
Известны капсулы, таблетки, гранулы, содержащие Месну, получаемые обычной технологией с использованием растворителей, эксцепиентов, добавок и разбавителей /1/.
Так как Месна представляет собой кристаллический порошок, то до сих пор выпускали таблетки с покрытием и без него или капсулы из мягкой желатины. При использовании мягкой желатины достигается хорошая защита от кислорода и разложения благодаря включению в липидную матрицу. Однако вследствие взаимодействия Месны с оболочкой капсулы опять возникает проблема хранения капсул, капсулы становятся физически нестабильными. Непосредственное таблетирование биологически активного вещества не удается осуществить из-за высокого насыпного объема, равного 500 мл/100 г.
Водная грануляция биологически активного вещества для подготовки к таблетированию удается либо благодаря грануляции в псевдоожиженном слое, т.к. Месна при контакте с водой тотчас расплывается.
Было установлено, что Месна может хорошо гранулироваться с изопропанолом или смесью воды и изопропинола, а полученный гранулят может быть переработан далее с использованием вспомогательных веществ в таблетки с покрытием или без него. Эти таблетки обладают хорошей химической стабильностью, могут легко приниматься и при быстром проглатывании практически вкуса не ощущается.
Изобретение относится к таблеткам, которые содержат Месну в качестве активного начала и целевые добавки. Количество Месны составляет 10-80 мас. В качестве целевых добавок таблетки содержат 0,01-1 мас. вкусовых, подслащивающих и ароматизирующих веществ. Кроме того, на 1 мас.ч. Месны таблетки содержат, мас. ч. связующее 0,01-1; разрыхлитель 0,03-0,4; скользящее 0,01-0,2; наполнитель 0,1-1.
Таблетки могут дополнительно содержать физиологически инертную шипучую смесь, генерирующую двуокись углерода в количестве 0,05-30 мас.ч. на 1 мас. ч. Месны.
Таблетки могут быть покрыты оболочкой из физиологически приемлемой полимерной пленки.
Таблетки получают заявленным способом путем гранулирования Месны с С1-C4 спиртом или ацетоном или смесью этих растворителей с водой и с целевыми добавками, включающими наполнитель, связующее и разрыхлитель. При этом вводят все количество целевых добавок или их часть, а остальную часть добавляют после грануляции.
Гранулят сушат, добавляют скользящее, вкусовые, подслащивающие и ароматизирующие вещества, смесь гомогенизируют и прессуют. При этом активное начало Месну и целевые добавки используют в количествах, указанных выше.
При этом на стадии грануляции на каждую 1 мас.ч. Месны можно дополнительно вводить 0,05-30 мас.ч. физиологически инертной шипучей смеси, генерирующей двуокись углерода, или вводить часть этого количества на стадии грануляции, а остальную часть после грануляции. После прессования таблетку можно покрыть физиологически приемлемой полимерной пленкой.
Изобретение относится также и к грануляту, включающему в качестве активного начала Месну и целевые добавки. При этом он содержит 10-80 мас. Месны, а в качестве целевых добавок 0,01-1 мас. вкусовых, подслащивающих и ароматизирующих веществ, причем на 1 мас.ч. Месны гранулят содержит 0,01-1 мас.ч. связующего, 0,01-0,2 мас.ч. скользящего и 0,1-1 мас.ч. наполнителя.
Гранулят может быть покрыт оболочкой из физиологически приемлемой полимерной пленки.
Изобретение относится и к способу получения гранулята, заключающемуся в том, что Месну гранулируют с С1-C4 спиртом или ацетоном, или смесью этих растворителей с водой, а также с целевыми добавками, включающими связующее и наполнитель. Гранулят сушат, обрабатывают скользящим и покрывают пленочной оболочкой. Затем добавляют вкусовые, подслащивающие и ароматизирующие вещества и гомогенизируют. При этом компоненты используют в количествах, указанных выше для гранулята. Полученный гранулят можно покрыть оболочкой из физиологически приемлемой полимерной пленки.
Примеры вспомогательных веществ и наполнителей согласно изобретению.
Наполнитель: например, крахмал, целлюлоза, молочный сахар, сахароза, фруктоза, сорбит, маннит, фосфат кальция, кислый фосфат кальция. Общее количество наполнителя в таблетке составляет 5-95 мас.
Связующее: например, желатина, эфиры целлюлозы, пектины, альгинаты (альгинат натрия), поливинилпирролидон, лактоза микрокриcталлическая целлюлоза (авицел).
Общее количество связующего в таблетке может составлять 0,1-80 мас.
Разрыхлитель: например, альгинаты, крахмал (маисовый), пектины, карбоксиметилцеллюлозы, ультрамилпектин, бентониты, поливинилполипирролидон /у поливинилполипирролидона нитевидные макромолекулы поливинилпирролидона поперечно сшиты/; продукты во всех обычных растворителях нерастворимы; он имеет пористую структуру и сильно набухает.
