RO113713B1

RO113713B1 - Tableta si granulat continand 2-mercaptoetansulfonat si procedee de obtinere a acestora

Info

Publication number: RO113713B1
Application number: RO148005A
Authority: RO
Inventors: Dieter Sauerbier; Jurgen Engel; Eckhard Milsmann
Original assignee: Astra Pharma Ag
Priority date: 1990-07-16
Filing date: 1991-07-15
Publication date: 1998-10-30
Also published as: HRP920889A2; HRP920889B1; IE912463A1; FI913409A0; HK129894A; FI97949C; LT3527B; KR100189666B1; DE4122167A1; IE65373B1; PT98325B; NO178362B; PT98325A; CN1072484C; HU912374D0; DE59101431D1; BG60851B1; IL98836A0; FI97949B; FI913409A

Description

Prezenta invenție se referă la tabletă și granulat conținând 2-mercaptoetansulfonat, precum și la procedeele de obținere a acestora. Substanța 2mercaptoetansulfonat de sodiu este cunoscută sub denumirea de Mesna. Această substanță protejează, de exemplu, organele de excreție urinară în cadrul terapiei tumorilor cu Ifosfamidă. In plus, Mesna mai este cunoscută de mult timp, ca având acțiune mucolitică.

Mesna se prezintă sub formă de pulbere albă, higroscopică și cu miros caracteristic. Substanța este foarte sensibilă la oxidare și se descompune în Dimesna, în contact cu oxigenul și mai ales în atmosferă umedă.

Până în prezent, Mesna a fost utilizată pe cale orală, parenterală și sub formă de inhalații. In toate aceste forme de utilizare, s-au folosit preparatele lichide. Pentru utilizare orală, se folosește numai soluție apoasă. Deoarece Mesna este sensibilă la oxidare și în prezența oxigenului, se formează Dimesna care este greu resorbabilă, trebuie ca soluția apoasă să fie protejată față de oxigen. In acest scop, soluția se introduce în fiole de sticlă care sunt sudate. Aceste fiole se deschid de către pacient în momentul utilizării. Insă, acest lucru este complicat în cazul utilizării orale. In afară de aceasta, soluția are o greutate relativ mare și necesită mult spațiu de depozitare.

Dezavantajul principal al soluției buvabile este gustul extrem de neplăcut, cu toată aromatizarea care s-a făcut pentru a fi ingerată. In toate tratamentele cu citostatice, pacienții în tratament suferă des de grețuri și lipsă de poftă de mâncare, acest gust neplăcut prejudiciază suplimentar complianța. Din cauzele descrise mai sus, există de mai mult timp necesitatea elaborării unei forme de prezentare orale, cu gust plăcut, care să prezinte stabilitate și cu posibilitate de dozare individuală.

Cu toate că Mesna se prezintă sub formă de pulbere cristalină, până în prezent toate încercările de obținere a tabletelor, a tabletelor acoperite sau a capsulelor din gelatină moale, nu au dat rezultate. In cazul capsulelor din gelatină moale, s-a reușit o bună protejare față de oxigen și evitarea descompunerii prin înglobare înțr-o matrice lipidică. Insă, prin interacțiunea dintre Mesna și învelișul capsulei în timpul depozitării, se ajungea destul de des la crăparea capsulelor; aceste capsule erau, deci, instabile din punct de vedere fizic. De asemenea, nu s-a reușit nici tabletarea directă, datorită greutății volumetrice mari, de până la 5OD ml/100 g.

Granularea în fază apoasă a substanței active, în scopul pregătirii granulării, nu a reușit nici prin malaxarea convențională, nici prin granulare în strat turbionar, deoarece Mesna în contact cu apa se fluidizează imediat.

Tableta care conține Mesna, în conformitate cu prezenta invenție, este constituită din 1 ,□ parte în greutate substanță activ 0,01 ... 1,0 părți în greutate dintr-un agent de legare, 0,03 ... 0,4 părți în greutate agent de dezintegrare, 0,01 ... 0,2 părți în greutate agent de glisare, 0,1 ... 1,0 părți în greutate dintr-un agent de umplutură, iar în cazul unei tablete efervescente, mai conține suplimentar 0,05 ... 30,0 părți în greutate amestec efervescent cunoscut și acceptabil din punct de vedere fiziologic, precum și eventual agenți de gust, de îndulcire și aromă uzuali, și eventual tableta este acoperită cu un film uzual. Respectiva tabletă conține 10 ... 80 % în greutate Mesna în asociere cu substanțele de mai sus, fiecare substanță raportată la o parte greutate Mesna.

