BG60851B1

BG60851B1 - Таблетка, съдържаща натриев 2-меркаптоетансулфонат (месна), като активно вещество и метод за получаването й

Info

Publication number: BG60851B1
Application number: BG94824A
Authority: BG
Inventors: Dieter Sauerbier; Juergen Engel; Eckhard Milsmann
Original assignee: Asta Medica Aktiengesellschaft
Priority date: 1990-07-16
Filing date: 1991-07-16
Publication date: 1996-05-31
Also published as: MX174407B; DE4122167A1; NO178362C; NO912771L; KR920002154A; IL98836A; HUT59317A; PT98325B; RU2070040C1; ZA915515B; BG96200A; SI9111226A; ATE104548T1; BG94824A; HU206630B; EP0468245A1; FI913409A0; FI913409A; IE65373B1; KR100189666B1

Abstract

Таблетката и методът намират приложение във фармацевтичната промишленост. Получената по метода таблетка е стабилна и има добър вкус. Съдържа в тегл.ч. 0,01-1,0 свързващо вещество, 0,03-0,4 разпадащо вещество, 0,01-0,2 смазващо вещество и 0,1-1,0 пълнител, а за получаването на ефервесцентна таблеткаи от 0,05 до 30,0 от обичайната, физиологически безвредна шумяща смес, като всички количества са дадени по отношение на 1 тегл.ч. от активното вещество, и от 10 до 80% тегл. 2-меркаптоетансулфонат.

Description

Изобретението се отнася до таблетка, съдържаща натриев 2-меркаптоетансулфонат като активно вещество, и метод за получаването й, които намират приложение във фармацевтичната промишленост.

Не е известен метод за таблетиране на натриевия 2-меркаптоетансулфонат (Месна).

Съединението 2-меркаптоетансулфонат (Месна) представлява бял, хигроскопичен прах със специфична миризма. Веществото много лесно се окислява и при контакт с кислород, особено във влажна атмосфера веднага се превръща в Димесна.

Досега Месна се прилага орално, парентерално и се инхалира. При всички форми става дума за течни форми. За орално приложение се прилага само воден разтвор. Тъй като Месна е силно чувствителна към кислорода и в нейно присъствие се превръща в трудно резорбиращата се Димесна, водният разтвор трябва да се пази от кислород. За тази цел той се поставя в стъклени ампули. Ампулата трябва да се отвори от пациента непосредствено преди употреба, което представлява допълнително затруднение при орално приложение. Освен това разтворът има значително тегло и е необходимо много място за съхранението му.

Съществен недостатък на разтвора за пиене е извънредно неприятният вкус, така че въпреки ароматизирането, с неохота се приема от пациентите. Тъй като при лечение с цитостатични средства пациентите и без друго страдат от гадене и липса на апетит, лошият вкус още повече засилва тяхното нежелание да го приемат. Поради тези причини е необходима такава форма на приложение, която да представлява единична доза, да е стабилна и с добър вкус.

Въпреки че Месна е кристалинен прах, досега всички опити да се получат таблетки, таблетки с покритие, меки желатинови капсули завършват с неуспех. При меките желатинови капсули се постига добра защита срещу кислорода чрез полагане в липидна матрица. Поради взаимодействието на Месна с обвивката на капсулата, обаче, винаги се стига до напукването й по време на съхранение: кап сулите са физически нестабилни. Директно таблетиране на веществото също не е възможно поради високия му обем - 500 ml/100 g.

При водното гранулиране на веществото не се постига успех нито чрез традиционното замесване, нито чрез гранулиране в кипящ слой, тъй като при контакт с водата активното вещество веднага се втечнява.

Задачата на изобретението е да се създаде таблетка, съдържаща натриев 2-меркаптоетансулфонат, която да е стабилна и с добър вкус.

Задачата се решава с таблетка, съдържаща натриев 2-меркаптоетансулфонат като активно вещество - Месна, която наред с обичайните вкусови, подслаждащи и ароматизиращи вещества съдържа още и следните съставки в тегл.части: 0,01-1 свързващо вещество, 0,03-0,4 разпадащо вещество, 0,01-0,2 смазващо вещество - лубрикант, 0,1-1 пълнител, като в случай, че се цели получаването на шумяща, разтваряща се във вода таблетка, съдържа още и 0,05-30 обичайната, физиологически безвредна шумяща смес, като всички количества са дадени по отношение на 1 тегл.част от активното вещество.