Распределение частиц около 50% > 50 μм, максимально 1% > 250 mм. Насыпная плотность 280-380 г/л. Общее количество разрыхлителя в таблетке может составлять 1-10 мас.
Средство, способствующее образованию гладкой поверхности, например, стеариновая кислота, стеараты, полигликоли, тальк, высокодисперсная двуокись кремния.
Количество средства на 1 мас.ч. Месны в случае обычных таблеток для проглатывания составляет преимущественно 0,01-0,1, в особенности 0,01-0,05 мас. ч. В случае изготовления шипучих таблеток применяют преимущественно 0,05-0,15 мас.ч. средства на 1 мас.ч. Месны. Общее количество средства в таблетке может составлять 0,2-10 мас.
Преимущественно в качестве наполнителя применяют молочный сахар (например, крупнозернистый) и/или кислый фосфат кальция; в качестве связующего поливинилпирролидон (ПВП) и/или микрокристаллическую целлюлозу (авицел); в качестве разрыхлителя крахмал, преимущественно маисовый, а в качестве средства, способствующего образованию гладкой поверхности стеараты (например, стеарат магния).
На 1 мас.ч. Месны приходится, например, мас.ч. лактозы 0,06-0,4, преимущественно 0,13-0,33, в особенности 0,2-0,25; кислого фосфата кальция - 0,03-0,3, преимущественно 0,05-0,23, в особенности 0,08-0,12; маисового (кукурузного) крахмала (для фазы гранулята) 0,03-0,3, преимущественно 0,13-0,33, в особенности 0,2-0,25; поливинилпирролидона 0,02-0,1, преимущественно 0,02-0,06, в особенности 0,04-0,06; микрокристаллической целлюлозы (авицел) 0,03-0,3, преимущественно 0,05-0,25, в особенности 0,08-0,1; кукурузного крахмала (для внешней фазы, которая следует после грануляции) 0,02-0,25, преимущественно 0,03-0,1, в особенности 0,06-0,07; стеарата магния 0,003-0,03, преимущественно 0,01-0,02, в особенности 0,015-0,018.
Соотношение вспомогательных веществ друг к другу находится в следующих пределах лактоза: трикальций фосфат: кукурузный крахмал: поливинилпирролидон (фаза гранулята): авицел: кукурузный крахмал: стеарат магния (внешняя фаза) 1: 0,4: 0,4:0,2:0,4:0,3:0,07. Если вводят другие связующие вместо поливинилпирролидона, то на 1 мас.ч. Месны приходится следующее их количество, мас.ч.
желатина 0,01-0,06
эфир целлюлозы 0,005-0,04
пектин 0,005-0,04
альгинат натрия 0,008-0,01
Гранулят содержит преимущественно наряду с биологически активным веществом Месна еще молочный сахар, кислый фосфат кальция, кукурузный крахмал и поливинилпирролидон (в качестве связующего).
эфир целлюлозы 0,005-0,04
пектин 0,005-0,04
альгинат натрия 0,008-0,01
Гранулят содержит преимущественно наряду с биологически активным веществом Месна еще молочный сахар, кислый фосфат кальция, кукурузный крахмал и поливинилпирролидон (в качестве связующего).
Кислый фосфат кальция служит в качестве наполнителя, а кукурузный крахмал преимущественно в качестве разрыхлителя. Во внешнюю фазу таблеток вводят преимущественно кукурузный крахмал опять как разрыхлитель и микрокристаллическую целлюлозу (авицел) как осушающее связующее.
В качестве молочного сахара вводят преимущественно молочный сахар со следующими размерами частиц по фракциям: распределение частиц 100% < 800 mм, 12-35% < 400 mм, максимально 7% < 200 mм.
Предпочтительно, чтобы для используемого молочного сахара были выполнены еще следующие условия: насыпной вес 560 г/л, вес после уплотнения 620 г/л, угол наклона (сыпучесть) 35o.
Поливинипирролидон можно вводить следующих типов: К 25, К 30 и К 90. Поливинилпирролидон характеризуется К-значением, которое вычисляется из относительной вязкости. Оно является мерой степени и молекулярным весом. Упомянутые ранее поливинилпирролидоны характеризуются следующими параметрами (см. таблицу). Молекулярные веса: ПВП К 25 29000, ПВП К 30 45000, ПВП К 90 1100000.
Для грануляции биологически активного вещества Месна вводят преимущественно смесь изопропанола и воды, которая содержит от 10 до 50% воды, преимущественно от 20 до 30% в особенности от 30 до 35%
В пересчете на биологически активное вещество Месну вводят 0,3-3, преимущественно 0,5-2, в особенности 0,7-1 мас.ч. этой гранулирующей жидкости. Вместо изопропанола можно использовать также другие С1-C4-cпирты (как, например, метанол, этанол) или ацетон. Эти средства также могут быть введены в смеси с водой, причем используются те же соотношения смеси, как и для смеси изопропанол/вода. Кроме того, преимущество этого состоит в том, что можно вводить в гранулирующий раствор связующее, например, поливинилпирролидон (ПВП), при этом количестве ПВП составляет 0,1-10% преимущественно, 1-5% в особенности 3-5% Кроме того, преимущество еще заключается в том, что в дальнейшем к грануляту можно добавлять обычные фармацевтические вещества и наполнители или проводить грануляцию вместе с ними.
