HU206630B - Process for producing tablettes and granulate containing mesna as active component - Google Patents
Process for producing tablettes and granulate containing mesna as active component Download PDFInfo
- Publication number
- HU206630B HU206630B HU912374A HU237491A HU206630B HU 206630 B HU206630 B HU 206630B HU 912374 A HU912374 A HU 912374A HU 237491 A HU237491 A HU 237491A HU 206630 B HU206630 B HU 206630B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- weight
- tablets
- optionally
- parts
- effervescent
- Prior art date
Links
- 239000008187 granular material Substances 0.000 title claims description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M Mesna Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCS XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 title description 25
- 229960004635 mesna Drugs 0.000 title description 24
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 43
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 16
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 claims description 11
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 11
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 10
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 9
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 9
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims description 9
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims description 9
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 8
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims description 8
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 7
- 239000007888 film coating Substances 0.000 claims description 6
- 238000009501 film coating Methods 0.000 claims description 6
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000019993 champagne Nutrition 0.000 claims 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 16
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 15
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 13
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 13
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 12
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 12
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid group Chemical group C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 6
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 6
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 4
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 4
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 4
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 3
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 3
- 125000005397 methacrylic acid ester group Chemical group 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 3
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 3
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- -1 calcium cations Chemical class 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 2
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 2
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000008385 outer phase Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 2
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CN(C)CCOC(=O)C(C)=C JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYCHBDHDMFEQMC-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CN(C)C=C(C)C(O)=O TYCHBDHDMFEQMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000099147 Ananas comosus Species 0.000 description 1
- 235000007119 Ananas comosus Nutrition 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 240000000560 Citrus x paradisi Species 0.000 description 1
- 235000016795 Cola Nutrition 0.000 description 1
- 241001634499 Cola Species 0.000 description 1
- 235000011824 Cola pachycarpa Nutrition 0.000 description 1
- UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M Cyclamate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003148 Eudragit® E polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003136 Eudragit® L polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003163 Eudragit® NE 30 D Polymers 0.000 description 1
- 229920003137 Eudragit® S polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 1
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 1
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000220225 Malus Species 0.000 description 1
- 235000011430 Malus pumila Nutrition 0.000 description 1
- 235000015103 Malus silvestris Nutrition 0.000 description 1
- 241001108995 Messa Species 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 244000288157 Passiflora edulis Species 0.000 description 1
- 235000000370 Passiflora edulis Nutrition 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000018633 Prunus armeniaca Species 0.000 description 1
- 235000009827 Prunus armeniaca Nutrition 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000578 anorexic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 230000009172 bursting Effects 0.000 description 1
- NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N butyl 2-methylprop-2-enoate;2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(C)=C.CCCCOC(=O)C(C)=C.CN(C)CCOC(=O)C(C)=C NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 235000019968 cyclamic acid and its sodium salt Nutrition 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000002706 dry binder Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 238000010981 drying operation Methods 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 1
- 238000005243 fluidization Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N glycyrrhizinic acid Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H]1C([C@H]2[C@]([C@@H]3[C@@]([C@@]4(CC[C@@]5(C)CC[C@@](C)(C[C@H]5C4=CC3=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)CC1)(C)C)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000510 mucolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940066491 mucolytics Drugs 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000006213 oxygenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019970 saccharin and its sodium salt Nutrition 0.000 description 1
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001462 sodium cyclamate Drugs 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical class [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003628 tricarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
- A61K9/0007—Effervescent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Glanulating (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás mesna hatóanyagot tartalmazó tabletta és granulátum előállítására.
A mesna nevű hatóanyag kémiai elnevezése: nátrium-2-merkapto-etánszulfonát.
A mesna például védi a vizeletlevezető szerveket, ha daganatos betegségeket ifosfamiddal gyógykezelnek. Ezen túlmenően a mesna már hosszú ideje használatos mukolitikumként (nyálkaoldó szerként).
A mesna egy higroszkópos tulajdonságú fehér színű por, melynek jellegzetes szaga van. Az anyag oxidációra igen érzékeny és különösképpen nedves atmoszférában oxigénnel érintkezve gyorsan dimesnává alakul át.
A mesnát mindeddig orálisan, parenterálisan és inhalálás útján alkalmazták és az összes beadási formák folyékony halmazállapotú készítmények voltak. Ilyen oldat formájú készítményeket ismertetnek az SU 1045 883 lajstromszámú, szovjet szabadalmi leírásban, továbbá aeroszolként a Drug. Madl Ger. 1979, 22(2), 56,58 szakfolyóiratban. Orális beadásra csak az anyag vizes oldatát ajánlották. Minthogy a mesna oxidációra nagyon érzékeny és oxigén jelenlétében a nehezen reszorbeálható dimesnává alakul át, a vizes oldatot oxigéntől védeni kell. E cél érdekében az oldatot üvegampullákba töltve behegesztik. Ezeket az ampullákat azután a betegnek kell felnyitni, közvetlenül az oldat alkalmazása előtt. Az orális alkalmazás tekintetében mindez körülményes eljárásnak minősül és ezen túlmenően az oldatnak viszonylag nagy súlya van és a tárolása sok helyet vesz igénybe.
A megivásra szánt mesnaoldat lényeges hátránya még, hogy térfogata nagy és igen kellemetlen íze van, továbbá a betegek - az ízesítés ellenére - nem szívesen veszik be. Mindkét említett tulajdonság az ebben a formában való alkalmazást a tumor terápiában megnehezíti, minthogy a citosztatikumokkal kezelt betegek amúgy is gyakran émelygéstől szenvednek és étvágytalanok, ez a rossz íz még tovább csökkenti a compliance-t. A fentiekben leírtak alapján már régóta fennáll egy jóízű, stabil és egyszeri beadásra alkalmas orális gyógyszerforma iránti társadalmi igény.
