JPS62228017A - ジヒドロピリジンを含有する固体の迅速放出性薬剤調製物の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ジヒドロピリジン及びポリビニルピロリドン
を含有するある種の新規で、特に迅速吸収性の固体薬剤
調製物及びその製造方法に関する。

ニアニジビン（Ｎ　１ｆｅｄｉｐｉｎｅ）［ジメチル１
，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（０−二トロ
フェニル）−ピリジン−３，５−ジカルボキシレート１
は、循環系に作用するジヒドロピリジンの物質群から公
知の活性化合物である（英国特許第１．１７３．８６２
号参照）。この化合物は光に対して非常に敏感であり且
つ水性媒体への溶解度が非常に低いために、活性化合物
の特定の処方物につν・ての多くの特許出願及び特許か
ら明らかなように、特定の薬剤の製薬学的調製において
多くの困難が生ずる。

米国特許ｇ　３．７８４．６８４号は、例えばニフエジ
ぎンの冠状脈への作用を有利に利用するために、ニフェ
ジピンを溶解形で含有する脣足のゼラチンの咬みくだき
可卵なカプセル剤（ｂｉｔａｂｌｅｃａｐｓｌＬｌ　ａ
　）に関するものである。

英国特許第１，４５６，６１８号は、ニアニジビンの良
好なバイオアベイラビリティ（ｂｉｏ−ａｖａｉ−１ａ
ｂｉＬｉｔｙ’）を保証することを意図した［・１１体
の薬剤調製物について記述し、これを特許請求している
。

独国特許出願公開明細書第２．８２２．８８２号は、同
様に一二フニジビンの貧弱々溶解性を、ある種の溶媒及
び表面活性物質を用いることによって補償した固体の薬
剤調製物について記述している。

ヨーロッパ特許出願公開明細書簡１．、２４７．号では
一ニフェジピンの吸収性を−ポリエチレングリコール（
ＰＥＧ）及びある種の多孔質賦形剤を用いることによっ
て改良することが意図されている。

この特許用、ζ・Ｊでは、ニフェジピンの貿弱な？”ｊ
；、　Ｅ’４　度は、ニフェジピンの共沈物が非晶質形
で存在する、ニフェジピン（！：　；１？　＋Ｊビニル
ピロリドン（ＰＶＰ　）の共沈物の生成によって補償で
きるということも述べられている。

これらの共沈物は、ニフェジピン及’Ｑ：ＰＶＰを有機
溶媒に溶解し、続いて溶媒を蒸発させてガラス状の物体
を得ることによって製造される（独国脣許出願公開明細
書第２．８２２．８８２号参照）。

有観溶媒のそのような蒸発は、ＰＶＰ吻体が有機溶媒を
強く結合し、乾燥直前に非常に粘稠になるから、工業的
には多くの費用をかけて始めて行なうことができる。乾
燥工程の終了直前には非常に粘稠なかさ高の清秋物体が
生成し、これは最早や攪拌することができず、更なる処
理が困難である。

錠剤において通常のＰＶＰ共沈物を用いる際の更なる欠
点は、との共沈物が・１己の助剤と混合できるだけであ
り、最早や水性溶液と共に亘接粒ぴ化しえないという事
実であるー　しかしながら、ＰＶＰ共沈物と個の助剤と
の簡単な混合物は、例えば錠ＭｉＪとする更なる機械的
工程中に又はカプセル中への導入中に分離する傾向があ
る。これは最終的に、各竺剤又はカプセル剤中の活性化
合物含量が非常に異なっている（「含量均一性」の欠け
た）薬剤調製物を与える。これはニフエソぎンのような
高活性物質の場合に非常に望ましくない。史に、ＰＶＰ
は同時に結合剤として働くから、爵に錠剤の製造に対し
て選択できる更なる助剤は非常に限定され、錠剤又はカ
プセル剤の崩壊は多量（錠剤又はカプセル剤当り３０〜
１００ｍｇ）のＰＶＰの存在によって妨害される。

