CN1176654C - 喹啉酮衍生物制剂及其制法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种作为医药、特别是抗过敏剂有用的、以化学式(1)表示的喹啉酮衍生物的β形结晶和/或γ形结晶作为有效成分的、生物体吸收性以及稳定性优良的喹啉酮衍生物制剂及其制造方法。

Description

喹啉酮衍生物制剂及其制法
技术领域
本发明涉及稳定性及生物体吸收性优良的喹啉酮衍生物制剂及其制造方法。
本说明书以日本专利申请(特愿平10-62907号)为基础，该日本申请中记载的内容作为本说明书中的一部分被记载到本说明书中。
背景技术
本发明者在特开平9-255659号公报中，记载了化学式(1)表示的新型喹啉酮衍生物的毒性低，且对即发型和迟发型过敏两者均有效，作为抗过敏剂极为有用。
另外本发明者在日本药剂学会第12年会演讲(大宫、1997年)中，介绍了化学式(1)表示的喹啉酮衍生物中存在α形、β形、γ形和δ形4种晶形，其生物体的吸收性也不相同。但是这4种晶形的稳定性和作为医药品制剂优选的形态还不明了。
发明的公开
本发明要解决的课题，是提供作为医药、特别是抗过敏剂有用的、以化学式(1)表示的喹啉酮衍生物的β形结晶和/或γ形结晶作为有效成分的、生物体吸收性以及稳定性优良的喹啉酮衍生物制剂、及其制造方法。
本发明者为了完成上述课题，经过锐意研究，结果发现将通过乙醇重结晶得到的化学式(1)表示的喹啉酮衍生物的各晶形利用粉碎进行非晶质化，可以提高生物体吸收性，其中β形结晶、γ形结晶和δ形结晶比α形结晶的生物体吸收性优良，另外α形结晶、β形结晶和γ形结晶比δ形结晶的稳定性优良，所以以β形结晶和/或γ形结晶作为有效成分的医药品制剂生物体吸收性和稳定性优良，所以最优选。另外发现在以β形结晶和/或γ形结晶作为有效成分的医药品制剂中添加抗氧化剂和/或润滑剂，可以得到稳定性更好的医药品制剂，由此完成了本发明。
即，本发明提供了
(1)喹啉酮衍生物制剂，以化学式(1)表示的喹啉酮衍生物的β形结晶和/或γ形结晶作为有效成分；
Figure C9981385700041
(2)喹啉酮衍生物制剂，以化学式(1)表示的喹啉酮衍生物的β形结晶和/或γ形结晶作为有效成分，其特征是含有抗氧化剂和/或润滑剂；
Figure C9981385700042
(3)(1)或(2)记载的喹啉酮衍生物制剂，其特征是β形结晶和/或γ形结晶是通过乙醇重结晶得到的；
(4)(1)-(3)任一项记载的喹啉酮衍生物制剂，其特征是制剂剂型是从具有遮光性的胶囊剂、包衣颗粒、包衣片剂、或糖衣片剂中选择的剂型；
(5)喹啉酮衍生物制剂的制造方法，其特征是使用化学式(1)表示的喹啉酮衍生物的β形结晶和/或γ形结晶，制成从具有遮光性的胶囊剂、包衣颗粒、包衣片剂、或糖衣片剂中选择的剂型；
Figure C9981385700043
(6)喹啉酮衍生物制剂的制造方法，其特征是使用化学式(1)表示的喹啉酮衍生物的β形结晶和/或γ形结晶以及抗氧化剂和/或润滑剂，制成从具有遮光性的胶囊剂、包衣颗粒、包衣片剂、或糖衣片剂中选择的剂型；
(7)(5)或(6)记载的喹啉酮衍生物制剂的制造方法，
其特征是β形结晶和/或γ形结晶是通过乙醇重结晶得到的。
附图的简单说明
图1是关于喹啉酮衍生物4种晶形的粉末X射线衍射图的模式图。1(α)是α形结晶、2(β)是β形结晶、3(γ)是γ形结晶、4(δ)是δ形结晶的粉末X射线衍射图。
图2是关于喹啉酮衍生物4种晶形的DSC曲线图的模式图。5(α)是α形结晶、6(β)是β形结晶、7(γ)是γ形结晶、8(δ)是δ形结晶的DSC曲线图。
图3是关于喹啉酮衍生物4种结晶粉碎物的粉末X射线衍射图的模式图。9(α)是α形结晶粉碎物、10(β)是β形结晶粉碎物、11(γ)是γ形结晶粉碎物、12(δ)是δ形结晶粉碎物的粉末X射线衍射图。
图4是关于喹啉酮衍生物4种结晶粉碎物的DSC曲线图的模式图。13(α)是α形结晶粉碎物、14(β)是β形结晶粉碎物、15(γ)是γ形结晶粉碎物、16(δ)是δ形结晶粉碎物的DSC曲线图。
发明实施的最佳形态
本发明者发现本发明的化学式(1)表示的新型喹啉酮衍生物是毒性低、且对即发型和迟发型过敏两者均有效、作为抗过敏剂极为有用的化合物，这些内容已记载于特开平9-255659号公报中。
但是，进一步研究的结果发现该喹啉酮衍生物中存在4种晶形，这4种晶形的生物体吸收性或稳定性各不相同。本发明中所说的4种晶形，是指化学式(1)表示的喹啉酮衍生物的α形结晶、β形结晶、γ形结晶和δ形结晶的4种晶形，通过粉末X射线衍射测定、以及差示扫描量热法(DSC)分别进行特定。