В пересчете на биологически активное вещество Месну вводят 0,3-3, преимущественно 0,5-2, в особенности 0,7-1 мас.ч. этой гранулирующей жидкости. Вместо изопропанола можно использовать также другие С1-C4-cпирты (как, например, метанол, этанол) или ацетон. Эти средства также могут быть введены в смеси с водой, причем используются те же соотношения смеси, как и для смеси изопропанол/вода. Кроме того, преимущество этого состоит в том, что можно вводить в гранулирующий раствор связующее, например, поливинилпирролидон (ПВП), при этом количестве ПВП составляет 0,1-10% преимущественно, 1-5% в особенности 3-5% Кроме того, преимущество еще заключается в том, что в дальнейшем к грануляту можно добавлять обычные фармацевтические вещества и наполнители или проводить грануляцию вместе с ними.
Далее таблетки могут также содержать средства, препятствующие прилипанию, ускоряющие ресорбцию, придающие гидрофильность, способствующие задержанию влаги и другие подобные средства, а также обычные вкусовые, подслащивающие и ароматизирующие вещества.
В случае изготовления шипучих таблеток, согласно изобретению, они еще содержат дополнительно физиологически инертные шипучие смеси. Количество этой смеси в пересчете на 1 мас.ч. Месны составляет 0,05-30 мас.ч. Шипучая смесь состоит из вещества, которое в присутствии кислоты в водной, преимущественно в спиртовой, среде выделяет диоксид углерода (СО2-поставщик), и физиологически инертной органической кислоты. В качестве СО2- поставщика могут служить, например, карбонаты или бикарбонаты натрия, калия, магния или кальция. В случае магния и кальция преимущественно нейтральные карбонаты. Возможны такие смеси этих карбонатов. В качестве органических кислот, которые способствуют выделению из этих карбонатов диоксида углерода, можно назвать органические насыщенные или ненасыщенные ди- или трикарбоновые кислоты с С2-C8, преимущественно С2-C6, которые могут содержать 1,2,3 или 4, преимущественно 1 или 2, гидрокси-группы. Например, лимонная кислота, винная, адипиновая, малеиновая, фумаровая кислоты. В данном случае альгиновая кислота. Возможно применение также смесей названных кислот.
На 1 мас.ч. Месны, например, приходится 0,02-18 мас.ч. СО2, поставляющего компонента шипучей смеси и 0,03-12 мас.ч. компонента названной кислоты. При получении шипучих таблеток сложную шипучую смесь можно вводить на стадии грануляции. Однако возможно введение компонентов шипучей смеси, выделяющих диоксид углерода, перед грануляцией, а соответствующих компонентов кислот позднее, в сухой гранулят, вместе с веществом, способствующим образованию гладкой поверхности, вкусовыми, подслащивающими и ароматизирующими веществами, а также смешивать с остаточным количеством наполнителя, связующего и разрыхлителя.
Для предотвращения неприятного вкуса самое надежное средство это нанесение на таблетки, предназначенные для проглатывания, пригодного покрытия. Таким покрытием может быть общепринятое дражирование сахаром или нанесение полимерсодержащего пленочного покрытия. Например, полимеризат на основе диметиламиноэтилметакрилата и нейтральных эфиров метакриловой кислоты (например, Eudragit E), гидроксипропилметилцеллюлозы с молекулярным весом 11000 (например, Pharmacoat 606), этилцеллюлозы (например, Aquacoat).
Получение таблеток (все стадии, кроме сушки) проводят при температуре между 10 и 80oС, преимущественно между 18 и 50oС, в особенности между 20 и 30oС.
Сушка гранулята осуществляется между 40 и 80oС, преимущественно, между 50 и 70oС.
В случае применения гранулята в качестве лекарственного средства, например, гранулят для питья, он содержит наряду с биологически активным веществом Месны связующее. Из связующих можно использовать только названные ранее связующие или их смеси. Преимущественно применяют 0,1-1 мас.ч. связующего на 1 мас.ч. Месны.
Максимальный размер частиц такого гранулята составляет 3 мм.
Гранулят содержит 100 мг, максимально 2 г, Месны. Месна имеется в грануляте в таком количестве, что это составляет 10-80 мас. Связующее, наполнитель и средство, способствующее образованию гладкой поверхности, вводят в тех же соотношениях, что и для таблеток.
Для маскировки вкуса рекомендуется гранулят, который принимают непосредственно смешаннным с оболочкой. Речь идет об известных обычных оболочках, которые растворяются в желудочном соке или могут быть устойчивы к нему, а затем в растворе проходит дальше. Более того, рекомендуется гранулят смешивать с вкусовыми, подслащивающими и/или ароматизирующими веществами.