ニモジピン〔１，４−ジヒドロ−２，６−ソメチルー４
−　（３’−二トロフェニル）　−ヒＩＪソンー３．５
−ジカルボン！製３−β−メトキシエチルエステル５−
イソプロピルエステル）も同様に一脳に作用する公知の
ソヒドロビリソンである（独国特許出願公開明細書ｍ　
２．　ｓ　ｔ　ｓ、　ｓ　７　Ｂ号参照）。

この化合物も、その物理化学的性質のために、製薬学的
調製とするのが難しい。ニモジピンは、例えばニフェジ
ピンよりも実質的に貧弱な、水性媒体への溶解度を示す
。

本発明は、ソヒドロビリジンを含有する新規な固体で、
迅速放出性の、過去に公知の調製物の欠点を末年や有さ
ない調製物及びその製造方法に関する。

本発明によれば、活性化合物としてのジヒドロピリジン
１重量部、平均分子量が１５．　ＯＯＯ〜５０．０００
（ＤＰＶＰ２−０〜６．０重量部、並びにセルロース３
．５〜１５重量部、澱粉０．２５〜４．０重量部及び架
橋した不溶性のＰＶＰＰｏ、２５〜４．０重量部からな
る吸収性賦形剤からなり、且つコθ当ならば、更々る処
方助剤及び／又は賦形剤を含んで々る。活性化合物含量
、の相対標７；（偏差が最高３係、好ましくは最高２．
５係である均二々活性化合吻含量をもつ迅速吸収性の固
体架剤１σ４製物が提供される。本明細書で・１史用す
る略号「Ｐ　Ｖ　Ｐ　ＰＪは、重合体、Ｉ？リビニルポ
リピロリドン〔クリえはアメリカ合衆国ニューヨーク州
のＧ　Ａ　Ｆ　　Ｃａｒｐ、がら販売されている”Ｐｌ
ａｓｄｏｎｅ　ＸＬ”　（商品名）又は西ドイツ国ルド
ビッヒシャーフェンのＢＡＳＦから販売されている”Ｋ
ｏｌｌｉｄｏｎ　ＣＬ　（商標名）〕を示す。このＰＶ
ＰＰは水及び有機溶媒に不溶である。その平均分子量は
１．０００．０００より多く、特に１．　ＯＯＯ，ＯＯ
Ｏ〜３．０００．０００である。

これらの固体薬剤調製物は、ジヒドロピリジン１重量部
及びＰＶＰの２〜６重量部を、この２種の固体成分が丁
度溶解しうる少量の有機溶媒に溶解し、この溶液を上述
の賦形剤４〜２３重量部、好捷しくは５．２５〜１７重
量部と共に鱈ｌ状化し、次いでこれらの粒状物を一所望
により更なる処方助剤及び／又は賦形剤と共に更に処理
して１す１体の薬剤調製物とする方法によって製造され
、る。

次のものは布積溶媒として好適なものとして言及できる
：エタノール、アセトン、塩化メチレン及びクロロホル
ム、及び特にこれらの溶媒の砿合物。これらはソヒドロ
ピリソンに対して好捷しくは２〜２０重量係の量で１％
に８〜１６Ｍ量部の量で用いられるー セルロース４〜１２重量部−澱粉０．２５〜２０重量部
及び架憫した不溶性ＰＶＰＰ１〜３重量部の粉末混合物
は、該吸収性賦形剤として特に適当である。

本発明による好適な調製物は、活性成分含量の相対標準
偏差が成鳥２５％であ見活性化合物の５０係が３０分以
内にか（出さ）１．るもの；橘、に活性化合物がニフェ
ジピンで、ぞの５０係が１５分以内に放出されるもので
ある。

次のものは、固体条剤脚７Ｊ４物を力えるために更に処
理する際に使用することのできる通常の助剤及び賦形剤
として好適にも及することができるニジ ラクトース、粉糖、マンニトール、グリコール及び装置
カルシウム。

次のものは固体の薬剤調製物として好適に鳶′及しうる
：錠剤、丸剤、穂衣錠、粒剤、粉末剤、カプセル剤及び
サツセイ（ｓａｃｈｇｔ）。

このようにして製造される薬剤調製物が非常に良好なバ
イオアベイラビリティと、同時に良好な含量均一性とを
有しているということは予期できることではなかった。

本発明の方法によって製造され且つ活性化合物／ＰＶＰ
浴液で湿らせた粉末混合物からなる粒剤は一問題なく乾
燥し、ふるい処理し一更に加工し、泪の助剤及び賦形剤
と混合し、才だ錠剤とするために、叩圧成形することが
できる。

