LV10040B - Tablets, method of their preparation, granulates and method of their preparation - Google Patents
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Description
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Tablette und Granulat enthaltend als V/irkstoff Mesna
Der chemische Name fūr den Wirkstoff Mesna ist Nātri um-2-mercaptoethansulfonat.
Mesna schiitzt bei spi el swei se die harnabl ei tenden Organe bei der Therapie von Tumorerkrankungen rait Ifosfamid. AuBerdem wird Mesna šeit 1anger Zeit bereits als Mucolytikum eingesetzt.
Mesna ist ein weiBes, hygroskopisches Pulver von charakteristischem Geruch. Die Substanz ist stark oxidationsempfindlich und setzt sich bei Kontakt mit Sauerstoff insbesondere in feuchter Athmosphāre schnell zu Dimesna um.
Mesna wird bisher oral, parenteral und inhalativ appliziert. Bei allen verwendeten Darreichungsformen handelt es sich um flussige Zubereitungen. Fiir die orale Anvvendung wi rd nur ei ne wāBrige Losung angeboten. Da Mesna sehr oxidationsempfindlich ist und i n Gegenvvart von Sauerstoff zu dem schv/er resorbierbaren Dimesna reagiert, muB die wāBrige Losung vor Sauerstoff geschiitzt sein. Zu diesem Zweck wird die Losung in Glasampullen einģeschweiBt. Die Ampulle muB vom Patienten vor der Anwendung erst geoffnet werden. Dies ist fūr die orale Anwendung ein umstandliches Vorgehen. Zudem hat die Losung ein relativ hohes Gevvicht und beansprucht viel Platz zur Lagerung.
Der wesentliche Nachtei1 der Trinklosung ist der sehr unangenehme Geschmack, so daB sie trotz Aromātisierung von den Patienten sehr ungern eingenommen wird. Da Patienten bei der Behandlung mit Zytostatika ohnehin sehr hāufig an Ubelkeit und Appetitlosigkeit leiden, beeintrachtigt der schlechte Geschmack zusatzlich die 5 5LV 10040
Compliance. Aus den oben beschriebenen Grūnden besteht šeit 1anger Zeit das Bedurfnis nach einer wohlschmeckenden, stabilen und einzeldosierten oralen Darrei chungsf ortn.
Obwohl Mesna als kristallines Pulver vorliegt, scheiterten bisher aile Versuche, Tabletten, ubei— zogene Tabletten oder Weichgelatinekapsel n herzu-stellen. Bei den Weichgelatinekapsel n wurde durch Ei nbettung in eine Lipidmatrix ein guter Schutz vor Sauerstoff und Zersetzung erreicht. Durch Interaktion von Mesna mit der Kapselhulle kam es jedoch immer wieder zum P1atzen der Kapseln wahrend der Lagerung: die Kapseln waren physikalisch instabil. Eine Direkttablettierung des Wirkstoffs gelang ebenfalls nicht wegen des hohen Schūttvolumens von bis zu 500 ml/100 g.
Eine wa(3rige Granulation des Wi rkstoffs zu-r Vor-bereitung der Tablettierung gelang weder durch konventionel1 es Anteigen noch durch V/i rbel schi cht“ granulation, da sich Mesna bei Kontakt mit V/asser sofort verflussigt. (jberraschenderwei se wurde nun gefunden, daB sich Mesna gut mit Isopropanol oder einer Mischung von Wasser und Isopropanol granulieren 1aBt und sich das erhaltene Granulat unter Verwendung weiterer Hilfsstoffe gut zu Tabletten und gefilmten Tabletten weiterverarbeiten lā3t. Diese Tabletten weisen eine gute chemische Stabilitāt auf, sind leicht einzunehmen und bei sofortigem Herunterschlucken praktisch geschmacks-neutral.
Die Erfindung betrifft somit eine Tablette, die bezogen auf einen Gevvichtsteil Mesna 6 0,01 - 1 Gewichtstei1e eines Bindemittels, 0,03 - 0,4 Gewichtstei1e eines Sprengmittels, 0,01 - 0,2 Gewichtstei!e eines Gleitmittels und 0,1 - 1 Gewichtstei1e eines Fui 1mittels sowie im Falle einer Brausetablette noch zusatzlich 0,05 - 30 Gewichtstei1e einer Ublichen physiologisch unbedenk-lichen Brausemischung enthālt. AuBerdem kann eine solche Tablette gegebenenfal1s noch Ubliche physiolo-gisch unbedenkl i che Geschmack-, Sii(3- und/oder Aroma-stoffe enthalten. V/eiterhin betrifft die Erfindung ein fūr eine solche Tablette verwendbares Granulat.
