NO178362B - Fremgangsmåte for fremstilling av tabletter og granulat inneholdende mesna som virksomt stoff - Google Patents

Abstract

Det er beskrevet tabletter samt et granulat og fremgangsmåter for fremstilling derav, inneholdende mesna som virksomt stoff, hvorved tablettene, v i et hvert tilfelle på basis av 1 vektdel mesna inneholder 0,01 -vektdel av et bindemiddel. 0,03 - 0,4 vektdeler av et sprengmiddel 0,01 - 0,2 vektdeler av et glidemiddel 0,1 - 1 vektdeler av et fyllmiddel, samt i tilfelle en brusetablett i tillegg 0,05-30 vektdeler av en vanlig, fysiologisk godtagbar bruseblanding; granulatet inneholder med unntak av sprengmidlene de samme tidligere nevnte hjelpestoffene.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av tabletter og en fremgangsmåte for fremstilling av et granulat inneholdende mesna som virksomt stoff.

Det kjemiske navnet for det virksomme stoffet mesna er natrium-2-merkaptoetansulfonat.

Mesna beskytter eksempelvis de urintransporterende organene ved behandlingen av tumorsykdommer med ifosfamid. Dessuten har mesna allerede lenge vært anvendt som mukolytikum (DE-patent 2758018, ASTA-Werke). Mesna er et hvitt, hygroskopisk pulver av karakteristisk lukt. Stoffet er sterkt oksyda-sjonsfølsomt og omsettes ved kontakt med oksygen, spesielt i fuktig atmosfære, raskt til dimesna. Mesna administreres oralt, parenteralt eller inhalasjon. Ved alle anvendte administreringsformer dreier det seg om flytende preparater. For den orale anvendelsen foreligger bare en vandig oppløs-ning. Idet mesna er meget oksydasjonsfølsomt, og i nærvær av oksygen reagerer til den vanskelig resorberbare dimesna må den vandige oppløsningen beskyttes mot oksygen. For dette formålet sveises oppløsningen inn i glassampuller. Ampullene må åpnes av pasientene før anvendelsen. Dette er en om-stendelig fremgangsmåte for oral anvendelse. I tillegg har oppløsningen en relativt høy vekt og tar mye plass ved lagring.

Den vesentlige ulempen ved drikkeoppløsningen er den meget ubehagelige smaken, slik at den på tross av aromatisering ugjerne inntas av pasientene. Idet pasienter ved behandling med cytostatika uansett ofte lider av uvelhet og appetitt-løshet påvirker den dårlige smaken i tillegg pasientens samarbeidsvilje. Av de ovenfor omtalte grunnene har det lenge bestått et behov for en velsmakende, stabil og enkelt dosert oral administreringsform.

Selv om mesna foreligger som krystallinsk pulver har hittil alle forsøk på å fremstille tabletter, overtrukkede tabletter eller mykgelatinkapsler mislykkes. Ved mykgelatinkapslene ble det ved innstøpning i en lipidmatriks oppnådd en god beskyttelse mot oksygen og dekomponering. Ved interaksjon av mesna med kapselomhyllingen kom det imidlertid stadig til ødeleggelse av kapslene under lagring: kapslene var fysikalsk instabile. En direkte tablettering av det virksomme stoffet lyktes heller ikke på grunn av det høye bulkvolumet på inntil 500 ml/100 g.

En vandig granulering av det virksomme stoffet for forbered-ing av tabletteringen lyktes hverken ved konvensjonell massedannelse eller ved virvelsjiktsgranulering, idet mesna straks ble flytendegjort ved kontakt med vann. I patentet EP 0198542 beskrives det generelt administreringsformer med mesna. Imidlertid foreligger det i denne publikasjonen ingen eksempler hvorav det fremgår at også former med mesna kan fremstilles, henholdsvis at de ovenfor omtalte vanskelig-hetene ved bearbeidelsen av mesna er løst.