图1显示化学式(1)表示的喹啉酮衍生物各结晶在Cu-Kα线、40kV、30mA、2-60°的条件下测定的粉末X射线衍射图。图1中横轴表示角度、2θ(度)，纵轴表示强度(cps)。图1中1(α)是α形结晶的粉末X射线衍射图、2(β)是β形结晶的粉末X射线衍射图、3(γ)是γ形结晶的粉末X射线衍射图、4(δ)是δ形结晶的粉末X射线衍射图。
通过图1可知，在Cu-Kα线、40kV、30mA、2-60°的条件下测定的粉末X射线衍射时，α形结晶在7.14°、10.1°、22.8°、以及7.14°，β形结晶在7.62°、8.84°、17.8°、以及22.8°，γ形结晶在7.68°、8.88°、11.8°、13.2°、以及22.9°，δ形结晶在5.74°、11.6°、13.2°、16.0°、20.4°、23.9°、以及26.6°处，分别出现各晶形的特征衍射峰。
另外，图2显示的是在升温速度20℃/min、测定范围50-250℃下测定的各晶形的DSC曲线图。图2的横轴表示温度(℃)、纵轴表示吸热(mW)。图2中5(α)表示α形结晶的DSC曲线图、6(β)表示β形结晶的DSC曲线图、7(γ)表示γ形结晶的DSC曲线图、8(δ)表示δ形结晶的DSC曲线图。
从图2可知，在升温速度20℃/min、测定范围50-250℃的条件下进行差示扫描量热分析(DSC)测定时，α形结晶在187℃附近、β形结晶在151℃附近、γ形结晶在142℃附近、δ形结晶在117℃附近分别出现各晶形的特征吸热峰。
在本发明中，将在Cu-Kα线、40kV、30mA、2-60°的条件下测定粉末X射线衍射时在7.14°、10.1°、22.8°、以及7.14°附近出现特征衍射峰，以及在升温速度20℃/min、测定范围50-250℃的条件下的差示扫描量热测定(DSC)时于187℃附近出现特征吸热峰的结晶称为α形结晶；将在上述条件下进行粉末X射线衍射时于7.62°、8.84°、17.8°、以及22.8°附近出现特征衍射峰，以及在上述条件下进行DSC测定时于151℃附近出现特征吸热峰的结晶称为β形结晶；将在上述条件下进行粉末X射线衍射时于7.68°、8.88°、11.8°、13.2°、以及22.9°附近出现特征衍射峰，以及在上述条件下进行DSC测定时于142℃附近出现特征吸热峰的结晶称为γ形结晶；将在上述条件下进行粉末X射线衍射时于5.74°、11.6°、13.2°、16.0°、20.4°、23.9°、以及26.6°附近出现特征衍射峰，以及在上述条件下进行DSC测定时于117℃附近出现特征吸热峰的结晶称为δ形结晶。
但是，这些结晶的粉末X射线衍射法测定的衍射峰、或差示扫描量热分析(DSC)的吸热峰，由于受这些结晶的结晶化度的影响，会发生若干变化。所以在本发明中以在这些结晶的衍射峰位置或吸热峰位置附近的形式来记载。
另外，由于结晶化度受到机械粉碎结晶的影响，结果各结晶的特征的粉末X射线衍射测定的衍射峰、或差示扫描量热分析(DSC)的吸热峰也会受到影响，应加以注意。
以各晶形粉碎得到的各结晶粉碎物在相同条件下测定的粉末X射线衍射图为例，如图3所示。各结晶粉碎物由于结晶化度的降低，与粉碎前各晶形的粉末X射线衍射图相比，衍射峰的强度均明显减小。另外各结晶粉碎物在同样条件下测定的DSC曲线图如图4所示。
在α形结晶粉碎物中，124℃附近发现伴随非晶质部分结晶化的发热峰和α形结晶的吸热峰，另外在β形结晶粉碎物、γ形结晶粉碎物和δ形结晶粉碎物中，发现各晶形的吸热峰变得非常小，被推定为结晶转移的发热峰和与α形结晶同一温度的吸热峰。从而确认任一结晶粉碎后结晶化度显著降低，各晶形产生非晶质化。
下面通过用大鼠进行的吸收试验得到的最高血浆浓度(Cmax)和血浆浓度时间曲线下面积(AUC)，来评价化学式(1)表示的喹啉酮衍生物各种晶形以及其粉碎物在生物体内的吸收性，找出生物体吸收性良好的晶形。结果发现β形结晶、γ形结晶和δ形结晶及它们的粉碎物的Cmax值和AUC值均高于α形结晶及其粉碎物，所以判断其生物体吸收性良好。
从生物体吸收性的观点来看，化学式(1)表示的喹啉酮衍生物的制剂，优选使用β形结晶、γ形结晶和δ形结晶以及它们的粉碎物中的任一种，或使用它们的混合物来制造，不优选α形结晶。另外这里使用的β形、γ形和δ形结晶虽然粉碎后可以增加生物体的吸收性，但未必要粉碎后使用。
另外，如实施例所示，本发明喹啉酮衍生物各晶形的稳定性通过6个月光稳定性试验进行评价。结果发现各晶形的含量经时逐渐降低，表明对光具有不稳定倾向。特别是δ形结晶与其它晶形相比显著不稳定，相对来说，α形结晶、β形结晶、γ形结晶的稳定性比较优良。
