FI97949C - Menetelmä vaikuttavana aineena mesnaa sisältävien tablettien ja granulaatin valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä vaikuttavana aineena mesnaa sisältävien tablettien ja granulaatin valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI97949C FI97949C FI913409A FI913409A FI97949C FI 97949 C FI97949 C FI 97949C FI 913409 A FI913409 A FI 913409A FI 913409 A FI913409 A FI 913409A FI 97949 C FI97949 C FI 97949C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- weight
- parts
- mesna
- mixture
- optionally
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
- A61K9/0007—Effervescent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Glanulating (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
97949
Menetelmä vaikuttavana aineena xnesnaa sisältävien tablettien ja granulaatin valmistamiseksi
Kemiallinen nimi vaikuttavalle aineelle, mesnalle, 5 on natrium-2-merkaptoetaanisulfonaatti. Mesna suojaa esimerkiksi virtsaa johtavia elimiä hoidettaessa syöpäsairauksia ifosfamidilla. Lisäksi mesnaa on käytetty jo pitkään mukolyyttinä. Mesna on valkoista, hygroskooppista jauhetta, jolla on tyypillinen haju. Aine hapettuu hyvin 10 herkästi ja muuttuu nopeasti dimesnaksi ollessaan kosketuksissa hapen kanssa erityisesti kosteissa olosuhteissa. Mesnaa on annettu tähän asti oraalisesti, parenteraalises-ti ja inhalaatioina. Kaikissa käytetyissä antomuodoissa kyseessä ovat nestemäiset valmisteet. Oraalista käyttöä 15 varten on saatavissa vain vesiliuos. Koska mesna hapettuu erittäin herkästi ja reagoi hapen läsnä ollessa vaikeasti imeytyväksi dimesnaksi, vesiliuoksen täytyy olla hapelta suojattu. Tämän vuoksi liuos on suljettu lasiampulleihin. Potilaan täytyy ennen käyttöä avata ensin ampulli. Tämä on 20 oraalisen käytön yhteydessä pitkällinen toimenpide. Sitä paitsi liuoksen paino on suhteellisen suuri ja se vie varastoitaessa paljon tilaa. Juotavan liuoksen oleellinen haitta on hyvin epämiellyttävä maku, niin että maustamisesta huolimatta potilaille sen ottaminen on hyvin vasten-25 mielistä. Koska potilailla on sytostaateilla hoidettaessa muutenkin hyvin usein pahoinvointia ja ruokahaluttomuutta, paha maku vaikuttaa lisäksi haitallisesti potilaan kuntoon. Edellä olevien perusteiden vuoksi jo kauan on ollut olemassa tarve saada hyvänmakuinen, stabiili ja yksittäis-30 annosteltu oraalinen antomuoto. Vaikka mesna on kiteisenä jauheena, tähän asti kaikki yritykset valmistaa tabletteja, päällystettyjä tabletteja tai pehmytgelatiinikapselei-ta ovat kariutuneet. Käytettäessä pehmytgelatiinikapselei-ta saavutettiin hyvä suoja happea ja hajoamista vastaan, 35 kun mesna upotettiin lipidimatriisiin. Mesnan ja kapselin 2 97949 kuoren vuorovaikutuksesta johtuen tapahtui kuitenkin yhä uudelleen kapseleiden hajoamista varastoinnin aikana; kapselit olivat fysikaalisesti epästabiileja. Myöskään vaikuttavan aineen suoratabletointi ei onnistunut suuren tä-5 rytilavuuden (jopa 500 ml/100 g) vuoksi. Vaikuttavan aineen granulointi veden avulla ei onnistunut tavallisella vaivausmenetelmällä eikä leijukerrosgranuloinnilla käytettäessä, koska mesna muuttuu heti nestemäiseksi ollessan kosketuksissa veden kanssa.
10 Nyt keksittiin yllättävästi, että mesna voidaan granuloida hyvin isopropanolin tai veden ja isopropanolin seoksen avulla ja saatu granulaatti voidaan käsitellä hyvin edelleen tableteiksi ja kalvopäällysteisiksi tableteiksi käyttämällä muita apuaineita. Näillä tableteilla on 15 hyvä kemiallinen stabiilisuus, niitä on helppo ottaa ja nopeasti nielaistaessa ne ovat käytännöllisesti katsoen mauttomia.