Overraskende er det nå funnet at mesna godt lar seg granulere med isopropanol eller en blanding av vann og isopropanol og at det oppnådde granulatet under anvendelse av ytterligere hjelpestoffer godt lar seg videre bearbeide til tabletter og filmbelagte tabletter. Disse tablettene oppviser en god kjemisk stabilitet, kan lett inntas og er ved rask svelging praktisk talt smaksnøytrale.

Ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes følgelig en fremgangsmåte fremstilling av en stabil tablett inneholdende mesna som virksomt stoff, eventuelt vanlige smaks-, søtnings-og aromastoffer, samt i et hvert tilfelle på basis av 1 vektdel mesna

0,01 - 1 vektdeler av et bindemiddel,

0,03 - 0,4 vektdeler av et sprengmiddel,

0,01 - 0,2 vektdeler av et glidemiddel,

0,1 - 1 vektdeler av et fyllmiddel samt i tilfelle en brusetablett i tillegg 0,05-30 vektdeler av en vanlig fysiologisk godtagbar bruseblanding. Fremgangsmåte er kjennetegnet ved at man på i og for seg kjent måte granulerer mesna først med en C^-C4-alkohol eller aceton eller en blanding av det nevnte organiske midlet med 10-50 % vann, hvor blandingen utgjør 0,3-3 deler pr. del aktiv bestanddel, og et fyllmiddel samt bindemidler, eventuelt også et sprengmiddel samt eventuelt i tilfelle en brusetablett med en CO2-givende bruseblanding, hvorved de nevnte hjelpestoffene anvendes i den på basis av 1 vektdel mesna anvendte mengden eller også tilsetter bare en del av denne mengde og tilsetter resten etter granuleringen, det oppnådde granulatet tørkes og deretter tilsettes glidemidlet samt i tilfelle brusetabletten den organiske syren av bruseblandingen eller også hele bruseblandingen og eventuelt resten av binde-, fyll- og sprengmidlet, samt eventuelt vanlige smaks-, søtnings- og aromastoffer, det hele homogeniseres, presses deretter til

tabletter og eventuelt utstyres de derved oppnådde tablettene på vanlig måte med et filmovertrekk.

Vektmengden av mesna i en slik tablett utgjør generelt mellom 10 og 80 vekt-#, resten er de tidligere nevnte hjelpestoffene, hvorved deres mengder i et hvert tilfelle er angitt på basis av 1 vektdel mesna. Eksempelvis inneholder preparatene fremstilt ifølge oppfinnelsen 100 mg til 800 mg mesna, fortrinnsvis 300 mg til 500 mg mesna.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre en fremgangsmåte for fremstilling av et mesnagranulat inneholdende mesna som virksomt stoff, eventuelt vanlige smaks-, søtnings- og aromastoffer, samt i et hvert tilfelle på basis av 1 vektdel mesna

0,01 - 1 vektdeler av et bindemiddel samt eventuelt 0,01 - 0,2 vektdeler av et glidemiddel,

0,1 - 1 vektdeler av et fyllmiddel,

kjennetegnet ved at man granulerer 1 vektdel mesna med en C±-C4-alkohol eller aceton eller en blanding av det nevnte organiske midlet med 10-50 % vann, hvor blandingen utgjør 0,3-3 vektdeler, og

0,01 - 1 vektdel av et bindemiddel samt eventuelt 0,01 - 1 vektdel av et fyllmiddel og/eller

0,01 - 0,2 vektdeler av et glidemiddel,

det oppnådde granulatet tørkes, det tørre granulatet utstyres eventuelt med et filmovertrekk og tilsettes eventuelt vanlige smaks-, søtnings- og aromastoffer, det hele homogeniseres og eventuelt utstyres det derved oppnådde produktet på i og for seg kjent måte med et filmovertrekk.