ジヒドロピリソンを含有する適轟々薬剤調製物を製造す
るだめの、従来の技術から公知の多くの試みによれば、
良好なバイオアベイラビリティ及び最大標準偏差が３チ
、好捷しくは２５％にすぎ々い活性化合物含量が特色で
ある新規で有用々薬剤調製物が、容易に且つ技術的努力
外しに行ないうる本発明の方法で得られるということは
予想できなかったＣ　５ｕｃｋｅτ、ＦフＬｃｈｓ及び
５ｐｅｉｓｅｓ出版の単行本Ｉ　Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔ
ｉｓｃｈｅ　ＴｅｃｈｎｏＬｏｇｉｅｊ−３２〜３７頁
及びＵ、Ｓ、Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｐａ　Ｘ　Ｘ−９５
５〜９５７頁参照〕。

本発明に従って製造される最良の調製物の有利な性質を
例示するために、ニフエソぎン及びＰＶＰの固体共沈物
を、先ず溶媒の蒸発によって調製し、次いでこの固体粒
状物を通常の助剤及び賦形剤と混合し、更に処理して固
体錠剤にするという常法に従って比較例Ａ、Ｆの錠剤を
製造した。これに対して、本発明による実施例１〜８で
は、ニフエソビン及（ｊＰＶＰ或いはニモジピン及び７
）　Ｖ　Ｐの共沈物を分離しないで、溶液の才″？ｆ、
固内賦形剤の混合物と共に粒状化し、次いでこの粒状物
を常法で圧縮成形して錠剤とした。

次の表は、本発明による固体処方物が非常に迅速に及び
完全ＩＬ吸収され（良好な放出性）及び同時に活性化合
物含量の相対標準偏差が非常に小さい（良好か含量均一
性）ということ−を示している。

また、本発明のｊｉｆｆｉ体調製物体調原物験によれば
、共沈物状態で１０ｍ９のニフェジピンを含む本発明ノ
銹剤は、投与後二フエソピンの血中浜度が迅速に上昇し
、３０〜６０分後に最大に々る。その血中濃度曲線の形
は本出願人会社からアダラード（Ａｄａｌａｔ’）なる
商標名で販売されているニフェジピンの液体カプセル製
剤の血中濃度曲線と非′だによく似ている。しかして本
試験は不発明の錠剤が上記アダラードと生理活性的に同
等であることを示している。

公知の方法による固体のニフエソビン調製物の製造例 比較例Ａ、Ｆ及び実施例１の混合物はそれぞれ１ｏ、ｏ
ｏｃＲＨの錠剤の製造に関するものである。

実施例２〜４はそれぞれ１５，０００個の錠剤に関する
ものである。

比較例Ａ ニフェジピン１００．！ｉ’及びＰＶＰ　２５　（平均
分子気２５，０００）４００．！９を塩化メチレン１，
５００ｇに諸州したーこの溶媒を′クー７こさせた時、
情拌することのできない非常に粘平周な物ｌ不が最初に
生成し、その後この物体は泡様のガラス状物体になった
。この共沈物を、振動ふるいにより最あｔ粒径１．０朋
にした。別の操作において、微結晶質セルロース（商品
名−「アビセル（Ａｖｉｃｅｌ）Ｊ　）１、０５０．９
、トウモロコシ澱粉３５０ｇ及び沸とう水でペーストに
したトウモロコシリぜ粉５０ｇから顎竹を製造した。こ
れらのｎ、行を〜ニフェジピン共沈物ｓｏｏｇ、ステア
リン１験マグネシウム４ｇ及び不溶性の架橋したＰＶＰ
（例えば閤品名−プラストン（Ｐｌａｓｄｏｎｅ）　Ｘ
　Ｌ、又はコリトン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ）　ＣＬ　）　
２４６１！と混合した。この混合物から重量２２０■及
び平均ニフエソビン含量１０ｍ７の錠剤を製造した。