Keksintö koskee siten menetelmää sellaisten stabiilien mesnatablettien valmistamiseksi, jotka sisältävät 20 vaikuttavana aineena mesnaa, mahdollisesti tavallisia maku-, makeutus- ja aromiaineita sekä kulloinkin yhtä paino-osaa kohti mesnaa 0,01 - 1 paino-osaa sideainetta, 0,03 -0,4 paino-osaa hajoamista edistävää ainetta, 0,01 - 0,2 paino-osaa liukuainetta ja 0,1 - 1 paino-osaa täyteainetta 25 sekä poretabletin ollessa kyseessä lisäksi 0, 05 - 30 paino-osaa tavallista fysiologisesti vaaratonta poreseosta, jolle menetelmälle on tunnusomaista, että mesna granuloidaan ensin 0,3-3 osan, edullisesti 0,5-2 osan ja erityisesti 0,7-1 osan kanssa granulointinesetettä, joka 30 sisältää C^-alkoholeja tai asetonia ja 10 - 50 %, edullisesti 20 - 40 % ja erityisesti 30 - 35 % vettä, ja täyteaineen sekä sideaineiden ja mahdollisesti myös hajoamista edistävän aineen sekä mahdollisesti poretabletin ollessa kyseessä myös poreseoksen C02:n tuottajan kanssa sinänsä 35 tunnetulla tavalla, jolloin mainittuja apuaineita käyte- 3 97949 tään määrinä, jotka on ilmoitettu yhtä paino-osaa kohti mesnaa, tai myös niin, että lisätään vain osa näistä määristä ja loppu lisätään granuloinnin jälkeen, saatu granu-laatti kuivataan ja sen jälkeen lisätään liukuainetta sekä 5 poretabletin ollessa kyseessä poreseoksen orgaanista happoa tai myös koko poreseos ja mahdollisesti loput side-, täyte- ja hajoamista edistävistä aineista sekä mahdollisesti tavallisia maku-, makeutus- ja aromiaineita, koko annos homogenoidaan, sen jälkeen puristetaan tableteiksi 10 ja niin saadut tabletit varustetaan mahdollisesti tätä tarkoitusta varten tunnetulla tavalla kalvopäällysteellä.
Keksintö koskee myös menetelmää sellaisen mesna-granulaatin valmistamiseksi, joka sisältää vaikuttavana aineena mesnaa, mahdollisesti tavallisia maku-, makeutus-15 ja aromiaineita sekä kulloinkin yhtä paino-osaa kohti mesnaa 0,01 - 1 paino-osaa sideainetta sekä mahdollisesti 0,01 - 0,2 paino-osaa liukuainetta ja 0,1 - 1 paino-osaa täyteainetta, jolle menetelmälle on tunnusomaista, että yksi paino-osa mesnaa granuloidaan (^.«-alkoholin tai aseto-20 nin tai sellaisen seoksen kanssa, jonka muodostavat mainitut orgaaniset aineet ja 10 - 50 %, edullisesti 20 - 40 % ja erityisesti 30 - 35 % vettä, ja 0,01 - 1 paino-osan kanssa sideainetta sekä mahdollisesti 0,1-1 paino-osan kanssa täyteainetta ja/tai 0,01 - 0,2 paino-osan kanssa 25 liukuainetta, saatu granulaatti kuivataan, mahdollisesti varustetaan kuivattu granulaatti kalvopäällysteellä ja mahdollisesti lisätään tavallisia maku-, makeutus- ja aromiaineita, koko seos homogenoidaan ja mahdollisesti varustetaan niin saatu tuote tätä tarkoitusta varten tunnetulla 30 tavalla kalvopäällysteellä.
Mesnan määrä keksinnön mukaisesti valmistetussa tabletissa on tavallisesti 10 - 80 paino-%, loppu on aiemmin esitettyjä apuaineita, jolloin niiden määrä on aina esitetty yhtä paino-osaa kohti mesnaa. Nämä valmisteet si-35 sältävät esimerkiksi 100 mg - 800 mg mesnaa, edullisesti 300 mg - 500 mg mesnaa.
4 97949
Esimerkkejä keksinnön mukaisissa menetelmissä käytettävistä apu- ja kantaja-aineista ovat: Täyteaineet: esimerkiksi tärkkelys, selluloosa, maitosokeri, sakkaroosi, fruktoosi, sorbiitti, manniitti, 5 kalsiumfosfaatti, kalsiumvetyfosfaatti. Täyteaineen koko naismäärä tabletissa voi olla 5-95 paino-%.
Sideaineet: esimerkiksi gelatiini, selluloosaeet-terit, pektiinit, alginaatit (natriumalginaatti), polyvi-nyylipyrrolidoni, laktoosi, mikrokiteinen selluloosa 10 (Avicel) . Sideaineen kokonaismäärä tabletissa voi olla 0,1-80 paino-%.
Hajoamista edistävät aineet: esimerkiksi alginaatit, tärkkelys (maissitärkkelys) , pektiinit, karboksime-tyyliselluloosa, ultramyelopektiini, bentoniitti, polyvi-15 nyylipyrrolidoni (polyvinyylipyrrolidonissa polyvinyyli- pyrrolidonin lankamaiset makromolekyylit ovat verkkoutu-neet poikittain; tuote on liukenematon kaikkiin tavallisiin liuottimiin; sillä on huokoinen rakenne ja se pystyy turpoamaan voimakkaasti; hiukkaskokojakauma: n. 50 % > 20 50 pm, korkeintaan 1 % > 250 pm; tiheys 280 - 380 g/1; ha joamista edistävän aineen kokonaismäärä tabletissa voi olla 1-10 paino-%.