Eksempler på hjelpe- og bærestoffene som anvendes ved oppfinnelsen er: Fyllmidler: f.eks. stivelse, cellulose, melkesukker, sakkarose, fruktose, sorbitt, manitt, kalsium-fosfat, kalsiumhydrogenfosfat.

Den samlede mengden fyllmiddel i tablettene kan utgjøre 5-95 vekt-#.

Bindemiddel: f.eks. gelatiner, celluloseeter, pektiner,

alginater (natriumalginat), polyvinylpyrrolidon, laktose, mikrokrystallinsk cellulose (Avicel). Den samlede mengden bindemiddel i tablettene kan

utgjøre 0,1-80 vekt-#.

Sprengmiddel: f.eks. alginater, stivelse (maisstivelse),

pektiner, karboksymetylcellulose, ultraamylpek-tin, bentonitt, polyvinylpyrrolidon (ved polyvinylpyrrolidon er de trådformede makro-molekylene av polyvinylpyrrolidon tverrbundet;

produktet er uoppløslig i alle vanlige opp-løsningsmidler; det har porøs struktur og er sterkt svellbart;

Kornfordeling: ca. 50$ > 50 pm,

maksimalt 1% > 250 pm;

Bulktetthet: 280-380 g/liter.)

Den samlede mengden sprengmiddel i tablettene kan utgjøre 1-10 vekt-#.

Glidemiddel: f.eks. stearinsyre, stearater, polyglykoler,

talkum, høydisperst silisiumdioksyd.

Mengden glidemiddel pr. 1 vektdel mesna utgjør i tilfelle en vanlig svelgetablett, fortrinnsvis 0,01-0,1, spesielt 0,01-0,05 vektdeler. I tilfelle en brusetablett anvender man fortrinnsvis 0,05-0,15 vektdeler glidemiddel til 1 vektdel mesna. Den samlede mengden glidemiddel i

tabletten kan utgjøre 0,2-10 vekt-%.

Fortrinnsvis anvendes det som fyllmiddel melkesukker (f.eks. grovkornet) og/eller kalsiumhydrogenfosfat, som bindemiddel polyvinylpyrrolidon og/eller mikrokrystallinsk cellulose (Avicel), som sprengmiddel stivelse, fortrinnsvis maisstivelse og som glidemiddel stearat (f.eks. magnesiumstearat).

Til 1 vektdel mesna anvendes f.eks.:

Laktose 0,06-0,4 vektdeler, fortrinnsvis 0,13-0,33, spesielt 0,2-0,25 vektdeler.

Kalsiumhydrogenfosfat 0,03-0,3 vektdeler, fortrinnsvis 0,05-0,23, spesielt 0,08-0,12 vektdeler.

Maisstivelse (for granulatpastaen) 0,03-0,3 vektdeler, fortrinnsvis 0,13-0,33, spesielt 0,2-0,25 vektdeler. Polyvinylpyrrolidon 0,02-0,1 vektdeler, fortrinnsvis 0,03-0,06, spesielt 0,04-0,06 vektdeler.

Mikrokrystallinsk cellulose ("Avicel") 0,03-0,3 vektdeler, fortrinnsvis 0,05-0,25, spesielt 0,08-0,1 vektdeler. Maisstivelse (for den ytterste fasen, dvs. etter granulering) 0,02-0,25 vektdeler, fortrinnsvis 0,03-0,1, spesielt 0,06-0,07 vektdeler.

Magnesiumstearat 0,003-0,03 vektdeler, fortrinnsvis 0,01-0,02, spesielt 0,015-0,018 vektdeler.

Forholdet mellom hjelpestoffene ligger f.eks. i området

Lak to se : tr i kal siumf osfat '.maisstivelse : polyvinylpyrrolidon (granulatfase):"Avicel":maisstivel se:magnesiumstearat (ytre fase) som

1:0,4:0,4:0,2:0,4:0,3:0.07.