Die Gewichtsmenge an Mesna in einer solchen Tablette betragt im allgemeinen zwischen 10 und 80 Gewichts-prozent, der Rest sind die zuvor angegebenen Hilfs-stoffe, wobei deren Menge jeweils auf einen Gewichtstei 1 Mesna bezogen ist. Beispielsweise enthalten die erfindungsgemaBen Zubereitungen 100 mg bis 800 mg Mesna, vorzugsweise 300 mg bis 500 mg Mesna.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung solcher stabiler Mesna-Tabletten, die als Wirkstoff Mesna (beispielsweis 10 - 80 Gewichts%), gegebenenfal1s ubliche Geschmack-, SuB“ und Aroma-stoffe sowie jevveils bezogen auf einen Gewichtstei1 Mesna 0,01 - 1 Gewichtstei1e eines Bindemittels 0,03 - 0,4 Gewichtstei1e eines Sprengmittels, 0,01 - 0,2 Gewichtstei1e eines Gleitmittels 0,1 - 1 Gewichtstei1e eines Fūllmittels sowie im 7 7LV 10040
Falle einer Brausetablette noch zusatzlich 0,05 - 30 Gev/i chtstei 1 e einer ublichen physi ol ogi seh unbedenk-lichen Brausemischung enthalten sowie die Herstellung eines entsprechenden Granulats, wobei die Herstellung so erfolgt, daB man Mesna zuerst mit einem C1-C4-Alkohol oder Aceton oder einer Mischung der genannten organischen Mittel mit Wasser und einem Fūllmittel sowie Bindemitteln, gegebenenfal1s auch einem Spreng-mittel in an sich bekannter Wei se granuliert, wob<ei die genannten Hilfsstoffe in den auf einen Gewichtsteil Mesna bezogenen Mengen verwendet werden oder auch nur einen Teil dieser Mengen zusetzt und den Rest nach der Granulierung zufiigt, das erhaltene Granulat trocknet und anschlieBend das Gleitmittel und gegeb.e-nenfalls den Rest an Binde-, Full- und Sprengmittel zusetzt, das ganze homogenisiert, anschlieBend zu Tabletten verpreBt und gegebenenfalis die so erhaltenen Tabletten in hierfur bekannter V/eise mit einem Filmuberzug vērsieht. Im Falle einer Brausetabl ette wird nach der Trocknung des Granulats eben-falls die orgānische Sāure der Brausemischung oder auch die gesamte Brausemischung zugesetzt.
Beispiele fϋr die erfindungsgemaBen Hilfs- und Trāgei stoffe gemaB den Ansp.rūchen sind: Fūllmittel: zum Beispiel Stārke, Cellulose, Milch- zucker, Saccharose, Fructose, Sorbit, Mannit, Calciumphosphat, Calciumhydrogen-phosphat.
Die Gesamtmenge an Fūllmittel in der Tablette kann 5-95 Gewichts% betragen.
Bindemittel: zum Beispiel Gelatine, Cel 1uloseether»
Pektine, Alginate (Nātri urnaiginat), Poly~ vinylpyrrolidon, Lactose, mikro-kri stalli ne Cellulose (Avi cel). 8
Die Gesamtmenge an Bindemittel in der Tablette kann 0,1-80 Gewichts% betragen. Sprengmittel: zum Beispiel Alginate, Stārke (Mais-starke), Pektine, Carboxymethy1 -cellulose, U1tramylepektin, Bentonite, Polyvinylpolypyrrolidon (bei Polyvinyl-polypyrrolidon sind die fadenformigen Makromol ekiil e des Polyvi nyl pyrrol idons quervernetzt; das Produkt ist in allen ūblichen Losemitteln unloslich; es hat porose Struktur und ist stark quell-fahig;
Kornvertei1ung: ca. 50 % > 50pm, maximal 1 % > 250pm; SchUttdichte: 280 - 380 g/Liter Die Gesamtmenge an Sprengmittel in der Tablette kann 1-10 Gewichts% betragen. Gleitmittel: zum Beispiel Stearinsaure, Stearate,
Polyglykole, Tai kurn, hochdisperses Si1iciumdioxid.
Die Menge Gleitmittel pro 1 Gevvichtsteil Mesna betrāgt im Falle einer ūblichen Schlucktablette vorzugsweise 0,01 - 0,1, insbesondere 0,01 - 0,05 Gewichtstei1e. Im Falle einer Brausetablette verwendet man vorzugsweise 0,05-0,15 Gewichtstei1e Gleitmittel auf 1 Gewichtsteil Mesna.
Die Gesamtmenge an Gleitmittel in der Tablette kann 0,2-10 Gewichts% betragen.