Liukuaineet: esimerkiksi steariinihappo, stearaa-tit, polyglykolit, talkki, erittäin hienojakoinen piidiok-25 sidi. Liukuaineen määrä yhtä paino-osaa kohti mesnaa on tavallisen nielemistabletin tapauksessa edullisesti 0,01 -0,1, erityisesti 0,01 - 0,05 paino-osaa. Poretabletin tapauksessa käytetään edullisesti 0,05 - 0,15 paino-osaa liukuainetta yhtä paino-osaa kohti mesnaa. Liukuaineen 30 kokonaismäärä tabletissa voi olla 0,2 - 10 paino-%.
Täyteaineena käytetään edullisesti maitosokeria (esimerkiksi karkeajakoinen) ja/tai kalsiumvetyfosfaattia, sideaineena polyvinyylipyrrolidonia ja/tai mikrokiteistä selluloosaa (Avicel), hajoamista edistävänä aineena tärk-35 kelystä, edullisesti maissitärkkelystä, ja liukuaineena stearaatteja (esimerkiksi magnesiumstearaattia).
5 97949
Yhtä paino-osaa kohti mesnaa tulee esimerkiksi:
Laktoosia 0,06 - 0,4 paino-osaa, edullisesti 0,13 -0,33, erityisesti 0,2 - 0,25 paino-osaa.
Kalsiumvetyfosfaattia 0,03 - 0,3 paino-osaa, edul-5 lisesti 0,05 - 0,23, erityisesti 0,08 - 0,12 paino-osaa.
Maissitärkkelystä (granulaattifaasiin) 0,03 - 0,3 paino-osaa, edullisesti 0,13 - 0,3, erityisesti 0,2 - 0,25 paino-osaa.
Polyvinyylipyrrolidonia 0,02 - 0,1 paino-osaa, 10 edullisesti 0,03 - 0,06, erityisesti 0,04 - 0,06 paino-osaa .
Mikrokiteistä selluloosaa (Avicel) 0,03 - 0,3 paino-osaa, edullisesti 0,05 - 0,25 paino-osaa, erityisesti 0,08 - 0,1 paino-osaa.
15 - Maissitärkkelystä (ulompaan faasiin eli granuloin nin jälkeen) 0,02 - 0,25 paino-osaa, edullisesti 0,03 -0,1, erityisesti 0,06 - 0,07 paino-osaa.
Magnesiumstearaattia 0,003 - 0,03 paino-osaa, edullisesti 0,01 - 0,02, erityisesti 0,015 - 0,018 paino-osaa. 20 Apuaineiden keskinäinen suhde laktoosi: trikal- siumfosfaatti : maissitärkkelys : polyvinyylipyrrolidoni (granulaattifaasi) : Avicel : maissitärkkelys : mag- nesiumstearaatti (ulompi faasi) on esimerkiksi noin 1 : 0,4 : 0,4 : 0,2 : 0,4 : 0,3 : 0,07.
25 Jos käytetään muuta sideainetta kuin polyvinyyli pyrrolidonia, yhtä paino-osaa kohti mesnaa kyseeseen tulevat esimerkiksi seuraavat määrät: gelatiinia 0,01 - 0,06 osaa yhtä paino-osaa kohti mesnaa, selluloosaeettereitä 0,005 - 0,04 osaa yhtä paino-osaa kohti mesnaa, pektiiniä 30 0,005 - 0,04 osaa yhtä paino-osaa kohti mesnaa, natriumal- ginaattia 0,003 - 0,01 osaa yhtä paino-osaa kohti mesnaa.
Edullisesti granulaatti sisältää vaikuttavan aineen mesnan lisäksi maitosokeria, kalsiumvetyfosfaattia, maissitärkkelystä ja polyvinyylipyrrolidonia (sideaineena). 35 Kalsiumvetyfosfaatti toimii esimerkiksi täyteaineena ja 6 97949 maissitärkkelys toimii edullisesti tabletin hajoamista edistävänä aineena. Ulommassa tablettifaasissa käytetään edullisesti maissitärkkelystä - jälleen hajoamista edistävänä aineena - ja mikrokiteistä selluloosaa (Avicel) kui-5 vasideaineena.
Maitosokerina käytetään edullisesti sellaista maitosokeria, jolla on seuraava hiukkaskokofraktio. Hiukkasten jakauma: 100 % < 800 pm, 12 - 35 % < 400 pm, korkeintaan 7 % < 200 pm.
