KR19980701292A - 수지 입자, 의약 재료 및 수지 입자를 함유하는 약제학적제제(Resin particle, medical material and pharmaceutical preparation containing said resin particle) - Google Patents

수지 입자, 의약 재료 및 수지 입자를 함유하는 약제학적제제(Resin particle, medical material and pharmaceutical preparation containing said resin particle) Download PDF

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KR19980701292A
KR19980701292A KR1019970704681A KR19970704681A KR19980701292A KR 19980701292 A KR19980701292 A KR 19980701292A KR 1019970704681 A KR1019970704681 A KR 1019970704681A KR 19970704681 A KR19970704681 A KR 19970704681A KR 19980701292 A KR19980701292 A KR 19980701292A
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cilostazol
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alcohol copolymer
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세이치로 이구치
리카 히가시노
미노루 야마토
히로아키 야마모토
유조 기무라
신스케 나카가와
게이고 야마다
도시오 나카무라
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오츠카 아키히코
오츠카 세야쿠 가부시키가이샤
오츠카 요시미츠
가부시키가이샤 오츠카 세야쿠 고죠
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Abstract

에틸렌 비닐 알콜 공중합체내로 도입된 실로스타졸 5 내지 90중량%와 에틸렌 비닐 알콜 공중합체를 포함하며 입자 크기가 2,000㎛ 미만인 수지 입자가 제공된다. 수지 입자는 경구 투여시 혈중 실로스타졸의 농도를 연장된 시간에 걸쳐 일정하게 유지시키므로, 체내로 실로스타졸의 신속한 방출에 의해 유발될 수 있는 통증 및 두통을 포함하는 부작용을 현저히 완화시킨다.

Description

수지 입자, 의약 재료 및 수지 입자를 함유하는 약제학적 제제
실로스타졸은 전구-응집 억제 작용외에 포스포디에스터라제 억제 작용, 항-궤양 작용, 강하 작용 및 분해 작용을 나타낸다. 따라서, 실로스타졸은 항-혈전제, 뇌혈관제, 소염제, 고혈압 치료제, 천식 치료제 및 포스포디에스터라제 억제제로서 광범위하게 사용된다.
실로스타졸은 통상적으로 부형제 및 기타 성분과 함께 혼합되어 경구 투여용의 정제 형으로 압착된다.
정제는 경구 투여시 신속하게 붕해되기 때문에, 바람직하지 않게도 다량의 실로스타졸이 짧은 시간내에 체내에 방출됨으로써, 두통, 머리가 무거운 느낌 및 통증과 같은 부작용을 유발시킨다.
본 발명은 활성 성분으로서 실로스타졸을 함유하는 수지 입자, 의약 재료 및 이러한 수지 입자를 함유하는, 특히 경구 제제로서 유용한 약제학적 제제에 관한 것이다.
상술한 문제를 해결하기 위한, 본 발명의 기본 목적은 연장된 시간에 걸쳐 체내에 실로스타졸의 필요량을 지속적으로 방출시킬 수 있는 수지 입자를 제공하는 것이다.
본 발명자는 상술한 문제를 해결하기 위하여 중합체 물질내에 실로스타졸을 도입시키는 것을 예의 연구한 결과, 실로스타졸 5 내지 90중량%를 에틸렌 비닐 알콜 공중합체내로 도입시키고 수득되는 수지를 2,000㎛ 미만의 입자 크기로 과립화시킴에 의해 제조한 수지 입자가 실로스타졸을 조절된 속도로써 체내로 방출시킴으로써, 연장된 시간동안에 걸쳐 체내로 실로스타졸을 연속하여 방출시킬 수 있음을 발견하였다.
본 발명에 따라서, 에틸렌 비닐 알콜 공중합체와 이 중합체내에 도입되어 있는, 에틸렌 비닐 알콜 공중합체와 실로스타졸의 총량을 기준으로 하여, 5 내지 90중량%의 실로스타졸을 포함하는, 입자 크기가 2,000㎛ 미만인 수지 입자가 제공된다.
에틸렌 비닐 알콜 공중합체는 매우 안정하며 생물학적으로 안정하고 다양한 의약 재료중에 사용된다. 실로스타졸은 에틸렌 비닐 알콜 공중합체내에 매우 잘 분산된다. 따라서, 실로스타졸을 고온에서 바람직한 비율로 에틸렌 비닐 알콜 공중합체내에 도입시킨 후, 수득되는 수지를 고체 상태로 냉각시킨다. 달리는, 실로스타졸 및 에틸렌 비닐 알콜 공중합체를 용매중에 용해시킨 후, 이 용매를 수득되는 용액으로부터 제거하여 고체 수지를 수득한다.