比較例Ｂ及びＣ Ａの場合と同一の方法で製造した共沈物を、十辰励ふる
いにより、比較例Ｂの揚台にせ高粒径０．８ｍａｌ及び
比較例Ｃの場合に０．６　ｍｍとし、次いで比較令・ｕ
Ａと四−の方法で更に処理して錠剤とした。

比較例り 比較例Ａと同体に製造した共沈勿をハンマーミルで粉砕
し、次いで比較例Ａにおける如く更に処理して錠剤とし
た。

比較例Ｅ ニフェジピン１００ｇ及びＰ’、ＶＰ２５の４００ｇを
塩化メチレン１．２００．９に溶解し、溶液を真空下に
乾燥した。得られた共沈物を、セルロース１００９、澱
粉４５０９及び沸とう水でペーストにした澱粉ｓｏｙか
ら製造した謔Ｉｔ、及びステアリン鵡マグネシウム５ｇ
、澱粉１９ｓ、ｓ＋及び不溶性のポリビニルピロリドン
２００ｇと混合し、次いでとの洩合物を加圧成形して重
さ２４０　Ｑの錠剤とした。

比較例Ｆ 比較例Ｅと同様に製造した共沈物をセルロース及びσ惣
粉の混合４勿と直接混合し、家験ペースト（即ち水性醐
体中）で粒状化し、次いで比較例Ｅと同様に加圧成形し
て錠ｚｉすとした。この方法で製造した錠剤は改良され
た含重均−性を有したが、放出性が不満足であった。

次の実施例は本発明による薬剤及びその製造方法を例示
するものである。

実施例１ ニフェジピン１００ｇ及びＰＶＰ２５の４００Ｉを塩化
メチレン１１８００９中に溶解した。粒状化装置におい
て、セルロース１．０５０　ｇ、澱粉２００ｇ及び不溶
性のｐｖｐｐ’ｒｏｏ＆を乾燥状態で混合し、ニフェジ
ピン／ＰＶＰ溶液で粒状化した。祷られる湿った粒状物
を乾燥し、ふるいにかけ、次いで不溶性のＰＶＰＰｔ　
４５ｆｉ−澱粉２０（ｌ及びステアリン偵マグネシウム
４ｇを添加し、成分を混合し、この混合物を刀口圧成形
して２２０　Ｔｑの錠剤とした。この竣剤は非常に良好
な含量均一性と有利な放出件が特色であった。

実施例２ 実施例１と同様にして、ニフェジピン１５０．！ｉ’及
びＰＶＰ２５の６００ｇを塩化メチレン１，８００Ｉに
溶解し、との笥液を、微結晶質セルロース（アビセル）
１，５７５．１ｉ＋及びトウモロコシ澱粉６００ｇの混
合物で直接粒状化した。粒状物を転線し、ふるいにかけ
た後、これをステアリン酸マグネシウム６Ｉ及び不溶性
ＰＶＰＰ　３６９　ｇと混合し、混合物を加圧成形して
重さ２２０■の錠剤とした。

実施例３ 芙施夕１」２と同様に、ニフェジピン１５０ｇ及びＰＶ
Ｐ２　ｓの６００＆ｆ：月化メチレン２．２００．９に
溶解した。この溶液を、微結晶質セルロース↓、５７５
．！ｉｌ、　　トウモロコシ澱粉６００．！７及び不溶
性ＰＶＰＰ３００ｇの混合物を粒状化するために洩用し
た。粒状物を乾燥し、ふるいにかけた後、これをステア
リン酸マグネシウム６ｇ及び不溶性ＰＶＰＰ６９ｇと混
合し、この混合物を圧縮成形して重さ２２０　Ｔｎｇの
錠剤とした。

実施例４ ニフェジピン１５０Ｉ及びＰＶＰ２５の６００ｇを塩化
メチレン２．１００　ｇに溶解した。この溶液を、微結
晶質セルロース１．５７５．９、トウモロコシ澱粉６０
０Ｉ及び不溶性ＰＶＰＰ１５０ｆｌの混合物を粒状化す
るために使用した。粒状９勿を乾燥し、ふるいにかけた
後、これをステアリン酸マグネシウム６６ｇ及び不溶性
ＰＶＰＰ　２１９　ｇと混合し、この混合力を圧縮成形
して重さ２２０　Ｔｎｇの錠剤とした。