Procedeul de obținere a tabletei Mesna constă în aceea că, inițial se granulează în mod cunoscut, Mesna cu un alcool C-j - C₄ sau acetonă sau un amestec al solvenților organici menționați, în apă, cu un agent de umplutură sau cu un agent de legare, eventual cu un agent de dezintegrare și eventual, în cazul unei tablete efervescente, cu furnizorul de bioxid de carbon a unui amestec efervescent, numitele substanțe de adaos fiind utilizate fie în cantitățile totale raportate

RO 113713 Bl la o parte greutate Mesna, conform celor arătate mai sus, fie sunt introduse numai parțial, restul fiind adăugat după granulare, granulatul obținut se usucă și în continuare se adaugă agent de glisare, iar în cazul unei tablete efervescente, acidul organic al amestecului efervescent sau amestecul efervescent integral și eventual restul de agent de legare, agent de umplutură și agent de dezintegrare și eventual agenți de gust, îndulcire și aromă, cunoscuți, se omogenizează totul, apoi se presează sub formă de tablete și eventual tabletele astfel obținute se acoperă, într-un mod cunoscut, cu un film.

Granulatul care conține Mesna, în conformitate cu prezenta invenție, este constituit din 1 ,□ parte în greutate Mesna, 0,01 ... 1,0 părți greutate dintrun agent de legare, și eventual 0,01 ... 0,2 părți greutate agent de glisare, și eventual 0,1 ... 1,0 părți greutate dintrun agent de umplutură, precum eventual agenți de gust, de îndulcire și aromă cunoscuți, și eventual granulatul este acoperit cu un film uzual.

Procedeul de obținere a granulatului, care conține Mesna, constă în aceea că se granulează o parte greutate Mesna cu un alcool C, - C₄ sau acetonă, sau amestec al solvenților organici numiți, cu apa și ingredientele arătate mai sus, după care granulatul obținut se usucă și se acoperă eventual cu un film, în continuare, se adaugă eventual agenți de gust, de îndulcire și aromă cunoscuți.

Avantajul prezentei invenții este acela că tableta și granulatul prezintă o bună stabilitate chimică, sunt ușor de folosit, iar în cazul înghițirii imediate, sunt practic neutre din punct de vedere al gustului.

Deci, cantitatea de Mesna într-o astfel de tabletă, este în general între 10 și 80 procente în greutate, restul fiind materialele auxiliare arătate mai sus, în cazul cărora cantitatea se referă de fiecare dată la o parte în greutate Mesna. De exemplu, preparatele obținute conform invenției conțin 100 până la 800 mg Mesna, de preferință 300 până la 500 mg Mesna.

Agenții de umplutură, folosiți ca substanțe auxiliare sunt, de exemplu: amidon, celuloză, lactoză, zaharoză, fructoză, sorbitol, manitol, fosfat de calciu, fosfat acid de calciu. Cantitatea totală a agentului de umplutură într-o tabletă poate reprezenta 5...95 % din greutate.

Agenții de legare utilizați în cadrul prezentei invenții, pot fi: gelatină, eter celulozic, pectină, alginați (alginat de sodiu),polivinilpirolidonă, lactoză, celuloză microcristalină (Avicel). Cantitatea totală de agent de legare dintr-o tabletă poate prezenta 0,1...80 % din greutate.

Agenții de umflare utilizați, în conformitate cu prezenta invenție pot fi: alginați, amidon (amidon de porumb), pectină, carboximetilceluloza, ultramilpectina, bentonita, polivinilpirolidonă (în acest caz, macromoleculele sunt sub formă de rețele transversale; produsul este insolubil în toți solvenții uzuali; are o structură poroasă și are o mare capacitate de umflare). Granulația este de circa 50 % > 50 pm, maximum 1% > 250 pm. Densitatea volumetrică 280 ... 380 g/l. Cantitatea totală de agent de umflare dintr-o tabletă poate prezenta 1...10% din greutate.