Anvendes andre bindemidler enn polyvinylpyrrolidon, kommer eksempelvis pr. 1 vektdel mesna følgende mengder på tale: Gelatin 0,01 - 0,06 deler pr. 1 vektdel mesna Celluloseeter 0,005- 0,04 deler pr. 1 vektdel mesna Pektin 0,005- 0,04 deler pr. 1 vektdel mesna Natriumalginat 0,003- 0,01 deler pr. 1 vektdel mesna.

Fortrinnsvis inneholder granulatet ved siden av det virksomme stoffet mesna melkesukker, kalsiumhydrogenfosfat, maisstivelse og polyvinylpyrrolidon (som bindemiddel). Kalsiumhydrogenfosfat tjener f.eks. som fyllmiddel og maisstivelsen tjener fortrinnsvis som tablettsprengmiddel. I den ytre tablettfasen anvendes fortrinnsvis maisstivelse, igjen som sprengmiddel, og mikrokrystallinsk cellulose ("Avicel") som tørrbindemiddel.

Som melkesukker anvendes fortrinnsvis et melkesukker med følgende kornstørrelsesfraksjon:

Kornfordeling 100$ < 800 pm

12 - 35$ < 400 pm

maksimalt 1% < 200 pm

Videre er det gunstig når det anvendte melkesukkeret også oppfyller følgende betingelser:

Volumvekt: 560 g/liter

Stampevekt: 620 g/liter

"Boschungswinkel" (Eisledyktighet) 35°C.

Som polyvinylpyrrolidon kan f.eks. typene K 25, K 30 og K 90 anvendes. Polyvinylpyrrolidonet kjennetegnes ved K-verdien, som beregnes fra den relative viskositeten. Den er et mål for polymerisasjonsgraden og molekylvekten. Det tidligere nevnte polyvinylpyrrolidon kjennetegnes ved følgende parametere:

Molekylvekter:

PVP K 25 = 29 000

PVP K 30 = 45 000

PVP K 90 = 1 100 000

Kornstørrelsesfordeling i

Bulktettheter:

PVP K 25 = 400-600 g/liter

PVP K 30 = 400-600 g/liter

PVP K 90 = 110-250 g/liter

For granulering av det virksomme stoffet mesna anvendes fortrinnsvis en blanding av isopropanol og vann som f.eks. inneholder 10 til 50$, fortrinnsvis 20 til 40$ og spesielt 30 til 35$ vann. På basis av det virksomme stoffet mesna anvendes av denne granuleringsvæsken eksempelvis 0,3 til 3 deler, fortrinnsvis 0,5 til 2 deler og spesielt 0,7 til 1 del. I steden for isopropanol kan det også anvendes andre C±-C4-alkoholer (som f.eks. metanol, etanol) eller aceton. Også disse midlene kan anvendes som blanding med vann, hvorved det samme molforholdet som for isopropanol-vann-blandingene kommer på tale. Dessuten er det fordelaktig å tilsette granuleringsoppløsningen et bindemiddel som polyvinylpyrrolidon, hvorved mengden av polyvinylpyrrolidon eksempelvis utgjør 0,1$ til 10%, fortrinnsvis 1% til 5$ og spesielt 3% til 5$.

I tillegg kan det være fordelaktig å tilsette granulatet ytterligere farmasøytiske hjelpestoffer og bærerstoffer, hhv. medgranulere disse.

Videre kan tablettene også inneholde:

motklebemiddel, resorpsjonsaksellerator, hydrofiliseringsmid-del, middel som holder på fuktigheten og med dette ekvi-valente midler, samt vanlige smaks-, søtnings- og aromastoffer.