10 Lisäksi on edullista, jos käytetty maitosokeri täyttää vielä seuraavat edellytykset: Tärytiheys: 560 g/1
Tiheys tiivistettynä: 620 g/1
Kaltevuuskerroin (juoksevuus) 35 15 Polyvinyylipyrrolidonina voidaan käyttää esimerkik si tyyppejä K 25, K 30 ja K 90. Polyvinyylipyrroidoneja luonnehtivat K-arvot, jotka on laskettu suhteellisesta viskositeetista. Se on polymeroitumisasteen ja moolimassan mitta. Edellä mainituille polyvinyylipyrrolidoneille ovat 20 tyypillisiä seuraavat parametrit:
Moolimassat: PVP K 25 = 29 000 PVP K 30 = 45 000 25 PVP K 90 = 110 000
Hiukkaskokojakauma prosentteina: >50 pm >100 pm >200 pm >250 pm PVP K 25 90 % 50 % 5 % Enintään 1 % 30 PVP K 30 90 % 50 % 5 % Enintään 1 % PVP K 90 95 % 90 % Tärytiheydet: PVP K 25 = 400 - 600 g/1 35 PVP K 30 = 400 - 600 g/1 PVP K 90 = 110 - 250 g/1 7 97949
Vaikuttavan aineen mesnan granulointiin käytetään edullisesti isopropanolin ja veden seosta, joka sisältää esimerkiksi 10 % - 50 %, edullisesti 20 % - 40 % ja erityisesti 30 % - 35 % vettä. Vaikuttavaan aineeseen mesnaan 5 nähden tätä granulointinestettä käytetään 0,3-3 osaa, edullisesti 0,5-2 osaa ja erityisesti 0,7-1 osaa. Isopropanolin sijasta voidaan käyttää myös muita C^-alkoho-leja (kuten esimerkiksi metanolia, etanolia) tai asetonia. Myös näitä aineita voidaan käyttää seoksena veden kanssa, 10 jolloin kyseeseen tulevat samat seossuhteet kuin isopro-panoli-vesi-seoksille. Lisäksi on edullista lisätä granu-lointiliuokseen sideainetta kuten polyvinyylipyrrolidonia, jolloin polyvinyylipyrrolidonin määrä on esimerkiksi 0,1 % - 10 %, edullisesti 1 I - 5 % ja erityisesti 3 % - 5 %.
15 Lisäksi voi olla edullista lisätä granulaattiin muita tavallisia farmaseuttisia apuaineita ja kantaja-aineita tai granuloida näitä yhdessä.
Lisäksi tabletit voivat vielä sisältää: liimautumista estäviä aineita, imeytymistä nopeuttavia aineita, 20 hydrofiiliseksi tekeviä aineita, kosteutta säilyttäviä aineita ja näihin verrattavissa olevia aineita sekä tavallisia maku-, makeutus- ja aromiaineita.
Jos keksinnön mukaisesti valmistetaan poretabletti, tämä sisältää vielä lisäksi jotain tavallista fysiologi-25 sesti vaaratonta poreseosta. Tämän poreseoksen määrä yhtä paino-osaa kohti mesnaa on 0,05 - 30 paino-osaa. Sellainen poreseos koostuu aineesta, joka hapon läsnäollessa kehittää vesi- tai alkoholipitoisessa ympäristössä hiilidioksidia (C02-tuottaja), ja fysiologisesti siedettävästä orgaa-30 nisesta haposta. Hiilidioksidia tuottavina aineina kyseeseen tulevat esimerkiksi: natriumin, kaliumin, magnesiumin tai kalsiumin karbonaatit tai vetykarbonaatit, magnesiumin ja kalsiumin ollessa kyseessä edullisesti neutraalit karbonaatit. Myös näiden karbonaattien seokset ovat mahdolli-35 siä. Orgaanisina happoina, jotka vapauttavat sellaisista 8 97949 karbonaateista hiilidioksidia, kyseeseen tulevat: orgaaniset tyydyttyneet tai tyydyttymättömät di- ja trikarboksyy-lihapot, joissa on 2 - 8, edullissti 2-6 C-atomia ja jotka voivat lisäksi sisältää yhden, kaksi, kolme tai nel-5 jä, edullisesti yhden tai kaksi hydroksyyliryhmää. Esimerkkejä näistä ovat: sitruunahappo, viinihappo, adi- piinihappo, maleiinihappo, fumaarihappo. Käyttökelpoinen on myös algiinihappo. Myös mainittujen happojen seokset ovat mahdollisia.
10 Yhtä paino-osaa kohti mesnaa käytetään 0,02 - 18 paino-osaa hiilidioksidia tuottavaa poreseoksen komponenttia ja 0,03 - 12 paino-osaa tarvittavaa happokomponenttia. Poretabletin valmistuksen yhteydessä voidaan lisätä esimerkiksi koko poreseos sellaisenaan granulointivaiheen 15 jälkeen. Kuitenkin on myös mahdollista ja edullista lisätä se poreseoksen komponentti, joka tuottaa hiilidioksidia, ennen granulointia ja sekoittaa vastaava tarvittava happo-komponentti sitten myöhemmin kuivaan granulaattiin yhdessä esimerkiksi liukuaineen, maku-, makeutus- ja aromiaineiden 20 kanssa sekä mahdollisesti jäljellä olevien täyte-, side-ja hajoamista edistävien aineiden kanssa.
Jotta epämiellyttävä maku saataisiin paremmin peitetyksi, on osoittautunut hyväksi varustaa mesnaa sisältävät nielaistavat tabletit sopivalla päällysteellä. Tämä 25 päällyste voi olla tavallinen sokerikuorrutus, mutta myös polymeeripitoinen kalvopäällyste. Kyseeseen tulevat tässä esimerkiksi: dimetyyliaminoetyylimetakrylaattiin ja neu- traaleihin metakryylihappoestereihin perustuva sekapoly-meeri (esimerkiksi Eudragit E) , hydroksipropyylimetyy-30 liselluloosa, moolimassa 11000 (esimerkiksi Pharmacoat 606), etyyliselluloosa (esimerkiksi Aquacoat).