본 발명의 의약 재료는 에틸렌 비닐 알콜 공중합체와 이러한 공중합체내에 도입된 실로스타졸 60 내지 85중량%를 포함한다.
본 발명의 수지 입자는 단독으로 또는 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 약제학적 제제로서 사용된다.
발명을 실시하기 위한 최선의 양태
에틸렌 비닐 알콜 공중합체중 에틸렌 함량은 적절하게는 수지 입자의 가공 방법에 따라 결정되나, 일반적으로 27 내지 70몰%, 바람직하게는 38 내지 47몰% 및 가장 바람직하게는 44 내지 47몰%일 수 있다. 27몰% 미만의 에틸렌 함량은 후술될 용융 방법에 의한 에틸렌 비닐 알콜 공중합체의 불량한 가공성을 초래할 것이다. 한편, 70몰% 이상의 에틸렌 함량은 에틸렌 비닐 알콜 공중합체와 실로스타졸의 불량한 혼화성을 초래할 것이다.
에틸렌 비닐 알콜 공중합체의 수-평균 중합도는 5,000 내지 100,000, 바람직하게는 10,000 내지 50,000, 및 더욱 바람직하게는 12,000 내지 40,000이다. 경우에 따라, 특정의 생물학적으로 안정한 각종의 가소제, 안정화제, 2급 가소제, 윤활제 등의 첨가제를 에틸렌 비닐 알콜 공중합체에 가할 수 있다.
에틸렌 비닐 알콜 공중합체의 융점은 일반적으로 120 내지 200℃, 바람직하게는 140 내지 191℃ 및 가장 바람직하게는 160 내지 175℃이다. 120℃ 미만의 융점은 에틸렌 비닐 알콜 공중합체내에서 실로스타졸의 가용성 및 분산성을 불량하게 할 것이다. 200℃ 이상의 융점은 실로스타졸의 분해를 야기시킴으로써 에틸렌 비닐 알콜 공중합체의 가공성을 불량하게 하고 용융 공정 동안 에틸렌 비닐 알콜 공중합체가 착색되도록 한다.
실로스타졸의 함량은 일반적으로 약 5 내지 90중량%, 바람직하게는 20 내지 85중량% 및 더욱 바람직하게는 30 내지 85중량%이며, 40 내지 85중량%가 바람직하고 60 내지 85중량%가 가장 바람직하다. 실로스타졸의 함량이 5중량% 미만인 경우, 경구 투여를 통한 실로스타졸의 목적한 흡수는 실로스타졸의 과도한 방출로 인하여 예측 불가능하다. 실로스타졸의 함량이 90중량%이상인 경우, 지속된 방출 효과가 인지되지 않으므로 두통과 같은 부작용의 저해 효과는 예상될 수 없다.
실로스타졸을 함유하는 수지 입자의 입자 크기는 2,000㎛ 이하, 바람직하게는 1,000㎛이하 및 가장 바람직하게는 600㎛이하이다. 더욱 특히, 입자 크기는 75 내지 250㎛의 범위이며, 여기서, 75 내지 150㎛가 바람직하고 75 내지 105㎛가 가장 바람직하다. 2,000㎛ 이상의 입자 크기는 부적절한데, 그 이유는 입자 내부로부터 실로스타졸의 방출이 과도하게 저해됨으로써 경구 투여를 통해 실로스타졸이 바람직하게 흡수될 수 없도록 하기 때문이다.
본 발명의 수지 입자를 제조하기 위하여, 실로스타졸이 용융 상태인 에틸렌 비닐 알콜 공중합체와 혼합된 후, 수득되는 용융물이 예정된 형태로 형성되는 용융 방법이 바람직하게 사용된다. 실로스타졸은 용융 공정동안에 분해되지 않고 에틸렌 비닐 알콜 공중합체중에 균질하게 분산되어야 한다. 이를 위하여, 에틸렌 비닐 알콜 공중합체를 실로스타졸의 분해 온도 미만의 온도(약 240℃), 일반적으로 140 내지 210℃, 바람직하게는 160 내지 185℃ 및 가장 바람직하게는 165 내지 180℃에서 용융시킨다. 경우에 따라, 용융 공정 및 형성 공정을 산소가 없는 대기중에서 수행하여 실로스타졸과 공중합체가 산화되는 것을 방지한다. 에틸렌 비닐 알콜 공중합체중에 함유된 습기는 바람직하게는 가능한한 제거하여 실로스타졸 및 공중합체의 안정성과 형성된 수지 입자의 통합성을 보증한다.