В качестве ароматизирующих веществ могут быть использованы следующие ароматизированные порошки: ананас, яблоко, абрикос, малина, вишня, кола, апельсин, плоды пассифлоры, лимон, грейпфрут.
Гранулят должен содержать 0,05-0,2 мас.ч. ароматизирующего вещества в пересчете на 1 мас.ч. Месны.
В качестве подслащивающих средств можно вводить следующие вещества: сахарин или его натриевые соли, цикламовую кислоту и ее соли натрия, глицеризинаты аммония, фруктозу, сахарозу, ксилит, глюкозу, сорбит, маннит. Гранулят должен содержать 0,003-12 мас.ч. подслащивающих веществ, в пересчете на 1 мас.ч. Месны. Гранулят для улучшения вкуса может быть покрыт нерастворимым в воде лаком. Для этой цели могут быть использованы следующие вещества: сополимеризаты диметиламинометакриловой кислоты и нейтральных эфиров метакриловой кислоты, которые нерастворимы в воде и слюне, но в кислой среде растворимы (например, Endragit® E). Можно вводить также лак, устойчивый к действию желудочного сока, как например, шеллак, ацетатфталат целлюлозы, гидроксипропилфталат целлюлозы или полимеризат метакриловой кислоты и эфиров метакриловой кислоты (например, Endragit® LUS). Для стабилизации к этим гранулятам, устойчивым к желудочному соку, можно добавлять органические кислоты, для придания устойчивости слабокислым применяющимся суспензиям. В гранулят нужно вводить 0,0125-2 мас.ч. сухого вещества лака на 1 мас.ч. Месны.
Указанные вкусовые, подслащивающие и ароматизирующие вещества вводят также в тех же количествах, что и в Месна-таблетки. То же самое касается и покрытий.
Пример 1. Для получения гранулята на 4000 таблеток по 300 мг Месны на 1 загрузку берут 1200 г Месны, 280 г лактозы, 120 г кислого фосфата кальция и 120 г кукурузного крахмала, просеянного через сито с размером ячейки 0,8 мм, и гомогенизируют в смесителе в течение 15 мин. Затем увлажняют смесью из 615 г изопропанола и 284 г воды, содержащей 60 г ПВП, и влажную массу протирают через сито с размером ячейки 2 мм. Сушку гранулята проводят в псевдоожиженном слое при температуре воздушного потока 70oС и продолжительности 8 мин.
Высушенный гранулят подают вместе с 80 г кукурузного крахмала и 120 г, микрокристаллической целлюлозы, просеянной через сито с ячейками 0,8 мм, в смеситель, где гомогенизируют в течение 20 мин.
Затем добавляют 20 г стеарата магния и еще перемешивают 2 мин. Полученную пресс-массу подают на таблеточный пресс и прессуют таблетки со следующими технологическими характеристиками:
заданная масса 500,0 мг
диаметр 11,0 мм
радиус кривизны 8,5 мм
толщина 5,4-5,6 мм
Затем таблетки можно непрерывно обрызгивать в пригодном для этого сосуде 225 г суспензии (содержащей обычную полимерсодержащую массу для оболочки или обычную сахаросодержащую массу), чтобы получить отдельные таблетки в пленке весом 15 мг.
заданная масса 500,0 мг
диаметр 11,0 мм
радиус кривизны 8,5 мм
толщина 5,4-5,6 мм
Затем таблетки можно непрерывно обрызгивать в пригодном для этого сосуде 225 г суспензии (содержащей обычную полимерсодержащую массу для оболочки или обычную сахаросодержащую массу), чтобы получить отдельные таблетки в пленке весом 15 мг.
Пример 2. Для получения Месна-гранулята берут 4 кг чистой Месны, увлажняют 1,9 кг раствора из 114 г ПВП с К-значением, равным 25, в смеси 1126 г изопропанола и 660 г воды и гранулируют, протирая через сито с размерами ячеек 2 мм. Эту влажную массу сушат в псевдоожиженном слое до остаточной влажности менее 30% и просеивают до максимального размера частиц 1 мм. Для маскировки вкуса покрывают этот гранулят в аппарате для разбрызгивания в псевдоожиженном слое суспензией состава (всего 12 кг):
Endragit® /12%-ный раствор в смеси изопропанол/вода/ 4,80 кг
Стеарат магния 0,48 кг
Изопропанол 6,72 кг
Endrogit E это имеющийся в продаже катионный полимеризат на основе метилакрилата для покрытия лекарственных форм.
Endragit® /12%-ный раствор в смеси изопропанол/вода/ 4,80 кг
Стеарат магния 0,48 кг
Изопропанол 6,72 кг
Endrogit E это имеющийся в продаже катионный полимеризат на основе метилакрилата для покрытия лекарственных форм.
Рекомендуется после внесения 6 кг суспензии провести промежуточную сушку и затем пропустить гранулят через сито с размером ячейки 1,5 мм. После внесения всей суспензии еще раз просеивают через сито до размера частиц 1,8 мм.