Agenții de glisare utilizați, în conformitate cu prezenta invenție, pot fi: acid stearic, stearați, poliglicoli, talc, dioxid de siliciu înalt dispersat. Cantitatea de agent de glisare pentru o parte în greutate Mesna reprezintă, în cazul tabletei, uzual, de preferință 0,01 ... 0,1, în special 0,01 ... 0,05 părți în greutate. In cazul tabletei efervescente, se utilizează, de preferință, 0,05 ... 0,15 părți în greutate agent de glisare, la o parte în greutate Mesna. Cantitatea totală de Mesna dintr-o tabletă poate reprezenta 0,2 ... 10 % procente în greutate.

Preferențial, drept agent de umplutură, se folosește lactoza (de exemplu cu granulație mare) și/sau fosfat acid de calciu; drept agent de legare se folosește polivinilpirolidonă și/sau celuloza microcristalină (Avicel); drept agent de umflare se folosește amidonul, prefeRO 113713 Bl rențial amidonul de porumb și drept agent de glisare se folosesc stearați (de exemplu stearat de magneziu).

La o parte în greutate Mesna, revin de exemplu: lactoza 0,06.., 0,4 părți 5 în greutate, de preferință 0,13 ... 0,33 în special 0,20 ... 0,25 părți în greutate; fosfat acid de calciu O, 03 ... 0,3 părți în greutate, de preferință 0,05 ... 0,3, în special 0,08 ... 0,12 părți în io greutate; amidon de porumb (pentru faza de granulare) 0,03 ... 0,3 părți în greutate, de preferință 0,13 ... 0,3, în special 0,2 ... 0,25 părți în greutate; polivinilpirolidona 0,02 ... 0,2 părți în 15 greutate de preferință 0,03 ... 0,06, în special 0,04 ... 0,06 părți în greutate; celuloza microcristalină (Avicel) 0,03 ... 0,3 părți în greutate, de preferință 0,05 ... 0,25, în special 0,08 ... 0,1 părți în 20 greutate; amidon de porumb (pentru faza exterioară, adică după granulare) 0,02 ... 0,25 părți în greutate, de preferință 0,03 ... 0,1, în special 0,06 ... 0,07 părți în greutate; stearat de magneziu 0,003 ... 0,03 părți în greutate, de preferință 0,01 .. 0,02, în special 0,015 ... 0,018 părți în greutate.

Proporția materialelor auxiliare, unele față de altele, se găsește de exemplu în domeniul: lactoză: fosfat tricalcic; amidon de porumb: polivinilpirolidonă (faza de granulat): Avicel: amidon de porumb: stearat de magneziu (faza exterioară) 1:0,4:0,4:0,2:0,4:0,3:0,07.

Dacă se utilizează alt agent de legare decât polivinilpirolidona, la o parte în greutate Mesna, revin de exemplu următoarele cantități:

Gelatina

Eter de celuloză

Pectina

Alginat de sodiu □,01 ...0,06 părți la o parte în greutate Mesna

0,005 ... 0,04 părți la o parte în greutate Mesna

0,003 ... 0,01 părți la o parte în greutate Mesna

De preferință, granulatul conține, 2 5 pe lângă principiul activ Mesna, și lactoză, fosfat acid de calciu, amidon de porumb și polivinilpirolidonă (ca agent de legare). Fosfatul acid de calciu servește de exemplu drept material de umplutură 3 o și amidonul de porumb serveșște de pre ferință drept agent de umflare a tabletei. In faza exterioară a tabletei, se folosesc de preferință amidonul de porumb - din nou drept agent de umflare - și celuloza microcristalină (Avicel] drept agent de legare uscat.

Lactoza utilizată are de preferință următoarele granulații :

Granulație

100 % < 800 pm 12...35% < 400 pm maximum 7% < 200 pm

In afară de aceasta, este avantajos, dacă lactoza utilizată mai îndeplinește și următoarele condiții :

Greutate volumetrică

Greutate de tasare

Unghi de taluz (capacitate de picurare)

560 g/l

620 g/l

35°

Polivinilpirolidonele utilizate sunt caracterizate de valoarea K, care se calculează din viscozitatea relativă. Acest indice reprezintă o măsură a gradului de polimerizare și a greutății moleculare.