특정의 다양한 용융 성형 방법이 사용될 수 있다. 예를 들면, 용융물을 압출에 의해 바 형(bar shape) 또는 시이트 형으로 형성시킨다. 사출 성형이 또한 사용될 수 있다.
성형후, 수지 입자는 분쇄기에 의해 분쇄시키며, 경우에 따라, 수득되는 입자를 체질하여 예정된 입자 크기를 수득한다. 사용될 분쇄기 및 분쇄 조건은 목적한 입자 크기등에 따라 적절하게 결정될 수 있다.
용융 성형 공정을 통해 형성된 수지 입자로부터의 실로스타졸의 방출은 수지 입자내 실로스타졸의 함량을 적절하게 조절하고 에틸렌 비닐 알콜 공중합체의 비누화 값과 에틸렌 비닐 알콜 공중합체내 에틸렌의 함량을 적절히 조정함으로써 조절할 수 있다. 한편, 실로스타졸의 방출은 경우에 따라, 가소제, 안정화제, 2급 가소제, 윤활제 등의 첨가제를 에틸렌 비닐 알콜 공중합체에 가함으로써 조절할 수 있다.
용융 방법대신, 용액법이 사용될 수 있다. 용액법에서는, 에틸렌 비닐 알콜 공중합체와 실로스타졸을 용매중에 균질하게 용해한 후, 용매를 용액으로부터 제거한다. 수득되는 수지는 상술한 바와 동일한 방식으로 분쇄하여 본 발명의 수지 입자를 수득한다.
용매의 예는 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸 설폭사이드, 사이클로헥산온, 테트라하이드로푸란, 클로로포름, 디클로로메탄, 아세톤 및 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로판올을 포함한다. 상술한 용매는 단독으로 또는 함께 사용된다. 상술한 용매중, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로판올 및 디메틸 설폭사이드가 특히 바람직한데 이는 에틸렌 비닐 알콜 공중합체가 이 용매중에 매우 가용성이며 이 용매가 증발에 의해 용이하게 제거될 수 있기 때문이다.
사용될 에틸렌 비닐 알콜 공중합체중 오염물은 바람직하게는 속렛 압출기(Soxhlet's extractor)의 수단에 의해 충분히 세척함으로써 미리 제거하는 것이 바람직하다. 또한, 공중합체중 습기는 바람직하게는 충분히 건조시킴에 의해 이로부터 완전히 제거함이 바람직하다.
상술한 성분이 용해되어 있는 용액은 유리판상에 분무하거나 바 형으로 압출시킨 후, 용매를 용액으로부터 제거한다. 따라서, 수지 입자는 필름 형 또는 바 형으로 수득될 수 있다. 용매는 예를 들면, 공기 건조, 감압하에서의 열 건조 또는 용액에 고화제를 가함에 의한 상 분리에 의해 제거한다. 고화제의 예는 에틸렌 비닐 알콜 공중합체용의 불량한 용매, 예를 들면, 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 부탄올을 포함하는 알콜 및 아세톤을 포함하는 케톤을 포함한다. 이 경우에, 고화 공정동안 고화제내로 실로스타졸의 확산이 가능한 한 방지되어야 한다. 따라서, 이러한 불량한 용매중에서 실로스타졸의 가용성이 큰 경우, 다른 용매를 불량한 용매에 가하여 고화제중 실로스타졸의 가용성을 감소시키는 것이 바람직하다.
용액법에 의해 형성된 수지 입자로부터 실로스타졸의 방출은 에틸렌 비닐 알콜 공중합체내로 도입될 실로스타졸의 양과 에틸렌 비닐 알콜 공중합체중의 에틸렌 함량을 적절히 조절하고, 용매 제거법(즉, 대기압 또는 감압하에서의 건조 또는 고화제를 사용한 고화)을 적절히 선택함에 의해 조절할 수 있다. 실로스타졸의 방출 속도는 경우에 따라, 가소제, 안정화제, 2급 가소제, 윤활제 등의 첨가제를 에틸렌 비닐 알콜 공중합체에 가함에 의해 조절할 수 있다.