Таблетката съдържа 10-80% тегл. Месна - натриев 2-меркаптоетансулфонат заедно с посочените по-горе вещества в определено съотношение към 1 тегл .част от сулфоната.

Таблетката може да бъде покрита с филм, който обикновено се използва за покритие на таблетки.

Задачата се решава и с метод за получаване на таблетка, съдържаща натриев 2-меркаптоетансулфонат като активно вещество, в чийто състав, наред с обичайните вкусови, подслаждащи и ароматизиращи вещества са включени и следните компоненти в тегл.части: 0,011 свързващо вещество, 0,03-0,4 разпадащо вещество, 0,01-0,2 вещество, подобряващо хлъзгащите свойства, 0,1-1 пълнител, като в случай, че се цели получаването на шумяща, разтваряща се във вода таблетка, съдържа още и 0,0530 обичайната, физиологически безвредна шумяща смес, като всички количества са дадени по отношение на 1 тегл.част от активното вещество, съгласно който метод най-напред активното вещество се гранулира с С^С^-алко* хол или ацетон или смес от посочените органични вещества с вода и с пълнител, както и със свързващо вещество, в определени случаи също и с разпадащо вещество, а при шумяща таблетка - и с източник на СО₂ от шумящата смес съгласно традиционните техники, при което посочените спомагателни вещества се използват в количества, които се намират в определено съотношение към една тегловна част от активното вещество, или се добавя само част от тези количества, а остатъкът - след гранулирането, полученият гранулат се изсушава и веднага след това се прибавят свързващото вещество, органичната киселина на шумящата смес в случай, че таблетката е шумяща или пък цялата шумяща смес и остатъкът от свързващото вещество, пълнителите и разпадащото вещество, както и обичайните вкусови, подслаждащи и ароматизиращи вещества, всичко това се хомогенизира, след това се пресова до таблетки, които се покриват по познат начин с тънък филм.

Установено е, че активното вещество се гранулира лесно с изопропанол или смес от вода и изопропанол и полученият гранулат добре се преработва по-нататък до таблетки и покрити с тънък слой таблетки при използването на допълнителните спомагателни вещества.

Количеството на активното вещество, натриев 2-меркаптоетансулфонат в една таблетка е от 10 до 80% тегл. Заготовките съгласно изобретението съдържат, например от 100 до 800 mg, а за предпочитане от 300 до 500 mg от споменатото активно вещество.

Примери за носители и спомагателни вещества съгласно изобретението.

Пълнители: нишесте, целулоза, млечна захар, захароза, фруктоза, сорбит, манит, калциев фосфат, калциев хидрофосфат. Цялостното количество пълнители в таблетката може да е от 5 до 95% тегл.

Свързващи вещества: желатин, целулозен етер, пектин, алгинати (натриев алгинат), поливинилпиролидон, лактоза, микрокристалинна целулоза (авицел). Общото количество свързващи вещества в таблетката е 0,1-80% тегл.

Разпадащи вещества: алгинати, нишесте (царевично), пектини, карбоксиметилцелулоза, ултрамилипектин, бентонити, поливинилполипиролидон (при поливинилполипиролидона нишковидните макромолекули на поливинилпиролидона са напречно омрежени; във всички други разтворители продуктът остава неразтворим; той има порьозна структура и способност за силно набъбване).

Разпределение на фракциите: около 50% > 50 цт максимум 1 % > 250 цт

Плътност: 280-380 g/1

Общо количество в една таблетка: 1-10% тегл.

Вещества, подобряващи технологичните свойства: (хлъзгащите свойства): стеаринова киселина, стеарати, полигликоли, талк, високодисперсен силициев двуокис.

Количеството от тези вещества за 1% тегл. Месна при нормална таблетка е 0,01-0,1, по-специално 0,01-0,05% тегл. Ако таблетката е шумяща, се използват за предпочитане 0,05-0,15 тегл. части към 1 тегл. част Месна.

Общо количество в една таблетка - 0,240.

За предпочитане е като пълнители да се използват млечна захар (например едрозърнеста) и/или калциев хидрофосфат, като свързващи вещества - поливинилпиролидон и/или микрокристалинна целулоза (авицел), като разпадащи вещества - нишесте, за предпочитане царевично, и като вещества, подобряващи технологичните свойства - стеарати (например магнезиев стеарат).