Polivinilpirolidonele sus amintite sunt caracterizate prin următorii parametri:

RO 113713 Bl

8

Greutăți moleculare: PVP K 25 = 29.000; PVP K 30 = 45.000 ;

PVP K 90 = 1100.000

Granulație în % :

>50 pm >100 pm >200 pm >250 pm

PVP K.25 . 90% 50% 5% · maximum 1%

PVP K 30 90% 50% 5% maximum 1 %

PVP K 90 95% 90 %

Densitate volumetrică: PVP K 25 = 400 - 600 g/l;

PVP K 30 = 400 - 600 g/l;

PVP K 90 = 100 - 250 g/l.

Pentru granularea substanței ac- 15 tive Mesna, se folosește preferențial un amestec de alcool izopropilic și apă, care conține de exemplu 10 până la 50 %, preferențial 20 până la 40 % și în special 30 până la 35% apă. 20

Raportat la substanța activă Mesna, din acest lichid de granulare, se utilizează de exemplu 0,3 ... 3,0 părți, preferențial 0,5 ... 2,0 părți și în special 0,7 ... 1,0 părți. In locul alcoolului izo- 25 propilic, pot fi utilizați și alți alcooli C_q - C₄(de exemplu metanol, etanol) sau aceton. Și aceste substanțe pot fi utilizate în amestec cu apa, în acest caz folosinduse aceleași proporții în amestec ca în 3 0 cazul amestecurilor alcool izopropilic apă. In afară de aceasta, este avantajos ca soluției de granulare să i se adauge un agent de legare, cum ar fi polivinilpirolidona, în cantitate de exemplu 1,0 3 5 ... 10%, preferențial 1 ... 5 % și în special 3 ... 5 %. Suplimentar, poate fi avantajos ca granulatului să i se adauge alte materiale farmaceutice auxiliare, uzuale, precum și substanțe purtătoare, respec- 40 tiv acestea să fie granulate concomitent.

In afară de aceste ingrediente, tabletele mai pot conține: substanțe antilipire, acceleratori de resorbție, agent de hidrofilizare, agenți de menținere a urni- 45 dității și alte substanâe echivalente, precum și substanțe uzuale de corectare pentru gust, aromă și îndulcire.

Dacă tableta este sub formă de tabletă efervescentă, aceasta conține 5 0 suplimentar și un amestec efervescent uzual, care este acceptat din punct de vedere farmaceutic și fiziologic. Cantitatea de astfel de amestec, raportată la o parte Mesna, este de 0,05 ... 30 părți în greutate. Un astfel de amestec efervescent se compune dintr-o substanță care în prezența unui acid din mediu apos, respectiv în mediul alcoolic, degajă bioxid de carbon (C0₂) și dintr-un acid organic compatibil, din punct de vedere fiziologic. Drept substanțe care degajă bioxid de carbon, pot fi luate în considerare următoarele: carbonați sau carbonați acizi ai sodiului, potasiului, magneziuîui sau calciului; în cazul magneziului și calciului fiind preferați carbonarii neutri. Sunt posibile amestecuri de astfel de substanțe de carbonați. Drept acizi organici, care din aceste substanțe pun în libertate bioxid de carbon, se pot folosi de exemplu următorii: acizi organici saturați sau nesaturați, di- și tricarboxilici cu 2 până la 8, de preferință 2 până la 6 atomi de carbon, care pot conține una, două, trei sau patru, de preferință una sau două grupe hidroxil. Exemple în acest sens sunt: acidul citric, acidul tartric, acidul adipic, acidul maleic, acidul fumărie. De asemenea, se mai poate folosi si acidul alginic. Sunt posibile a se folosi și amestecuri ale acizilor organici care au fost menționați mai sus. La o parte în greutate Mesna, se folosesc de exemplu 0,02 ... 18 părți în greutate componenți din amestecul efervescent care degajă bioxid de carbon. In cazul obținerii tabletei efervescente se poate, de exemplu, ca întreg amestecul efervescent să

RO 113713 Bl fie adăugat ca atare după faza de granulare. Este însă posibil, și chiar este de preferat, ca substanța componentă a amestecului efervescent care degajă bioxid de carbon să fie adăugată în granulatul uscat ulterior împreună, de exemplu, cu agentul de glisare, cu substanțele pentru gust, aromă și îndulcire, precum eventual cu restul de substanțe de umplutură, de legare și de umflare.