실로스타졸을 함유하는 수지 입자는, 수지 입자를 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합시킴에 의해 수득되는 캅셀제, 정제, 입제 및 현탁제와 같은 각종의 제형으로서 또는 직접적으로 동물 또는 사람에게 경구 투여될 수 있다. 한편 수지 입자는 좌제 제형으로 투여될 수 있다.
경구 투여용 정제 및 캅셀제와 같은 제형은 통상의 방식으로 제조한다. 더욱 특히, 본 발명의 수지 입자는 젤라틴, 전분, 락토즈, 마그네슘 스테아레이트, 활석 또는 아라비아 검과 같은 부형제와 혼합시키며, 수득되는 혼합물은 정제 형으로 압착시킨다. 달리는, 수지 입자를 불활성 충전제, 희석제 등과 혼합하고, 수득되는 혼합물을 경 젤라틴 캅셀제 또는 연 캅셀제내로 충전시킨다.
투여될 수지 입자의 양은 특히 제한되지는 않으나, 광범위한 범위에서 적절하게 선택될 수 있다. 실로스타졸의 1차적 효과를 얻기 위해서, 실로스타졸의 용량은 바람직하게는 1일에 0.06 내지 10mg/1kg-체중이 바람직하다. 제형은 바람직하게는 수지 입자 1 내지 500mg을 함유하며 1일에 1회 투여될 수 있다.
본 발명의 의약 재료는 예를 들면, 실로스타졸을 효과적인 농도로써 지속적으로 방출할 수 있는 약제학적 제제 또는 의약 장치용 재료와 같은 용도로써 적합하다. 의약 재료는 또한 의약 장치(예; 혈소판 백 및 체외 순환 회로)내에 제공되어 항혈소판 작용을 달성할 수 있다.
산업상이용가능성
본 발명의 수지 입자는 예정된 비율로 에틸렌 비닐 알콜 공중합체내에 도입된 실로스타졸과 에틸렌 비닐 알콜 공중합체의 입자를 포함하며 예정된 입자 크기를 갖는다. 체내로 실로스타졸의 방출은 혈중 실로스타졸의 농도가 연장된 시간에 걸쳐 일정하게 유지되도록 억제된다. 따라서, 체내로 실로스타졸의 신속한 방출에 의해 야기되는 통증 및 두통과 같은 부작용은 현저하게 완화될 수 있다.
본 발명의 의약 재료는 실로스타졸을 유효한 농도로 연속하여 방출시키는데 기여한다.
실시예 1
미분 형태(28-메쉬로 체질한)의 에틸렌 비닐 알콜 공중합체(Kuraray Co., Ltd.에서 시판되는 EVAL ES-G 110A, 에틸렌 함량: 47몰%) 60g과 실로스타졸 60g의 혼합물을 용융시키고 혼합 압출기(Custom Scientific Instruments Inc.에서 시판되는 CS-194A)의 수단에 의해 165℃의 압출 온도에서 압출시킨다. 압출된 수지 입자를 소-규모 분쇄기(Iuchiseieido에서 시판되는 SM-1)의 수단에 의해 분쇄한다. 이렇게 하여 실로스타졸 50중량%를 함유하는 입자가 수득된다.
실시예 2
실시예 1에서 수득한 입자(실로스타졸 50중량%를 함유)를 355 내지 500㎛, 250 내지 355㎛, 150 내지 250㎛, 105 내지 150㎛, 75 내지 105㎛, 75㎛ 미만 등의 입자 크기 범위로 JIS(Japanese Industrial Standards)가 규정하는 체를 사용하여 분류한다.
실시예 3
실로스타졸 48g 및 에틸렌 비닐 알콜 공중합체(Kuraray Co., Ltd.에서 시판되는 EVAL ES-G 110A, 에틸렌 함량: 47몰%) 72g의 미분된 형태(28-메쉬로 체질한)의 혼합물을 제외하고는, 실시예 1과 유사한 방식으로 수득한 실로스타졸 40중량%를 함유하는 입자를 용융시키고 165℃의 압출 온도로 압출시킨다.
실시예 4
실시예 3에서 수득한 입자(실로스타졸 40중량%를 함유)를 105 내지 150㎛, 75 내지 105㎛, 75㎛ 미만 등의 입자 크기 범위로 분류한다.