На 1 тегл.част Месна се падат в тегл. части: лактоза 0,06-0,40, за предпочитане 0,130,33, по-специално 0,2-0,25, калциев хидрофосфат 0,03-0,3, за предпочитане 0,05-0,23, поспециално 0,08-0,12.

Царевично нишесте в тегл.части (за гранулационната фаза) 0,03-0,3, за предпочитане 0,13-0,33, по-специално 0,20-0,25.

Поливинилпиролидон 0,02-0,1 тегл.части, за предпочитане 0,03-0,06, по-специално 0,04-0,06.

Микрокристалинна целулоза (авицел) 0,03-0,3 тегл.части, за предпочитане 0,05-0,25, по-специално 0,08-0,1.

Царевично нишесте (за външната фаза, т.е. след гранулирането) 0,02-0,25 тегл.части, за предпочитане 0,03-0,1, по-специално 0,060,07.

Магнезиев стеарат 0,003-0,03 тегл.части, за предпочитане 0,01-0,02, по-специално 0,0150,018.

Спомагателните вещества са в следнотр съотношение едно към друго: лактоза: трикалциев фосфат: царевично нишесте: поливинилпиролидон (гранулационна фаза): авицел, царевично нишесте: магнезиев стеарат (външна фаза) = 1 : 0,4 : 0,4 : 0,2 : 0,4 : 0,3 : 0,07.

Ако се използват други свързващи вещества, а не поливинилпиролидон, за 1 тегл.част Месна са валидни следните количества:

желатин 0,01-0,06 части за 1 тегл.част Месна;

целулозен етер 0,005-0,04 части за 1 тегл. част Месна;

пектин 0,005-0,04 части за 1 тегл.част Месна;

натриев алгинат 0,003-0,01 части за 1 тегл.част Месна.

За предпочитане е заедно с активното вещество Месна гранулатът да съдържа млечна захар, калциев хидрофосфат, царевично нишесте, поливинилпиролидон (като свързващо вещество) .

Калциевият хидрофосфат служи като пълнител, а царевичното нишесте - като разпадащо вещество.

Във външната част на таблетката се използват за предпочитане царевично нишесте и микрокристалинна целулоза (авицел) като сухо свързващо вещество.

За предпочитане е да се използва млечна захар със следните фракции:

Разпределение на фракциите 100% < 800 цт

12-35% < 400 цт мах - 7% < 200 цт

Добре е освен това, ако използваната млечна захар отговаря и на следните изисквания:

Насипно тегло 560 g/1

Тегло при уплътняване 620 g/1

Ъгъл на откос (насипност) 35°С

Като поливинилпиролидон се използват типовете К 25, К 30 и К 90. Поливинилпиролидоните се характеризират с К-стойността, която се изчислява от относителния вискозитет. Тя е мярка за степента на полимеризация и за молекулното тегло. Посочените по-горе поливинилпиролидони се характеризират със следните параметри:

Молекулно тегло PVP К 25 = 29000 PVP К 30 = 45000 PVP К 90 = 1 100000

Разпределение на фракциите в %:

> 50 цт >100 цт > 200 цт > 250 цт

PVP К 25	90%	50%	5%	max 1%
PVP К 30	90%	50%	5%	max 1%
PVP К 90			95%	90%

Плътност при изсипване: PVP К 25 = 400-600 g/1

PVP Κ 30 = 400-600 g/1 PVP K 90= 110-250 g/1

За гранулиране на активното вещество (Месна) се използва смес от изопропанол и вода, която съдържа в %: от 10 до 50, за предпочитане от 20 до 40, по-специално от 30 до 35 вода. Отнесено към активното вещество (Месна) от тази гранулираща течност се използват 0,3-3 части, за предпочитане 0,5-2 части, по-специално 0,7-1 част. Вместо изопропанол могат да се използват и други С₍-С₄алкохоли (като например метанол, етанол) или ацетон. И те могат да се прилагат в смес с вода, като се спазват същите съотношения както при смесването на изопропанол и вода. Освен това е добре към гранулиращия разтвор да се добави свързващо вещество като поливинилпиролидон, като количеството му е 0,1 до 10%, за предпочитане 1 до 5, по-специално 3 до 5.

Добре е към гранулата да се добавят допълнително други обичайни фармацевтични спомагателни вещества и носители, респ. те да участват в гранулирането.