Для улучшения вкуса в этот гранулят добавляют ароматизированный сахарный гранулят следующего состава:
сахарная пудра 14,400 кг
ароматизатор (pulvis) 0,406 кг
и перемешивают, затем увлажняют 0,9 кг воды, гранулируют через сито с размером ячейки 2 мм и после этого сушат в сушилке до остаточной влажности менее 30% относительной влажности.
сахарная пудра 14,400 кг
ароматизатор (pulvis) 0,406 кг
и перемешивают, затем увлажняют 0,9 кг воды, гранулируют через сито с размером ячейки 2 мм и после этого сушат в сушилке до остаточной влажности менее 30% относительной влажности.
Наконец, оба гранулята гомогенно перемешивают и дозируют по 5 г в пакетики. Пакетик содержит 1 г Месны.
Для приема содержимое пакетика суспендируют в 100 мг воды.
Пример 3. Продолговатые Месна-таблетки весом 600 мг с покрытием.
Для получения гранулята на 12000 таблеток с содержанием 600 мг Месны в каждой таблетке берут 7,2 кг Месны, 1,037 кг лактозы, 0,579 кг кислого фосфата кальция и просеивают через сито с размером ячейки 0,8 мм и затем гомогенизируют в течение 15 мин в специальном смесителе.
Затем увлажняют смесью из 2,33 кг изопропанола и 1,27 кг воды, которая содержит 0,288 кг, растворенного поливинилпирролидона, и влажную массу протирают через сито с размером ячейки 2 мм. Сушку гранулята проводят, например, в псевдоожиженном слое при температуре воздушного потока 70oС и продолжительности 8 мин. Высушенный гранулят просеивают через сито с размером ячейки 0,8 мм, например, вместе с 0,42 кг маисового (кукурузного) крахмала и 0,696 кг микрокристаллической целлюлозы, и гомогенизируют в течение 20 мин в специальном смесителе.
Затем добавляют 0,1 кг стеарата магния и еще перемешивают 2 мин. Полученная таким образом масса для прессования прессуется в продолговатые таблетки со следующими технологическими характеристиками:
заданная масса 860 кг
длина 18 мм
ширина 8 мм
толщина 5,8-6,3 мм
радиус кривизны 6 мм.
заданная масса 860 кг
длина 18 мм
ширина 8 мм
толщина 5,8-6,3 мм
радиус кривизны 6 мм.
Получение таблеток с покрытием. 10 кг таблеток покрывают в предназначенном для этого приборе (например, Ассеla Cota) 1,2 кг пленкообразующей суспензии следующего состава: в 787,2 г воды растворяются 12 г твина, 80,60 г полигликоля 6000 и 0,6 тиолопура С 30, и все это перерабатывается с 120 г талька и 120 г двуокиси титана в гомогенную суспензию при помощи высокоскоростного диспергатора. И в эту суспензию вводят при помешивании 1,2 г диметилполиоксиоксана и 90 г Endragit NE 30 D.
Условия разбрызгивания:
число оборотов прибора 15 Upm
распылитель 0,8 мм
давление разбрызгивания 1,2 Баp
температура воздушного потока 56oС
температура отработанного воздуха 35oC
время разбрызгивания 30 мин
скорость разбрызгивания 40 г/мин
вес пленочного покрытия 20 мг
общий вес 860 мг
Пример 4. Продолговатые Месна-таблетки весом в 400 мг с покрытием.
число оборотов прибора 15 Upm
распылитель 0,8 мм
давление разбрызгивания 1,2 Баp
температура воздушного потока 56oС
температура отработанного воздуха 35oC
время разбрызгивания 30 мин
скорость разбрызгивания 40 г/мин
вес пленочного покрытия 20 мг
общий вес 860 мг
Пример 4. Продолговатые Месна-таблетки весом в 400 мг с покрытием.
Согласно вышеприведенному примеру (продолговатые Месна-таблетки весом в 600 мг с покрытием) сначала получают 6,9 кг массы для прессования для 12000 продолговатых Месна-таблеток весом в 400 мг, и эта масса прессуется в продолговатые таблетки со следующими технологическими характеристиками:
заданная масса 575 мг
длина 16 мм
ширина 7 мм
радиус кривизны 6 мм
толщина 4,5-5,1 мм
Изготовление таблеток с покрытием. 6,6 кг таблеток покрывают 1 кг пленкообразующей суспензии следующего состава: в 780 г воды растворяют 120 г Pharma coat и 50 г полигликоля 6000 и перерабатывают с 40 г двуокиси титана в гомогенную суспензию при помощи подходящего диспергатора. В эту суспензию добавляют 10 г диметилполисилоксана.
заданная масса 575 мг
длина 16 мм
ширина 7 мм
радиус кривизны 6 мм
толщина 4,5-5,1 мм
Изготовление таблеток с покрытием. 6,6 кг таблеток покрывают 1 кг пленкообразующей суспензии следующего состава: в 780 г воды растворяют 120 г Pharma coat и 50 г полигликоля 6000 и перерабатывают с 40 г двуокиси титана в гомогенную суспензию при помощи подходящего диспергатора. В эту суспензию добавляют 10 г диметилполисилоксана.