실시예 5
실로스타졸 36g 및 에틸렌 비닐 알콜 공중합체(Kuraray Co., Ltd.에서 시판되는 EVAL ES-G 110A, 에틸렌 함량: 47몰%) 84g의 미분된 형태(28-메쉬로 체질한)의 혼합물을 제외하고는, 실시예 1과 유사한 방식으로 수득한 실로스타졸 30중량%를 함유하는 입자를 용융시키고 165℃의 압출 온도로 압출시킨다.
실시예 6
실시예 5에서 수득한 입자(실로스타졸 30중량%를 함유)를 105 내지 150㎛, 75 내지 105㎛, 75㎛ 미만 등의 입자 크기 범위로 분류한다.
실시예 7
실로스타졸 24g 및 에틸렌 비닐 알콜 공중합체(Kuraray Co., Ltd.에서 시판되는 EVAL ES-G 110A, 에틸렌 함량: 47몰%) 96g의 미분된 형태(28-메쉬로 체질한)의 혼합물을 제외하고는, 실시예 1과 유사한 방식으로 수득한 실로스타졸 20중량%를 함유하는 입자를 용융시키고 165℃의 압출 온도로 압출시킨다.
실시예 8
실로스타졸 12g 및 에틸렌 비닐 알콜 공중합체(Kuraray Co., Ltd.에서 시판되는 EVAL ES-G 110A, 에틸렌 함량: 47몰%) 108g의 미분된 형태(28-메쉬로 체질한)의 혼합물을 제외하고는, 실시예 1과 유사한 방식으로 수득한 실로스타졸 10중량%를 함유하는 입자를 용융시키고 165℃의 압출 온도로 압출시킨다.
실시예 9
실로스타졸 6g 및 에틸렌 비닐 알콜 공중합체(Kuraray Co., Ltd.에서 시판되는 EVAL ES-G 110A, 에틸렌 함량: 47몰%) 114g의 미분된 형태(28-메쉬로 체질한)의 혼합물을 제외하고는, 실시예 1과 유사한 방식으로 수득한 실로스타졸 5중량%를 함유하는 입자를 용융시키고 165℃의 압출 온도로 압출시킨다.
실시예 10
실로스타졸 72g 및 에틸렌 비닐 알콜 공중합체(Kuraray Co., Ltd.에서 시판되는 EVAL ES-G 110A, 에틸렌 함량: 47몰%) 48g의 미분된 형태(28-메쉬로 체질한)의 혼합물을 제외하고는, 실시예 1과 유사한 방식으로 수득한 실로스타졸 60중량%를 함유하는 입자를 용융시키고 165℃의 압출 온도로 압출시킨다.
실시예 11
실시예 10에서 수득한 입자(실로스타졸 60중량%를 함유)를 75 내지 105㎛, 75㎛ 미만 등의 입자 크기 범위로 분류한다.
실시예 12
실로스타졸 84g 및 에틸렌 비닐 알콜 공중합체(Kuraray Co., Ltd.에서 시판되는 EVAL ES-G 110A, 에틸렌 함량: 47몰%) 36g의 미분된 형태(28-메쉬로 체질한)의 혼합물을 제외하고는, 실시예 1과 유사한 방식으로 수득한 실로스타졸 70중량%를 함유하는 입자를 용융시키고 170℃의 압출 온도로 압출시킨다.
실시예 13
실시예 12에서 수득한 입자(실로스타졸 70중량%를 함유)를 75 내지 105㎛, 75㎛ 미만 등의 입자 크기 범위로 분류한다.
실시예 14
실로스타졸 96g 및 에틸렌 비닐 알콜 공중합체(Kuraray Co., Ltd.에서 시판되는 EVAL ES-G 110A, 에틸렌 함량: 47몰%) 24g의 미분된 형태(28-메쉬로 체질한)의 혼합물을 제외하고는, 실시예 1과 유사한 방식으로 수득한 실로스타졸 80중량%를 함유하는 입자를 용융시키고 170℃의 압출 온도로 압출시킨다.
실시예 15
실시예 14에서 수득한 입자(실로스타졸 80중량%를 함유)를 75 내지 105㎛, 75㎛ 미만 등의 입자 크기 범위로 분류한다.