Jóllehet a mesna kristályos por alakjában van, eddig minden olyan próbálkozás meghiúsult, melyek célja tabletták, bevont tabletták vagy lágy zselatinkapszulák előállítása volt. Lágy zselatinkapszulák esetén lipidmátrixba történő beágyazás után oxigénnel és bomlással szemben jó védelmet lehetett elérni. A mesna és a kapszulaburkolat interakciója miatt azonban minden esetben szétpukkadtak a kapszulák a tárolás ideje alatt, a kapszulák fizikai értelemben instabilak voltak. Ugyanígy nem volt sikeres a hatóanyag közvetlen tablettázása sem, a magas értékű rázótérfogat (500 ml/100 g) miatt.
A hatóanyag tablettázásra való előkészítése vizes granulálással nem bizonyult sikeresnek, sem a szokásos eljárással, sem a fluidágyas granuláló módszemel. Ennek oka, hogy a mesna vízzel érintkezve azonnal elfolyósodik.
Meglepő módon azt találtuk, hogy a mesna 1-4 szénatomos alkohol és víz elegyével, különösen izopropanol és víz elegyével jól granulálható és a kapott granulátumot további segédanyagok alkalmazása mellett tablettákká vagy filmtablettákká lehet eredményesen feldolgozni. Az ilyen tabletták jó kémiai stabilitással rendelkeznek, a bevételük könnyű és azonnali lenyelés esetén gyakorlatilag semleges ízük van.
A találmány tehát olyan tabletta előállítási eljárására vonatkozik, amely egy tömegrész mesnára számítva 0,01-1 tömegrész kötőanyagot,
0,03-0,4 tömegrész szétesést elősegítő szert,
0,01-0,2 tömegrész csúsztatószert és 0,1-1 tömegrész töltőanyagot, valamint pezsgőtabletta esetén még további 0,05-30 tömegrész szokásosan használatos, fiziológiai szempontból ártalmatlan pezsgőkeveréket tartalmaz. Ezeken kívül az ilyen tabletta adott esetben még szokásosan használatos és fiziológiai szempontból ártalmatlan ízanyagot, édesítőszert és/vagy aromaanyagot is tartalmazhat.
A találmány továbbá az ilyen tabletta előállítására alkalmazható granulátumra is vonatkozik.
A mesna tömeg szerinti mennyisége az ilyen tablettában általában véve 10 és 80 tömegszázalék között van, a fennmaradó részt a fentiekben megadott segédanyagok teszik ki, mimellett ezek mennyisége mindig egy tömegrész mesnára vonatkozik. így például a találmány szerinti gyógyszerkészítmények 100-800 mg, eló'nyösen 300-500 mg mesna hatóanyagot tartalmaznak.
A találmány tehát az olyan stabil mesna-tabletták előállítására szolgáló eljárásra vonatkozik, melyek hatóanyagként példának okáért 10-80 tömeg% mesnát, valamint adott esetben még szokásosan alkalmazott ízanyagokat, édesítőszereket és aromaanyagokat, illetve mindig egy tömegrész mesnára számítva 0,01-1 tömegrész kötőanyagot,
0,03-0,4 tömegrész szétesést elősegítő szert,
0,01-0,2 tömegrész csúsztatószert és 0,1-1 tömegrész töltőanyagot, valamint pezsgőtabletta esetén még további 0,05-30 tömegrész szokásosan használatos, fiziológiai szempontból ártalmatlan pezsgó'keveréket tartalaznak. A találmány a megfelelő granulátum előállítására is vonatkozik, ami úgy történik, hogy a mesnát előbb valamilyen 1-4 szénatomos alkohol és víz elegyével, valamilyen töltőanyaggal, egy vagy több kötőanyaggal és adott esetben valamilyen szétesést elősegítő szerrel együtt önmagában véve ismert módon granuláljuk - mimellett a fent nevezett segédanyagokat az egy tömegrész mesnára vonatkoztatott mennyiségben alkalmazzuk, vagy ezen mennyiségeket csak részben adjuk hozzá és a fennmaradt részüket csak a granulálás után adagoljuk hozzá - és a kapott granulátumot megszárítjuk, ezt követően hozzáadjuk a csúsztatószert és adott esetben a kötőanyag, a töltőanyag és a szétesést elősegítő szer fennmaradt részét, majd az egészet homogenizáljuk és tablettákat préselünk belőle, majd az így kapott tablettákat adott esetben e célra ismert módszert alkalmazva filmbevonattal látjuk el. Pezsgőtabletta esetén a granulátum szárítása után adjuk hozzá a pezsgőkeverék szerves savkomponensét, illetve á teljes pezsgőkeveréket.
HU 206 630 Β
A találmány szerint alkalmazható segéd- és hordozóanyagokra az igénypontok értelmében is az alábbiakat adjuk meg példaképpen:
Töltőanyag: például keményítőféleségek, cellulóz, tejcukor, szacharóz, fruktóz, szorbit, mannit, kalcium-foszfát, kalcium-hidrogén-foszfát. A töltőanyag teljes mennyisége a tablettában 5-95 tömegszázalékot tehet ki.
Kötőanyag: például zselatin, cellulóz-éter, pektinek, alginátok (nátrium-alginát), poli(vinil-pirrolidon), laktóz, mikrokristályos cellulóz (Avicel). A kötőanyag teljes mennyisége a tablettában 0,1-80 tömegszázalék lehet.