Условия разбрызгивания:
число оборотов прибора 15 Upm
распылитель 0,8 мм
давление разбрызгивания 4,0 Баp
температура воздушного потока 52oC
температура отработанного воздуха 40oС
время разбрызгивания 35 мин
скорость разбрызгивания 40 г/мин
вес пленочного покрытия 15 мг
общий вес 590 мг
Пример 5. Шипучие Месна-таблетки с весом 800 мг с покрытием.
число оборотов прибора 15 Upm
распылитель 0,8 мм
давление разбрызгивания 4,0 Баp
температура воздушного потока 52oC
температура отработанного воздуха 40oС
время разбрызгивания 35 мин
скорость разбрызгивания 40 г/мин
вес пленочного покрытия 15 мг
общий вес 590 мг
Пример 5. Шипучие Месна-таблетки с весом 800 мг с покрытием.
Для получения 4000 таблеток с содержанием 800 мг Месны просеивают через сито с размером ячейки 0,8 мм 3,2 кг Месны, 2,736 кг гидрокарбоната натрия, 0,48 кг сахарозы, 0,14 кг цикламата натрия и 0,016 кг сахарин-натрия и гомогенизируют в течение 15 мин в специальном смесителе. Затем увлажняют смесью, состоящей из 1,7 кг изопропанола и 0,95 кг воды, в которой растворены 0,092 кг поливинилпирролидона, и влажную массу гранулируют через сито с размером ячейки 2 мм. Сушку гранулята проводят, например, в сушилке с псевдоожиженном слоем при температуре воздушного потока 70oС. Относительная влажность гранулята не может превышать 25% Высушенный гранулят протирают через сито с размером ячейки 0,8 мм вместе с 0,28 кг полигликоля 6000, 0,32 кг ароматизирующего вещества и 2,736 кг лимонной кислоты, которые все должны быть безводными, и все перемешивают до гомогенного распределения всех составных частей. Эту массу прессуют на специальном таблеточном прессе в таблетки со следующими технологическими характеристиками: вес 2,5 кг, диаметр 20 мм. Таблетки должны сохраняться в сосудах, непроницаемых для водяного пара.
Claims (8)
1. Таблетка, содержащая натриевую соль меркаптоэтансульфоновой кислоты в качестве активного начала и целевые добавки, отличающаяся тем, что она включает 10 80 мас. указанной соли, а в качестве целевых добавок 0,01 1 мас. вкусовых, подслащивающих и ароматизирующих веществ и следующие компоненты, мас. ч. на 1 мас. ч. натриевой соли меркаптоэтансульфоновой кислоты:
Связующее 0,01 1
Разрыхлитель 0,03 0,4
Скользящее 0,01 0,2,
Наполнитель 0,1 1
2. Таблетка по п. 1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит физиологически инертную шипучую смесь, генерирующую двуокись углерода, в количестве 0,05 30 мас. ч. на 1 мас. ч. натриевой соли меркаптоэтансульфоновой кислоты.
Связующее 0,01 1
Разрыхлитель 0,03 0,4
Скользящее 0,01 0,2,
Наполнитель 0,1 1
2. Таблетка по п. 1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит физиологически инертную шипучую смесь, генерирующую двуокись углерода, в количестве 0,05 30 мас. ч. на 1 мас. ч. натриевой соли меркаптоэтансульфоновой кислоты.
3. Таблетка по пп. 1 и 2, отличающаяся тем, что она покрыта оболочкой из физиологически приемлемой полимерной пленки.
4. Способ получения таблетки, включающий совмещение активного начала - натриевой соли меркаптоэтансульфоновой кислоты с целевыми добавками и последующее прессование, отличающийся тем, что указанную соль гранулируют с C1 C4 спиртом, или ацетоном, или смесью этих растворителей с водой, а также с целевыми добавками, включающими наполнитель, связующее, разрыхлитель, причем вводят все количество целевых добавок или часть, а остальную часть добавляют после грануляции, гранулят сушат, добавляют скользящее, вкусовые, подслащивающие и ароматизирующие вещества, смесь гомогенизируют и прессуют, при этом активное начало и целевые добавки используют в количествах, указанных в п. 1.
5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что на стадии грануляции на каждую 1 мас.ч. натриевой соли меркаптоэтансульфоновой кислоты дополнительно вводят 0,05 30 мас. ч. физиологически инертной шипучей смеси, генерирующей двуокись углерода, или вводят часть этого количества на стадии грануляции, а остальную часть после грануляции.
6. Способ по пп. 4 и 5, отличающийся тем, что после прессования таблетку покрывают физиологически приемлемой полимерной пленкой.