所以从生物体吸收性优良的观点来看，可以选择β形结晶、γ形结晶和δ形结晶作为优选晶形；再有从稳定性特别是光稳定性的观点来选择，化学式(1)表示的喹啉酮衍生物制剂中使用生物体吸收性和保存稳定性良好的β形结晶和/或γ形结晶，作为喹啉酮衍生物制剂优选。另外这里使用的β形结晶和/或γ形结晶粉碎或不粉碎均可使用。
β形结晶和γ形结晶都可以通过使用乙醇作为重结晶溶剂，将化学式(1)表示的喹啉酮衍生物按照公知惯用的重结晶法进行重结晶，然后减压干燥除去乙醇，得到各晶形或两种晶形的混合物。β形结晶可以通过乙醇重结晶后，在比较低的温度即0-60℃、优选30-50℃下减压干燥除去乙醇得到。
另外γ形结晶可以通过乙醇重结晶后，在比较高的温度即60-110℃、优选70-90℃下减压干燥除去乙醇得到。在选择得到各晶形时，可以选择各晶形适当的干燥温度进行减压干燥制备。
本发明使用的化学式(1)表示的喹啉酮衍生物的β形结晶和/或γ形结晶，未必限定使用乙醇进行重结晶法来制得，利用其它方法得到的β形结晶和/或γ形结晶也没有问题可以使用。
例如通过将化学式(1)表示的喹啉酮衍生物溶解在二氯甲烷和乙醇(5∶1)的混合溶剂中，加入己烷使喹啉酮衍生物析出，也可以得到γ形结晶，该结晶在本发明中使用没有任何问题。
以化学式(1)表示的喹啉酮衍生物的β形结晶和/或γ形结晶作为有效成分的医药制剂，可以口服(内服或吸入)或非口服(例如静脉注射、皮下注射、经皮给药或直肠给药等)使用，给药时可以按照各给药方法调剂成适当的剂型。
所说的制剂，根据用途不同可以调剂成片剂、胶囊剂、颗粒剂、微粒剂、散剂、糖锭、舌下片、栓剂、软膏剂、注射剂、乳剂、悬浊剂、糖浆、气雾剂等剂型。
特别优选的剂型是具有遮光性的胶囊剂、包衣颗粒、包衣片剂以及糖衣片。在调剂这些制剂时，可以使用例如该种药物通常使用的无毒的赋型剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、保存剂、抗氧化剂、等渗剂、缓冲剂、包衣剂、矫味剂、助溶剂、基质、分散剂、稳定化剂、着色剂等添加剂，按照公知的方法制剂化。特别优选使用抗氧化剂和/或润滑剂按公知方法进行制剂化。
这些无毒的添加剂具体列举如下。
作为抗氧化剂，例如亚硫酸盐类(亚硫酸钠、亚硫酸氢钠等)、雕白粉、异抗坏血酸、L-抗坏血酸、半胱氨酸、硫代甘油、丁基羟基苯甲醚、二丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯、抗坏血酸棕榈酸酯、dl-α-生育酚等，优选例如L-抗坏血酸。添加抗氧化剂可以抑制喹啉酮衍生物的氧化。添加量只要是在具有上述效果的范围内即可，一般相对于喹啉酮衍生物添加量为0.01-100重量％，优选0.1-50重量％。
作为润滑剂，例如硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、滑石、硅酸以及其盐类(轻质硅酸酐、天然硅酸铝等)、氧化钛、磷酸氢钙、干燥氢氧化铝凝胶、聚乙二醇或蔗糖脂肪酸酯(例如三菱化成食品株式会社生产的RYOTO Suga Ester P-1670)等，优选例如蔗糖脂肪酸酯。通过添加润滑剂，可以防止由于喹啉酮衍生物结晶体粉碎或混合时的压力、摩擦或热等导致的结晶构造变形，抑制氧化分解。添加量只要是在具有上述效果的范围内即可，一般相对于喹啉酮衍生物添加量为0.01-100重量％，优选0.1-50重量％。
作为赋型剂，例如淀粉及其衍生物(糊精、羧甲基淀粉等)、纤维素及其衍生物(甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素等)、糖类(乳糖、白糖、葡萄糖等)、硅酸及硅酸盐类(天然硅酸铝、硅酸镁)、碳酸盐(碳酸钙、碳酸镁、碳酸氢钠等)、氢氧化铝·镁、合成水滑石、聚氧乙烯衍生物、甘油一硬脂酸酯、脱水山梨糖醇一油酸酯或蔗糖脂肪酸酯等，优选例如蔗糖脂肪酸酯。
作为粘合剂，例如淀粉及其衍生物(α化淀粉、糊精等)、纤维素及其衍生物(乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素等)、阿拉伯胶、西黄耆胶、明胶、糖类(葡萄糖、白糖等)、乙醇、聚乙烯醇或蔗糖脂肪酸酯等，优选例如蔗糖脂肪酸酯。
作为崩解剂，例如淀粉及其衍生物(羧甲基淀粉、羟丙基淀粉等)、纤维素及其衍生物(羧甲基纤维素钠、结晶纤维素、羟丙基甲基纤维素等)、碳酸盐(碳酸钙、碳酸氢钙等)、西黄耆胶、明胶、琼脂或蔗糖脂肪酸酯等，优选例如蔗糖脂肪酸酯。