실시예 16
실로스타졸 108g 및 에틸렌 비닐 알콜 공중합체(Kuraray Co., Ltd.에서 시판되는 EVAL ES-G 110A, 에틸렌 함량: 47몰%) 12g의 미분된 형태(28-메쉬로 체질한)의 혼합물을 제외하고는, 실시예 1과 유사한 방식으로 수득한 실로스타졸 90중량%를 함유하는 입자를 용융시키고 170℃의 압출 온도로 압출시킨다.
실시예 17
실시예 16에서 수득한 입자(실로스타졸 90중량%를 함유)를 75㎛ 미만 등의 입자 크기 범위로 분류한다.
실시예 18
실로스타졸 48g 및 에틸렌 비닐 알콜 공중합체(Kuraray Co., Ltd.에서 시판되는 EVAL EP-G 105A, 에틸렌 함량: 47몰%) 72g의 미분된 형태(28-메쉬로 체질한)의 혼합물을 제외하고는, 실시예 1과 유사한 방식으로 수득한 실로스타졸 40중량%를 함유하는 입자를 용융시키고 170℃의 압출 온도로 압출시킨다.
실시예 19
실시예 18에서 수득한 입자(실로스타졸 40중량%를 함유)를 75 내지 105㎛ 등의 입자 크기 범위로 분류한다.
실시예 20
실로스타졸 60g 및 에틸렌 비닐 알콜 공중합체(Kuraray Co., Ltd.에서 시판되는 EVAL EP-G 105A, 에틸렌 함량: 44몰%) 60g의 미분된 형태(28-메쉬로 체질한)의 혼합물을 제외하고는, 실시예 1과 유사한 방식으로 수득한 실로스타졸 50중량%를 함유하는 입자를 용융시키고 170℃의 압출 온도로 압출시킨다.
실시예 21
실시예 20에서 수득한 입자(실로스타졸 50중량%를 함유)를 75 내지 105㎛ 등의 입자 크기 범위로 분류한다.
실시예 22
실로스타졸 72g 및 에틸렌 비닐 알콜 공중합체(Kuraray Co., Ltd.에서 시판되는 EVAL EP-G 105A, 에틸렌 함량: 44몰%)의 미분된 형태(28-메쉬로 체질한)의 혼합물을 제외하고는, 실시예 1과 유사한 방식으로 수득한 실로스타졸 60중량%를 함유하는 입자를 용융시키고 170℃의 압출 온도로 압출시킨다.
실시예 23
실시예 22에서 수득한 입자(실로스타졸 60중량%를 함유)를 75 내지 105㎛ 등의 입자 크기 범위로 분류한다.
실시예 24
실로스타졸 84g 및 에틸렌 비닐 알콜 공중합체(Kuraray Co., Ltd.에서 시판되는 EVAL EP-G 105A, 에틸렌 함량: 44몰%) 36g의 미분된 형태(28-메쉬로 체질한)의 혼합물을 제외하고는, 실시예 1과 유사한 방식으로 수득한 실로스타졸 70중량%를 함유하는 입자를 용융시키고 175℃의 압출 온도로 압출시킨다.
실시예 25
실시예 24에서 수득한 입자(실로스타졸 70중량%를 함유)를 75 내지 105㎛ 등의 입자 크기 범위로 분류한다.
실시예 26
실로스타졸 96g 및 에틸렌 비닐 알콜 공중합체(Kuraray Co., Ltd.에서 시판되는 EVAL EP-G 105A, 에틸렌 함량: 44몰%)의 미분된 형태(28-메쉬로 체질한)의 혼합물을 제외하고는, 실시예 1과 유사한 방식으로 수득한 실로스타졸 80중량%를 함유하는 입자를 용융시키고 175℃의 압출 온도로 압출시킨다.
실시예 27
실시예 26에서 수득한 입자(실로스타졸 80중량%를 함유)를 75 내지 105㎛ 등의 입자 크기 범위로 분류한다.
실시예 28
실로스타졸 108g 및 에틸렌 비닐 알콜 공중합체(Kuraray Co., Ltd.에서 시판되는 EVAL EP-E 105A, 에틸렌 함량: 44몰%)의 미분된 형태(28-메쉬로 체질한)의 혼합물을 제외하고는, 실시예 1과 유사한 방식으로 수득한 실로스타졸 90중량%를 함유하는 입자를 용융시키고 175℃의 압출 온도로 압출시킨다.
실시예 29
실시예 28에서 수득한 입자(실로스타졸 90중량%를 함유)를 75 내지 105㎛ 등의 입자 크기 범위로 분류한다.