実施例５ それぞれニフェジピン１０■を含有する錠剤１００、　
ＯＯ０個を製造するために次の量を１史用した：ニフエ
ジピン１　ｋｇ及びＰＶＰ２５の４１りｇをアセトン７
ｋｇにｆｃｒ　所した。この溶液を、微結晶質セルロー
ス（アビセル）１０．５ｋｇ、澱粉２１（ｇ及び不溶性
ＰＹＰＰ１・く９の混合物を粒状化するために使用した
。この物体を真空下に乾燥し、ふるいにかけ、不溶性Ｐ
ＶＰＰＬ４６ｇ、澱粉２ｋｇ及びステアリン酸マグネシ
ウムｏ、　ｏ　４ｒ＜ｇと混合した。この混合物を刀口
圧成形して重さ２２０ｍ’ｉ及び直径９　ｍｍの錠剤と
した。錠剤２０に９に、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース０．３　ｋ１７．４　リエチレングリコール４０
００の０．１　ｋｇ、二酸化チタン０．０９　ｋｌ？及
び赤色酸化鉄０．０１　ｋＩ７の、水６．１７　ｋｇ中
中温濁液噴霧した。

実施例６ それぞれニフェジピン２　Ｑ　ｒｑを含有する錠剤２５
０、　ＯＯ０個を製造するために次の蛍を使用した：ニ
フエジピン５１（ｇ及びＰＶＰ２５の２０ｋｇをアセト
ン３５１（９及び塩化メチレン１０ｋｇに溶解シた。こ
の溶液を、微結晶質セルロース５２．５　ｋｉ９゜澱粉
１０ｋｇ及び不）６．性ＰＶＰＰｓｋｙの混合物を粒状
化するためＶＣ１史川した。この物体を真空下に乾保し
、ふるいにかけ、不溶・１生ＰＶＰＰ７．３１！−澱粉
１０　ｋｇ及びステアリン憧マグネシウム０．２　ｋｇ
と混合した。この混合物を加圧成形して重さ４４０ｍ９
の錠剤とした。テ淀剤１ｏ＋＜ｇに、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース１．５　ｋｇ、ポリエチレングリコ
ール４０００の０．５　ｋｇ、二＋＝２化チタｙ０．４
ｋｌ？−赤色酸化鉄０．１　ｋｌ？及び水３０．８３　
ｋｙの懸濁液を噴霧することによってコーティングした
。

実施例７ それぞれニモジピン３０　Ｉｒ−７を含有する伎剤２０
、　ＯＯ０個を製造するために次のに゛をに用した二二
モソピンＱ、６ｉ＜９及びＰ　Ｖ　Ｐ　２５の１５ｋｇ
をアセトン１．４　ｋｇに溶解した。この溶液を、１夜
結晶値セルロ一ス２８５ｋｇ、澱粉０．１５０　ｋｇ及
び不溶性Ｐ　Ｖ　Ｐ　Ｐ　０．６　ｋｇの混合物を粒状
化するために使用した。この物体を真空下に乾１来し、
ふるいにかけ、テアリン戚マグネシウム０．０１　］　
ＩＫ９と混合した。

この混合物を加圧成形して重さ３３０１％及び直径１０
闘の錠剤とした。錠剤６１（ｇに、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース０．２２５１＜４７−　、（ｒ　リエ
チレングリコール４０００の０．０７５　ｋｇ及び二酸
化チタン０．０７　ｓｋｇ〕、水１１−、　］、　ｋＱ
中１’Ｍｉ　？Ｎ　７ｆｆｌをｒ＠霧することによって
コーティングした。個々の錠剤のニモソビン含量の分析
結果は２９．７８　ｍ７〜３１１８Ｉｎｋであり、相対
標準偏差は１１５６％であった。

実施例８ それぞれニモジピン４０　ｍｙを含有する錠剤６０．０
００１回に対して十分な・坤剤混合吻２６．４１＜ｇの
パッチを次の方法で惣、２造した：ニモジピン２．４ｋ
ｇ及びＰＶＰ２　ｓの６．０　ｋｇを、透明で粘１月な
溶液となる寸でアセトン５．７６　ｋｇ中で”侵４牛し
た。微結晶質セルロース１１．４　ｋｇ、澱粉０．６　
ｋｇ及び不溶性のＰ　Ｖ　Ｐ　Ｐ　２．４　ｋｇを粒状
化装置中でン昆合した。次いでニモシ゛ピンを含有する
上述の゛イイ液を添加した。