作为保存剂，例如对羟基苯甲酸酯类、亚硫酸盐类(亚硫酸钠、焦亚硫酸钠等)、磷酸盐类(磷酸钠、多磷酸钙、多磷酸钠、偏磷酸钠等)、醇(氯丁醇、苯甲醇等)、洁而灭、苄乙铵、苯酚、甲酚、氯甲酚、脱氢乙酸、脱氢乙酸钠、甘油山梨酸酯、糖类等。
作为等渗剂，例如氯化钠、硝酸钠、硝酸钾、糊精、甘油、葡萄糖等。作为缓冲剂例如碳酸钠、盐酸、硼酸、磷酸盐(磷酸氢钠等)。
作为包衣剂，例如白糖、滑石、明胶、阿拉伯胶、茁霉多糖、巴西棕榈蜡、纤维素衍生物(羟丙基纤维素、乙酸苯二酸纤维素酯、苯二酸羟丙基甲基纤维素酯等)、虫胶、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡啶类(聚-2-乙烯基吡啶、聚-2-乙烯基-5-乙基吡啶等)、聚乙烯乙酰基二乙基氨基乙酸酯、聚乙烯醇苯二酸酯、甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸共聚合物或蔗糖脂肪酸酯等，优选例如蔗糖脂肪酸酯。
作为着色剂，例如食用焦油色素(食用红色2号、3号；黄色4号、5号；蓝色1号、2号)、氧化铁、氧化钛、β-胡萝卜素、叶绿素、色淀色素等。作为矫味剂，例如糖类(葡萄糖、白糖、乳糖等)、糖精钠、糖醇类等。
作为助溶剂，例如乙二胺、烟酰胺、糖精钠、柠檬酸、柠檬酸盐类、苯甲酸钠、皂类、聚乙烯吡咯烷酮、聚山梨酸酯类、山梨糖醇酐脂肪酸酯类、甘油、聚戊烯醇、苯甲醇或蔗糖脂肪酸酯等，优选例如蔗糖脂肪酸酯。
作为基质，例如脂肪类(猪脂等)、植物油(橄榄油、芝麻油等)、动物油、含水羊毛脂、凡士林、石蜡、蜡、树脂、皂土、甘油、醇油、高级醇类(硬脂醇、鲸蜡醇等)或蔗糖脂肪酸酯等，优选例如蔗糖脂肪酸酯。
作为分散剂，例如阿拉伯胶、西黄耆胶、纤维素衍生物(甲基纤维素等)、硬脂酸聚酯类、山梨聚糖倍半油酸酯、单硬脂酸铝、褐藻酸钠、聚山梨酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯或蔗糖脂肪酸酯。优选例如蔗糖脂肪酸酯。
作为稳定化剂，优选例如蔗糖脂肪酸酯。
除以上所述之外，蔗糖脂肪酸酯还可以作为表面活性剂、可溶化剂、悬浊化剂、湿润剂、消泡剂、乳化剂、崩解辅助剂或防湿剂等使用。蔗糖脂肪酸酯的添加量相对于喹啉酮衍生物为0.01-100重量％，优选0.1-50重量％。
所说的制剂中化学式(1)表示的喹啉酮衍生物的β形结晶和/或γ形结晶的含有量，可以根据剂型的不同而不同，一般希望含有0.01-100重量％的浓度。给药量根据以人为代表的作为给药对象的暖血动物的种类、病症轻重、医生的诊断等的不同，可以在较广泛的范围内变动，一般作为有效成分经口给药时每1kg体重1日给药0.01-50mg，优选0.05-10mg；非经口给药时每1kg体重1日给药0.01-10mg，优选0.05-5mg。
上述给药量可以1日1次或分数次给药，根据患者的病症轻重和医生的诊断进行适当的变化。以本发明的化学式(1)表示的喹啉酮衍生物的β形结晶和/或γ形结晶作为有效成分的制剂，具有优良的生物体吸收性和稳定性，该喹啉酮衍生物制剂，特别是作为治疗过敏性疾病的药剂极为有用。
实施例
下面通过实施例以及参考例更详细的说明本发明，但本发明并不局限于实施例的范围内。
(粉末X射线衍射测定法)
用理学电机生产的RINT Ultima，在Cu-Kα线、40kV、30mA的条件下，在2-60°的范围内，按常法进行测定。
(差示扫描量热分析(DSC)法)
用Perkin Elmer公司生产的DSC7，在升温速度20℃/分的条件下、50-250℃范围内按常法进行测定。
参考例1  α形结晶
在氮气氛围下，在化学式(1)表示的喹啉酮衍生物1.00g中加入乙腈80ml，在50℃下搅拌2小时。然后冷却至5℃，搅拌1小时后，将结晶在室温下减压干燥，得到α形结晶966mg。粉末X射线衍射测定结果如图1的1(α)所示，DSC分析结果如图2的5(α)所示。确认DSC的吸热峰在187℃。
参考例2  β形结晶
在氮气氛围下，在化学式(1)表示的喹啉酮衍生物1.00g中加入乙醇8ml，加热回流溶解。冷却至室温搅拌1小时后，将结晶在30-50℃下减压干燥，得到β形结晶959mg。粉末X射线衍射测定结果如图1的2(β)所示，DSC分析结果如图2的6(β)所示。确认DSC的吸热峰在150℃。
参考例3  γ形结晶