Таблетките могат да съдържат още противозалепващи вещества, вещества, ускоряващи резорбцията, хидрофилизиращи средства, стабилизатори на влажността, както и обичайните вкусови, подслаждащи и ароматизиращи вещества.

Ако се произвежда шумяща таблетка съгласно изобретението, тя съдържа допълнително още обичайната физиологически безвредна смес. Количеството на тази шумяща смес, отнесено към 1 тегловна част Месна, е 0,05-30 тегл.части. Тази смес се състои от вещество, което в присъствието на киселина във водна, респ. алкохолна среда, отделя въглероден двуокис (източник на СО₂) и от физиологично безвредна органична киселина. Като вещества източници на СО₂ се използват карбонати или хидрокарбонати на натрия, калия, магнезия или калция, при магнезия и калция за предпочитане неутрални карбонати. Възможни са също смеси от тези карбонати. Органичните киселини, които предизвикват отделянето на въглероден двуокис от такива карбонати, могат да бъдат: органични наситени или ненаситени ди- и трикарбонови киселини с 2 до 8, за предпочитане 2 до 6 С-атома, които могат да съдържат и една, две, три или четири, за предпочитане една или две хидроксилни групи. Например лимонена киселина, винена киселина, адипинова киселина, малеинова фумаринова киселина. Може да се използва също алгинова киселина. Възможни са и смеси от посочените киселини.

На 1 тегл.част Месна се падат 0,02-18 тегл.части от съставката източник на СО₂ в шумящата смес и 0,03-12 тегл.части киселина. При производството на шумящи таблетки цялата смес може да се добави след процеса на гранулиране. Възможно е обаче, дори и за предпочитане, съставката източник на въглероден двуокис да се добави преди гранулирането, а съответната киселина - по-късно заедно с другите спомагателни вещества - веществата, подобряващи технологичните свойства, вкусовите качества, с подслаждащите и ароматизиращите вещества, както и съответните останали пълнители и свързващи вещества.

За по-добро неутрализиране на неприятния вкус върху Месна-таблетките се нанася подходящо покритие. Това покритие може да бъде като на традиционните захарни дражета, но може да представлява и тънък филм, съдържащ полимер, например: кополимер на базата на диметиламиноетилметакрилат и неутрални естери на метакриловата киселина (например Eudragit® Е), хидроксипропилметилцелулоза, молекулно тегло 11000 (например Pharmacoat 606), етилцелулоза (например Aquacoat).

Производството на таблетки (всички производствени етапи, с изключение на сушенето) се осъществява при температури между 10 и 80°С, за предпочитане 18 до 50°С, поспециално 20 до 30°С.

Сушенето на гранулата се осъществява при температури между 40 и 80°С, за предпочитане между 50 и 70°С, по-специално 20 до 30°С.

За подобряване вкуса на таблетката и/ или покритието й се добавят вкусови, подслаждащи и ароматизиращи вещества.

Като ароматизиращи вещества се използват следните прахообразни аромати: ананас, праскова, малина, череша, кола, портокал, лимон, грейпфрут.

Таблетката трябва да съдържа 0,05-0,2 тегл.части ароматизиращи вещества, отнесено към 1 тегл .част Месна.

Като подслаждащи вещества могат да се използват захарин и неговата натриева сол, цикламинова киселина и нейната натриева сол, амониев глициризин, фруктоза, захароза, ксилит, глюкоза, сорбит, манит. Таблетката трябва да съдържа 0,003-12 тегл.части подслаждащи вещества, отнесени към 1 тегл.част Месна. За подобряване на вкуса таблетката може да има неразтворимо във вода лаково покритие. Следните вещества са подходящи за тази цел: съполимеризати на базата на диметиламинометакрилова киселина и неутрални естери на метакриловата киселина, които са неразтворими от водата и слюнката, в кисела среда обаче се разтварят (например Eudragit® Е.).

Могат да се използват и лакови вещества, резистентни към стомашния сок - шеллак, целулозоацетатфталат, хидроксипропилметилцелулозофталат или полимеризат на метакриловата киселина и естери на метакриловата киселина (например Eudragit® L и S). Към тези резистентни към стомашния сок гранулати може да се добави за стабилизиране органична киселина, за да бъде прилаганата леко кисела суспензия. Върху таблетката трябва да се нанесат 0,0125 - 2 тегл.части лаково вещество на 1 тегл.част Месна.