Dersom det ved tablettene fremstilt ifølge oppfinnelsen dreier seg om en brusetablett, inneholder denne i tillegg en vanlig fysiologisk godtagbar bruseblanding. Mengden av denne bruseblandingen på basis av 1 vektdel mesna utgjør 0,05-30 vektdeler. En slik bruseblanding består av et stoff som i nærvær av en syre i vandig, hhv. alkoholisk miljø utvikler karbondioksyd (C02~giver) og en fysiologisk godtagbar organisk syre. Som COg-givende stoffer kommer eksempelvis på tale: karbonater og hydrogenkarbonater av natrium, kalium, magnesium eller kalsium, i tilfelle magnesium og kalsium fortrinnsvis de nøytrale karbonatene. Også blandinger av disse karbonatene er mulig. Som organiske syrer, som fra slike karbonater setter fri karbondioksyd kommer eksempelvis på tale: organiske mettede eller umettede di- og trikarbok-.sylsyrer med 2 til 8, fortrinnsvis 2 til 6 C-atomer, som også kan inneholde en, to, tre eller fire, fortrinnsvis en eller tre hydroksygrupper. Eksempler er: sitronsyre, vinsyre, adipinsyre, maleinsyre, fumarsyre. Videre er alginsyre anvendbar. Også blandinger av de nevnte syrene er mulige.

Til 1 vektdel mesna anvendes eksempelvis 0,02-18 vektdeler av de C02-givende komponentene av bruseblandingen og 0,03-12 vektdeler av de tilhørende syrekomponentene. Ved fremstillingen av brusetablettene kan f.eks. den komplette bruseblandingen som sådan tilsettes etter granuleringstrinnet. Det er imidlertid også mulig, hhv. foretrukket, å tilsette komponentene av bruseblandingen, som gir karbondioksydet, før granuleringen å tilblande de tilsvarende tilhørende syrekomponentene senere til de tørre granulatet sammen med eksempelvis glidemidlet, smaks-, søtnings- og aromastoffene samt eventuelt de resterende fyll-, binde- og sprengmidlene.

For bedre kamuflering av den ubehagelige smaken har det vist seg hensiktsmessig å utstyre mesna svelgetablettene med et egnet overtrekk. Dette overtrekket kan være en konvensjonell sukkerdragering eller også et polymerholdig filmovertrekk. Eksempelvis kommer for dette formålet på tale: kopolymerisat på basis av dimetylaminoetylmetakrylat og nøytrale metakrylsyreestere (f.eks. "Eudragit E"), hydroksypropylmetylcellu-lose, molekylvekt 11 000 (f.eks. "Pharmacoat 606"), etylcel-lulose (f.eks. "Aquacoat").

Fremstillingen av tablettene (alle trinn bortsett fra tørkingen) foregår f.eks. ved temperaturer mellom 10" C og 80oC, fortrinnsvis 18°C til 50°C, spesielt 20°C til 30oC. Tørkingen av granulatet foregår eksempelvis mellom 40° C og 80"C, fortrinnsvis 50°C til 70°C.

Dersom granulatet anvendes som legemiddel som sådant, eksempelvis som drikkegranulat, inneholder dette fortrinnsvis ved siden av det virksomme stoffet mesna bare et bindemiddel. Ved bindemidlet kan det dreie seg om et av de angitte bindemidlene, det kan imidlertid også anvendes blandinger av slike bindemidler. Fortrinnsvis anvender man 0,1-1 vektdel bindemiddel til 1 vektdel mesna. Den øvre kornstørrelsen for et slikt granulat ligger ved 3 mm. Granulatet inneholder eksempelvis 100 mg til maksimalt 2 g mesna. Mesna er generelt tilstede i en slik mengde i granulatet at det utgjør 10-80 vekt-% av granulatmassen. Bindemiddel, fyllmiddel og eventuelt glidemiddel beveger seg i den samme størrelsesorden ved tablettene. For smakskamuflering anbefales det at granulatet, som inntas direkte, utstyres med et overtrekk. Det dreier seg her om kjente og vanlige overtrekk som f.eks. først oppløses i magesaften eller også kan være magesaftresistente og først gå i oppløsning i fordøyelseskanalen. Det er videre anbefalt å tilsette granulatet smaks-, søtnings- og aromastoffer.

