CN105726488B - 含有呼吸道合胞病毒抑制剂的肠溶微丸及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及含有呼吸道合胞病毒抑制剂的肠溶微丸及其制备方法，本发明的肠溶微丸从内到外包括空白丸芯、第一隔离层、载药层、第二隔离层、肠溶包衣层，其中第一隔离层增重为2‑10％，载药层增重为10‑200％，第二隔离层增重为2‑10％，肠溶包衣层增重为5‑50％，其中，第一隔离层和第二隔离层选用欧巴代，载药层由呼吸道合胞病毒抑制剂和粘合剂组成，肠溶包衣层由肠溶材料、增塑剂、抗粘剂、乳化剂组成。本发明的产品避免了药物在胃液中的降解以及对胃部的刺激，优化药物动力学参数，大大增加了药物的安全窗和抗RSV病毒活性，且制备工艺简单，适合大规模生产应用。

Description

含有呼吸道合胞病毒抑制剂的肠溶微丸及其制备方法

技术领域

本发明涉及含有呼吸道合胞病毒抑制剂的肠溶微丸及其制备方法。

背景技术

呼吸道合胞病毒(RSV)是一种RNA病毒，多见于新生儿和6个月以内的婴儿，可导致婴儿严重的下呼吸道感染。另外，老人和免疫功能不全的成年人也是容易被感染的人群，可导致严重的疾病甚至死亡。目前市面上并无有效的抗RSV病毒药物或预防性疫苗。预防性抗体仍然是最有效的临床措施。公开号为CN103717589A中国专利公开了一种化合物，该化合物可作为呼吸道合胞病毒抑制剂，该抑制剂可以用于治疗或预防呼吸道合胞病毒疾病。

在对该呼吸道合胞病毒抑制剂的研究中，发现该抑制剂在强酸中不够稳定。针对该药物活性成分在强酸性条件下不太稳定的特点，本发明提供一种含有该呼吸道合胞病毒抑制剂的肠溶微丸(该肠溶微丸可直接口服或装入空胶囊中使用)，从而避免了呼吸道合胞病毒抑制剂在胃液中降解以及对胃部的刺激。该包衣微丸在胃液中不会发生崩解或溶化，进入肠道后，本发明肠溶包衣层迅速被溶解，释放出载药层，载药层崩解后呼吸道合胞病毒抑制剂经由小肠壁吸收进入血液循环到达治疗部位。本发明使得呼吸道合胞病毒抑制剂的释放延迟，优化了呼吸道合胞病毒抑制剂的药物动力学参数，提高了药物安全窗和抗RSV病毒活性。

发明内容

本发明通过大量实验对肠溶微丸的辅料进行筛选和工艺优化，提供了一种含有呼吸道合胞病毒抑制剂的肠溶微丸。该肠溶微丸质量稳定，呼吸道合胞病毒抑制剂在肠道中释放，优化了呼吸道合胞病毒抑制剂的药物动力学参数，，且制备工艺简单。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：

一种含有呼吸道合胞病毒抑制剂的肠溶微丸，其特征在于，从内到外包括空白丸芯、第一隔离层、载药层、第二隔离层、肠溶包衣层，其中第一隔离层增重为2-10％，载药层增重为10-200％，第二隔离层增重为2-10％，肠溶包衣层增重为5-50％，其中，第一隔离层和第二隔离层选用欧巴代，载药层由呼吸道合胞病毒抑制剂和粘合剂组成，肠溶包衣层由肠溶材料、增塑剂、抗粘剂、乳化剂组成。

不同于一般的肠溶微丸，本发明在空白丸芯外包裹了第一隔离层，目的在于防止呼吸道合胞病毒抑制剂与空白芯丸接触而发生化学反应，且包裹第一隔离层可以使得呼吸道合胞病毒抑制剂的粘附能力得到提高。

优选地，所述空白丸芯选自蔗糖丸芯、微晶纤维素丸芯、淀粉丸芯，空白丸芯的粒径为0.2-2毫米，更优选为0.4-1毫米。

优选地，所述第一隔离层还包括滑石粉。

优选地，所述粘合剂为羟丙基甲基纤维素、糖浆、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆中的一种或几种，粘合剂的重量为载药层重量的1-50％。

优选地，所述载药层还包括滑石粉。

优选地，所述第二隔离层还包括滑石粉。

优选地，所述肠溶包衣层的重量百分比含量包括：

肠溶材料，50-90％

增塑剂，1-40％

抗粘剂，1-20％

乳化剂，1-20％

优选地，所述肠溶材料为丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸乙酸纤维素中的一种或几种，所述增塑剂为柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、柠檬酸三丁酯、葵二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯中的一种或几种，所述抗粘剂为单硬脂酸甘油酯或滑石粉，所述乳化剂为吐温或十二烷基硫酸钠。其中，丙烯酸树脂优选为尤特奇系列，如尤特奇L100-55、尤特奇L30D-55、尤特奇L100，更优选为尤特奇L30D-55。