Vorzugsweise vverden al s Fullmittel Milchzucker (zum Beispiel grobkornig) und/oder Calciumhydrogenphosphat, als Bindemittel Polyvinylpyrrolidon und/oder mikro-kristalline Cellulose (Avicel), als Sprengmittel Starke, vorzugsv/eise Maisstarke und als Gleitmittel Stearate (zum Beispiel Magnesi umstearat) vervvendet. 9 9LV 10040
Auf 1 Gewichtstei1 Mesna kommen zum Beispiel:
Lactose 0,06 - 0,4 Gewichtstei1e, vorzugsweise 0,13 -0,33, insbesondere 0,2 - 0,25 Gewichtstei1e.
Calciumhydrogenphosphat 0,03 - 0,3 Gewichtstei1e, voi— zugsweise 0,05 - 0,23, insbesondere 0,08 - 0,12 Gewi chtstei1e.
Maisstārke (fur die Granul atphas.e) 0,03 - 0,3
Gewichtstei1e, vorzugsv/eise 0,13 - 0,33, insbesondere 0,2 - 0,25 Gewichtstei1e.
Polyvinylpyrrol idon 0,02 - 0,1 Gewichtstei1e, voi— zugsweise 0,03 - 0,06, insbesondere 0,04 - 0,06 Gewi chtsteile.
Mikrokristal1ine Cellulose (Avicel) 0,03 - 0,3
Gewi chtstei 1 e, vorzugsv/eise 0,05 - 0,25, insbesondere 0,08 - 0,1 Gewichtstei1e.
Maisstārke (fūr die aupere Phase, das heiBt nach Granul i erung) 0,02 - 0,25 Gewichtstei 1 e, vorzugsv/eise 0,03 - 0,1, insbesondere 0,06 - 0,07 Gewichtstei1e. Magnesiumstearat 0,003 - 0,03 Gewichtstei1e, vorzugsv/eise 0,01 - 0,02, insbesondere 0,015 - 0,018 Gevvi chtstei 1 e.
Das Verhāltnis der Hilfsstoffe zueinander liegt zum Beispiel im Bereich
Lactose : Tricalciumphosphat : Maisstārke : Poly-vinylpyrrolidon (Granulatphase) : Avicel : Maisstārke : Magnesiumstearat (auPere Phase) wie 1 : 0,4 : 0,4 : 0,2 : 0,4 : 0,3 .· 0,07.
Werden andere Bindemittel als Polyvinylpyrrolidon eingesetzt, kommen beispielsweise pro 1 Gewichtstei1 Mesna folgende Mengen in Frage:
Gelatine 0,01 - 0,06 Teile pro ein Gewichtsteil
Mesna
Cel 1uloseether 0,005 - 0,04 Teile pro ein Gewichtsteil
Mesna 10
Pektin 0,005 - 0,04 Teile pro ein Gewichtsteil
Mesna Nātri urnaiginat 0,003 - 0,01 Teile pro ein Gewichtsteil
Mesna
Vorzugsweise enthalt das Granulat neben dem Wirkstoff Mesna Milchzucker, Calciumhydrogenphosphat, Maisstarke und Polyvinylpyrrolidon (als Bindemittel).
Calciumhydrogenphosphat dient zum Beispiel als Fūl1 — mittel und die Maisstarke dient vorzugsweise als Tablettensprengmittel. In der auBeren Tablettenphase werden vorzugsweise Maisstarke - wieder als Spreng-mittel - und mikrokristal1ine Cellulose (Avicel) als Trockenbindemittel eingesetzt.
Als Milchzucker wird vorzugsweise ein Milchzucker mit folgender KorngroBenfraktion eingesetzt:
Kornvertei1ung 100 % < 800 pm 12 - 35 % < 400 pm maximal 7 % < 200 pm
Darūberhi naus i st es gtinstig, wenn der verwendete Milchzucker noch folgende Bedingungen erfūllt:
Schūttgevvi cht; 560 g/Liter
Stampfgewicht: 620 g/Liter
Boschungsv/i nkel (Ri esel f ahi gkei t) 35 °C.
Als Polyvinylpyrrolidon konnen zum Beispiel die Typen K 25, K 30 und K 90 eingesetzt vverden.