방출 시험
50mg의 실로스타졸 함량과 동일한 양의 실시예 1 내지 29 각각에서 수득한 입자를 500ml의 시험 용액 (0.3%의 나트륨 라우릴 설페이트 용액)내에 침지시키고, 시험 용액내로 방출된 실로스타졸의 양을 예정된 시간 간격에서 흡수 분광계로 측정한다. 이 결과를 표 1에 나타낸다.
표 1에서 알수 있는 바와 같이, 실로스타졸의 방출은 실로스타졸의 함량과 입자 크기를 적절히 선택함으로써 바람직하게 조절할 수 있다.
흡수 시험
흡수 시험을 하기 시험 제제 및 대조군 제제상에서 수행한다.
시험 제제 1: 실시예 2에서 수득한 입자 크기 범위가 75 내지 105㎛인 입자
시험 제제 2: 실시예 4에서 수득한 입자 크기 범위가 75 내지 105㎛인 입자
시험 제제 3: 실시예 19에서 수득한 입자 크기 범위가 75 내지 105㎛인 입자
시험 제제 4: 실시예 21에서 수득한 입자 크기 범위가 75 내지 105㎛인 입자
대조군 제제: 실로스타졸 10mg을 함유하는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 (HPMC) 현탁액
실로스타졸 10mg을 함유하는 각각의 시험 제제와 대조군 제제를 흡수 시험중에 사용될 랫트용 미니 캅셀내에 충전시킨다. 이 제제를 랫트(각각의 시험 그룹에 대해 32마리의 랫트)에게 경구 투여하고 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10시간(n=4) 후에 각각의 랫트의 하부 대정맥에서 채혈한다. 다음 각각의 혈액 샘플중의 혈청내 실로스타졸 농도를 신속한 액체 크로마토그래피로 측정하고, 실로스타졸 흡수도를 각각 서로 비교한다. 이 결과를 표 2에 나타낸다.
혈청중 실로스타졸 농도(ng/ml)
경과 시간 (hr)
0.5 1 2 3 4 6 8 10
시험 제제 1 14 25 53 48 49 40 15 18
시험 제제 2 16 23 46 75 32 60 32 30
시험 제제 3 7 6 11 80 38 48 40 19
시험 제제 4 12 11 35 21 51 55 41 30
대조군 제제 73 96 148 107 83 30 6 11
표 2에서 알 수 있는 바와 같이, 각각의 시험 제제의 투여 직후 혈청중 실로스타졸 농도의 신속한 증가는 대조군 제제와 비교시 억제된다. 실로스타졸 농도는 6시간 후에도 높게 유지된다. 이는 혈청중 최대 실로스타졸 농도(Cmax)가 저하될 수 있고, 동시에, 혈청중 실로스타졸 농도가 연장된 시간에 걸쳐 바람직한 범위로 유지될 수 있음을 나타낸다.
약제 실시예 1
실시예 2에서 수득한 입자 200mg(실로스타졸 50중량%를 함유하며 입자 크기는 75 내지 105㎛이다)을 캅셀내로 충전시켜 실로스타졸 100mg을 함유하는 캅셀제를 수득한다.
약제 실시예 2
실시예 27에서 수득한 입자 125g(실로스타졸 80중량%를 함유하며, 입자 크기는 75 내지 105㎛이다), 결정성 셀룰로즈 40g, 옥수수 전분 34g 및 마그네슘 스테아레이트 1g을 함께 분쇄한다. 수득되는 혼합물을 R 9-mm 편치를 사용하여 타정함으로써 실로스타졸 100mg을 함유하는 정제 200mg을 수득한다.

Claims (24)

  1. 에틸렌 비닐 알콜 공중합체 및 실로스타졸의 총량을 기준으로 하여, 5 내지 90중량% 양의 에틸렌 비닐 알콜 공중합체내에 도입된 실로스타졸과 에틸렌 비닐 알콜 공중합체를 포함하는, 입자 크기가 2,000㎛ 미만인 수지 입자.
  2. 제1항에 있어서, 실로스타졸이 20 내지 85중량%의 양으로 함유되는 수지 입자.
  3. 제2항에 있어서, 실로스타졸이 30 내지 85중량%의 양으로 함유되는 수지 입자.
  4. 제3항에 있어서, 실로스타졸이 40 내지 85중량%의 양으로 함유되는 수지 입자.