本发明还提供了一种含有呼吸道合胞病毒抑制剂的肠溶微丸的制备方法，在制备过程中使用的溶剂为乙醇或者水。其具体包括以下步骤：

(1)将第一隔离层所需辅料先后均匀分散在水或乙醇中，作为包衣液，然后将空白丸芯置于流化床中用该包衣液进行包衣，获得含有第一隔离层的空白丸芯；

(2)将呼吸道合胞病毒抑制剂和其他所需辅料先后均匀分散在水或乙醇中，并用NaOH将该混悬液的pH值调为7-8,作为载药层包衣液，然后将步骤(1)获得的空白丸芯置于流化床中用该载药层包衣液进行包衣，获得载药丸芯；

(3)将第二隔离层所需辅料先后均匀分散在水或乙醇中，作为隔离层包衣液，然后将步骤(2)获得的载药丸芯置于流化床中用该隔离层包衣液进行包衣，获得含有第二隔离层的丸芯；

(4)将肠溶包衣层所需辅料先后均匀分散在水或乙醇中，作为肠溶包衣液，然后将步骤(3)获得的含有第二隔离层的丸芯置于流化床中用该肠溶包衣液进行包衣，从而获得含有呼吸道合胞病毒抑制剂的肠溶微丸。

本发明的优点和技术效果是：采用本发明所述的制备方法制备得出的含有呼吸道合胞病毒抑制剂的肠溶微丸质量稳定，肠溶效果理想，并优化了呼吸道合胞病毒抑制剂的药物动力学参数，提高了药物安全窗和抗RSV病毒活性。另外，本发明制备工艺简单，适合大规模生产应用。

具体实施方式

实施例一

本实施例的含有呼吸道合胞病毒抑制剂的肠溶微丸构成如下表：

制备方法：

(1)第一隔离层的制备

量取适量的水，于搅拌状态下，缓慢加入欧巴代，搅拌30分钟，分散均匀后加入滑石粉。然后该混悬液用于在蔗糖丸芯表面上，得到第一隔离层。其中第一隔离层包衣采用流化床，参数为：进风温度50-60℃，物料温度35-40℃，风量10-14Hz，雾化空气压力0.1-0.2MPa，喷嘴内径0.8mm，喷液速度2-6g/min。

(2)载药层的制备

将羟丙基甲基纤维素溶解与水中，配制成固含量为6％(w/w)的水溶液。后将呼吸道合胞病毒抑制剂分散于羟丙基甲基纤维素的水溶液中，并用水稀释至总固体含量为13％。测定该混悬液pH值，并用NaOH将混悬液的pH调至7-8。将该混悬液用于在第一隔离层表面上载药层。载药层包衣采用流化床，参数为：进风温度50-60℃，物料温度35-40℃，风量10-14Hz，雾化空气压力0.1-0.2MPa，喷嘴内径0.8mm，喷液速度3-9g/min。

(3)第二隔离层的制备

量取适量的水，于搅拌状态下，缓慢加入欧巴代，搅拌30分钟，分散均匀后加入滑石粉。然后将该混悬液用于在载药层表面上隔离包衣。第二隔离层包衣采用流化床，参数为：进风温度50-60℃，物料温度35-40℃，风量10-14Hz，雾化空气压力0.1-0.2MPa，喷嘴内径0.8mm，喷液速度2-6g/min。

(4)肠溶包衣层的制备

向70-80℃的水中依次加入吐温80、柠檬酸三乙酯和单硬脂酸甘油脂，然后用高剪切混合乳化器高速剪切10分钟，转速为6000rpm。然后冷却至室温并保持搅拌，后加入尤特奇L30D-55，并用水稀释至总固体含量为20％。将该混悬液经80目筛后进行包衣。肠溶包衣采用流化床，参数为：进气温度30-40℃，物料温度25-30℃，风量10-14Hz，雾化空气压力0.1-0.2MPa，喷嘴内径0.8mm，喷液速度2-6g/min。

对上述方法制备的含有呼吸道合胞病毒抑制剂的肠溶包衣微丸在0.1N盐酸中进行抗酸2小时后，取样检测，只检测到有0.2％含量的呼吸道合胞病毒抑制剂释放。之后将抗酸试验后的含有呼吸道合胞病毒抑制剂的肠溶包衣微丸转移至pH＝6.8缓冲液(含0.5％十二烷基硫酸钠)中进行溶出度考察，10分钟后释放可以达到93.1％。具体结果如下表所示：