7. Гранулят, включающий в качестве активного начала натриевую соль меркаптоэтансульфоновой кислоты и целевые добавки, отличающийся тем, что он содержит 10 80 мас. этой соли, а в качестве целевых добавок 0,01 1 мас. вкусовых, подслащивающих и ароматизирующих веществ и следующие компоненты, мас. ч. на 1 мас. ч. натриевой соли меркаптоэтансульфоновой кислоты:
Связующее 0,01 1
Скользящее 0,01 0,2
Наполнитель 0,1 1
8. Гранулят по п. 7, отличающийся тем, что он покрыт оболочкой из физиологически приемлемой полимерной пленки.
Связующее 0,01 1
Скользящее 0,01 0,2
Наполнитель 0,1 1
8. Гранулят по п. 7, отличающийся тем, что он покрыт оболочкой из физиологически приемлемой полимерной пленки.
9. Способ получения гранулята, включающий совмещение активного начала - натриевой соли меркаптоэтансульфоновой кислоты с целевыми добавками, отличающийся тем, что указанную соль гранулируют с C1 - C4-спиртом, или ацетоном, или смесью этих растворителей с водой, а также с целевыми добавками, включающими связующее и наполнитель, гранулят сушат, обрабатывают скользящим и покрывают пленочной оболочкой, затем добавляют к нему вкусовые, подслащивающие и ароматизирующие вещества и гомогенизируют, при этом активное начало и целевые добавки используют в количествах, указанных в п. 7.
10. Способ по п. 9, отличающийся тем, что полученный гранулят покрывают оболочкой из физиологически приемлемой полимерной пленки.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4022525 | 1990-07-16 | ||
| DEP4022525.9 | 1990-07-16 | ||
| SG142394A SG142394G (en) | 1990-07-16 | 1994-10-03 | Tablet and granulate containing mesna as active agent |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2070040C1 true RU2070040C1 (ru) | 1996-12-10 |
Family
ID=25895027
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU915001036A RU2070040C1 (ru) | 1990-07-16 | 1991-07-11 | Таблетка и гранулят, способы их получения |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5262169A (ru) |
| EP (1) | EP0468245B1 (ru) |
| JP (1) | JP3068894B2 (ru) |
| KR (1) | KR100189666B1 (ru) |
| CN (1) | CN1072484C (ru) |
| AT (1) | ATE104548T1 (ru) |
| AU (1) | AU638586B2 (ru) |
| BG (2) | BG60851B1 (ru) |
| CA (1) | CA2047027C (ru) |
| DE (2) | DE4122167A1 (ru) |
| DK (1) | DK0468245T3 (ru) |
| EG (1) | EG20019A (ru) |
| ES (1) | ES2063412T3 (ru) |
| FI (1) | FI97949C (ru) |
| HK (1) | HK129894A (ru) |
| HR (1) | HRP920889B1 (ru) |
| HU (1) | HU206630B (ru) |
| IE (1) | IE65373B1 (ru) |
| IL (1) | IL98836A (ru) |
| LT (1) | LT3527B (ru) |
| LV (1) | LV10040B (ru) |
| MC (1) | MC2273A1 (ru) |
| MX (1) | MX174407B (ru) |
| NO (1) | NO178362C (ru) |
| NZ (1) | NZ238941A (ru) |
| PT (1) | PT98325B (ru) |
| RO (1) | RO113713B1 (ru) |
| RU (1) | RU2070040C1 (ru) |
| SG (1) | SG142394G (ru) |
| SI (1) | SI9111226A (ru) |
| ZA (1) | ZA915515B (ru) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE59307753D1 (de) * | 1992-03-11 | 1998-01-15 | Asta Medica Ag | Tabletten, Granulate und Pellets mit hohem Gehalt an Wirkstoffen für hochkonzentrierte, feste Darreichungsformen |
| US5773031A (en) * | 1996-02-27 | 1998-06-30 | L. Perrigo Company | Acetaminophen sustained-release formulation |
| DE19733305A1 (de) * | 1997-08-01 | 1999-02-04 | Asta Medica Ag | Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Ifosfamid und Carnitin |
| EP0955040A1 (de) | 1998-04-27 | 1999-11-10 | ASTA Medica Aktiengesellschaft | Arzneiform zur oralen Applikation von Mesna |
| DE19826517B4 (de) * | 1998-06-15 | 2006-03-23 | Baxter Healthcare S.A. | Verfahren zur Herstellung von Filmtabletten mit Cyclophosphamid als Wirkstoff und daraus hergestellte Cyclophosphamid-Filmtablette |
| US6075053A (en) * | 1999-02-09 | 2000-06-13 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Method of reducing or reversing neuropathy |
| WO2009022430A1 (en) * | 2007-08-10 | 2009-02-19 | Ki Pharmaceuticals, Inc. | Skin whitening agent |
| CA3018328A1 (en) | 2014-10-31 | 2016-04-30 | Purdue Pharma | Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder |
| US10722473B2 (en) | 2018-11-19 | 2020-07-28 | Purdue Pharma L.P. | Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4734418A (en) * | 1984-12-14 | 1988-03-29 | Mitsui Petrochemical Industries, Ltd. | Quinazoline compounds and antihypertensives |
| IT1185551B (it) * | 1985-04-15 | 1987-11-12 | Schering Spa | Composizioni farmaceutiche a base di acido mercaptoetansolfonico ad attivita' terapeutica,derivati salini organici dell'acido mercaptoetansolfonico utili per tali composizioni e relativo procedimento di preparazione |