Pol yvi nyl pyrrol i done vverden mit dem K-Wert charakteri-siert, der sich aus der relativen Viskositāt errechnet. Er ist ein MaB fur den Polymerisātionsgrad und das Molekulargewicht. Die zuvor erwāhnten Poly~ vinylpyrrolidone sind durch folgende Parameter charakteri si ert: 11 11LV 10040
Molekulargewi chtes PVP K 25 = 29 000 PVP K 30 = 45 000 PVP K 90 = 1 100 000
KorngroBenvertei 1 ung in %: >50μιη > 100 μπι > 200 μπ) >250 μηι PVP Κ 25 90 % 50 % 5 % maximal 1 % PVP Κ 30 90 % 50 % 5 % maximal 1 % PVP K 90 95 % 90 %
SchUttdichte: PVP K 25 = 400 - 600 g/Liter PVP K 30 = 400 - 600 g/Liter PVP K 90 = 110 - 250 g/Liter
Zur Granulation des V/irkstoffs Mesna wi rd vorzugsweise eine Mischung von Isopropanol und V/asser eingesetzt, die zum Beispiel 10 % bis 50 %, vorzugsweise 20 % bis 40 % und insbesondere 30 % bis 35 % V/asser enthālt. Bezogen auf den l/irkstoff Mesna werden von dieser Granulierflussigkeit beispielsweise 0,3 bis 3 Teile, vorzugsweise 0,5 bis 2 Teile und insbesondere 0,7 bis 1 Teil eingesetzt. Anstelle von Isopropanol konnen auch andere C^-C^-Alkohole (wie zum Beispiel Methanol, Ethanol) oder Aceton verwendet werden. Auch diese Mittel konnen als Gemisch mit V/asser eingesetzt werden, wobei dieselben Mischverhaltnisse wie fur die Isopropanol-Wassei—Gemische in Frage kommen. AuBerdem ist es vorteilhaft, der Granulierlosung ein Binde-mittel wie Polyvinylpyrrolidon zuzusetzen, wobei die Menge ui; Pol yv i nyl pyrrol i don bei spi el swei se 0,1 % bis 10 %, vorzugsvveise 1 % bis 5 % und insbesondere 3 % bi s 5 % betrāgt. 12
Zusātzlich kann es vorteilhaft sein, dem Granulat weitere ilbliche pharmazeuti sche Hilfsstoffe und Trāgerstoffe zuzusetzen bzw. diese mitzugranulieren.
Ferner konnen die Tabletten noch enthalten:
Gegenklebemittel, Resorptionsbeschleuniger, Hydro-phi1isierungsmittel, Feuchthaltemittel und hierzu āquivalente Mittel, sovne ūbliche Geschmack-, Su3- und Aromastoffe.
Fails es sich bei der erfindungsgemāpen Tablette um elne Brausetabl ette handelt, enthalt diese no.ch zusātzlich eine ūbliche physiologisch unbedenkliche Brausemi schung. Die Menge diese.r Brausemischung bezogen auf einen Gewichtsteil Mesna betrāgt 0,05 - 30 Gewichtstei1e. Eine solche Brausemischung besteht aus einer Substanz, die in Gegenwart einer Sāure in wassrigem beziehungsweise alkoholischem Milieu Kohlendioxid entwickelt (C02“Lieferer) und einer · physiologisch vertraglichen orgānischen Sāure.
Als C02“1iefernde Substanzen kommen beispielsweise in Frage: Carbonate oder Hydrogencarbonate des Nātriums, Kaliums, Magnesiums oder Calciums, im Falle von Magensium uhd Calcium vorzugsweise die neutralen Carbonate. Auch Mischungen dieser Carbonate sind moglich· Als orgānische Sāuren, die aus solchen , Carbonaten Kohlendioxid freisetzen, kommen beispiels-weise in Frage: organische gesāttigte oder unge-sāttigte Di- und Tricarbonsāuren mit 2 bis 8, vorzugs-weise 2 bis 6 C-Atomen, die auch eine, zwei, drei oder vier. vorzugsweise eine oder zwei Hydroxygruppen enthalten kbnnen. Beispiele hierfūr sind: Citronensāure, V/einsāure, Adipinsāure, Maleinsāure, Fumarsāure. Ebenfalls ist Alginsāure verwendbar. Auch Gemische der genannten Sāuren sind moglich. 13 13LV 10040
Auf einen Gewichtsteil Mesna werden beispielsweise 0,02 - 18 Gewichtstei1e der CC^-l iefernden Komponente der Brausemischung und 0,03 - 12 Gewichtstei1e der zugehorigen Saurekomponente verwendet. Bei der Hei— stellung der Brausetablette kann zum Beispiel die komplette Brausemischung als solche nach der Granu-1ierungsstufe zugesetzt werden. Es ist aber auch moglich beziehungsweise bevorzugt, die Komponente der Brausemischung, die das Kohlendioxid liefert, vor der Granulierung zuzusetzen und die entsprechende zuge-horige Saurekomponente dann spāter dem trockenen Granulat zusammen mit beispielsweise dem Gleitmittel, den Geschmack-, SilB- und Aromastoffen sowie gegebenen-fails den restlichen Full-, Binde- und SprengmitteTn bei zumi schen.