Pentru o mai bună estompare a gustului neplăcut, s-a dovedit a fi corespunzătoare, operația de acoperire a tabletelor cu un film de acoperire adecvat. Acest strat de acoperire poate fi constituit printr-un mod de drajefiere convențională cu zahăr sau dintr-un film polimeric. De exemplu, pot fi luate în considerare următoarele substanțe: copolimerizat pe bază de dimetilaminoetilmetacrilat și esteri neutri ai acidului metacrilic (de exemplu Eudragit E], hidroxipropilceluloză având greutatea moleculară 11OOO (de exemplu Pharmacoat 606], etilceluloza (de exemplu Aquacoat],

Fabricarea tabletelor (toate fazele, în afară de uscare] se face de exemplu la temperaturi cuprinse între 10 și 80°C de preferință 18 până la 50°C, și în special 20 până la 30°C. Uscarea granulatului se face de exemplu între 40 și 80°C, de preferință 50 până la 70°C. '

Dacă granulatul se folosește ca atare, drept medicament, de exemplu granulatul buvabil, atunci de preferință, acesta conține pe lângă substanța activă Mesna, numai un agent de legare. In cazul agentului de legare, se folosește, de preferință, unul dintre agenții de legare sus amintiți, dar pot fi utilizate și amestecuri de astfel de agenți de legare. De preferință, se folosesc 0,1 ... 1 părți în greutate agent de legare, la o parte în greutate Mesna.

Mărimea maximă a particulelor unui astfel de granulat este de 3 mm.

Granulatul conține, de exemplu 100 mg până la 2 g maximum din Mesna. Mesna conținută în granulat este într-o astfel de cantitate, încât să reprezinte 10 ... 80 procente în greutate din masa granulatului. Agenții de legare, de umplutură și eventual de glisare se găsesc în aceeași ordine de mărime ca în cazul tabletelor.

Pentru cașerarea gustativă se recomandă ca granulatul care se consumă ca atare să fie prevăzut cu un strat de acoperire. In acest caz, este vorba despre acoperirile cunoscute în domeniu și uzuale care se descompun de exemplu în contact cu sucul gastric acid sau pot fi chiar rezistente la sucul gastric și să se dizolve abia în tractul intestinal. In afară de aceasta, se recomandă ca granulatului să i se adauge substanța de corectare a gustului, de îndulcire și/sau arome. Drept substanțe de aromă pot fi luate în considerare, de exemplu, următoarele: ananas, măr, zmeură, cireșe, cola, portocale, lămâia, grapefruitul. Granulatul trebuie să conțină 0,05 ... 0,2 părți în greutate aromă, raportate la o parte în greutate Mesna.

Drept substanțe îndulcitoare se pot folosi următoarele: zaharina și sarea sa de sodiu, acid ciclamic și sarea sa de sodiu amoniuglicirinizat, fructoza, zaharoza, xilita, glucoza, sorbitol, manitol. Granulatul trebuie să conțină 0,003 ... 12 părți în greutate agent îndulcitor, raportat la o parte în greutate Mesna. Pentru îmbunătățirea gustului, granulatul poate fi acoperit cu un lac insolubil în apă. In acest scop, se pot folosi următoarele substanțe: copolimeri ai acidului dimetilaminometacrilic și esteri neutri ai acidului metacrilic, dar care se dizolvă în medii acide (ca de exemplu Eudragit ^RE], Pot fi folosite și lacuri rezistente la sucul gastric, cum ar fi de exemplu shellac, ftalat de acetat de celuloză, ftalat de hidroxipropilmetilceluloza sau polimeri ai acidului metacrilic cu esteri ai acidului metacrilic (de exemplu Eudragit ^RL și S). Acestor granulate care sunt rezistente la sucul gastric, pentru stabilizare, li se pot adăuga acizi organici pentru ca suspensia aplicată să fie puțin acidulată.