时间/分	0	120	125	130	135	150	165	180	210
										溶出/％	0.0	0.2	55.7	93.1	97.8	98.0	98.4	98.7	98.8

另外，为证实本实施例的含有呼吸道合胞病毒的肠溶微丸的有效性，比较了非肠溶制剂与肠溶微丸在犬体内的代谢，结果表明，肠溶包衣微丸中的呼吸道合胞病毒抑制剂在犬体内的暴露值与非肠溶制剂相比没有很大的差别。并且肠溶微丸会降低药物最大浓度，从而降低产生毒性的可能，同时12小时后的血浆浓度也高于非肠溶制剂相应浓度，使得药物的作用时间得以延长，可以起到提高药效的作用，即，优化了呼吸道合胞病毒抑制剂的动力学参数，大大增加了药物的安全窗和抗RSV病毒活性。

具体比较结果如下表所示：

其中，T_max为最大(峰)药物浓度时间，C_max为药物最大浓度，C_12h为12小时后的药物浓度，AUC_0-inf为从时间0至无穷大之间的暴露值。

以上详细描述了本发明的优选的具体实施例。应当理解，本领域的普通技术人员无需创造性劳动就可以根据本发明的设计构思做出诸多修改和变化。因此，凡本技术领域中技术人员依本发明的设计构思在现有技术的基础上通过逻辑分析、推理或者有限的实验可以得到的技术方案，皆应在本发明的范围之内和/或由权利要求书所确定的保护范围内。

Claims (6)

1.含有呼吸道合胞病毒抑制剂的肠溶微丸，其特征在于，从内到外包括空白丸芯、第一隔离层、载药层、第二隔离层、肠溶包衣层，其中第一隔离层增重为2-10％，载药层增重为10-200％，第二隔离层增重为2-10％，肠溶包衣层增重为5-50％，其中，第一隔离层和第二隔离层选用欧巴代，载药层由呼吸道合胞病毒抑制剂和粘合剂组成，肠溶包衣层由肠溶材料、增塑剂、抗粘剂、乳化剂组成，所述空白丸芯选自蔗糖丸芯、微晶纤维素丸芯、淀粉丸芯，空白丸芯的粒径为0.2-2毫米，所述粘合剂为羟丙基甲基纤维素、糖浆、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆中的一种或几种，粘合剂的重量为载药层重量的1-50％，所述乳化剂为吐温，所述肠溶包衣层的重量百分比含量包括：

肠溶材料，50-90％

增塑剂，1-40％

抗粘剂，1-20％

乳化剂，1-20％，

所述呼吸道合胞病毒抑制剂为公开号为CN103717589A中国专利中的化合物。

2.根据权利要求1所述的含有呼吸道合胞病毒抑制剂的肠溶微丸，其特征在于，所述第一隔离层还包括滑石粉。

3.根据权利要求1所述的含有呼吸道合胞病毒抑制剂的肠溶微丸，其特征在于，所述载药层还包括滑石粉。

4.根据权利要求1所述的含有呼吸道合胞病毒抑制剂的肠溶微丸，其特征在于，所述第二隔离层还包括滑石粉。

5.根据权利要求1所述的含有呼吸道合胞病毒抑制剂的肠溶微丸，其特征在于，所述肠溶材料为丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸乙酸纤维素中的一种或几种，所述增塑剂为柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、柠檬酸三丁酯、葵二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯中的一种或几种，所述抗粘剂为单硬脂酸甘油酯或滑石粉。

6.如权利要求1至5任一所述的含有呼吸道合胞病毒抑制剂的肠溶微丸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)将第一隔离层所需辅料先后均匀分散在水或乙醇中，作为包衣液，然后将空白丸芯置于流化床中用该包衣液进行包衣，获得含有第一隔离层的空白丸芯；

(2)将呼吸道合胞病毒抑制剂和其他所需辅料先后均匀分散在水或乙醇中，并用NaOH将该混悬液的pH值调为7-8， 作为载药层包衣液，然后将步骤(1)获得的空白丸芯置于流化床中用该载药层包衣液进行包衣，获得载药丸芯；

(3)将第二隔离层所需辅料先后均匀分散在水或乙醇中，作为隔离层包衣液，然后将步骤(2)获得的载药丸芯置于流化床中用该隔离层包衣液进行包衣，获得含有第二隔离层的丸芯；

(4)将肠溶包衣层所需辅料先后均匀分散在水或乙醇中，作为肠溶包衣液，然后将步骤(3)获得的含有第二隔离层的丸芯置于流化床中用该肠溶包衣液进行包衣，从而获得含有呼吸道合胞病毒抑制剂的肠溶微丸。