Zur besseren Abdeckung des unangenehmen Geschmacks hat es sich bevvahrt, die Mesna Sehl uck-Tabl etten mit einem geeigneten Uberzug zu versehen. Dieser Ūberzug kann eine konventionel1e Zuckerdragierung oder aber auch ein polymerhaltiger Filmūberzug sein. Beispielsweise kommen hierfūr in Frage: Copolymerisat auf Basis von Dimethy1aminoethylmethacrylat und neutralen Methacryl-sāureestern (zum Beispiel Eudragit E), Hydroxypropyl-methyl cel 1 ul ose, Mol ekul argevvi cht 11 000 (zum Bei spi el Pharmacoat 606), Ethylceliulose (zum Beispiel Aquacoat). t
Die Herstellung der Tabletten (aile Schritte auBer der Trocknung) erfolgt zum Beispiel bei Temperaturen zwischen 10 °C und 80 °C vorzugsweise 18 °C bis 50 °C insbesondere 20 °C bis 30 °C.
Die Trocknung des Granulats erfolgt beispielsweise zwischen 40 °C und 80°C vorzugsweise 50 °C bis 70 °C. 14
Fails das Granulat als solches als Arzneimittel vei— wendet wird, beispielsweise als Trinkgranulat, enthalt dieses vorzugsweise neben dem Wirkstoff Mesna nur ein Bindemittel. Bei dem Bindemittel kann es sich um eines der angegebenen Bindemittel handeln, aber es konnen auch Gemische solcher Bindemittel verwendet v/erden. Vorzugsweise verwendet man 0,1-1 Gewichtstei1e Bindemittel auf einen Gewichtstei1 Mesna.
Die obere KorngroBe eines solchen Granulates liegt bei 3 mm.
Das Granulat enthalt beispielsweise 100 mg bis maximal 2 g Mesna. Das Mesna ist im allgemeinen in einer solchen Menge in dem Granulat vorhanden, daB es 10 - 80 Gewichtsprozent der Granulatmasse ausmachti Bindemittel, Fullmittel und gegebenenfal1s Gleitmittel bewegen sich in der gleichen GroBenordnung wie bei den Tabletten.
Zur Geschmackskaschierung empfiehlt es sich» das Granulat, welches direkt eingenommen wird, mit einem Uberzug zu versetzen. Es handelt sich hier um die bekannten und ublichen (jberzūge, die sich zum Beispiel erst im sauren Magensaft auflosen oder aber auch magensaftresistent sein konnen und dann erst im Intestinaltrakt in Losung gehen.
Es empfiehlt sich darūberhinaus, dem Granulat Geschmack-, SūB- und/oder Aromastoffe zuzumischen.
Als Aromastoffe kommen zum Beispiel folgende Pulvei— aromen in Frage: Ananas, Apfel, Aprikose, Himbeere, Kirsche, Kola, Orange, Passionsfrucht, Zitrone,
Grapefrui t.
Das Granulat soli 0,05 - 0,2 Gewichtstei1e Aroma, bezogen auf 1 Gev/ichtsteil Mesna, enthalten. 15 15LV 10040
Als Suilungsmittel konnen folgende Stoffe eingesetzt werden: Saccharin und sein Nātriumsalz, Cyclaminsaure und ihr Natriumsalz, Ammoniumglycyrrhizinat, Fructose, Saccharose, Xylit, Glucose, Sorbit, Mannit. Das Granulat soli 0,003 - 12 Gewichtstei 1 e SuBungsmittel , bezogen auf 1 Gewichtsteil Mesna, enthalten.
Man kann das Granulat zur Geschmacksverbesserung mit einem in Wasser unloslichen Lack uberziehen. Folgende Substanzen werden beispielsweise fūr diesen Zweck verwendet: Copolymērisate von Dimethylaminomethacrylsaure und neutralen Methacrylsaureestern, die in V/asser und Speichel unloslich sind, im sauren Bereich sich aber auflosen (wie zum Beispiel Eudragit® E).
Man kann aber auch magensaftresistente Lacke einsetzen, wie zum Beispiel Schellack,
Cel 1uloseacetatphthalat,
Hydroxypropylmethylceliulosephthal at oder Polymerisat von Methacrylsaure und Methacrylsaureestern (zum Beispiel Eudragit® L und S). Diesen magensaftresistenten Granulaten kann man zur Stabi 1isierung orgānische Saure zusetzen, um die appl i zi erbare Suspension schv/ach sauer ei nzustel 1 en. Auf das Granulat sollen 0,0125 - 2 Gewichtstei1e Lacktrockensubstanz pro 1 Gewichtstei1 Mesna aufgetragen v/erden.
Die angegebenen Geschmack-, SCJB~ und Aromastoffe k-ommen in den angegebenen Mengen auch fūr die erfindungsgemaBen Mesna-Tabletten in Frage. Dasselbe gilt auch fūr die Ūberzuge. 16
Beispiel 1:
Zur Herstellung eines Granulates fūr 4000 Tabletten mit 300 mg Mesna pro Tablette werden 1200 g Mesna, 280 g Lactose, 120 g Calciumhydrogenphosphat und 120 g Maisstarke durch ein Sieb der Maschenweite 0,8 mm gegeben und anschlieBend 15 Minuten 1ang in einem geeigneten Mischer homogenisiert. AnschlieBend wird mit einer Mischung von 616 g Isopropanol und 284 g Wasser, die 60 g Polyviny1pyrrolidon enthalt, ange-feuchtet und die feuchte Masse durch ein Sieb der· Maschenweite 2 mm passiert. Die Trocknung des Granulates erfolgt beispielsweise in der Wirbelschicht bei einer Zulufttemperatur von 70 °C ūber einen Zeit-raum von 8 Minuten.