Granulatul trebuie să fie acoperit cu

0,0125...2,0 părți în greutate de lac, care este calculat în substanță uscată, la o parte în greutate Mesna.

RO 113713 Bl

Substanțele de îndulcire, pentru corectarea gustului sau aromă, care au fost amintite mai sus și în cantitățile indicate, pot fi utilizate și pentru tabletele Mesna. Același lucru este valabil și pentru sistemul de acoperire a tabletelor.

Se dau, în continuare, două exemple de realizare a invenției

Exemplu 1. Pentru obținerea unui granulat necesar pentru 4.000 tablete care conțin 300 mg Mesna/tabletă, printr-o sită cu ochiuri de 0,8 mm, se trec 1200 g Mesna, 280 g lactoză, 120 g fostat acid de calciu și 120 g amidon de porumb, în continuare, totul se omogenizează timp de 15 min într-un vas de amestecare corespunzător. In continuare, masa obținută se umezește cu un amestec care este format din 616 alcool izopropilic și 284 g apă ce conține 60 g polivinilpirolidonă, iar masa obținută se trece printr-o sită care are ochiuri de 2 mm. Uscarea granulatului se face, de exemplu, în curent turbionar la o temperatură de intrare a aerului de 70°C timp de 8 min. Granulatul uscat care s-a obținut, poate fi trecut apoi printr-o sită de 0,8 mm împreună cu 80 g amidon de porumb și 120 celuloză microcristalină, și se omogenizează timp de 20 min întrun amestecător corespunzător. In continuare, se adaugă 20 g stearat de magneziu și se mai amestecă încă 2 min. Masa obținută se supune presării într-o presă de tabletare adecvată, având de exemplu următoarele date tehnologice: masa finală 500,0 mg, diametrul 11 ,□ mm, raza de curbură 8,5 mm și grosimea 5,4 ... 5,6 mm. In continuare, tabletele pot fi pulverizate cu 225 g suspensie de film (care conține o masă de acoperire uzuală, și un conținut de zahăr), iar pulverizarea se face în mod continuu cu ajutorul unui aparat corespunzător, astfel încât fiecare tabletă să fie acoperită cu un film în greutate de 15 mg.

Exemplul 2. Pentru obținerea unui granulat Mesna, se procedează astfel: 4 kg substanță pură Mesna se umezesc cu 1,9 kg dintr-o soluție care este formată din 114 g polivinilpirolidonă având valoarea K de 25 și din 1.126 g alcool izopropilic și 660 g apă, după care se granulează printr-o sită cu ochiuri de 2 mm. Această masă umedă se usucă în curent turbionar până la o umiditate reziduală sub 30 %, care este calculată ca umiditate relativă, și se trece prin sită până la o mărime maximă a particulei de 1 mm. Pentru corectarea gustului, acest granulat se acoperă, într-un aparat cu curent turbionar, ομ o suspensie care are următoarea compoziție: 4,80 kg Eudragit ⁿE (soluție 12,5 % în alcool izopropilic/acetonă), 0,48 kg stearat de magneziu și 6,72 kg alcool izopropilic (total 12,00 kg] Eudragit E, este un polimer cationic uzual, care se găsește în comerț și este pe bază de metacrilat, este destinat acoperirii formelor medicamentoase. Se recomandă ca după aplicarea a 6 kg de suspensie, să se efectueze o uscare intermediară și granulatul să fie trecut printr-o sită cu ochiuri de 1,5 mm. După aplicarea întregii cantități de suspensie, se mai trece încă o dată prin sită, până la o mărime a particulei de 1,8 mm. Pentru îmbunătățirea gustului acestui granulat care conține substanță activă Mesna, i se mai adaugă un granulat zaharos aromatizant care are următoarea compoziție: zahăr pudră 14,400 kg și aromă (pulbere) 0,406 kg. Se amestecă, și se umezesc cu 0,9 kg apă, se trec printr-o sită cu ochiuri de 2 mm și se usucă întrun uscător adecvat până la o umiditate reziduală de maximum 30 % calculată ca umiditate relativă. In final, ambele granulate se amestecă omogen și se divizează în pungi. O pungă conține 1 g Mesna. Pentru consum, conținutul unei pungi se suspendă în 100 ml apă.