Tablettien valmistus (kaikki vaiheet paitsi kuivaus) suoritetaan esimerkiksi lämpötiloissa 10 °C - 80 °C, edullisesti 18 °C - 50 °C, erityisesti 20 °C - 30 °C. Gra-35 nulaatin kuivaus suoritetaan esimerkiksi lämpötilassa 40 °C - 80 °C, edullisesti 50 °C - 70 °C.
9 97949
Jos granulaattia käytetään sellaisenaan lääkkeenä, esimerkiksi juomagranulaattina, tämä sisältää edullisesti vaikuttavan aineen mesnan lisäksi vain sideainetta. Sideaineena kyseeseen voi tulla jokin edellä mainittu sideai-5 ne, mutta lisäksi voidaan käyttää myös sellaisten sideaineiden seoksia. Edullisesti käytetään 0,1-1 paino-osaa sideainetta yhtä paino-osaa kohti mesnaa. Sellaisen granu-laatin ylempi hiukkaskokoraja on noin 3 mm. Granulaatti sisältää esimerkiksi 100 mg - korkeintaan 2 g mesnaa. Mes-10 naa on granulaatissa tavallisesti sellainen määrä, että se muodostaa 10 - 80 paino-% granulaattimassasta. Sideaineita, täyteaineita ja mahdollisesti liukuaineita on suunnilleen saman verran kuin tableteissa. Makusyistä suositellaan, että sellainen granulaatti, joka otetaan suoraan, 15 varustetaan päällysteellä. Kyseessä ovat tällöin tunnetut ja tavalliset päällysteet, jotka esimerkiksi liukenevat vasta happamaan mahanesteeseen tai voivat olla myös mahanestettä kestäviä ja liukenevat sitten vasta suoliston alueella. Lisäksi granulaattiin suositellaan lisättävksi 20 maku-, makeutus- ja/tai aromiaineita.
Aromiaineina kyseeseen tulevat esimerkiksi seuraa-vat jauhemaiset aromiaineet: ananas, omena, aprikoosi, vadelma, kirsikka, kola, appelsiini, passionhedelmä, sitruuna, greippi. Granulaatti voi sisältää 0,05 - 0,2 paino-25 osaa aromiainetta yhtä paino-osaa kohti mesnaa.
Makeutusaineina voidaan käyttää seuraavia aineita: sakkariini ja sen natriumsuola, syklamiinihappo ja sen natriumsuola, ammoniumglysyyriritsinaatti, fruktoosi, sakkaroosi, ksylitoli, glukoosi, sorbitoli, mannitoli. Granu-30 laatti voi sisältää 0,003 - 12 paino-osaa makeutusainetta yhtä paino-osaa kohti mesnaa. Granulaatti voidaan maun parantamiseksi päällystää veteen liukenemattomalla lakalla. Esimerkiksi seuraavia aineita käytetään siihen tarkoitukseen: dimetyyliaminometakryylihapon ja neutraaleiden 35 metakryylihappoestereiden sekapolymeerit, jotka ovat liu- 10 97949 kenemattomia veteen ja sylkeen, mutta liukenevat happamal- (K) la alueella (kuten esimerkiksi Eudragit E). Voidaan käyttää myös mahanestettä kestäviä lakkoja, kuten esimerkiksi shellakkaa, selluloosa-asetaattiftalaattia, hydroksipro-5 pyylimetyyliselluloosaftalaattia tai metakryylihapon ja metakryylihappoestereiden polymeeriä (esimerkiksi Eudra-git L ja S). Näihin mahanesteitä kestäviin granulaattei-hin voidaan niiden stabiloimiseksi lisätä orgaanista happoa, niin että käytettävä suspensio saadaan heikosti hap-10 pamaksi. Granulaatille voidaan levittää 0,0125 - 2 paino-osaa lakkaa (laskettuna kuiva-aineena) yhtä paino-osaa kohti mesnaa.
Esitetyt maku-, makeutus- ja aromiaineet tulevat kyseeseen esitettyinä määrinä myös keksinnön mukaisessa 15 menetelmässä mesnatablettien valmistamiseksi. Sama koskee myös päällysteitä.