Szétesést elősegítő szer: például alginátok, keményítőféleségek (kukoricakeményítő), pektinek, karboximetil-cellulóz, ultraamilepektin, bentonitféleségek, polivinil(polipirrolidon) [a polivinil(polipirrolidon)-ok szál alakú poli(vinil-pirrolidon)-ok, amelyek makromolekulái térhálósítva vannak, a termék valamennyi szokásos oldószerben oldhatatlan, szerkezete porózus és erősen duzzadóképes]. Szeracseméret-eloszlás: kb. 50% >50 pm, maximálisan: 1% >250 pm; Térfogattömeg (rázással mérve): 280-380 g/liter. A szétesést elősegítő szer teljes mennyisége 1-10 tömegszázalék lehet a tablettában.
Csúsztatószer például sztearinsav, sztearátok, poliglikolok, talkum, nagy diszperzitású szilícium-dioxid.A csúsztatószer mennyisége egy tömegrész Mesnára számítva a lenyelésre szánt szokásos tabletta esetén előnyösen 0,01-0,1 tömegrész, különösen 0,01-0,05 tömegrész. Pezsgőtabletta esetén előnyösen 0,05-0,15 súlyrész csúsztatószert használunk egy tömegrész mesnára számítva. A csúsztatószer teljes menynyisége a tablettában 0,2-10 tömegszázalék lehet.
Töltőanyagként előnyösen tejcukrot (például durvaszemcsés formában) és/vagy kalcium-hidrogén-foszfátot, kötőanyagként poli(vinil-pirrolidon)-t és/vagy mikrokristályos cellulózt (Avicel), szétesést elősegítő szerként valamilyen keményítőféleséget, előnyösen kukoricakeményítőt és csúsztatószerként sztearátokat (példának okáért magnézium-sztearátot) alkalmazunk.
Egy tömegrésznyi mesnára számítva például az alábbi mennyiségek jönnek tekintetbe:
Laktózból 0,06-0,4 tömegrész, előnyösen 0,13-0,33 és különösen 0,2-0,25 tömegrész. Kalcium-hidrogénfoszfátból 0,03-0,3 tömegrész, előnyösen 0,05-0,23 és különösen 0,08-0,12 tömegrész. Kukoricakeményítőből (a granulátumfázishoz) 0,03-0,3 tömegrész, előnyösen 0,13-0,3 és különösen 0,2-0,25 tömegrész. Poli(vinil-pirrolidon)-ból 0,02-0,1 tömegrész, előnyösen 0,03-0,06 és különösen 0,04-0,06 tömegrész. Mikrokristályos cellulózból (Avicel) 0,03-0,3 tömegrész, előnyösen 0,05-0,25 és különösen 0,08-0,01 tömegrész. Kukorlcakeményítőből (a külső fázis számára, azaz granulálás után) 0,02-0,25 tömegrész, előnyösen 0,03-0,1 és különösen 0,06-0,07 tömegrész. Magnézium-sztearátból 0,003-0,03 tömegrész, előnyösen 0,010,02 és különösen 0,015-0,018 tömegrész.
A segédanyagok viszonya egymáshoz például az alábbi tartományba esik:
Laktóz: trikalcium-foszfát: kukoricakeményítő: poli(vinil-pirrolidon) (granulátumfázis): Avicel: kukoricakeményítő: magnézium-sztearát (külső fázis) = 1:0,4:0,4:0,2:0,4:0,3:0,07.
Amennyiben kötőanyagként poli(vinil-pirrolidon)tól eltérő anyagot alkalmazunk, úgy például egy tömegrész mesnára számítva az alábbi mennyiségek jönnek szóba:
Zselatinból 0,01-0,06 rész egy tömegrész mesnára számítva,
Cellulóz-éterből 0,005-0,04 rész egy tömegrész mesnára számítva,
Pektinból 0,005-0,04 rész egy tömegrész mesnára számítva és
Nátrium-alginátból 0,003-0,01 rész egy tömegrész mesnára vonatkoztatva.
A granulátum a mesna hatóanyag mellett előnyösen tejcukrot, kalcium-hidrogén-foszfátot, kukoricakeményítőt és poli(vinil-pirrolidon)-t tartalmaz (kötőanyagként). A kalcium-hidrogén-foszfát például töltőanyagként, míg a kukoricakeményítő előnyösen a tabletta szétesését elősegítő szerként szolgál. A külső tablettafázisban előnyösen kukoricakeményítőt - ismét csak szétesést elősegítő szerként -, valamint mikrokristályos cellulózt (Avicel) alkalmazunk száraz kötőanyagként.
Tejcukor gyanánt előnyösen olyan tejcukrot alkalmazunk, melynek szemcseméret szerinti frakciói az alábbiak:
Szemcse megoszlás: 100% <800 pm
12-35% <400 pm maximálisan 7% <200 pm.
A fentieken túlmenően előnyös még, ha az alkalmazott tejcukor még az alábbi követelményeknek is eleget tesz:
Térfogattömeg (rázás után): 560 g/liter
Térfogattömeg (döngöléses tömörítés után): 620 g/liter
Megindulási (folyási) szög: 35°.
(„Böschungswickel”)
Poli(vinil-pirrolidon)-ként például a következő típusokat alkalmazhatjuk: K 25, K 30 és K 90.
A K-értékkel jellemzett poli(vinil-pirrolidon)-ok ezen értékét a relatív viszkozitásból számítjuk ki. Ez az érték a polimerizációfok és molekulasúly mértéke. A fentiekben említett poli(vinil-pinOlidon)-okat az alábbiakban következő paraméterek jellemzik:
Molekulatömegek:
PVP K 25 = 29 000 PVP K 30 =45 000 PVP K 90= 1100000
HU 206 630 Β
Szemcsenagyság-megoszlás%-ban kifejezve:
| >50pm | >100pm | >200Lim | 250gm | |
| PVK K 25 | 90% | 50% | 5% | maximálisan 1% |
| PVK K 30 | 90% | 50% | 5% | maximálisan 1% |
| PVK K 90 | 95% | 90% |
Térfogattömeg (rázással mérve):
PVP K 25 = 400-600 g/liter,
PVP K 30 = 400-600 g/liter,
PVP K 90= 110-250 g/liter.