Das getrocknete Granulat wird dann beispielsweise zu-sammen mit 80 g Maisstarke und 120 g mikrokristalliner Cellulose durch ein 0,8 mm-Sieb gegeben und 20 Minuten in einem geeigneten Mischer homogenisiert.
Anschlie8end werden 20 g Magnesiumstearat hinzugefūgt und nochmals 2 Minuten gemischt. Die so erhaltene PreBmasse wird auf einer geeigneten Tablettenpresse beispielsweise zu Tabletten mit folgenden tehnologi-schen Daten verpre8t:
Sollmasse 500,0 mg
Durchmesser 11,0 mm
Wolbungsradius 8,5 mm
Dicke 5,4 - 5,6 mm
Die Tabletten konnen anschlieBend in einem geeigneten Gerāt mit 225 g einer Fi1msuspension (enthaltend eine ūbliche polymerhaltige Ūberzugsmasse oder eine Ubliche zuckerhaltige Ūberzugsmasse) kontinuierlich besprūht werden, so daB die einzelne Tablette einen Film von 15 mg Gewicht erhalt. 17 17LV 10040
Beispiel 2:
Zur Herstellung eines Mesna-Granulātes werden 4 kg Mesna Reinsubstanz mit 1,9 kg einer Losung von 114 g Polyvinylpyrrolidon mit ei nem K-Wert von 25 in einer Mischung aus 1126 g Isopropanol und 660 g V/asser aņgefeuchtet und durch ein 2 mm-Sieb granuliert. Diese feuchte Masse wird in der Wirbelschicht bis zu einer Restfeuchte von weniger als 30 % relative Feuchte getrocknet und auf eine maximale KorngroBe von 1 mm gesiebt. Zur Geschmackskaschierung wird dieses Granulat in einem Wirbelschichtsprūhgerat mit einer Suspension folgender Zusammensetzung uberzogen:
Eudragit® E (12,5%ige Losung 4,80 kg in Isopropanol/Aceton)
Magnesiumstearat 0,48 kg
Isopropanol 6,72 ka 12,00 kg
Eudragit E ist ein handelsubliches kationisches Polymerisat auf Methacrylatbasis zum Ūberziehen von Arznei formen.
Es empfiehlt sich, nach Auftrag von 6 kg Suspension eine Zwischentrocknung durchzufūhren und das Granulat durch ein 1,5 mm-Sieb zu geben. Nach Auftrag der gesamten Suspension wird noch einmal auf eine KorngroBe von 1,8 mm gesiebt.
Zur Geschmacksverbesserung wi rd diesem V/irkstoff-granulat ein aromatisiertes Zuckergranulat folgender Zusammensetzung zugesetzt: 18
Staubzucker 14,400 kg
Aroma (pulvis) 0,406 kg * werden gemischt und mit 0,9 kg Wasser angefeuchtet, durch ein 2 mm-Sieb granuliert und in einem geeigneten Trockner bis zu einer Restfeuchte von weniger als 30 % relative Feuchte getrocknet.
SchlieBlich werden beide Granulate homogen gemischt und zu 5 g in Beutel dosiert. Ein Beutel enthalt 1 g Mesna.
Zur Einnahme wird der Inhalt eines Beutels in 100 mg Wasser suspendi ert. 19 19LV 10040
Tablette und Granulat enthaltend als Wirkstoff Mesna. Zusammenfassung:
Die Erfindung betrifft eine Tablette sowie ein Granulat sowie ein Verfahren zu deren Herstellung enthaltend als Wirkstoff Mesna, wobei die Tablette jeweils bezogen auf einen Gewichtsteil Mesna 0,01 - 1 Gewichtstei1e eines Bindemittels 0,03 - 0,4 Gewichtstei1e eines Sprengmittels 0,01 - 0,2 Gewichtstei1e eines Gleitmittels 0,1 - 1 Gewichtstei1e eines Fullmittels sowie im Falle einer Brausetablette noch zusātzlich 0,05 - 30 Gewichtstei1e einer ublichen physiologisch unbedenk-lichen Brausemischung enthalt; das Granulat enthalt mit Ausnahme des Sprengmittels die gleichen der zuvor genannten Hilfsstoffe.