在氮气氛围下，在化学式(1)表示的喹啉酮衍生物1.00g中加入二氯甲烷10ml和乙醇2ml溶解。在其中加入己烷25ml搅拌1小时后，将结晶在室温下减压干燥，得到γ形结晶953mg。粉末X射线衍射测定结果如图1的3(γ)所示，DSC分析结果如图2的7(γ)所示。确认DSC的吸热峰在142℃。
参考例4  δ形结晶
在氮气氛围下，在化学式(1)表示的喹啉酮衍生物1.00g中加入丙酮35ml在50℃下搅拌1小时。冷却至5℃搅拌1小时后，将结晶在室温下减压干燥，得到δ形结晶909mg。粉末X射线衍射测定结果如图1的4(δ)所示，DSC分析结果如图2的8(δ)所示。确认DSC的吸热峰在117℃。
参考例5  γ形结晶
在氮气氛围下，在化学式(1)表示的喹啉酮衍生物1.00g中加入乙醇8ml加热回流溶解。冷却至室温搅拌1小时后，将结晶在70-90℃下减压干燥，得到γ形结晶961mg。粉末X射线衍射测定结果和DSC分析结果与参考例3得到的γ形结晶的结果相同。
参考例6  各晶形的粉碎物
用自动玛瑙乳钵将上述的各晶形分别粉碎10分钟，得到的各晶形粉碎物在与上述相同的Cu-Kα线、40kV、30mA、2-60°的条件下测定的粉末X射线衍射图作为例子如图3所示。图3的横轴表示角度、2θ(度)，纵轴表示强度(cps)。
图3中9(α)表示α形结晶粉碎物的粉末X射线衍射图、10(β)表示β形结晶粉碎物的粉末X射线衍射图、11(γ)表示γ形结晶粉碎物的粉末X射线衍射图、12(δ)表示δ形结晶粉碎物的粉末X射线衍射图。由于各结晶粉碎物的结晶化度降低，与粉碎前的各晶形的粉末X射线衍射图相比，衍射峰的强度均显著降低。
另外，图4表示将各结晶粉碎物在与上述相同的升温速度20℃/分、50-250℃的条件下测定的DSC曲线图。图4的横轴表示温度(℃)、纵轴表示吸热(mW)。图4中13(α)表示α形结晶粉碎物的DSC曲线图、14(β)表示β形结晶粉碎物的DSC曲线图、15(γ)表示γ形结晶粉碎物的DSC曲线图、16(δ)表示δ形结晶粉碎物的DSC曲线图。
在α形结晶粉碎物中，124℃附近发现伴随非晶质部分结晶化的发热峰和α形结晶的吸热峰，另外在β形结晶粉碎物、γ形结晶粉碎物和δ形结晶粉碎物中，各晶形的吸热峰变得非常小，分别在170℃、157℃、144℃附近发现被推定为结晶转移的发热峰和与α形结晶同一温度的吸热峰。发现任一结晶粉碎后结晶化度显著降低，各晶形产生非晶质化。
实施例1  对大鼠的吸收性试验
用大鼠比较生物体对化学式(1)表示的喹啉酮衍生物的各晶形、及其粉碎物的吸收性。另外，化学式(1)表示的喹啉酮衍生物各晶形用自动玛瑙乳钵分别粉碎10分钟。
下面说明试验方法。
将试料100mg/kg用胃探头向3只禁食16小时的SD系雄性大鼠(6周龄)经口一次给药。试料在0.5％甲基纤维素水溶液中悬浊，调配浓度为100mg/5ml。给药后用肝素处理过的玻璃管在尾静脉经时采血，用HPLC法对所得到血浆中喹啉酮衍生物的浓度进行定量。
用各次采血时喹啉酮衍生物的定量值求出最高血浆浓度(Cmax)和血浆中浓度时间曲线下面积(AUC)。结果如表1所示。
另外，Cmax可以通过实测值得到，到测定时间为止时的AUC通过梯形公式计算得出，以后的数值可利用消失速度常数算得。作为比较例，记载了化学式(1)表示的喹啉酮衍生物的各晶形的Cmax、AUC。
表1
试料     Cmax(μg/ml)  AUC(μg·h/ml)
α形结晶粉碎物β形结晶粉碎物γ形结晶粉碎物δ形结晶粉碎物α形结晶β形结晶γ形结晶     33676563104138  25358657559773375325
 δ形结晶     51     512
如表1所示，β形结晶、γ形结晶和δ形结晶以及它们的粉碎物与α形结晶及其粉碎物相比，Cmax值和AUC值高，由此判定吸收性良好。另外，不管粉碎还是不粉碎，β形结晶、γ形结晶和δ形结晶的吸收性都比α形结晶好。
实施例2  光稳定性试验
在透明的密闭容器中，氮气氛围下分别填充化学式(1)表示的喹啉酮衍生物的各晶形0.5g，室温日光直射下保存6个月。
用HPLC法经时定量化学式(1)表示的喹啉酮衍生物各晶形的含量，比较其稳定性。保存前残存率作为100％，结果如表2所示。
表2
保存期间               喹啉酮衍生物的残存率(％)
   α形结晶  β形结晶   γ形结晶   δ形结晶
0日15日1个月6个月    10099.197.285.1  10098.796.884.5   10098.996.584.1   10096.291.457.3
如表2所示，各晶形经时含量降低，出现对光不稳定的趋势。特别是δ形结晶经6个月后残存率为57.3％，与其它晶形相比非常不稳定。另外，发现α形结晶、β形结晶、γ形结晶与δ形结晶相比，相对比较稳定。