A mesna hatóanyag granulálására előnyösen izopropanolból és vízből álló elegyet alkalmazunk, amely például 10%-50%, előnyösen 20%-40% és különösen 3O%-35% vizet tartalmaz. Ebből a granuláló folyadékból például 0,3-3 résznyit, előnyösen 0,5-2 résznyit és különösen 0,7-1 résznyit alkalmazunk a mesna hatóanyagra számítva. Izopropanol helyett másféle 1-4 szénatomos alkoholt (mint például metanolt, etanolt) is alkalmazhatunk. A nevezett szereket vízzel készített elegy formájában is alkalmazhatjuk, mimellett ezekben olyan keverési arány jön szóba, melyeket az izopropanol-víz elegyekre nézve már megadtunk. Mindezeken túlmenően előnyös, ha a granuláló oldathoz egy kötőanyagot, így pl. poli(vinil-pirrolidon)-t adunk, mimellett a poli(vinil-pirrolidon) mennyisége például 0,l%—10%, előnyösen l%-5% és különösen 3%-5% között van.
Mindezeken túlmenően előnyös lehet még szokásosan használt további gyógyszerészeti segédanyagok és hordozóanyagok hozzátétele a granulátumhoz, illetve a granulálási ilyenekkel együtt végezni.
A tabletták tartalmazhatnak még valamilyen ellenragasztóanyagot, reszorpciőt gyorsító szert, hidrofilizáló szert, nedvesen tartó szert és ezekhez hasonló vagy egyenértékű anyagokat/szereket, valamint szokásosan használatos ízanyagokat, édesítőszereket és aromaanyagokat.
Abban az esetben, ha a találmány szerinti tabletta pezsgőtabletta, úgy ez további hozzátétanyagként még valamilyen szokásos és fiziológiailag ártalmatlan pezsgőkeveréket is tartalmaz. Ezen pezsgőkeverék mennyisége egy tömegrész mesnára vonatkoztatva 0,05-30 tömegrészt tesz ki. Az ilyen pezsgőkeverék olyan anyagból, amelyből vizes vagy alkoholos közegben valamilyen sav jelenlétében szén-dioxid fejlődik (CO2-ot „szállító” anyag), valamint egy fiziológiai szempontból elviselhető szerves savból áll. Ilyen CO2-ot szállító anyagként például a következők jönnek szóba: a nátrium, a kálium, a magnézium vagy a kalcium karbonátjai vagy hidrogén-karbonátjai - magnézium- és kalciumkation esetén előnyösen a semleges karbonátok. A nevezett karbonátok keverékét is lehet használni. Szerves savként, melyek az ilyen karbonátokból felszabadítják a szén-dioxidot, például a következők jönnek szóba: telített vagy telítetlen, 2-8, előnyösen
2-6 szénatomos szerves dikarbonsavak és trikarbonsavak, melyek még egy, kettő, három vagy négy - előnyösen egy vagy két - hidroxilcsoportot is tartalmazhatnak, mint például a citromsav, a borkősav, az adipinsav, a maleinsav és a fumársav. Ugyancsak alkalmazható az alginsav és a nevezett savakból álló keverékek használata is lehetséges.
Egy tömegrész mesnára vonatkoztatva a pezsgőkeverék CO2-ot szállító komponenséből például 0,0218 tömegrészt és az ehhez tartozó savkomponensből 0,03-12 tömegrészt alkalmazunk. A pezsgőtabletta előállítása során példának okáért a teljes pezsgökeveréket a fentieknek megfelelően a granulálási művelet után adhatjuk hozzá. Az is lehetséges azonban, illetve előnyös, ha a pezsgőkeverék CO2-ot szállító komponensét még a granulálás előtt adjuk hozzá és az ehhez tartozó megfelelő savkomponenst csak később keverjük hozzá a száraz granulátumhoz, például a csúsztatószerrel, az ízanyaggal, az édesítőszerrel és az aromaanyaggal, valamint adott esetben a töltőanyag, a kötőanyag és a szétesést elősegítő szer még hátramaradt részével együtt.
A kellemetlen íz jobb leplezésére egy bevált módszer, ha a lenyelésre szánt mesna-tablettákat valamilyen alkalmas bevonattal látjuk el. Ez a bevonat lehet egy szokásos cukoralapú drazsébevonat, de valamilyen polimert tartalmazó filmbevonatot is alkalmazhatunk. Ezen célra például a következők jönnek tekintetbe: dimetil-amino-etil-metakrilát és semleges metakrilsavészterek bázisán készült kopolimerizátumok (mint például az Eudragit E), továbbá a 11 000 molekulatömeggel rendelkező hidroxipropil-metil-cellulóz (például a Pharmacoat 606), valamint az etilcellulóz (például az Aquacoat).
A tabletták előállítását (valamennyi eljárási műveleti lépést, a szárítást kivéve) például 10 °C és 80 °C, előnyösen 18 °C és 50 °C és különösen 20 °C és 30 °C közötti hőmérséklet-tartományban végezzük.
A granulátum szárítása például 40 °C-80 °C és előnyösen 50 °C-70 °C között történik.
Amennyiben a granulátumot ilyen alakban használjuk gyógyszerként, így például italban bevett granulátum formájában, úgy ez a mesna hatóanyag mellett előnyösen csak egyféle kötőanyagot tartalmaz. A kötőanyag valamelyik korábban már megadott lehet, de ilyenekből álló keverékeket is alkalmazhatunk. Előnyösen 0,1-1 tömegrész kötőanyagot használunk egy tömegrész mesnára számítva.