Som aromastoffer kommer eksempelvis følgende pulveraromaer på tale: ananas, eple, aprikos, bringebær, kirsebær, kola, appelsin, pasjonsfrukt, sitron, grapefrukt. Granulatet bør inneholde 0,05-0,2 vektdeler aroma, på basis av 1 vektdel mesna.

Som søtningsmiddel kan følgende stoffer anvendes: sakkarin og dets natriumsalt, cyklaminsyre og dens natriumsalt, ammonium-glycyrrisinat, fruktose, sakkarose, xylitt, glukose, sorbitt, manitt. Granulatet bør inneholde 0,003-12 vektdeler søtnings-middel, på basis av 1 vektdel mesna. Man kan for smaksforbedring overtrekke granulatet med en i vann uoppløselig lakk. Følgende stoffer anvendes eksempelvis for dette formålet: kopolymerisater av dimetylaminometakrylsyre og nøytrale metakrylsyreestere, som er uoppløselig i vann og spytt, men som oppløser seg i det sure området (som f.eks. "Eudragit E"). Man kan imidlertid også anvende magesaftresistente lakker, som f.eks. schellakk, celluloseacetatftalat, hydroksypropylmetylcelluloseftalat eller polymerisat av metakrylsyre og metakrylsyreester (f.eks. "Eudragit L" og S). Disse magesaftresistente granulatene kan man for stabiliser-ing tilsette organiske syrer for å innstille den anvendbare suspensjonen svakt sur. På granulatet skal det påføres 0,0125-2 vektdeler lakktørrstoff pr. 1 vektdel mesna.

De angitte smaks-, søtnings- og aromastoffene kommer på tale i de angitte mengdene også for mesnatablettene fremstilt ifølge oppfinnelsen. Det samme gjelder også for overtrekkene.

Eksempel 1:

For fremstilling av et granulat for 4 000 tabletter med 300 mg mesna pr. tablett føres 1 200 g mesna, 280 g laktose, 120 g kalsiumhydrogenfosfat og 120 g maisstivelse gjennom en sikt med maskevidde 0,8 mm og homogeniseres deretter i 15 minutter i en egnet blander. Deretter fuktes med en blanding av 616 g isopropanol og 284 g vann, som inneholder 60 g polyvinylpyrrolidon og den fuktige massen føres gjennom en sikt med maskevidde 2 mm. Tørkingen av granulatet foregår eksempelvis i virvelsjikt ved en tilførselslufttemperatur på 70°C i et tidsrom på 8 minutter. Det tørkede granulatet føres så eksempelvis sammen med 80 g maisstivelse og 120 g mikrokrystallinsk cellulose gjennom en 0,8 mm sikt og homogeniseres 20 minutter i en egnet blander. Deretter tilsettes 20 g magnesiumstearat og det blandes nok en gang i 2 minutter. Den derved oppnådde pressemassen presses på en egnet tablett-presse, eksempelvis til tabletter med følgende teknologiske data:

Tablettene kan deretter i en egnet innretning sprøytes kontinuerlig med 225 g av en filmsuspensjon (inneholdende en vanlig polymerholdig overtrekksmasse eller en vanlig sukkerholdig overtrekksmasse), slik at den enkelte tabletten oppnår en film av vekt 15 mg.