实施例3  包衣颗粒剂
包衣颗粒剂的制造例如下所示。
(颗粒处方)
表3
    喹啉酮衍生物(β型结晶)     3.00g
    乳糖     20.00g
    淀粉     6.70g
    明胶     0.30g
    总计     30.00g
(包衣液组成)
表4
    羟丙基纤维素     40mg
    甘油脂肪酸酯     10mg
    氧化钛     4mg
    滑石粉     5mg
    色淀色素     1mg
    精制水     940mg
    总计     1000mg
在乳钵内，将化学式(I)表示的喹啉酮衍生物的β形结晶与等量的淀粉混合粉碎。向其中加入乳糖、淀粉的剩余量，混合。另外在300毫克明胶中加入精制水10毫升，加热溶解，冷却后边搅拌边加入乙醇10毫升，调制成明胶液，添加到之前的混合物中练合，造粒后，干燥，整粒，制成颗粒剂，使用上述包衣液15克，按常法包衣，制造包衣颗粒剂。
实施例4  包衣片剂
包衣片剂的制造例如下所示。
(素片处方)
表5
    喹啉酮衍生物(γ型结晶)     5mg
    乳糖     62mg
    淀粉     30mg
    滑石粉     2mg
    硬脂酸镁     1mg
    100mg/片
(包衣液组成)
表6
    羟丙基纤维素     40mg
    甘油脂肪酸酯     10mg
    氧化钛     4mg
    色淀色素     1mg
    乙醇     945mg
    总计     1000mg
使用上述配比的30倍量制造。即，在乳钵内粉碎化学式(I)表示的喹啉酮衍生物的γ形结晶150毫克，向其中加入乳糖、淀粉混合。在上述配合体中加入10％淀粉浆，练合，造粒。干燥后混合滑石粉和硬脂酸镁，按常法压片，制成素片，使用上述包衣液1.8克按常法包衣，制造包衣片剂。
实施例5  包衣片剂
包衣片剂的制造例如下所示。
(素片处方)
表7
    喹啉酮衍生物(γ型结晶)     5mg
    乳糖     61mg
    淀粉     30mg
    滑石粉     2mg
    L-抗坏血酸     1mg
    硬脂酸镁     1mg
    100mg/片
(包衣液组成)
表8
    羟丙基纤维素     40mg
    甘油脂肪酸酯     10mg
    氧化钛     4mg
    色淀色素     1mg
    乙醇     945mg
    总计     1000mg
使用上述配比的30倍量制造。即，在化学式(I)表示的喹啉酮衍生物的γ形结晶150毫克中加入L-抗坏血酸，在乳钵内粉碎混合。向其中加入乳糖、淀粉充分混合。再在上述配合体中加入10％淀粉浆，练合，造粒。干燥后混合滑石粉和硬脂酸镁，按常法压片，制成素片，使用上述包衣液1.8克按常法包衣，制造包衣片剂。
实施例6  包衣片剂
包衣片剂的制造例如下所示。
(素片处方)
表9
    喹啉酮衍生物(γ型结晶)     20mg
    6％羟丙基纤维素乳糖     75mg
    硬脂酸滑石     2mg
    马铃薯淀粉     3mg
    100mg/片
(包衣液组成)
表10
    羟丙基纤维素     40mg
    甘油脂肪酸酯     10mg
    氧化钛     4mg
    滑石粉     5mg
    色淀色素     1mg
    精制水     940mg
    总计     1000mg
使用上述配比的30倍量制造。即，将6克羟丙基纤维素溶解于适量的乙醇中，向其中加入乳糖94克，练合。稍微干燥后，用60号筛整粒，制成6％羟丙基纤维素乳糖。另外将硬脂酸镁与滑石粉按1∶4的比例混合，制成硬脂酸滑石。
将化学式(I)表示的喹啉酮衍生物的γ形结晶、6％羟丙基纤维素乳糖、硬脂酸滑石和马铃薯淀粉充分混合，按常法压片，制成素片，使用上述包衣液1.5克按常法包衣，制造包衣片剂。
实施例7  包衣片剂
包衣片剂的制造例如下所示。
(素片处方)
表11
    喹啉酮衍生物(γ型结晶)     20mg
    6％羟丙基纤维素乳糖     73mg
    蔗糖脂肪酸酯     2mg
    硬脂酸滑石     2mg
    马铃薯淀粉     3mg
    100mg/片
(包衣液组成)
表12
    羟丙基纤维素     40mg