この冷液を粉末成分と粒状化した後、物体を真空下に乾
昧し、次いでふるいにかけて平均粒径１０ｍｍにした。

この目的のために、Ｉ’ｌＺ　８’　２．４　ｋｇ、不
溶性ＰＶＰＰ　１．、１　ｓ　２ｋｇ及びステアリン！
□ビシマグネシウム０．４８　ｇを混合した。この混合
物から車さ４４０１ｌｌＷの・舊＼剤を加圧成形した。

これらの錠炸１２４　ｋｇに、ヒドロキシプロピル−メ
チルセルロース０．５４　ｉ（ｇｌ、＋ビリエチレング
リコール４．０００の０、１８に９及び二鈑化チタン０
１８１〜９の、水１１１バｇ中賭ン勿液を噴霧した。個
々の錠剤中のニモジピンの平均金運は４０．５　ｙｎｇ
であった。相対標準偏差は２２１％であった。

特許出願人　　バイエル・アクチェンヶ゛ゼルシャフト
−，−、、２６− 手続補正書動式） ％式％ １、事件の表示 昭和６１年特許願第２２３９２／Ｉ号 ２、発明の名称 ３、補正をする者 事件との関係　　　　特許出願人 名　称　バイエル・アクチェンデゼルシャフト４、代理
人　〒１０７ ５、補正命令の日付　　昭和６２年３ノ１３１日（発送
日）６、補正の対象 明細書の発明の名称の欄 ７、補正の内容 別紙の通り。　　　　　　　　Ｃパ 方式（ｆ、　　（匹り９ （１）明細書第１頁第３行〜第４行の発明の名称を 「ジヒドロピリジンを含有する固体の迅速放出性薬剤調
製物の製造方法」 と訂正する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、（ｉ）活性化合物としてのジヒドロピリジン１重量
   部及び平均分子量１５，０００〜５０，０００のポリビ
   ニルピロリドン（ＰＶＰ）２．０〜６．０重量部を、こ
   れら２成分が丁度溶解する有機溶媒２〜２０重量部に溶
   解し、 （ｉｉ）この溶液を、セルロース３．５〜１５重量部、
   澱粉０．２５〜４．０重量部及び架橋した不溶性のポリ
   ビニルポリピロリドン（ＰＶＰＰ）０．２５〜４．０重
   量部の混合物からなる吸収性賦形剤４〜２３重量部と共
   に粒状化し、 （ｉｉｉ）次いで得られる粒状物を、所望により更なる
   処方助剤及び／又は賦形剤で処理して固体の薬剤調製物
   とする ことを特徴とする活性化合物としてのジヒドロピリジン
   １重量部、平均分子量１５，０００〜５０，０００のポ
   リビニルポリピロリドン（ＰＶＰ）２．０〜６．０重量
   部、並びにセルロース３．５〜１５重量部、澱粉０．２
   ５〜４．０重量部及び架橋した不溶性のポリビニルポリ
   ピロリドン（ＰＶＰＰ）０．２５〜４．０重量部からな
   る吸収性賦形剤を含有する活性化合物含量の最大相対標
   準偏差が３％の固体で迅速吸収性の薬剤調製物の製造方
   法。 ２、該吸収性賦形剤を５．２５〜１７重量部使用する特
   許請求の範囲第１項記載の方法。 ３、有機溶媒を２〜２０重量部使用する特許請求の範囲
   第１又は２項記載の方法。 ４、有機溶媒がエタノール、アセトン、塩化メチレン、
   クロロホルム及びこれらの溶媒の混合物から選択される
   特許請求の範囲第１〜３項のいずれかに記載の方法。 ５、更なる処方助剤及び／又は賦形剤がラクトース、粉
   糖、マンニトール、グリココール及び炭酸カルシウムか
   ら選択される特許請求の範囲第１〜４項のいずれかに記
   載の方法。