Таблетките, получени съгласно метода, се отличават с добра химическа стабилност, лесно се приемат и при бързо поглъщане са практически без особен вкус.

Изобретението се пояснява по-добре със следното примерно изпълнение.

Пример 1. За производството на гранулат за 4000 таблетки с 300 mg Месна за таблетка се смесват 1200 g Месна, 280 g лактоза, 120 g калциев хидрофосфат и 120 g царевично нишесте, като се пресяват през сито с големина на отворите 0,8 mm и веднага след това в продължение на 15 min се хомогенизират в подходящ миксер. След това се извършва овлажняване със смес от 616 g изопропанол, 284 g вода, която съдържа 60 g поливинилпиролидон, влажната маса се прекарва през сито с големина на отворите 2 mm. Изсушаването на гранулата се осъществява например в кипящ слой при температура на подавания въздух 70°С в продължение на 8 min.

Изсушеният гранулат заедно с 80 g царевично нишесте и 120 g микрокристалинна целулоза се прокарва през сито с големина на отворите 0,8 mm и 20 min се хомогенизира в подходящ смесител. Веднага след това се добавят 20 g магнезиев стеарат и смесването продължава още 2 min. Така получената маса се пресува на подходяща преса до таблетки със следните технологични данни: маса 500 mg, ди- 5 аметър 11 mm, радиус на заобляне 8,5 mm, дебелина от 5,4 до 5,6 mm.

След това в подходящ уред таблетките могат да се обработват непрекъснато чрез пръскане с 225 g суспензия (съдържаща обичайната маса за покритие с полимери или такава със съдържание на захар), така че всяка отделна таблетка да се покрие с тънък филм с тегло 15 mg.

Claims

1. Таблетка, съдържаща натриев 2-меркаптоетансулфонат като активно вещество, характеризираща се с това, че наред с обичайните вкусови, подслаждащи и ароматизиращи вещества съдържа още в тегл.части и: 0,01-1 свързващо вещество, 0,03-0,4 разпадащо вещество, 0,011-0,2 смазващо вещество, 0,1-1 пълнител, като в случай, че се цели получаването на шумяща, разтваряща се във вода таблетка, съдържа още и 0,05-30 обичайната, физиологически безвредна шумяща смес, като всички количества са дадени по отношение на 1 тегл.част от активното вещество.

2. Таблетка съгласно претенция 1, характеризираща се с това, че съдържа от 10 до 80% тегл. натриев 2-меркаптоетансулфонат, заедно с посочените съгласно претенция 1 вещества в определено съотношение на 1 тегл.част от активното вещество.

3. Таблетка съгласно претенция 1 и/или 2, характеризираща се с това, че е покрита с обичайния за целта филм.

4. Метод за получаване на таблетка, съдържаща натриев 2-меркаптоетансулфонат като активно вещество, в чийто състав наред с обичайните вкусови подслаждащи и ароматизиращи вещества са включени в тегл.части: 0,01-1 свързващо вещество, 0,03-0,4 разпадащо вещество, 0,01-0,2 смазващо вещество, 0,1-1 пълнител, като в случай, че се цели получаването на шумяща, разтваряща се във вода таблетка, съдържа още 0,05-30 обичайната, физиологически безвредна шумяща смес, като всички количества са дадени по отношение на 1 тегл.част от активното вещество, характеризиращ се с това, че най-напред активното вещество се гранулира с С^-С^-алкохол или ацетон, или смес от посочените органични вещества с вода и с пълнител, както и със свързващо вещество, в определени случаи също и с разпадащо вещество, а при шумяща таблетка и с източник на СО₂ от шумящата смес съгласно традиционните техники, при което посочените спомагателни вещества се използват в количества, които се намират в определено съотношение към 1 тегл.част от активното вещество или се добавя само част от тези количества, а остатъкът - след гранулирането, полученият гранулат се изсушава и веднага след това се прибавят свързващото вещество, органичната киселина на шумящата смес в случай, че таблетката е шумяща или пък цялата шумяща смес и остатъкът от свързващите вещества, пълнителите и разпадащото вещество, както и обичайните вкусови, подслаждащи и ароматизиращи вещества, всичко това се хомогенизира, след това се пресува до таблетки и така получените таблетки се покриват по познатия начин с тънък филм.