Az ilyen granulátum szemcseméretének felső határa: 3 mm.
A szóban forgó granulátum például 100 mg - maximálisan 2 g mesnát tartalmaz. A mesna általában véve olyan mennyiségben van a granulátumban, ami a granulátummassza 10-80 tömegszázalékának felel meg. A kötőanyag, a töltőanyag és az adott esetben alkalmazott csúsztatószer mennyisége a tablettáknál használt mennyiséggel azonos nagyságrendű.
Izleplezés céljából ajánlatos a közvetlen bevételre szánt granulátumot valamilyen bevonattal ellátni. Ebben az esetben a már ismert és szokásosan használatos bevonatokról van szó, melyek például legelőbb a sava4
I
HU 206 630 Β nyú gyomomedvben oldódnak, vagy pedig gyomornedvvel szemben ellenállók is lehetnek, melyek csak a bélnedvben mennek oldatba.
Mindezeken túlmenően ajánlatos még a granulátumhoz ízanyagokat, édesítőszereket és/vagy aromaanyagokat hozzákeverni.
Aromaanyagként például az alábbiakban következő por alakú aromaanyagok jönnek szóba: ananász, alma, sárgabarack, földieper, cseresznye, kóla, narancs, golgotagyümölcs, citrom, citrancs (grapefruit).
A granulátumnak egy tömegrész mesnára számítva 0,05-0,2 tömegrésznyi aromaanyagot kell tartalmaznia.
Édesítőszerként a következő anyagokat lehet alkalmazni: szacharin és ennek nátriumsója, ciklaminsav és ennek nátriumsója, ammónium-glicirrizinát, lfuktóz, szacharóz, xilit, glükóz, szorbit és mannit. A granulátumnak 1 tömegrész mesnára számítva 0,003-12 tömegrész édesítőszert kell tartalmaznia.
Az íz javítása céljából a granulátumot valamilyen vízben oldhatatlan lakkal lehet bevonni. Evégett például az alábbi anyagokat lehet alkalmazni:
Dimetil-amino-metakrilsavból és semleges metakrilsav-észterekből készült kopolimerizátumok, melyek vízben és nyálban oldhatatlanok, de savanyú közegben oldódnak (ilyen például az Eudragit® E).
Alkalmazhatunk azonban gyomomedvnek ellenálló lakkokat is. Ilyenek például a sellak, a cellulóz-acetátftalát, a hidroxipropil-metil-cellulóz-ftalát vagy a metakrilsavból és metakrilsav-észterekből készült polimerizátumok (példának okáért az Eudragit® L és S). Ezekhez a gyomornedvvel szemben ellenálló granulátumokhoz stabilizálás céljából szerves savakat adhatunk, az alkalmazható szuszpenzió gyengén savanyúvá történő beállítása végett A granulátumra 0,0125-2 tömegrész lakkszárazanyagot kell felvinni 1 tömegrész mesnára számítva.
Az ízanyagok, édesítőszerek és aromaanyagok a megadott mennyiségekben a találmány szerinti mesnatabletták tekintetében is szóba jönnek és ez a bevonatokra nézve is helytálló.
7. példa:
Tablettánként 300 mg mesna hatóanyagot tartalmazó 4000 tabletta előállítása céljából granulátumot készítünk oly módon, hogy 1200 g mesnát, 280 g laktózt, 120 g kalcium-hidrogén-foszfátot és 120 g kukoricakeményítőt átdolgozunk egy 0,8 mm lyukméretű szitán és ezt követően a keveréket 15 percen át homogenizáljuk egy erre alkalmas keverőberendezésben. Az anyagot ezután 616 g izopropanol és 284 g víz elegyével amely 60 g poli(vinil-pirrolidon)-t is tartalmaz - megnedvesítjük és a nedves masszát 2 mm lyukméretű szitán keresztül átpasszírozzuk. A granulátum szárítását például egy fluidágyas berendezésben végezzük, a hozzávezetett levegő hőmérséklete: 70 °C és a művelet időtartama: 8 perc.
A megszárított granulátumot ezután például 80 g kukoricakeményítővel és 120 g mikrokristályos cellulózzal együtt egy 0,8 mm lyukméretű szitán átdolgozzuk, majd 20 percig homogenizáljuk egy erre alkalmas keverőberendezésben.
Ezt követően az anyaghoz 20 g magnézium-sztearátot adunk és a keverést még 2 percen át folytatjuk. Az így kapott présmasszát megfelelő tablettapréssel például az alábbi technológiai adatokkal rendelkező tablettákká sajtoljuk:
Előírt tömeg 500,0 mg
Átmérő 11,0 mm
Iveltségi sugár 8,5 mm
Vastagság 5,4-5,6 mm.
A fentiek szerint kapott tablettákat ezután egy erre alkalmas berendezésben 225 g filmszuszpenzióval folyamatosan történő permetezés útján be lehet vonni úgy, hogy az egyes tabletták filmbevonatának tömege 15 mg legyen. A filmszuszpenzió valamilyen szokásosan használt polimertartalmú bevonómasszát, illetve egy szokásos cukortartalmú bevonómasszát tartalmaz.