Eksempel 2:

For fremstilling av et mesnagranulat fuktes 4 kg mesna renstoff med 1,9 kg av en oppløsning av 114 g polyvinylpyrrolidon med en K-verdi på 25 i en blanding av 1 126 g isopropanol og 660 g vann og granuleres gjennom en 2 mm sikt. Denne fuktige massen tørkes i et virvelsjikt til en restfuk-tighet på mindre enn 30% relativ fuktighet og siktes til en maksimal kornstørrelse på 1 mm. For smakskamuflering overtrekkes dette granulatet i et virvelsjiktssprøyteapparat med en suspensjon av følgende sammensetning:

"Eudragit E" er et handelsvanlig kationisk polymerisat på metakrylatbasis for overtrekking av legemidler. Det anbefales å gjennomføre en mellomtørking etter påføring av 6 kg suspensjon og å føre granulatet gjennom en 1,5 mm sikt. Etter påføring av den samlede suspensjonen siktes det igjen til en kornstørrelse på 1,8 mm. For smaksforbedring tilsettes dette virkestoffgranulatet et aromatisert sukkergranulat av følgende sammensetning:

Dette blandes og fuktes med 0,9 kg vann, granuleres gjennom en 2 mm sikt og tørkes i en egnet tørker inntil en restfuk-tighet på mindre enn 30% relativ fuktighet. Endelig blandes begge granulatene homogent og doseres i poser på 5 g. En pose inneholder 1 g mesna. For inntak suspenderes innholdet av en pose i 100 ml vann.

Claims (2)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en stabil tablett inneholdende mesna som virksomt stoff, eventuelt vanlige smaks-, søtnings- og aromastoffer, samt i et hvert tilfelle på basis av 1 vektdel mesna

0,01 - 1 vektdeler av et bindemiddel,

0,03 - 0,4 vektdeler av et sprengmiddel,

0,01 - 0,2 vektdeler av et glidemiddel,

0,1 - 1 vektdeler av et fyllmiddel samt i tilfelle en brusetablett i tillegg 0,05-30 vektdeler av en vanlig fysiologisk godtagbar bruseblanding, karakterisert ved at man på i og for seg kjent måte granulerer mesna først med en C^-C4-alkohol eller aceton eller en blanding av det nevnte organiske midlet med 10-50 % vann, hvor blandingen utgjør 0,3-3 deler pr. del aktiv bestanddel, og et fyllmiddel samt bindemidler, eventuelt også et sprengmiddel samt eventuelt i tilfelle en brusetablett med en COg-givende bruseblanding, hvorved de nevnte hjelpestoffene anvendes i den på basis av 1 vektdel mesna anvendte mengden eller også tilsetter bare en del av denne mengde og tilsetter resten etter granuleringen, det oppnådde granulatet tørkes og deretter tilsettes glidemidlet samt i tilfelle brusetabletten den organiske syren av bruseblandingen eller også hele bruseblandingen og eventuelt resten av binde-, fyll- og sprengmidlet, samt eventuelt vanlige smaks-, søtnings- og aromastoffer, det hele homogeniseres, presses deretter til tabletter og eventuelt utstyres de derved oppnådde tablettene på vanlig måte med et filmovertrekk.

2. Fremgangsmåte for fremstilling av et mesnagranulat inneholdende mesna som virksomt stoff, eventuelt vanlige smaks-, søtnings- og aromastoffer, samt i et hvert tilfelle på basis av 1 vektdel mesna

0,01 - 1 vektdeler av et bindemiddel samt eventuelt

0,01 - 0,2 vektdeler av et glidemiddel,

0,1 - 1 vektdeler av et fyllmiddel, karakterisert ved at man granulerer 1 vektdel mesna med en C^-^-alkohol eller aceton eller en blanding av det nevnte organiske midlet med 10-50 % vann, hvor blandingen utgjør 0,3-3 vektdeler, og

0,01 - 1 vektdel av et bindemiddel samt -eventuelt

0,01 - 1 vektdel av et fyllmiddel og/eller

0,01 - 0,2 vektdeler av et glidemiddel, det oppnådde granulatet tørkes, det tørre granulatet utstyres eventuelt med et filmovertrekk og tilsettes eventuelt vanlige smaks-, søtnings- og aromastoffer, det hele homogeniseres og eventuelt utstyres det derved oppnådde produktet på i og for seg kjent måte med et filmovertrekk.