Esimerkki 1
Granulaatin valmistamiseksi 4000 tablettia varten, joista kukin sisältää 300 mg mesnaa, seulotaan 1200 g mes-20 naa, 280 g laktoosia, 120 g kalsiumvetyfosfaattia ja 120 g maissitärkkelystä seulalla, jossa aukon koko on 0,8 mm ja sen jälkeen homogenoidaan 15 min ajan sopivassa sekoitti-messa. Sen jälkeen seos kostutetaan seoksella, jonka muodostavat 616 g isopropanolia ja 284 g vettä, sekä 60 g 25 polyvinyylipyrrolidonia, ja kostea massa johdetaan läpi seulan, jossa aukon koko on 2 mm. Granulaatin kuivaus suoritetaan esimerkiksi leijukerroksessa 8 min ajan käyttäen sisään tulevan ilman lämpötilaa 70 °C. Kuivattu granulaat-ti seulotaan sitten esimerkiksi yhdessä 80 g:n kanssa 30 maissitärkkelystä ja 120 g:n kanssa mikrokiteistä selluloosaa 0,8 mm:n seulalla ja homogenoidaan 20 min sopivassa sekoittimessa. Sen jälkeen lisätään 20 g magnesiumstea-raattia ja sekoitetaan vielä 2 min. Niin saatu puristus-massa puristetaan sopivalla tablettipuristimella table-35 teiksi, joilla on seuraavat mitat: 11 97949
Nimelliskoko 500,0 mg
Halkaisija 11,0 mm
Kaarevuussäde 8,5 mm
Paksuus 5,4 - 5,6 mm 5 Tabletit voidaan sen jälkeen sumuttaa yhtäjaksoi sesti sopivassa laitteistossa 225 g:11a kalvosuspensiota (joka sisältää tavallista polymeeripitoista päällystysmas-saa tai tavallista sokeripitoista päällystysmassaa), niin että yksittäiselle tabletille tulee 15 mg painava kalvo.
10 Esimerkki 2
Mesnagranulaatin valmistamiseksi 4 kg puhdasta mes-naa kostutetaan 1,9 kg:lla liuosta, joka sisältää 114 g polyvinyylipyrrolidonia, jonka K-arvo on 25, isopropanolin (1 126 g) ja veden (660 g) seoksessa, ja granuloidaan 15 2 mm:n seulan avulla. Tätä kosteaa massaa kuivataan leiju- kerroksessa, kunnes jäännöskosteus on alle 30 % suhteellista kosteutta, ja seulotaan maksimihiukkaskokoon 1 mm. Maun parantamiseksi tämä granulaatti päällystetään leiju-kerrossumuttimessa suspensiolla, jolla on seuraava koos-20 tumus: (E)
Eudragit E (12,5-prosenttinen liuos isopropanolin ja asetonin seoksessa) 4,80 kg
Magnesiumstearaatti 0,48 kg
Isopropanoli 6,72 kg 25 12,00 kg
Eudragit E on kaupallinen kationinen metakrylaatti-pohjainen polymeeri lääkemuotojen päällystämiseen. On suositeltavaa suorittaa välikuivaus ja seuloa granulaatti 1,5 30 mm:n seulalla, kun 6 kg suspensiota on levitetty. Koko suspension levittämisen jälkeen seulotaan vielä kerran hiukkaskokoon 1,8 mm. Maun parantamiseksi tähän vaikuttavan aineen granulaattiin lisätään aromatisoitua sokeri-granulaattia, jolla on seuraava koostumus: 12 97949 tomusokeria 14,400 kg aromiainetta (pulvis) 0,406 kg sekoitetaan ja kostutetaan 0,9 kg:11a vettä, granuloidaan 2 mm:n seulalla ja kuivataan sopivassa kuivurissa, kunnes 5 jäännöskosteus on pienempi kuin 30 % suhteellista kosteutta. Lopuksi molemmat granulaatit sekoitetaan homogeeniseksi ja annostellaan 5 g:n pusseihin. Yksi pussi sisältää 1 g:n mesnaa. Ottamista varten pussin sisältö suspendoidaan 100 mlraan vettä.
Claims (2)
1. Menetelmä sellaisten stabiilien mesnatablettien valmistamiseksi, jotka sisältävät vaikuttavana aineena 5 mesnaa, mahdollisesti tavallisia maku-, makeutus- ja aromiaineita sekä kulloinkin yhtä paino-osaa kohti mesnaa 0,01 - 1 paino-osaa sideainetta, 0,03 - 0,4 paino-osaa hajoamista edistävää ainetta, 0,01 - 0,2 paino-osaa liuku-ainetta ja 0,1 - 1 paino-osaa täyteainetta sekä poretable-10 tin ollessa kyseessä lisäksi 0,05 - 30 paino-osaa tavallista fysiologisesti vaaratonta poreseosta, tunnet-t u siitä, että mesna granuloidaan ensin 0,3-3 osan, edullisesti 0,5-2 osan ja erityisesti 0,7-1 osan kanssa granulointinesetettä, joka sisältää C1.4-alkoholeja tai 15 asetonia ja 10 - 50 %, edullisesti 20 - 40 % ja erityisesti 30 - 35 % vettä, ja täyteaineen sekä sideaineiden ja mahdollisesti myös hajoamista edistävän aineen sekä mahdollisesti poretabletin ollessa kyseessä myös poreseok-sen C02:n tuottajan kanssa sinänsä tunnetulla tavalla, jol-20 loin mainittuja apuaineita käytetään määrinä, jotka on ilmoitettu yhtä paino-osaa kohti mesnaa, tai myös niin, että lisätään vain osa näistä määristä ja loppu lisätään granuloinnin jälkeen, saatu granulaatti kuivataan ja sen jälkeen lisätään liukuainetta sekä poretabletin ollessa ky-25 seessä poreseoksen orgaanista happoa tai myös koko po-reseos ja mahdollisesti loput side-, täyte- ja hajoamista edistävistä aineista sekä mahdollisesti tavallisia maku-, makeutus- ja aromiaineita, koko annos homogenoidaan, sen jälkeen puristetaan tableteiksi ja niin saadut tabletit 30 varustetaan mahdollisesti tätä tarkoitusta varten tunnetulla tavalla kalvopäällysteellä.