Claims (7)
- LV 10040 PATENTA FORMULA 1. Tablete, kas kā aktīvo vielu satur preparātu Mesna un parastās garšas, saldināšanas un aromātiskās vielas, kā ari uz vienu preparāta Mesna 5 masas daļu satur: 0,01 -1 masas daļas saistvielas, 0,03 - 0,4 masas daļas irdināšanas vielas, 0,01 - 0,2 masas daļas plūstamības līdzekļa, 0,1 - 1 masas daļas pildvielas, kā arī putojošas tabletes gadījumā 10 papildus satur 0,05 * 30 masas daļas parasta fizioloģiski droša putu maisījuma.
- 2. Tablete, saskaņā ar 1. punktu, atšķirīga ar to, ka tablete satur 10 - 80 masas procentus preparāta 15 Mesna un 1. punktā dotās vielas attiecībā pret vienu preparāta Mesna masas daļu. f-
- 3. Tablete, saskaņā ar vienu vai vairākiem augšminētiem punktiem, atšķirīga ar to, ka tablete ir pārklātas ar parastu plēvi. 20
- 4. Metode stabilas tabletes, kas satur preparātu Mesna, šajā gadījumā parastās garšas, saldināšanas un aromātiskās vielas, kā arī uz vienu Mesnas masas daļu satur: 0,01 -1 masas daļas saistvielas, 25 0,03 - 0,4 masas daļas irdināšanas vielas, 0,01 * 0,2 masas daļas plūstamības līdzekļa, 0,1 - 1 masas daļas pildvielas, kā ari putojošas tabletes gadījumā papildus satur 0,05 * 30 masas daļas parasta fizioloģiski droša putu maisījuma, iegūšanai, 30 atšķirīga ar to, ka preparātu Mesna vispirms parastā veidā granulē ar Cļ-C^spirtu vai acetonu, vai ar minēto organisko vielu maisījumu ar ūdeni un pildvielu, kā arī ar saistvielu, šajā gadījumā arī ar irdināšanas līdzekli, kā arī putojošas tabletes gadījumā ar putojošā maisījuma C02 piegādātāju, pie kam minēto palīgvielu daudzums tiek ņemts attiecībā 35 pret vienu preparāta Mesna masas daļu, vai arī tiek ņemta daļa šī daudzuma un atlikums tiek pievienots pēc granulēšanas, iegūto 2 granulātu žāvē un pievieno plūstamibas līdzekli, kā ari putojošas tabletes gadījumā pievieno putojošā maisījuma organiskās skābes vai ari visu putojošo maisījumu un saistvielas, pildvielas un irdināšanas vielas atlikumu, kā ari parastās garšas, saldināšanas un aromātiskās 5 vielas, pēc tam visu homogenizē un beidzot tādā veidā iegūtās tabletes zināmā veidā pārklāj ar plēvi.
- 5. Granulāts, kas satur preparātu Mesna un parastās garšas, saldināšanas un aromātiskās vielas, kā arī uz vienu Mesnas masas 10 daju satur: 0,01 -1 masas daļas saistvielas, kā ari šajā gadījumā 0,01 - 0,2 masas daļas plūstamibas līdzekļa, 0,1 -1 masas daļas pildvielas.
- 6. Granulāts, saskaņā ar vienu vai vairākiem augšminētiem punktiem, atšķirīgs ar to, ka granulāts ir pārklāts ar parastu plēvi.7. Metode Mesna-granulāta iegūšanai, kas kā aktīvo vielu satur preparātu Mesna, šajā gadījumā parastās garšas, saldināšanas un aromātiskās 20 vielas, kā ari uz vienu Mesnas masas daļu satur: 0,01 -1 masas daļas saistvielas, kā ari šajā gadījumā 0,01 - 0,2 masas daļas plūstamibas līdzekļa, 0,1 -1 masas daļas pildvielas, atšķirīga ar to, ka vienu masas daļu preparāta Mesna granulā ar 25 CVCVspirtu vai acetonu, vai ar minēto organisko vielu maisījumu ar ūdeni un 0,01 -1 masas daļas saistvielas, kā arī šajā gadījumā 0,1 -1 masas daļas pildvielas un/vai 0,01 - 0,2 masas daļas plūstamibas līdzekļa, 30 iegūto granulātu žāvē, sauso granulātu šajā gadījumā pārklāj ar plēvi un šajā gadījumā pievieno parastās garšas, saldināšanas un aromātiskās vielas, visu homogenizē un šajā gadījumā tā iegūto produktu zināmā veidā pārklāj ar plēvi. LV 10040 Tablette und Granulat enthaltend als l/irkstoff Mesna PatentansprUche: 1. Tablette enthaltend als Wirkstoff Mesna, gegebenenfal1s Ubliche Geschmack-, SUP- und Aromastoffe, sow1e jewe1ls bezogen auf einen Gew1chtstetl Mesna 0,01 - 1 Gewichtstei1e elnes B1ndemittels 0,03 - 0,4 Gewichtstei1e eines Sprengmittels 0,01 - 0,2 Gewi chtstei 1 e eines Gleitmittels 0,1 - 1 Gewichtstei1e eines Fullmittels sowie im Falle einer Brausetablette noch zusatzlich 0,05-30 Gewichtste11e einer Ublichen physiologisch unbedenklichen Brausemischung. 