2. példa:
A mesna-granulátum előállítása céljából 4 kg tiszta mesnát megnedvesítünk 1,9 kg olyan oldattal, amely 1126 g izopropanol és 660 g elegyében oldva 114 g poli(vinil-pirrolidont)-t tartalmaz (K-értéke: 25), majd ezt egy 2 mm-es szitán keresztül granuláljuk. A nedves masszát fluidágyas berendezésben 30% relatív nedvességnél kevesebb maradék-nedvességtartalomig szárítjuk, majd 1 mm maximális szemcsenagyságúra megszitáljuk. Izleplezés (kasírozás) céljából ezt a granulátumot fluidágyas berendezésben végzett peremetezés útján bevonattal látjuk el, amihez az alábbi összetételű szuszpenziót alkalmazunk:
Eudragit® E (12,5%-os oldat izopropanol és aceton elegyében) 4,80 kg
Magnézium-sztearát 0,48 kg
Izopropanol 6,72 kg
12,00 kg
Az Eudragit® E egy metakrilátbázisú kationos polimerizátum, amely a kereskedelemben szokásosan beszerezhető termék és gyógyszerformák bevonására szolgál.
Ajánlatos 6 kg szuszpenzió felvitele után egy közbenső szárítási műveletet végezni és a granulátumot 1,5 mm-es szitán átdolgozni. A szuszpenzió teljes mennyiségének felvitele után újból szitálást végzünk, 1,8 mm szemcsenagyságra.
Izjavítás végett ezen hatóanyag-granulátumhoz hozzáadunk egy aromásított cukorgranulátumot, melynek összetétele:
Porcukor 14,400 kg Aromapor 0,406 kg és a készítés úgy történik, hogy a fenti anyagokat összekeverés után 0,9 kg vízzel megnedvesítjük, az anyagot 2 mm lyukméretű szitán át granuláljuk, majd alkalmas szárítóberendezésben 30% relatív nedvességnél kevesebb maradék-nedvességtartalomig szárítjuk.
Végezetül a két granulátumot homogénre összekeverjük és a homogén keveréket tasakokba töltjük úgy, hogy egy-egy tasakba 5 g jusson. Egy tasak 1 g mesna hatóanyagot tartalmaz.
HU 206 630 Β
Bevétel céljából egy tasak tartalmát 100 ml vízben szuszpendáljuk.
3. példa
600 mg mesnát tartalmazó filmtabletták előállítása
12000, egyenként 600 mg mesnát tartalmazó tabletta számára szolgáló granulátum előállítására 7,2 kg mesnát, 1,037 kg laktózt és 0,579 kg kalcium-hidrogén-foszfátot 0,8 mm-es lyukbőségű szitán átnyomunk, majd 15 percig keverőben homogenizálunk.
Ezt követően 2,00 kg izopropanol és 0,288 kg polivinilpirrolidont oldva tartalmazó 1,27 kg víz elegyével megnedvesítjük és a nedves masszát 2 mm-es lyukbőségű szitán átnyomjuk. A granulátumot például fluidágyban, 70 °C-os hőmérsékletű betáplált levegővel 8 percig szárítjuk.
A szárított granulátumot ezután például 0,42 kg kukoricakeményítővel és 0,696 kg mikrokristályos cellulózzal együtt 0,8 mm-es szitán átnyomjuk és alkalmas keverőben 20 percig homogenizáljuk.
Ezt követően 0,1 kg magnézium-sztearátot adunk hozzá, és ismét 2 percig keverjük. Az így kapott masszát tablettaprésben például a következő műszaki adatokkal rendelkező, hosszúkás alakú tablettákká préseljük, előírt tömeg: 860 mg hosszúság: 18 mm szélesség: 8 mm vastagság: 5,8-6,3 mm ívelt sugár: 6,0 mm.
A filmtabletták előállítása kg magot - megfelelő berendezésben - 1,2 kg mennyiségű, következő összetételű filmképző szuszpenzióval vonunk be:
787,2 g vízben 12 g Tween 80-at, 60 g Polyglykol 6000-t és 0,6 g Tylopur C 30-at oldunk, majd 120 g talkummal és 120 g titán-dioxiddal homogén szuszpenzióvá dolgozunk fel, nagy fordulatszámú diszpergáló berendezés segítségével. Végül ebbe a szuszpenzióba 1,2 g dimetil-polisziloxánt és 90 g Eudragit NE 30D-t keverünk.
Porlasztási körülmények:
az üst fordulatszáma: 15 Upm fúvóka: 0,8 mm porlasztási nyomás: 1,2 bar bevezetett léghőmérséklet: 56 °C elvezetett léghőmérséklet: 35 °C porlasztási idő: 30 perc porlasztási sebesség: 40 g/perc
A filmbevonat tömege: 20 mg
Össztömeg: 880 mg,
4. példa
Hosszúkás alakú, 600 mg mesnát tartalmazó tabletták filmbevonása kg tömegű, 3. példa szerint előállított magot megfelelő berendezésben (például Accela Cota elnevezésűben) 1,4 kg, alábbi összetételű filmbevonattal látunk el: .
1104,6 g vízben 168 g Pharmacoatot és 70 g
Polyglykol 600-t oldunk és 56 g titán-dioxiddal homogén szuszpenzióvá dolgozunk fel megfelelő diszpergáló készülék segítségével. Ebbe a szuszpenzióba 14 g dimetil-polisziloxánt keverünk.
Porlasztási körülmények:
az üst fordulatszáma: 15 Upm fúvóka: 0,8 mm porlasztási nyomás: 1,2 bar bevezetett léghőmérséklet: 52 °C elvezetett léghőmérséklet: 40 °C porlasztási idő: 35 perc porlasztási sebesség: 20 g/perc
A filmbevonat tömege: 20 mg
Össztömeg: 880 mg.
5. példa
800 mg mesnát tartalmazó pezsgőtabletták 4000 db, egyenként 800 mg mesnát tartalmazó pezsgőtabletta előállítására 3,2 kg mesnát, 2,736 kg nátrium-hidrogén-karbonátot, 0,480 kg szacharózt, 0,14 kg nátrium-ciklamátot és 0,016 kg szacharin-nátriumot 0,8 mm-es lyukbőségű szitán átnyomunk és 15 percig alkalmas keverőben homogenizálunk.