Claims

Revendicări

1. Tabletă conținând 2-mercaptoetansulfonat, caracterizată prin aceea că, respectiva tabletă conține Mesna drept substanță activă și, fiecare raportat la o parte greutate Mesna, 0,01 ...

1 părți greutate dintr-un agent de leRO 113713 Bl gare, 0,03 ... 0,4 părți greutate agent de dezintegrare, 0,01 ... 0,2 părți greutate agent de glisare, 0,1 ... 1,0 părți greutate dintr-un agent de umplutură, iar în cazul unei tablete efervescente, supli- 5 mentar, 0,05 ... 30,0 părți greutate amestec efervescent, cunoscut, acceptabil din punct de vedere fiziologic, precum și, eventual, agenți de gust, de îndulcire și aromă cunoscuți, și eventual este aco- io perită cu un film uzual.
2.,Tabletă, conform revendeicării 1, caracterizată prin aceea că, respectiva tabletă conține 10% ... 80 %în greutate Mesna, precum și substanțele 15 din prima revendicare, fiecare raportate la o parte în greutate Mesna.
3. Procedeu de obținere a tabletei conținând 2-mercaptoetansulfonat, caracterizat prin aceea că, inițial se gra- 20 nulează, într-un mod cunoscut, Mesna cu un alcool Ο_η - C₄ sau acetonă sau un amestec al solvenților organici menționați cu apa, cu un agent de umplutură sau cu un agent de legare, eventual cu 25 un agent de dezintegrare și eventual, în cazul unei tablete efervescente, cu furnizorul de bioxid de carbon a unui amestec efervescent, numitele substanțe de adaos fiind utilizate, fie în cantitățile totale 3 0 raportate la o parte în greutate Mesna, conform revendicărilor 1 sau 2, fie sunt introduse numai parțial, restul fiind adăugat după granulare, granulatul obținut se usucă și în continuare, se adaugă agent 3 5 de glisare, iar în cazul unei tablete efervescente, acidul organic al amestecului efervescent sau amestecul efervescent integral și eventual restul de agent de legare, agent de umplutură și agent de 40 dezintegrare și eventual agenții de gust, îndulcire și aromă cunoscuți, se omo14 genizează amestecul, apoi se presează sub formă de tablete și eventual tabletele astfel obținute se acoperă, într-un mod cunoscut, cu un film.
4. Granulat conținând 2-mercaptoetansulfonat, caracterizat prin aceea că, respectivul granulat conține Mesna drept substanță activă și, fiecare raportat la o parte greutate Mesna, 0,01 ... 1,0 părți greutate dintr-un agent de legare, și eventual 0,01 ... 0,2 părți greutate agent de glisare, și eventual 0,1 ... 1,0 părți greutate dintr-un agent de umplutură, precum și eventual agenți de gust, de îndulcire și aromă cunoscuți, și eventual granulatul acoperit cu un film uzual.
5. Procedeu de obținere a granulatului conținând 2-mercaptoetansulfonat, caracterizat prin aceea că se granulează o parte greutate Mesna cu un alcool C₁ . C₄ sau acetona sau un amestec al solvenților organici numiți cu apa, și cu, fiecare raportat la o parte greutate Mesna, 0,01 ... 1,0 părți greutate dirtr-un agent de legare, și eventual 0,01 ... 0,2 părți greutate agent de glisare, și eventual 0,1 ... 1,0 părți greutate dintr-un agent de umplutură, granulatul obținut se usucă și se acoperă eventual cu un film, se adaugă eventual agenți de gust, de îndulcire și aromă cunoscuți.
6. Procedeu pentru obținerea tabletei, conform revendicării 3, caracterizat prin aceea că se presează într-un mod cunoscut, sub formă de tablete, granulatul obținut în conformitate cu revendicarea 4, eventual după ce se adaugă agenții de condiționare menționați în prima revendicare.