| EP0334083B1 (de) * | 1988-03-19 | 1991-07-24 | ASTA Pharma Aktiengesellschaft | Ifosfamid-Mesna-Lyophilisat und Verfahren zu dessen Herstellung |
-
1991
- 1991-07-04 DE DE4122167A patent/DE4122167A1/de not_active Withdrawn
- 1991-07-04 DK DK91111125.0T patent/DK0468245T3/da active
- 1991-07-04 ES ES91111125T patent/ES2063412T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-04 EP EP91111125A patent/EP0468245B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-04 DE DE59101431T patent/DE59101431D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-04 AT AT9191111125T patent/ATE104548T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-07-11 MC MC912205A patent/MC2273A1/xx unknown
- 1991-07-11 RU SU915001036A patent/RU2070040C1/ru active
- 1991-07-11 MX MX9100169A patent/MX174407B/es unknown
- 1991-07-12 JP JP3172291A patent/JP3068894B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-12 NZ NZ238941A patent/NZ238941A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-07-12 SI SI9111226A patent/SI9111226A/sl unknown
- 1991-07-14 EG EG42391A patent/EG20019A/xx active
- 1991-07-15 KR KR1019910012014A patent/KR100189666B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-07-15 NO NO912771A patent/NO178362C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-07-15 IE IE246391A patent/IE65373B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-07-15 AU AU80445/91A patent/AU638586B2/en not_active Expired
- 1991-07-15 FI FI913409A patent/FI97949C/fi not_active IP Right Cessation
- 1991-07-15 ZA ZA915515A patent/ZA915515B/xx unknown
- 1991-07-15 CA CA002047027A patent/CA2047027C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-15 PT PT98325A patent/PT98325B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-07-15 RO RO148005A patent/RO113713B1/ro unknown
- 1991-07-15 IL IL9883691A patent/IL98836A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-07-15 CN CN91104805A patent/CN1072484C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-15 HU HU912374A patent/HU206630B/hu unknown
- 1991-07-16 BG BG94824A patent/BG60851B1/bg unknown
- 1991-07-16 US US07/730,178 patent/US5262169A/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-04-08 BG BG96200A patent/BG60901B1/bg unknown
- 1992-10-02 HR HRP-1226/91A patent/HRP920889B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-10-27 LV LVP-92-168A patent/LV10040B/lv unknown
-
1993
- 1993-09-03 LT LTIP920A patent/LT3527B/lt not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-10-03 SG SG142394A patent/SG142394G/en unknown
- 1994-11-24 HK HK129894A patent/HK129894A/xx not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Патент EP N 198542, кл. A 61 K 31/185, 1986. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5211958A (en) | Pharmaceutical composition and process for its preparation | |
| KR0166064B1 (ko) | 회전 과립화 및 맛 은폐용 피막의 형성에 의한 저작성 약제학적 정제의 제조방법 | |
| US4427648A (en) | Dipyridamole-containing pharmaceutical form | |
| CA2301185C (en) | Pharmaceutical preparation comprising clodronate as active ingredient and silicified microcrystalline cellulose as excipient | |
| EP0717986B1 (en) | Rotor granulation and coating of acetaminophen, pseudoephedrine, chlorpheniramine, and, optionally, dextromethorphan | |
| ES2347968T3 (es) | Preparacion solida que se disgrega rapidamente. | |
| JP3024797B2 (ja) | 非コーティング製剤学的反応錠剤 | |
| RU2391115C2 (ru) | Композиции и способы стабилизации активных фармацевтических ингредиентов | |
| US20020098227A1 (en) | Process for manufacturing coated granules with masked taste and immediate release of the active principle | |
| IE883505L (en) | Stabilized medicinal substances, a process for the preparation thereof, and stable medicinal formulations | |
| JPH0530804B2 (ru) | ||
| HU188679B (en) | Process for producing porous pharmaceutical compositions in microcapsules containing acid additional salt of bacampicilline as active agent | |
| GB2128088A (en) | Oral mopidamol preparations | |
| RU2070040C1 (ru) | Таблетка и гранулят, способы их получения | |
| EP3277267B1 (en) | Enteric-coated pellets containing a proton pump inhibitor | |
| US5165937A (en) | Controlled release tablets containing flavoxate | |
| US5252341A (en) | Tablets and granulates containing mesna as active substance | |
| US5358718A (en) | Tablet containing mesna as active substance and method of making same | |
| EP0319074A1 (en) | Pharmaceutical composition and process for its preparation | |
| US20110038934A1 (en) | Pharmaceutical composition with atorvastatin active ingredient | |
| JP2022184791A (ja) | オセルタミビルを含む医薬組成物及びその製造方法 | |
| JP2000327561A (ja) | 造粒組成物、その製造方法及び錠剤 |