    甘油脂肪酸酯     10mg
    氧化钛     4mg
    滑石粉     5mg
    色淀色素     1mg
    精制水     940mg
    总计     1000mg
使用上述配比的30倍量制造。即，将6克羟丙基纤维素溶解于适量的乙醇中，向其中加入乳糖94克，练合。稍微干燥后，用60号筛整粒，制成6％羟丙基纤维素乳糖。另外将硬脂酸镁与滑石粉按1∶4的比例混合，制成硬脂酸滑石。
在化学式(I)表示的喹啉酮衍生物的γ形结晶中加入蔗糖脂肪酸酯，充分混合，然后加入6％羟丙基纤维素乳糖、硬脂酸滑石和马铃薯淀粉，充分混合，按常法压片，制成素片，使用上述包衣液1.5克按常法包衣，制造包衣片剂。
实施例8  糖衣片
糖衣片的制造例如下。
(素片处方)
表13
    喹啉酮衍生物(β型结晶)     60mg
    乳糖     93mg
    玉米淀粉     38mg
    羟丙基纤维素     6mg
    滑石粉     2mg
    硬脂酸镁     1mg
    200mg/片
(底层包衣液组成)
表14
    白糖     850mg
    阿拉伯胶粉末     50mg
    精制水     450mg
    1350mg
(平滑液组成)
表15
    白糖     850mg
    明胶     5mg
    阿拉伯胶粉末     20mg
    精制水     450mg
    沉降碳酸钙     1000mg
    色素液     5mg
    总计     2330mg
(着色液组成)
表16
    白糖     850mg
    明胶     5mg
    精制水     450mg
    色素液     3mg
    总计     1308mg
(涂饰液组成)
表17
    白糖     850mg
    精制水     450mg
    色素液     3mg
    总计     1303mg
(色素液组成)
表18
    红色3号     30mg
    精制水     270mg
    总计     300mg
使用上述化合物的各30倍量制造。即，在乳钵内充分粉碎18克的化学式(I)表示的喹啉酮衍生物的β形结晶，边加入乳糖和玉米淀粉边充分混合。在羟丙基纤维素中加入适量的精制水，添加到上述混合物中，练合，造粒。
干燥后，混合滑石粉和硬脂酸镁，按常法压片，成为素片，使用上述底层包衣液1.00克、平滑液1.73克、着色液0.97克、涂饰液0.97克。按常法进行底层包衣、平滑处理、着色、涂饰处理、抛光处理等，制造糖衣片剂。
实施例9  10毫克胶囊剂
胶囊剂的制造例如下所示。
表19
    喹啉酮衍生物(β形结晶)     300mg
    乳糖     2000mg
    淀粉     670mg
    明胶     30mg
    总计     3000mg
按与实施例3同样方法制造颗粒，将每100毫克该颗粒充填到有遮光性的胶囊中，制造胶囊剂。
实施例10  20毫克胶囊剂
胶囊剂的制造例如下所示。
表20
    喹啉酮衍生物     600mg
    乳糖     1500mg
    淀粉     651mg
    蔗糖脂肪酸酯     150mg
    结晶纤维素     60mg
    羟丙基纤维素     39mg
    总计     3000mg
在乳钵内，在化学式(I)表示的喹啉酮衍生物的β形结晶中加入蔗糖脂肪酸酯，充分混合。向其中边加入乳糖、淀粉和结晶纤维素，边充分混合。另外在羟丙基纤维素中加入适量的精制水，添加到上述的混合物中，练合，造粒。干燥后，整粒，制成颗粒剂。将每100毫克该颗粒充填到有遮光性的胶囊中，制造胶囊剂。
实施例11  50毫克胶囊剂
胶囊剂的制造例如下所示。
表21
    喹啉酮衍生物     1500mg
    乳糖     1025mg
    淀粉     376mg
    结晶纤维素     60mg
    羟丙基纤维素     39mg
    总计     3000mg
在乳钵内，在化学式(I)表示的喹啉酮衍生物的β形结晶中边加入乳糖、淀粉和结晶纤维素，边充分混合。另外在羟丙基纤维素中加入适量的精制水，添加到上述的混合物中，练合，造粒。干燥后，整粒，制成颗粒剂。将每100毫克该颗粒充填到有遮光性的胶囊中，制造胶囊剂。
实施例12  50毫克胶囊剂
胶囊剂的制造例如下所示。
表22
    喹啉酮衍生物     1500mg