2. Menetelmä sellaisen mesnagranulaatin valmistamiseksi, joka sisältää vaikuttavana aineena mesnaa, mahdollisesti tavallisia maku-, makeutus- ja aromiaineita sekä 35 kulloinkin yhtä paino-osaa kohti mesnaa 0,01 - 1 paino- 97949 osaa sideainetta sekä mahdollisesti 0,01 - 0,2 paino-osaa liukuainetta ja 0,1 - 1 paino-osaa täyteainetta, tunnettu siitä, että yksi paino-osa mesnaa granuloidaan Cj_4-alkoholin tai asetonin tai sellaisen seoksen kanssa, 5 jonka muodostavat mainitut orgaaniset aineet ja 10 - 50 %, edullisesti 20 - 40 % ja erityisesti 30 - 35 % vettä, ja 0,01 - 1 paino-osan kanssa sideainetta sekä mahdollisesti 0,1-1 paino-osan kanssa täyteainetta ja/tai 0,01 - 0,2 paino-osan kanssa liukuainetta, saatu granulaatti kuiva-10 taan, mahdollisesti varustetaan kuivattu granulaatti kal-vopäällysteellä ja mahdollisesti lisätään tavallisia maku-, makeutus- ja aromiaineita, koko seos homogenoidaan ja mahdollisesti varustetaan niin saatu tuote tätä tarkoitusta varten tunnetulla tavalla kalvopäällysteellä. 97949
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4022525 | 1990-07-16 | ||
| DE4022525 | 1990-07-16 | ||
| SG142394 | 1994-10-03 | ||
| SG142394A SG142394G (en) | 1990-07-16 | 1994-10-03 | Tablet and granulate containing mesna as active agent |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI913409A0 FI913409A0 (fi) | 1991-07-15 |
| FI913409A FI913409A (fi) | 1992-01-17 |
| FI97949B FI97949B (fi) | 1996-12-13 |
| FI97949C true FI97949C (fi) | 1997-03-25 |
Family
ID=25895027
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI913409A FI97949C (fi) | 1990-07-16 | 1991-07-15 | Menetelmä vaikuttavana aineena mesnaa sisältävien tablettien ja granulaatin valmistamiseksi |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5262169A (fi) |
| EP (1) | EP0468245B1 (fi) |
| JP (1) | JP3068894B2 (fi) |
| KR (1) | KR100189666B1 (fi) |
| CN (1) | CN1072484C (fi) |
| AT (1) | ATE104548T1 (fi) |
| AU (1) | AU638586B2 (fi) |
| BG (2) | BG60851B1 (fi) |
| CA (1) | CA2047027C (fi) |
| DE (2) | DE4122167A1 (fi) |
| DK (1) | DK0468245T3 (fi) |
| EG (1) | EG20019A (fi) |
| ES (1) | ES2063412T3 (fi) |
| FI (1) | FI97949C (fi) |
| HK (1) | HK129894A (fi) |
| HR (1) | HRP920889B1 (fi) |
| HU (1) | HU206630B (fi) |
| IE (1) | IE65373B1 (fi) |
| IL (1) | IL98836A (fi) |
| LT (1) | LT3527B (fi) |
| LV (1) | LV10040B (fi) |
| MC (1) | MC2273A1 (fi) |
| MX (1) | MX174407B (fi) |
| NO (1) | NO178362C (fi) |
| NZ (1) | NZ238941A (fi) |
| PT (1) | PT98325B (fi) |
| RO (1) | RO113713B1 (fi) |
| RU (1) | RU2070040C1 (fi) |
| SG (1) | SG142394G (fi) |
| SI (1) | SI9111226A (fi) |
| ZA (1) | ZA915515B (fi) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0560092B1 (de) * | 1992-03-11 | 1997-12-03 | ASTA Medica Aktiengesellschaft | Tabletten, Granulate und Pellets mit hohem Gehalt an Wirkstoffen für hochkonzentrierte, feste Darreichungsformen |
| US5773031A (en) * | 1996-02-27 | 1998-06-30 | L. Perrigo Company | Acetaminophen sustained-release formulation |
| DE19733305A1 (de) * | 1997-08-01 | 1999-02-04 | Asta Medica Ag | Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Ifosfamid und Carnitin |
| EP0955040A1 (de) | 1998-04-27 | 1999-11-10 | ASTA Medica Aktiengesellschaft | Arzneiform zur oralen Applikation von Mesna |
| DE19826517B4 (de) * | 1998-06-15 | 2006-03-23 | Baxter Healthcare S.A. | Verfahren zur Herstellung von Filmtabletten mit Cyclophosphamid als Wirkstoff und daraus hergestellte Cyclophosphamid-Filmtablette |
| US6075053A (en) * | 1999-02-09 | 2000-06-13 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Method of reducing or reversing neuropathy |
| WO2009022430A1 (en) * | 2007-08-10 | 2009-02-19 | Ki Pharmaceuticals, Inc. | Skin whitening agent |
| CA2936748C (en) | 2014-10-31 | 2017-08-08 | Purdue Pharma | Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder |
| US10722473B2 (en) | 2018-11-19 | 2020-07-28 | Purdue Pharma L.P. | Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1307786C (en) * | 1984-12-14 | 1992-09-22 | Keiichi Yokoyama | Quinazoline derivatives and antihypertensive preparations containing same as effective components |