2. Tablette nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dap die Tablette 10 - 80 Gew1chtsprozent Mesna ent-halt, sowie die in Anspruch 1 angegebenen Stoffe, jeweils bezogen auf einen Gewichtsteil Mesna. 3. Tablette nach einem oder mehreren der vorange-gangenen Anspriiche, dadurch gekennzei chnet, dap die Tablette mit einem Ublichen Film Uberzogen ist. 4. Verfahren zqr Herstellung einer stabilen Tablette enthaltend als Uirkstoff Mesna, gegebenenfal1s ubliche Geschmack-, SU8- und Aromastoffe, sowie jeweils bezogen auf einen Gewichtstei1 Mesna 0,01 - 1 Gewichtstei1e eines Bindemittels 0,03 - 0,4 Gewichtstei1e eines Sprengmittels 0,01 - 0,2 Gewichtstei1e eines Gleitmittels 0,1 - 1 Gewichtstei1e eines FUllmittels sowie im Falle einer Brausetablette noch zusatzlich 2 0,05-30 Gewichtstei1e einer Ublichen physiologisch unbedenklichen Brausemischung dadurch gekennzeichnet, daB man Mesna zuerst mit einem Cj-C^Al kohol oder Aceton oder einer Mischung der genannten orgānischen Mittel mit Uasser und einem Fullmittel sowie Bindemitteln, gegebenenfal1s auch einem Sprengmittel sowie gegebenenfai 1s im Falle einer Brausetablette mit dem CC>2”Lieferer der Bršuse-mischung in an sich bekannter Weise granuliert, vvobei die genannten Hilfsstoffe in den auf einen Gewichtstei1 Mesna bezogenen Mengen verwendet werden oder auch nur ein Teil dieser Mengen zusetzt und den Rest nach der Granulierung zufiigt, das erhaltene Granulat trocknet und anschlieBend das Gleitmittel sowie im Falle einer Brausetablette die orgānische Saure der Brausemischung oder auch die gesamte Brausemischung und gegebenenfalis den.Rest an Binde-, Fūll- und Sprengmittel sowie gegebenen-falls iibliche Geschmack-, Sū0- und Aromastoffe zusetzt, das ganze homogenisiert, anschl ieiJend zu Tabletten verpreBt und gegebenenfal1s die so erhaltenen Tabletten in hierfūr bekannter Weise mit einem Filmuberzug versieht. 5. Granulat enthaltend als Wirkstoff Mesna, gegebenen-falls iibliche Geschmack-, SuB- und Aromastoffe, sowie jeweils bezogen auf einen Gewichtstei! Mesna 0,01 - 1 Gewichtstei1e eines Bindemittels sowie gegebenenfal1s 0,01 - 0,2 Gewichtstei1e eines Gleitmittels 0,1 1 Gewichtstei1e eines FUIlmittels. 3 3LV 10040 6. Granulat nach einem oder mehreren der voran-gegangenen Ansprūčhe, dadurch gekennzeichnet, da3 das Granulat mit einem iiblichen Fi1m,Uberzogen ist.
- 7. Verfahren zur Herstellung eines Hesna-Granulats enthaltend als Wirkstoff Mesna, gegebenenfal1s ubliche Geschmack-, εϋβ- und Aromastoffe, sowie jeweils bezogen auf einen Gewichtsteil Mesna 0,01 - 1 Gewichtstei1e eines Bindemittels sowie gegebenenfalis 0,01 - 0,2 Gewichtsteile eines'G1eitmittels 0,1 - 1 Gewichtstei1e eines Fullmittels dadurch gekennzei chnet, da/3 man einen Gewi chtstei 1 Mesna mit einem C^-Cj^-Alkohol oder Aceton oder . einer Mischung der genannten orgānischen Mittel mit V/asser und 0,01 - 1 Gewichtstei1en eines Bindemittels sowie gegebenenfalis 0,1 - 1 Gewichtstei1en eines FUllmittels und/ oder 0,01 - 0,2 Gewichtstei1en eines Gleitmittels granuliert, das erhaltene Granulat trocknet, das trockene Granulat gegebenenfal1s mit einem Film-iiberzug vērsi eht und gegebenenf al 1 s ūbliche Geschmack-, Su3- und Aromastoffe zusetzt, das ganze homogenisiert und gegebenenfal1s das so erhaltene Produkt in hierfūr bekannter Weise mit einem Film-ūberzug versieht.
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