Ezután 1,75 kg izopropanol és 0,092 kg polivinilpirrolidont oldva tartalmazó 0,95 kg víz keverésével megnedvesítjük és a nedves masszát 2 mm-es lyukbőségű szitán granuláljuk. A granulátumot például fluidizációs szárítóban, 70 °C hőmérsékletű betáplált levegővel szárítjuk. A granulátum relatív nedvességtartalma a 25%-ot nem haladhatja meg. A száraz granulátumot 0,28 kg Polyglykol 6000-rel, 0,32 kg aromaanyaggal és 2,736 kg citromsavval - mely komponensek mindegyikének vízmentesnek kell lenni - 0,8 mm-es lyukbőségű szitán átnyomjuk és valamennyi komponens homogén eloszlásáig keverjük. Az így előállított masszát megfelelő tablettaprésben biplán tablettákká préseljük, amelyek technológiai adatai a következők:
tömeg: 2,5 g átmérő: 20 mm
A tablettákat vízzáró edényekben kell tárolni.
Claims (1)
- SZABADALMI IGÉNYPONTEljárás mesna hatóanyagot, továbbá adott esetben szokásosan használt ízanyago(ka)t, édesítőszer(eke)t és aromaanyago(ka)t, valamint pezsgőtabletta esetén még további, szokásosan használatos, fiziológiai szempontból ártalmatlan pezsgőkeveréket tartalmazó stabil tabletta és granulátum előállítására, azzaljellemezve, hogy a mesnát 1 tömegrészére vonatkoztatva,10-50 tömegrész vizet tartalmazó 1-4 szénatomos alkohollal,0,1-1 tömegrész töltőanyaggal,0,01-1 tömegrész kötőanyaggal és adott esetben 0,03-0,4 tömegrész szétesést elősegítő szerrel, továbbá pezsgőtabletta esetén még egy, széndioxid fejlesztésére alkalmas pezsgőkeverék komponenssel együtt granuláljuk, vagy az említett komponens-mennyiségeket csak részben adjuk a mesnához és a fennmaradt részüketHU 206 630 Β csak granulálás után adagoljuk hozzá és a kapott granulátumot megszárítjuk és stabil tabletták előállítására ezt követően hozzáadjuk a csúsztatószert, továbbá pezsgőtabletta esetében a pezsgőkeverék szerves savkomponensét vagy a teljes pezsgőke- 5 veréket és adott esetben a töltőanyag, a kötőanyag és a szétesést elősegítő szer fennmaradt részét, valamint a szokásos ízanyago(ka)t, édesítőszer(eke)t és aromaanyago(ka)t, majd az egész keveréket homogenizáljuk és ebből tablettákat préselünk és az így kapott tablettákat adott esetben filmbevonattal látjuk el, illetve granulátum előállítására a száraz granulátumot adott esetben filmbevonattal látjuk el, ehhez adott esetben szokásos ízanyago(ka)t, édesítőszer(eke)t és aromaanyago(ka)t adunk, majd az ilyen módon kapott terméket adott esetben filmbevonattal látjuk el.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4022525 | 1990-07-16 | ||
| SG142394A SG142394G (en) | 1990-07-16 | 1994-10-03 | Tablet and granulate containing mesna as active agent |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU912374D0 HU912374D0 (en) | 1991-12-30 |
| HUT59317A HUT59317A (en) | 1992-05-28 |
| HU206630B true HU206630B (en) | 1992-12-28 |
Family
ID=25895027
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU912374A HU206630B (en) | 1990-07-16 | 1991-07-15 | Process for producing tablettes and granulate containing mesna as active component |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5262169A (hu) |
| EP (1) | EP0468245B1 (hu) |
| JP (1) | JP3068894B2 (hu) |
| KR (1) | KR100189666B1 (hu) |
| CN (1) | CN1072484C (hu) |
| AT (1) | ATE104548T1 (hu) |
| AU (1) | AU638586B2 (hu) |
| BG (2) | BG60851B1 (hu) |
| CA (1) | CA2047027C (hu) |
| DE (2) | DE4122167A1 (hu) |
| DK (1) | DK0468245T3 (hu) |
| EG (1) | EG20019A (hu) |
| ES (1) | ES2063412T3 (hu) |
| FI (1) | FI97949C (hu) |
| HK (1) | HK129894A (hu) |
| HR (1) | HRP920889B1 (hu) |
| HU (1) | HU206630B (hu) |
| IE (1) | IE65373B1 (hu) |
| IL (1) | IL98836A (hu) |
| LT (1) | LT3527B (hu) |
| LV (1) | LV10040B (hu) |
| MC (1) | MC2273A1 (hu) |
| MX (1) | MX174407B (hu) |
| NO (1) | NO178362C (hu) |
| NZ (1) | NZ238941A (hu) |
| PT (1) | PT98325B (hu) |
| RO (1) | RO113713B1 (hu) |
| RU (1) | RU2070040C1 (hu) |
| SG (1) | SG142394G (hu) |
| SI (1) | SI9111226A (hu) |
| ZA (1) | ZA915515B (hu) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE160696T1 (de) * | 1992-03-11 | 1997-12-15 | Asta Medica Ag | Tabletten, granulate und pellets mit hohem gehalt an wirkstoffen für hochkonzentrierte, feste darreichungsformen |
| US5773031A (en) * | 1996-02-27 | 1998-06-30 | L. Perrigo Company | Acetaminophen sustained-release formulation |
| DE19733305A1 (de) * | 1997-08-01 | 1999-02-04 | Asta Medica Ag | Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Ifosfamid und Carnitin |
| EP0955040A1 (de) * | 1998-04-27 | 1999-11-10 | ASTA Medica Aktiengesellschaft | Arzneiform zur oralen Applikation von Mesna |
| DE19826517B4 (de) * | 1998-06-15 | 2006-03-23 | Baxter Healthcare S.A. | Verfahren zur Herstellung von Filmtabletten mit Cyclophosphamid als Wirkstoff und daraus hergestellte Cyclophosphamid-Filmtablette |
| US6075053A (en) * | 1999-02-09 | 2000-06-13 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Method of reducing or reversing neuropathy |