  5. 제4항에 있어서, 실로스타졸이 60 내지 85중량%의 양으로 함유되는 수지 입자.
  6. 제5항에 있어서, 수지 입자의 입자 크기가 600㎛ 미만인 수지 입자.
  7. 제6항에 있어서, 수지 입자의 입자 크기가 75 내지 250㎛의 범위인 수지 입자.
  8. 제7항에 있어서, 수지 입자의 입자 크기가 75 내지 150㎛의 범위인 수지 입자.
  9. 제8항에 있어서, 수지 입자의 입자 크기가 75 내지 105㎛의 범위인 수지 입자.
  10. 제4항에 있어서, 수지 입자의 입자 크기가 600㎛ 미만인 수지 입자.
  11. 제10항에 있어서, 수지 입자의 입자 크기가 75 내지 250㎛의 범위인 수지 입자.
  12. 제11항에 있어서, 수지 입자의 입자 크기가 75 내지 105㎛의 범위인 수지 입자.
  13. 제1항에 있어서, 실로스타졸과 에틸렌 비닐 알콜 공중합체가 용융된 상태에서 배합되는 수지 입자.
  14. 제13항에 있어서, 용융 온도가 165 내지 180℃인 수지 입자.
  15. 제14항에 있어서, 실로스타졸이 60 내지 85중량%의 양으로 함유되는 수지 입자.
  16. 제15항에 있어서, 에틸렌이 에틸렌 비닐 알콜 공중합체중에 44 내지 47몰%의 양으로 함유되는 수지 입자.
  17. 제16항에 있어서, 에틸렌 비닐 알콜 공중합체의 수-평균 중합도가 12,000 내지 40,000의 범위인 수지 입자.
  18. 에틸렌 비닐 알콜 공중합체와 실로스타졸의 총량을 기준으로 하여, 60 내지 85중량% 양의 에틸렌 비닐 알콜 공중합체내에 도입된 실로스타졸과 에틸렌 비닐 알콜 공중합체를 포함하는 의약 재료.
  19. 제18항에 있어서, 용융 온도가 165 내지 180℃의 범위인 의약 재료.
  20. 제19항에 있어서, 에틸렌이 에틸렌 비닐 알콜 공중합체중에 44 내지 47몰%의 양으로 함유되는 의약 재료.
  21. 제20항에 있어서, 에틸렌 비닐 알콜 공중합체의 수-평균 중합도가 12,000 내지 40,000의 범위인 의약 재료.
  22. 제21항에 있어서, 에틸렌이 에틸렌 비닐 알콜 공중합체중에 38 내지 47몰%의 범위로 함유되는 의약 재료.
  23. 제22항에 있어서, 에틸렌 비닐 알콜 공중합체의 수-평균 중합도가 12,000 내지 40,000의 범위인 의약 재료.
  24. 제1항에 따른 수지 입자 또는 수지 입자와 약제학적으로 허용되는 담체의 혼합물을 포함하는 약제학적 제제.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2006343445B8 (en) * 1998-11-02 2011-06-16 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate and controlled release compositions comprising a platelet aggregation inhibitor
EG23951A (en) * 1999-03-25 2008-01-29 Otsuka Pharma Co Ltd Cilostazol preparation
TWI239247B (en) * 2001-06-14 2005-09-11 Otsuka Pharma Co Ltd Pharmaceutical composition
TWI338583B (en) 2004-05-20 2011-03-11 Otsuka Pharma Co Ltd Solid pharmaceutical formulation
WO2006030301A1 (en) * 2004-09-17 2006-03-23 Ranbaxy Laboratories Limited Cilostazol- containing pharmaceutical composition based on particles of less than 50 micrometers
KR20080076382A (ko) * 2007-02-15 2008-08-20 (주)아모레퍼시픽 실로스타졸의 제어방출 제제 및 그 제조방법
KR20080076440A (ko) * 2007-02-16 2008-08-20 (주)아모레퍼시픽 실로스타졸의 제어방출 제제 및 그 제조방법
TWI615157B (zh) 2013-02-06 2018-02-21 大塚製藥股份有限公司 包括不定形西洛他唑的固體分散劑

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU649885B2 (en) * 1991-10-01 1994-06-02 Nisshinbo Industries, Inc. Antithrombotic resin, tube, film and coating
WO1994014444A1 (en) * 1992-12-24 1994-07-07 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Psoriasis remedy

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