    乳糖     875mg
    淀粉     376mg
    L-抗坏血酸     150mg
    结晶纤维素     60mg
    羟丙基纤维素     39mg
    总计     3000mg
在乳钵内，在化学式(I)表示的喹啉酮衍生物的β形结晶中加入L-抗坏血酸，充分混合。再向其中边加入乳糖、淀粉和结晶纤维素边充分混合。另外在羟丙基纤维素中加入适量的精制水，添加到上述的混合物中，练合，造粒。干燥后，整粒，制成颗粒剂。将每100毫克该颗粒充填到有遮光性的胶囊中，制造胶囊剂。
实施例13  50毫克胶囊剂
胶囊剂的制造例如下所示。
表23
    喹啉酮衍生物     1500mg
    乳糖     875mg
    淀粉     376mg
    蔗糖脂肪酸酯     150mg
    结晶纤维素     60mg
    羟丙基纤维素     39mg
    总计     3000mg
在乳钵内，在化学式(I)表示的喹啉酮衍生物的β形结晶中加入蔗糖脂肪酸酯，充分混合。再向其中边加入乳糖、淀粉和结晶纤维素边充分混合。另外在羟丙基纤维素中加入适量的精制水，添加到上述的混合物中，练合，造粒。干燥后，整粒，制成颗粒剂。将每100毫克该颗粒充填到有遮光性的胶囊中，制造胶囊剂。
实施例14  50毫克胶囊剂
胶囊剂的制造例如下所示。
表24
    喹啉酮衍生物     1500mg
    乳糖     875mg
    淀粉     376mg
    蔗糖脂肪酸酯     75mg
    L-抗坏血酸     75mg
    结晶纤维素     60mg
    羟丙基纤维素     39mg
    总计     3000mg
在乳钵内，在化学式(I)表示的喹啉酮衍生物的β形结晶中加入L-抗坏血酸和蔗糖脂肪酸酯，充分混合。再向其中边加入乳糖、淀粉和结晶纤维素边充分混合。另外在羟丙基纤维素中加入适量的精制水，添加到上述的混合物中，练合，造粒。干燥后，整粒，制成颗粒剂。将每100毫克该颗粒充填到有遮光性的胶囊中，制造胶囊剂。
实施例15  制剂的稳定性试验
使用在实施例11、12、13中制造的颗粒剂进行稳定性试验。
在褐色的气密性容器中各充填实施例11、12、13中制造的颗粒剂0.5克，在80℃相对湿度50％下保存2周，用HPLC法定量化学式(I)表示的喹啉酮衍生物的含量，比较稳定性。以相对于保存前为100％的残存率表示，结果在表25中给出。
表25
    保存期间              喹啉酮衍生物的残存率(％)
  实施例11  实施例12(5％抗坏血酸)  实施例13(5％蔗糖脂肪酸酯)
    0日   100  100  100
    14日   89.3  100  97.4
如表25所示，不含有抗坏血酸和蔗糖脂肪酸酯的制剂在14天后的残存率为89.3％，而含有抗坏血酸和蔗糖脂肪酸酯的制剂的残存率分别为100％和97.4％。由此可知，抗坏血酸和蔗糖脂肪酸酯的含有可以提高稳定性。
产业上的可利用性
本发明提供作为医药特别是抗过敏剂有用的以化学式(I)表示的喹啉酮衍生物的β形结晶和/或γ形结晶为有效成分的、生物体吸收性和稳定性优良的喹啉酮衍生物制剂和其制造方法。

Claims (7)

1.光稳定性优良的喹啉酮衍生物制剂，以化学式(1)表示的喹啉酮衍生物的β形结晶或γ形结晶作为有效成分。
Figure C998138570002C1
2.权利要求1记载的喹啉酮衍生物制剂，其中进一步含有抗氧化剂或润滑剂。
3.权利要求1记载的喹啉酮衍生物制剂，其特征是β形结晶或γ形结晶是通过乙醇重结晶得到的。
4.权利要求1记载的喹啉酮衍生物制剂，其特征是制剂剂型是从具有遮光性的胶囊剂、包衣颗粒、包衣片剂、或糖衣片剂中选择的剂型。
5.光稳定性优良的喹啉酮衍生物制剂的制造方法，其特征是使用化学式(1)表示的喹啉酮衍生物的β形结晶或γ形结晶，制成从具有遮光性的胶囊剂、包衣颗粒、包衣片剂、或糖衣片剂中选择的剂型。
Figure C998138570002C2
6.权利要求5记载的喹啉酮衍生物制剂的制造方法，其特征是使用化学式(1)表示的喹啉酮衍生物的β形结晶或γ形结晶以及抗氧化剂和/或润滑剂制造。
Figure C998138570002C3
7.权利要求5或6记载的喹啉酮衍生物制剂的制造方法，其特征是β形结晶或γ形结晶是通过乙醇重结晶得到的。
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