| IT1185551B (it) * | 1985-04-15 | 1987-11-12 | Schering Spa | Composizioni farmaceutiche a base di acido mercaptoetansolfonico ad attivita' terapeutica,derivati salini organici dell'acido mercaptoetansolfonico utili per tali composizioni e relativo procedimento di preparazione |
| DE58900183D1 (de) * | 1988-03-19 | 1991-08-29 | Asta Pharma Ag | Ifosfamid-mesna-lyophilisat und verfahren zu dessen herstellung. |
-
1991
- 1991-07-04 DK DK91111125.0T patent/DK0468245T3/da active
- 1991-07-04 DE DE4122167A patent/DE4122167A1/de not_active Withdrawn
- 1991-07-04 DE DE59101431T patent/DE59101431D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-04 EP EP91111125A patent/EP0468245B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-04 AT AT9191111125T patent/ATE104548T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-07-04 ES ES91111125T patent/ES2063412T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-11 MX MX9100169A patent/MX174407B/es unknown
- 1991-07-11 RU SU915001036A patent/RU2070040C1/ru active
- 1991-07-11 MC MC912205A patent/MC2273A1/xx unknown
- 1991-07-12 SI SI9111226A patent/SI9111226A/sl unknown
- 1991-07-12 JP JP3172291A patent/JP3068894B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-12 NZ NZ238941A patent/NZ238941A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-07-14 EG EG42391A patent/EG20019A/xx active
- 1991-07-15 RO RO148005A patent/RO113713B1/ro unknown
- 1991-07-15 FI FI913409A patent/FI97949C/fi not_active IP Right Cessation
- 1991-07-15 KR KR1019910012014A patent/KR100189666B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-07-15 PT PT98325A patent/PT98325B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-07-15 IE IE246391A patent/IE65373B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-07-15 NO NO912771A patent/NO178362C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-07-15 AU AU80445/91A patent/AU638586B2/en not_active Expired
- 1991-07-15 HU HU912374A patent/HU206630B/hu unknown
- 1991-07-15 ZA ZA915515A patent/ZA915515B/xx unknown
- 1991-07-15 CN CN91104805A patent/CN1072484C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-15 IL IL9883691A patent/IL98836A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-07-15 CA CA002047027A patent/CA2047027C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-16 BG BG94824A patent/BG60851B1/bg unknown
- 1991-07-16 US US07/730,178 patent/US5262169A/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-04-08 BG BG96200A patent/BG60901B1/bg unknown
- 1992-10-02 HR HRP-1226/91A patent/HRP920889B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-10-27 LV LVP-92-168A patent/LV10040B/lv unknown
-
1993
- 1993-09-03 LT LTIP920A patent/LT3527B/lt not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-10-03 SG SG142394A patent/SG142394G/en unknown
- 1994-11-24 HK HK129894A patent/HK129894A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6764959B2 (ja) | 医薬組成物 | |
| US5211958A (en) | Pharmaceutical composition and process for its preparation | |
| IE883505L (en) | Stabilized medicinal substances, a process for the preparation thereof, and stable medicinal formulations | |
| JP4446177B2 (ja) | 耐湿性口腔内崩壊錠の製造方法 | |
| FI97949C (fi) | Menetelmä vaikuttavana aineena mesnaa sisältävien tablettien ja granulaatin valmistamiseksi | |
| RU2174837C2 (ru) | Быстрораспадающаяся готовая препаративная форма трамадола или соли трамадола | |
| CA2055905C (en) | Pharmaceutical composition comprising calcium polycarbophil | |
| FI118033B (fi) | Poresysteemin ja aktiivisen farmaseuttisen aineen sisältävä raetuote tai tabletti sekä menetelmä sen valmistamiseksi | |
| CN107530294B (zh) | 含有质子泵抑制剂的肠溶包衣丸剂 | |
| US5252341A (en) | Tablets and granulates containing mesna as active substance | |
| US5358718A (en) | Tablet containing mesna as active substance and method of making same | |
| JP2022184791A (ja) | オセルタミビルを含む医薬組成物及びその製造方法 | |
| CA3204079A1 (en) | Multi-layered particle comprising simethicone | |
| US20080124392A1 (en) | Extended release formulation | |
| SK285966B6 (sk) | Effervescentná tableta s obsahom horčíka a spôsobjej prípravy |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |