HU206630B

HU206630B - Process for producing tablettes and granulate containing mesna as active component

Info

Publication number: HU206630B
Application number: HU912374A
Authority: HU
Inventors: Dieter Sauerbier; Juergen Engel; Eckhard Milsmann
Original assignee: Asta Medica Ag
Priority date: 1990-07-16
Filing date: 1991-07-15
Publication date: 1992-12-28
Also published as: NO912771D0; NO912771L; RO113713B1; CA2047027A1; ATE104548T1; IL98836A; FI913409A0; IE65373B1; FI97949B; LT3527B; FI97949C; MC2273A1; DE4122167A1; PT98325A; IE912463A1; US5262169A; HUT59317A; LV10040A; IL98836A0; RU2070040C1

Description

A találmány tárgya eljárás mesna hatóanyagot tartalmazó tabletta és granulátum előállítására.

A mesna nevű hatóanyag kémiai elnevezése: nátrium-2-merkapto-etánszulfonát.

A mesna például védi a vizeletlevezető szerveket, ha daganatos betegségeket ifosfamiddal gyógykezelnek. Ezen túlmenően a mesna már hosszú ideje használatos mukolitikumként (nyálkaoldó szerként).

A mesna egy higroszkópos tulajdonságú fehér színű por, melynek jellegzetes szaga van. Az anyag oxidációra igen érzékeny és különösképpen nedves atmoszférában oxigénnel érintkezve gyorsan dimesnává alakul át.

A mesnát mindeddig orálisan, parenterálisan és inhalálás útján alkalmazták és az összes beadási formák folyékony halmazállapotú készítmények voltak. Ilyen oldat formájú készítményeket ismertetnek az SU 1045 883 lajstromszámú, szovjet szabadalmi leírásban, továbbá aeroszolként a Drug. Madl Ger. 1979, 22(2), 56,58 szakfolyóiratban. Orális beadásra csak az anyag vizes oldatát ajánlották. Minthogy a mesna oxidációra nagyon érzékeny és oxigén jelenlétében a nehezen reszorbeálható dimesnává alakul át, a vizes oldatot oxigéntől védeni kell. E cél érdekében az oldatot üvegampullákba töltve behegesztik. Ezeket az ampullákat azután a betegnek kell felnyitni, közvetlenül az oldat alkalmazása előtt. Az orális alkalmazás tekintetében mindez körülményes eljárásnak minősül és ezen túlmenően az oldatnak viszonylag nagy súlya van és a tárolása sok helyet vesz igénybe.

A megivásra szánt mesnaoldat lényeges hátránya még, hogy térfogata nagy és igen kellemetlen íze van, továbbá a betegek - az ízesítés ellenére - nem szívesen veszik be. Mindkét említett tulajdonság az ebben a formában való alkalmazást a tumor terápiában megnehezíti, minthogy a citosztatikumokkal kezelt betegek amúgy is gyakran émelygéstől szenvednek és étvágytalanok, ez a rossz íz még tovább csökkenti a compliance-t. A fentiekben leírtak alapján már régóta fennáll egy jóízű, stabil és egyszeri beadásra alkalmas orális gyógyszerforma iránti társadalmi igény.

Jóllehet a mesna kristályos por alakjában van, eddig minden olyan próbálkozás meghiúsult, melyek célja tabletták, bevont tabletták vagy lágy zselatinkapszulák előállítása volt. Lágy zselatinkapszulák esetén lipidmátrixba történő beágyazás után oxigénnel és bomlással szemben jó védelmet lehetett elérni. A mesna és a kapszulaburkolat interakciója miatt azonban minden esetben szétpukkadtak a kapszulák a tárolás ideje alatt, a kapszulák fizikai értelemben instabilak voltak. Ugyanígy nem volt sikeres a hatóanyag közvetlen tablettázása sem, a magas értékű rázótérfogat (500 ml/100 g) miatt.

A hatóanyag tablettázásra való előkészítése vizes granulálással nem bizonyult sikeresnek, sem a szokásos eljárással, sem a fluidágyas granuláló módszemel. Ennek oka, hogy a mesna vízzel érintkezve azonnal elfolyósodik.

Meglepő módon azt találtuk, hogy a mesna 1-4 szénatomos alkohol és víz elegyével, különösen izopropanol és víz elegyével jól granulálható és a kapott granulátumot további segédanyagok alkalmazása mellett tablettákká vagy filmtablettákká lehet eredményesen feldolgozni. Az ilyen tabletták jó kémiai stabilitással rendelkeznek, a bevételük könnyű és azonnali lenyelés esetén gyakorlatilag semleges ízük van.

A találmány tehát olyan tabletta előállítási eljárására vonatkozik, amely egy tömegrész mesnára számítva 0,01-1 tömegrész kötőanyagot,

0,03-0,4 tömegrész szétesést elősegítő szert,

0,01-0,2 tömegrész csúsztatószert és 0,1-1 tömegrész töltőanyagot, valamint pezsgőtabletta esetén még további 0,05-30 tömegrész szokásosan használatos, fiziológiai szempontból ártalmatlan pezsgőkeveréket tartalmaz. Ezeken kívül az ilyen tabletta adott esetben még szokásosan használatos és fiziológiai szempontból ártalmatlan ízanyagot, édesítőszert és/vagy aromaanyagot is tartalmazhat.

A találmány továbbá az ilyen tabletta előállítására alkalmazható granulátumra is vonatkozik.

A mesna tömeg szerinti mennyisége az ilyen tablettában általában véve 10 és 80 tömegszázalék között van, a fennmaradó részt a fentiekben megadott segédanyagok teszik ki, mimellett ezek mennyisége mindig egy tömegrész mesnára vonatkozik. így például a találmány szerinti gyógyszerkészítmények 100-800 mg, eló'nyösen 300-500 mg mesna hatóanyagot tartalmaznak.

A találmány tehát az olyan stabil mesna-tabletták előállítására szolgáló eljárásra vonatkozik, melyek hatóanyagként példának okáért 10-80 tömeg% mesnát, valamint adott esetben még szokásosan alkalmazott ízanyagokat, édesítőszereket és aromaanyagokat, illetve mindig egy tömegrész mesnára számítva 0,01-1 tömegrész kötőanyagot,

0,03-0,4 tömegrész szétesést elősegítő szert,

0,01-0,2 tömegrész csúsztatószert és 0,1-1 tömegrész töltőanyagot, valamint pezsgőtabletta esetén még további 0,05-30 tömegrész szokásosan használatos, fiziológiai szempontból ártalmatlan pezsgó'keveréket tartalaznak. A találmány a megfelelő granulátum előállítására is vonatkozik, ami úgy történik, hogy a mesnát előbb valamilyen 1-4 szénatomos alkohol és víz elegyével, valamilyen töltőanyaggal, egy vagy több kötőanyaggal és adott esetben valamilyen szétesést elősegítő szerrel együtt önmagában véve ismert módon granuláljuk - mimellett a fent nevezett segédanyagokat az egy tömegrész mesnára vonatkoztatott mennyiségben alkalmazzuk, vagy ezen mennyiségeket csak részben adjuk hozzá és a fennmaradt részüket csak a granulálás után adagoljuk hozzá - és a kapott granulátumot megszárítjuk, ezt követően hozzáadjuk a csúsztatószert és adott esetben a kötőanyag, a töltőanyag és a szétesést elősegítő szer fennmaradt részét, majd az egészet homogenizáljuk és tablettákat préselünk belőle, majd az így kapott tablettákat adott esetben e célra ismert módszert alkalmazva filmbevonattal látjuk el. Pezsgőtabletta esetén a granulátum szárítása után adjuk hozzá a pezsgőkeverék szerves savkomponensét, illetve á teljes pezsgőkeveréket.

HU 206 630 Β

A találmány szerint alkalmazható segéd- és hordozóanyagokra az igénypontok értelmében is az alábbiakat adjuk meg példaképpen:

Töltőanyag: például keményítőféleségek, cellulóz, tejcukor, szacharóz, fruktóz, szorbit, mannit, kalcium-foszfát, kalcium-hidrogén-foszfát. A töltőanyag teljes mennyisége a tablettában 5-95 tömegszázalékot tehet ki.

Kötőanyag: például zselatin, cellulóz-éter, pektinek, alginátok (nátrium-alginát), poli(vinil-pirrolidon), laktóz, mikrokristályos cellulóz (Avicel). A kötőanyag teljes mennyisége a tablettában 0,1-80 tömegszázalék lehet.

Szétesést elősegítő szer: például alginátok, keményítőféleségek (kukoricakeményítő), pektinek, karboximetil-cellulóz, ultraamilepektin, bentonitféleségek, polivinil(polipirrolidon) [a polivinil(polipirrolidon)-ok szál alakú poli(vinil-pirrolidon)-ok, amelyek makromolekulái térhálósítva vannak, a termék valamennyi szokásos oldószerben oldhatatlan, szerkezete porózus és erősen duzzadóképes]. Szeracseméret-eloszlás: kb. 50% >50 pm, maximálisan: 1% >250 pm; Térfogattömeg (rázással mérve): 280-380 g/liter. A szétesést elősegítő szer teljes mennyisége 1-10 tömegszázalék lehet a tablettában.

Csúsztatószer például sztearinsav, sztearátok, poliglikolok, talkum, nagy diszperzitású szilícium-dioxid.A csúsztatószer mennyisége egy tömegrész Mesnára számítva a lenyelésre szánt szokásos tabletta esetén előnyösen 0,01-0,1 tömegrész, különösen 0,01-0,05 tömegrész. Pezsgőtabletta esetén előnyösen 0,05-0,15 súlyrész csúsztatószert használunk egy tömegrész mesnára számítva. A csúsztatószer teljes menynyisége a tablettában 0,2-10 tömegszázalék lehet.

Töltőanyagként előnyösen tejcukrot (például durvaszemcsés formában) és/vagy kalcium-hidrogén-foszfátot, kötőanyagként poli(vinil-pirrolidon)-t és/vagy mikrokristályos cellulózt (Avicel), szétesést elősegítő szerként valamilyen keményítőféleséget, előnyösen kukoricakeményítőt és csúsztatószerként sztearátokat (példának okáért magnézium-sztearátot) alkalmazunk.

Egy tömegrésznyi mesnára számítva például az alábbi mennyiségek jönnek tekintetbe:

Laktózból 0,06-0,4 tömegrész, előnyösen 0,13-0,33 és különösen 0,2-0,25 tömegrész. Kalcium-hidrogénfoszfátból 0,03-0,3 tömegrész, előnyösen 0,05-0,23 és különösen 0,08-0,12 tömegrész. Kukoricakeményítőből (a granulátumfázishoz) 0,03-0,3 tömegrész, előnyösen 0,13-0,3 és különösen 0,2-0,25 tömegrész. Poli(vinil-pirrolidon)-ból 0,02-0,1 tömegrész, előnyösen 0,03-0,06 és különösen 0,04-0,06 tömegrész. Mikrokristályos cellulózból (Avicel) 0,03-0,3 tömegrész, előnyösen 0,05-0,25 és különösen 0,08-0,01 tömegrész. Kukorlcakeményítőből (a külső fázis számára, azaz granulálás után) 0,02-0,25 tömegrész, előnyösen 0,03-0,1 és különösen 0,06-0,07 tömegrész. Magnézium-sztearátból 0,003-0,03 tömegrész, előnyösen 0,010,02 és különösen 0,015-0,018 tömegrész.

A segédanyagok viszonya egymáshoz például az alábbi tartományba esik:

Laktóz: trikalcium-foszfát: kukoricakeményítő: poli(vinil-pirrolidon) (granulátumfázis): Avicel: kukoricakeményítő: magnézium-sztearát (külső fázis) = 1:0,4:0,4:0,2:0,4:0,3:0,07.

Amennyiben kötőanyagként poli(vinil-pirrolidon)tól eltérő anyagot alkalmazunk, úgy például egy tömegrész mesnára számítva az alábbi mennyiségek jönnek szóba:

Zselatinból 0,01-0,06 rész egy tömegrész mesnára számítva,

Cellulóz-éterből 0,005-0,04 rész egy tömegrész mesnára számítva,

Pektinból 0,005-0,04 rész egy tömegrész mesnára számítva és

Nátrium-alginátból 0,003-0,01 rész egy tömegrész mesnára vonatkoztatva.

A granulátum a mesna hatóanyag mellett előnyösen tejcukrot, kalcium-hidrogén-foszfátot, kukoricakeményítőt és poli(vinil-pirrolidon)-t tartalmaz (kötőanyagként). A kalcium-hidrogén-foszfát például töltőanyagként, míg a kukoricakeményítő előnyösen a tabletta szétesését elősegítő szerként szolgál. A külső tablettafázisban előnyösen kukoricakeményítőt - ismét csak szétesést elősegítő szerként -, valamint mikrokristályos cellulózt (Avicel) alkalmazunk száraz kötőanyagként.

Tejcukor gyanánt előnyösen olyan tejcukrot alkalmazunk, melynek szemcseméret szerinti frakciói az alábbiak:

Szemcse megoszlás: 100% <800 pm

12-35% <400 pm maximálisan 7% <200 pm.

A fentieken túlmenően előnyös még, ha az alkalmazott tejcukor még az alábbi követelményeknek is eleget tesz:

Térfogattömeg (rázás után): 560 g/liter

Térfogattömeg (döngöléses tömörítés után): 620 g/liter

Megindulási (folyási) szög: 35°.

(„Böschungswickel”)

Poli(vinil-pirrolidon)-ként például a következő típusokat alkalmazhatjuk: K 25, K 30 és K 90.

A K-értékkel jellemzett poli(vinil-pirrolidon)-ok ezen értékét a relatív viszkozitásból számítjuk ki. Ez az érték a polimerizációfok és molekulasúly mértéke. A fentiekben említett poli(vinil-pinOlidon)-okat az alábbiakban következő paraméterek jellemzik:

Molekulatömegek:

PVP K 25 = 29 000 PVP K 30 =45 000 PVP K 90= 1100000

HU 206 630 Β

Szemcsenagyság-megoszlás%-ban kifejezve:

	>50pm	>100pm	>200Lim	250gm
PVK K 25	90%	50%	5%	maximálisan 1%
PVK K 30	90%	50%	5%	maximálisan 1%
PVK K 90			95%	90%

Térfogattömeg (rázással mérve):

PVP K 25 = 400-600 g/liter,

PVP K 30 = 400-600 g/liter,

PVP K 90= 110-250 g/liter.

A mesna hatóanyag granulálására előnyösen izopropanolból és vízből álló elegyet alkalmazunk, amely például 10%-50%, előnyösen 20%-40% és különösen 3O%-35% vizet tartalmaz. Ebből a granuláló folyadékból például 0,3-3 résznyit, előnyösen 0,5-2 résznyit és különösen 0,7-1 résznyit alkalmazunk a mesna hatóanyagra számítva. Izopropanol helyett másféle 1-4 szénatomos alkoholt (mint például metanolt, etanolt) is alkalmazhatunk. A nevezett szereket vízzel készített elegy formájában is alkalmazhatjuk, mimellett ezekben olyan keverési arány jön szóba, melyeket az izopropanol-víz elegyekre nézve már megadtunk. Mindezeken túlmenően előnyös, ha a granuláló oldathoz egy kötőanyagot, így pl. poli(vinil-pirrolidon)-t adunk, mimellett a poli(vinil-pirrolidon) mennyisége például 0,l%—10%, előnyösen l%-5% és különösen 3%-5% között van.

Mindezeken túlmenően előnyös lehet még szokásosan használt további gyógyszerészeti segédanyagok és hordozóanyagok hozzátétele a granulátumhoz, illetve a granulálási ilyenekkel együtt végezni.

A tabletták tartalmazhatnak még valamilyen ellenragasztóanyagot, reszorpciőt gyorsító szert, hidrofilizáló szert, nedvesen tartó szert és ezekhez hasonló vagy egyenértékű anyagokat/szereket, valamint szokásosan használatos ízanyagokat, édesítőszereket és aromaanyagokat.

Abban az esetben, ha a találmány szerinti tabletta pezsgőtabletta, úgy ez további hozzátétanyagként még valamilyen szokásos és fiziológiailag ártalmatlan pezsgőkeveréket is tartalmaz. Ezen pezsgőkeverék mennyisége egy tömegrész mesnára vonatkoztatva 0,05-30 tömegrészt tesz ki. Az ilyen pezsgőkeverék olyan anyagból, amelyből vizes vagy alkoholos közegben valamilyen sav jelenlétében szén-dioxid fejlődik (CO₂-ot „szállító” anyag), valamint egy fiziológiai szempontból elviselhető szerves savból áll. Ilyen CO₂-ot szállító anyagként például a következők jönnek szóba: a nátrium, a kálium, a magnézium vagy a kalcium karbonátjai vagy hidrogén-karbonátjai - magnézium- és kalciumkation esetén előnyösen a semleges karbonátok. A nevezett karbonátok keverékét is lehet használni. Szerves savként, melyek az ilyen karbonátokból felszabadítják a szén-dioxidot, például a következők jönnek szóba: telített vagy telítetlen, 2-8, előnyösen

2-6 szénatomos szerves dikarbonsavak és trikarbonsavak, melyek még egy, kettő, három vagy négy - előnyösen egy vagy két - hidroxilcsoportot is tartalmazhatnak, mint például a citromsav, a borkősav, az adipinsav, a maleinsav és a fumársav. Ugyancsak alkalmazható az alginsav és a nevezett savakból álló keverékek használata is lehetséges.

Egy tömegrész mesnára vonatkoztatva a pezsgőkeverék CO₂-ot szállító komponenséből például 0,0218 tömegrészt és az ehhez tartozó savkomponensből 0,03-12 tömegrészt alkalmazunk. A pezsgőtabletta előállítása során példának okáért a teljes pezsgökeveréket a fentieknek megfelelően a granulálási művelet után adhatjuk hozzá. Az is lehetséges azonban, illetve előnyös, ha a pezsgőkeverék CO₂-ot szállító komponensét még a granulálás előtt adjuk hozzá és az ehhez tartozó megfelelő savkomponenst csak később keverjük hozzá a száraz granulátumhoz, például a csúsztatószerrel, az ízanyaggal, az édesítőszerrel és az aromaanyaggal, valamint adott esetben a töltőanyag, a kötőanyag és a szétesést elősegítő szer még hátramaradt részével együtt.

A kellemetlen íz jobb leplezésére egy bevált módszer, ha a lenyelésre szánt mesna-tablettákat valamilyen alkalmas bevonattal látjuk el. Ez a bevonat lehet egy szokásos cukoralapú drazsébevonat, de valamilyen polimert tartalmazó filmbevonatot is alkalmazhatunk. Ezen célra például a következők jönnek tekintetbe: dimetil-amino-etil-metakrilát és semleges metakrilsavészterek bázisán készült kopolimerizátumok (mint például az Eudragit E), továbbá a 11 000 molekulatömeggel rendelkező hidroxipropil-metil-cellulóz (például a Pharmacoat 606), valamint az etilcellulóz (például az Aquacoat).

A tabletták előállítását (valamennyi eljárási műveleti lépést, a szárítást kivéve) például 10 °C és 80 °C, előnyösen 18 °C és 50 °C és különösen 20 °C és 30 °C közötti hőmérséklet-tartományban végezzük.

A granulátum szárítása például 40 °C-80 °C és előnyösen 50 °C-70 °C között történik.

Amennyiben a granulátumot ilyen alakban használjuk gyógyszerként, így például italban bevett granulátum formájában, úgy ez a mesna hatóanyag mellett előnyösen csak egyféle kötőanyagot tartalmaz. A kötőanyag valamelyik korábban már megadott lehet, de ilyenekből álló keverékeket is alkalmazhatunk. Előnyösen 0,1-1 tömegrész kötőanyagot használunk egy tömegrész mesnára számítva.

Az ilyen granulátum szemcseméretének felső határa: 3 mm.

A szóban forgó granulátum például 100 mg - maximálisan 2 g mesnát tartalmaz. A mesna általában véve olyan mennyiségben van a granulátumban, ami a granulátummassza 10-80 tömegszázalékának felel meg. A kötőanyag, a töltőanyag és az adott esetben alkalmazott csúsztatószer mennyisége a tablettáknál használt mennyiséggel azonos nagyságrendű.

Izleplezés céljából ajánlatos a közvetlen bevételre szánt granulátumot valamilyen bevonattal ellátni. Ebben az esetben a már ismert és szokásosan használatos bevonatokról van szó, melyek például legelőbb a sava4

I

HU 206 630 Β nyú gyomomedvben oldódnak, vagy pedig gyomornedvvel szemben ellenállók is lehetnek, melyek csak a bélnedvben mennek oldatba.

Mindezeken túlmenően ajánlatos még a granulátumhoz ízanyagokat, édesítőszereket és/vagy aromaanyagokat hozzákeverni.

Aromaanyagként például az alábbiakban következő por alakú aromaanyagok jönnek szóba: ananász, alma, sárgabarack, földieper, cseresznye, kóla, narancs, golgotagyümölcs, citrom, citrancs (grapefruit).

A granulátumnak egy tömegrész mesnára számítva 0,05-0,2 tömegrésznyi aromaanyagot kell tartalmaznia.

Édesítőszerként a következő anyagokat lehet alkalmazni: szacharin és ennek nátriumsója, ciklaminsav és ennek nátriumsója, ammónium-glicirrizinát, lfuktóz, szacharóz, xilit, glükóz, szorbit és mannit. A granulátumnak 1 tömegrész mesnára számítva 0,003-12 tömegrész édesítőszert kell tartalmaznia.

Az íz javítása céljából a granulátumot valamilyen vízben oldhatatlan lakkal lehet bevonni. Evégett például az alábbi anyagokat lehet alkalmazni:

Dimetil-amino-metakrilsavból és semleges metakrilsav-észterekből készült kopolimerizátumok, melyek vízben és nyálban oldhatatlanok, de savanyú közegben oldódnak (ilyen például az Eudragit® E).

Alkalmazhatunk azonban gyomomedvnek ellenálló lakkokat is. Ilyenek például a sellak, a cellulóz-acetátftalát, a hidroxipropil-metil-cellulóz-ftalát vagy a metakrilsavból és metakrilsav-észterekből készült polimerizátumok (példának okáért az Eudragit® L és S). Ezekhez a gyomornedvvel szemben ellenálló granulátumokhoz stabilizálás céljából szerves savakat adhatunk, az alkalmazható szuszpenzió gyengén savanyúvá történő beállítása végett A granulátumra 0,0125-2 tömegrész lakkszárazanyagot kell felvinni 1 tömegrész mesnára számítva.

Az ízanyagok, édesítőszerek és aromaanyagok a megadott mennyiségekben a találmány szerinti mesnatabletták tekintetében is szóba jönnek és ez a bevonatokra nézve is helytálló.

7. példa:

Tablettánként 300 mg mesna hatóanyagot tartalmazó 4000 tabletta előállítása céljából granulátumot készítünk oly módon, hogy 1200 g mesnát, 280 g laktózt, 120 g kalcium-hidrogén-foszfátot és 120 g kukoricakeményítőt átdolgozunk egy 0,8 mm lyukméretű szitán és ezt követően a keveréket 15 percen át homogenizáljuk egy erre alkalmas keverőberendezésben. Az anyagot ezután 616 g izopropanol és 284 g víz elegyével amely 60 g poli(vinil-pirrolidon)-t is tartalmaz - megnedvesítjük és a nedves masszát 2 mm lyukméretű szitán keresztül átpasszírozzuk. A granulátum szárítását például egy fluidágyas berendezésben végezzük, a hozzávezetett levegő hőmérséklete: 70 °C és a művelet időtartama: 8 perc.

A megszárított granulátumot ezután például 80 g kukoricakeményítővel és 120 g mikrokristályos cellulózzal együtt egy 0,8 mm lyukméretű szitán átdolgozzuk, majd 20 percig homogenizáljuk egy erre alkalmas keverőberendezésben.

Ezt követően az anyaghoz 20 g magnézium-sztearátot adunk és a keverést még 2 percen át folytatjuk. Az így kapott présmasszát megfelelő tablettapréssel például az alábbi technológiai adatokkal rendelkező tablettákká sajtoljuk:

Előírt tömeg 500,0 mg

Átmérő 11,0 mm

Iveltségi sugár 8,5 mm

Vastagság 5,4-5,6 mm.

A fentiek szerint kapott tablettákat ezután egy erre alkalmas berendezésben 225 g filmszuszpenzióval folyamatosan történő permetezés útján be lehet vonni úgy, hogy az egyes tabletták filmbevonatának tömege 15 mg legyen. A filmszuszpenzió valamilyen szokásosan használt polimertartalmú bevonómasszát, illetve egy szokásos cukortartalmú bevonómasszát tartalmaz.

2. példa:

A mesna-granulátum előállítása céljából 4 kg tiszta mesnát megnedvesítünk 1,9 kg olyan oldattal, amely 1126 g izopropanol és 660 g elegyében oldva 114 g poli(vinil-pirrolidont)-t tartalmaz (K-értéke: 25), majd ezt egy 2 mm-es szitán keresztül granuláljuk. A nedves masszát fluidágyas berendezésben 30% relatív nedvességnél kevesebb maradék-nedvességtartalomig szárítjuk, majd 1 mm maximális szemcsenagyságúra megszitáljuk. Izleplezés (kasírozás) céljából ezt a granulátumot fluidágyas berendezésben végzett peremetezés útján bevonattal látjuk el, amihez az alábbi összetételű szuszpenziót alkalmazunk:

Eudragit® E (12,5%-os oldat izopropanol és aceton elegyében) 4,80 kg

Magnézium-sztearát 0,48 kg

Izopropanol 6,72 kg

12,00 kg

Az Eudragit® E egy metakrilátbázisú kationos polimerizátum, amely a kereskedelemben szokásosan beszerezhető termék és gyógyszerformák bevonására szolgál.

Ajánlatos 6 kg szuszpenzió felvitele után egy közbenső szárítási műveletet végezni és a granulátumot 1,5 mm-es szitán átdolgozni. A szuszpenzió teljes mennyiségének felvitele után újból szitálást végzünk, 1,8 mm szemcsenagyságra.

Izjavítás végett ezen hatóanyag-granulátumhoz hozzáadunk egy aromásított cukorgranulátumot, melynek összetétele:

Porcukor 14,400 kg Aromapor 0,406 kg és a készítés úgy történik, hogy a fenti anyagokat összekeverés után 0,9 kg vízzel megnedvesítjük, az anyagot 2 mm lyukméretű szitán át granuláljuk, majd alkalmas szárítóberendezésben 30% relatív nedvességnél kevesebb maradék-nedvességtartalomig szárítjuk.

Végezetül a két granulátumot homogénre összekeverjük és a homogén keveréket tasakokba töltjük úgy, hogy egy-egy tasakba 5 g jusson. Egy tasak 1 g mesna hatóanyagot tartalmaz.

HU 206 630 Β

Bevétel céljából egy tasak tartalmát 100 ml vízben szuszpendáljuk.

3. példa

600 mg mesnát tartalmazó filmtabletták előállítása

12000, egyenként 600 mg mesnát tartalmazó tabletta számára szolgáló granulátum előállítására 7,2 kg mesnát, 1,037 kg laktózt és 0,579 kg kalcium-hidrogén-foszfátot 0,8 mm-es lyukbőségű szitán átnyomunk, majd 15 percig keverőben homogenizálunk.

Ezt követően 2,00 kg izopropanol és 0,288 kg polivinilpirrolidont oldva tartalmazó 1,27 kg víz elegyével megnedvesítjük és a nedves masszát 2 mm-es lyukbőségű szitán átnyomjuk. A granulátumot például fluidágyban, 70 °C-os hőmérsékletű betáplált levegővel 8 percig szárítjuk.

A szárított granulátumot ezután például 0,42 kg kukoricakeményítővel és 0,696 kg mikrokristályos cellulózzal együtt 0,8 mm-es szitán átnyomjuk és alkalmas keverőben 20 percig homogenizáljuk.

Ezt követően 0,1 kg magnézium-sztearátot adunk hozzá, és ismét 2 percig keverjük. Az így kapott masszát tablettaprésben például a következő műszaki adatokkal rendelkező, hosszúkás alakú tablettákká préseljük, előírt tömeg: 860 mg hosszúság: 18 mm szélesség: 8 mm vastagság: 5,8-6,3 mm ívelt sugár: 6,0 mm.

A filmtabletták előállítása kg magot - megfelelő berendezésben - 1,2 kg mennyiségű, következő összetételű filmképző szuszpenzióval vonunk be:

787,2 g vízben 12 g Tween 80-at, 60 g Polyglykol 6000-t és 0,6 g Tylopur C 30-at oldunk, majd 120 g talkummal és 120 g titán-dioxiddal homogén szuszpenzióvá dolgozunk fel, nagy fordulatszámú diszpergáló berendezés segítségével. Végül ebbe a szuszpenzióba 1,2 g dimetil-polisziloxánt és 90 g Eudragit NE 30D-t keverünk.

Porlasztási körülmények:

az üst fordulatszáma: 15 Upm fúvóka: 0,8 mm porlasztási nyomás: 1,2 bar bevezetett léghőmérséklet: 56 °C elvezetett léghőmérséklet: 35 °C porlasztási idő: 30 perc porlasztási sebesség: 40 g/perc

A filmbevonat tömege: 20 mg

Össztömeg: 880 mg,

4. példa

Hosszúkás alakú, 600 mg mesnát tartalmazó tabletták filmbevonása kg tömegű, 3. példa szerint előállított magot megfelelő berendezésben (például Accela Cota elnevezésűben) 1,4 kg, alábbi összetételű filmbevonattal látunk el: .

1104,6 g vízben 168 g Pharmacoatot és 70 g

Polyglykol 600-t oldunk és 56 g titán-dioxiddal homogén szuszpenzióvá dolgozunk fel megfelelő diszpergáló készülék segítségével. Ebbe a szuszpenzióba 14 g dimetil-polisziloxánt keverünk.

Porlasztási körülmények:

az üst fordulatszáma: 15 Upm fúvóka: 0,8 mm porlasztási nyomás: 1,2 bar bevezetett léghőmérséklet: 52 °C elvezetett léghőmérséklet: 40 °C porlasztási idő: 35 perc porlasztási sebesség: 20 g/perc

A filmbevonat tömege: 20 mg

Össztömeg: 880 mg.

5. példa

800 mg mesnát tartalmazó pezsgőtabletták 4000 db, egyenként 800 mg mesnát tartalmazó pezsgőtabletta előállítására 3,2 kg mesnát, 2,736 kg nátrium-hidrogén-karbonátot, 0,480 kg szacharózt, 0,14 kg nátrium-ciklamátot és 0,016 kg szacharin-nátriumot 0,8 mm-es lyukbőségű szitán átnyomunk és 15 percig alkalmas keverőben homogenizálunk.

Ezután 1,75 kg izopropanol és 0,092 kg polivinilpirrolidont oldva tartalmazó 0,95 kg víz keverésével megnedvesítjük és a nedves masszát 2 mm-es lyukbőségű szitán granuláljuk. A granulátumot például fluidizációs szárítóban, 70 °C hőmérsékletű betáplált levegővel szárítjuk. A granulátum relatív nedvességtartalma a 25%-ot nem haladhatja meg. A száraz granulátumot 0,28 kg Polyglykol 6000-rel, 0,32 kg aromaanyaggal és 2,736 kg citromsavval - mely komponensek mindegyikének vízmentesnek kell lenni - 0,8 mm-es lyukbőségű szitán átnyomjuk és valamennyi komponens homogén eloszlásáig keverjük. Az így előállított masszát megfelelő tablettaprésben biplán tablettákká préseljük, amelyek technológiai adatai a következők:

tömeg: 2,5 g átmérő: 20 mm

A tablettákat vízzáró edényekben kell tárolni.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONT

Eljárás mesna hatóanyagot, továbbá adott esetben szokásosan használt ízanyago(ka)t, édesítőszer(eke)t és aromaanyago(ka)t, valamint pezsgőtabletta esetén még további, szokásosan használatos, fiziológiai szempontból ártalmatlan pezsgőkeveréket tartalmazó stabil tabletta és granulátum előállítására, azzaljellemezve, hogy a mesnát 1 tömegrészére vonatkoztatva,

10-50 tömegrész vizet tartalmazó 1-4 szénatomos alkohollal,

0,1-1 tömegrész töltőanyaggal,

0,01-1 tömegrész kötőanyaggal és adott esetben 0,03-0,4 tömegrész szétesést elősegítő szerrel, továbbá pezsgőtabletta esetén még egy, széndioxid fejlesztésére alkalmas pezsgőkeverék komponenssel együtt granuláljuk, vagy az említett komponens-mennyiségeket csak részben adjuk a mesnához és a fennmaradt részüket

HU 206 630 Β csak granulálás után adagoljuk hozzá és a kapott granulátumot megszárítjuk és stabil tabletták előállítására ezt követően hozzáadjuk a csúsztatószert, továbbá pezsgőtabletta esetében a pezsgőkeverék szerves savkomponensét vagy a teljes pezsgőke- 5 veréket és adott esetben a töltőanyag, a kötőanyag és a szétesést elősegítő szer fennmaradt részét, valamint a szokásos ízanyago(ka)t, édesítőszer(eke)t és aromaanyago(ka)t, majd az egész keveréket homogenizáljuk és ebből tablettákat préselünk és az így kapott tablettákat adott esetben filmbevonattal látjuk el, illetve granulátum előállítására a száraz granulátumot adott esetben filmbevonattal látjuk el, ehhez adott esetben szokásos ízanyago(ka)t, édesítőszer(eke)t és aromaanyago(ka)t adunk, majd az ilyen módon kapott terméket adott esetben filmbevonattal látjuk el.