| WO2009022430A1 (en) * | 2007-08-10 | 2009-02-19 | Ki Pharmaceuticals, Inc. | Skin whitening agent |
| CA2936746C (en) | 2014-10-31 | 2017-06-27 | Purdue Pharma | Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder |
| US10722473B2 (en) | 2018-11-19 | 2020-07-28 | Purdue Pharma L.P. | Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4734418A (en) * | 1984-12-14 | 1988-03-29 | Mitsui Petrochemical Industries, Ltd. | Quinazoline compounds and antihypertensives |
| IT1185551B (it) * | 1985-04-15 | 1987-11-12 | Schering Spa | Composizioni farmaceutiche a base di acido mercaptoetansolfonico ad attivita' terapeutica,derivati salini organici dell'acido mercaptoetansolfonico utili per tali composizioni e relativo procedimento di preparazione |
| EP0334083B1 (de) * | 1988-03-19 | 1991-07-24 | ASTA Pharma Aktiengesellschaft | Ifosfamid-Mesna-Lyophilisat und Verfahren zu dessen Herstellung |
-
1991
- 1991-07-04 DK DK91111125.0T patent/DK0468245T3/da active
- 1991-07-04 EP EP91111125A patent/EP0468245B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-04 DE DE4122167A patent/DE4122167A1/de not_active Withdrawn
- 1991-07-04 ES ES91111125T patent/ES2063412T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-04 DE DE59101431T patent/DE59101431D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-04 AT AT9191111125T patent/ATE104548T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-07-11 RU SU915001036A patent/RU2070040C1/ru active
- 1991-07-11 MC MC912205A patent/MC2273A1/xx unknown
- 1991-07-11 MX MX9100169A patent/MX174407B/es unknown
- 1991-07-12 NZ NZ238941A patent/NZ238941A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-07-12 SI SI9111226A patent/SI9111226A/sl unknown
- 1991-07-12 JP JP3172291A patent/JP3068894B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-14 EG EG42391A patent/EG20019A/xx active
- 1991-07-15 NO NO912771A patent/NO178362C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-07-15 ZA ZA915515A patent/ZA915515B/xx unknown
- 1991-07-15 CA CA002047027A patent/CA2047027C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-15 CN CN91104805A patent/CN1072484C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-15 PT PT98325A patent/PT98325B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-07-15 FI FI913409A patent/FI97949C/fi not_active IP Right Cessation
- 1991-07-15 IE IE246391A patent/IE65373B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-07-15 RO RO148005A patent/RO113713B1/ro unknown
- 1991-07-15 IL IL9883691A patent/IL98836A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-07-15 AU AU80445/91A patent/AU638586B2/en not_active Expired
- 1991-07-15 KR KR1019910012014A patent/KR100189666B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-07-15 HU HU912374A patent/HU206630B/hu unknown
- 1991-07-16 US US07/730,178 patent/US5262169A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-16 BG BG94824A patent/BG60851B1/bg unknown
-
1992
- 1992-04-08 BG BG96200A patent/BG60901B1/bg unknown
- 1992-10-02 HR HRP-1226/91A patent/HRP920889B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-10-27 LV LVP-92-168A patent/LV10040B/lv unknown
-
1993
- 1993-09-03 LT LTIP920A patent/LT3527B/lt not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-10-03 SG SG142394A patent/SG142394G/en unknown
- 1994-11-24 HK HK129894A patent/HK129894A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7216055B2 (ja) | 医薬組成物 | |
| EP3651735B1 (en) | Preparation comprising vonoprazan | |
| US5529783A (en) | Rotor granulation and coating of acetaminophen, pseudoephedrine, chlorpheniramine, and, optionally dextromethorphan | |
| KR101977996B1 (ko) | 간단한 투약을 위한 인산염 결합제 조성물 | |
| HU188679B (en) | Process for producing porous pharmaceutical compositions in microcapsules containing acid additional salt of bacampicilline as active agent | |
| AU2015356781A1 (en) | Gastroretentive extended release suspension compositions | |
| IE53543B1 (en) | New oral dipyridamole preparations | |
| HU196708B (en) | Process for producing pharmaceutical composition comprising omeprazol and suitable for treating deseases of the digestive system | |
| JPH06316536A (ja) | 薬剤のための味マスキング及び持効性皮膜 | |
| HRP20020923A2 (en) | Pharmaceutical composition | |
| AU2004208512B2 (en) | Taste-masking coated particles, process for the preparation thereof and orodispersible tablets containing said coated particles | |
| EP3277267B1 (en) | Enteric-coated pellets containing a proton pump inhibitor | |
| HU206630B (en) | Process for producing tablettes and granulate containing mesna as active component | |
| US5252341A (en) | Tablets and granulates containing mesna as active substance | |
| US5358718A (en) | Tablet containing mesna as active substance and method of making same | |
| JPH05506238A (ja) | 薬学的処方物 | |
| WO2004096175A2 (en) | Taste masked microcapsules and processes for their preparation | |
| JP2022184791A (ja) | オセルタミビルを含む医薬組成物及びその製造方法 |