PT693282E - Peletes entericos de duloxetina - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO "PELETES ENTÉRICOS DE DULOXETINA"

Este invento pertence ao campo da ciência farmacêutica e apresenta uma superior formulação entérica do fármaco anti-depressivo, duloxetina. A duloxetina está presentemente sujeita a pesquisa clínica, como candidata a anti-depressivo. Ver, por exemplo, Wong et ai, Neuropsvchopharmacology. 8. 23-33 (1993, onde o composto é referido pelo seu número de pesquisa LY248686. A duloxetina é (+)-N-metil-3-(l-naftaleniloxi)-2tiofenopropanamina, e é geralmente utilizada na forma do seu sal hidrocloreto. Neste documento, a palavra "duloxetina" referir-se-á ao sal hidrocloreto do enantiómero específico acabado de mencionar.

As formulações farmacêuticas entéricas são fabricadas de forma tal que o produto passa inalterável através do estômago do paciente e dissolve-se e liberta o ingrediente activo rapidamente quando sai do estômago e entra no intestino delgado. Tais formulações são usadas há muito e têm convencionalmente a forma de comprimidos ou peletes, estando o ingrediente activo na parte interna do comprimido ou pelete e fechado numa película ou invólucro, o "revestimento entérico", que é insolúvel em ambientes ácidos, tais como o estômago, mas que é solúvel em ambientes quase neutros, tais como o intestino delgado. A primitiva forma de dosagem e desenvolvimento clínico da duloxetina mostraram que é aconselhável formulá-la numa forma entérica por -2- -2-

L causa das característicos dc estabilidade da duloxetina cm soluções ácidas, que uma formulação em pelete era preferível a uma em comprimido, com base em estudos de biodisponibilidade que mostraram que se obtinham contornos de plasma mais consistentes após administração de peletes, e que surgiam determinadas dificuldades ao preparar formulações entéricas convencionais.

Mais importante que tudo, verificou-se que a duloxetina reagia com muitos revestimentos entéricos para formar um revestimento bastante insolúvel ou mesmo insolúvel. Por causa desta inesperada reactividade cruzada, achou-se que as formulações em peletes possuíam um perfil de libertação de fármaco desvantajoso e uma fraca biodisponibilidade.

Verificou-se ainda ser particularmente difícil preparar uma formulação entérica com níveis mais elevados de carga de fármaco, que não permitia alguma libertação de duloxetina em ambientes ácidos, criando desse modo uma possibilidade ou probabilidade de que o fármaco pudesse ser libertada no estômago, contrariamente ao desejado método de administração. O presente invento surgiu na sequência dos esforços para resolver os problemas anteriormente referidos e outros, fornecendo uma superior formulação entérica de duloxetina. O presente invento fornece um pelete entérico de duloxetina, compreendendo: a) um núcleo formado por duloxetina e um excipiente farma-ceuticamente aceitável; b) uma eventual camada separadora; c) uma camada entérica constituída por succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCAS) e um excipiente farmaceuticamente aceitável; d) uma eventual camada de acabamento. O invento também fornece um processo para fabricar um pelete entérico de duloxetina, que consiste em: a) se proporcionar um núcleo constituído por duloxetina e um excipiente farmaceuticamente aceitável; b) eventualmente, se aplicar ao núcleo uma camada separadora contendo um excipiente farmaceuticamente aceitável; c) se aplicar uma camada entérica constituída por HPMCAS e um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que o HPMCAS é aplicado na forma de uma solução ou suspensão aquosa e a aplicação se realiza num aparelho do tipo de leito fluido; d) eventualmente, se aplicar uma camada de acabamento.

Ao longo do presente documento, todas as expressões relativas a percentagem, relação, proporção e análogas serão apresentadas em unidades de peso, salvo indicação em contrário. Expressões relativas a proporções do produto entérico referir-se-ão ao produto em forma seca, após a remoção da água em que muitos dos ingredientes são dissolvidos ou dispersos.

Os vários componentes e camadas do pelete serão descritos individualmente a seguir, juntamente com os processos de adição dos diferentes ingredientes para formação do pelete de duloxetina. O Núcleo

Um núcleo preferido para o pelete é preparado aplicando-se uma camada contendo duloxetina a uma pérola inerte. Tais pérolas inertes são convencionalmente usadas na ciência farmacêutica e são facilmente comercializadas em todos os países industriais. A pérola mais preferida é uma preparada a partir de amido e sacarose, para utilização na indústria de confeitaria, bem como na indústria farmacêutica. No entanto, podem ser usadas pérolas de qualquer excipiente farmaceuticamente aceitável, incluindo, por exemplo, celulose -4- -4-

c~ microcristalina, gomas vegetais, ceras e afins. A principal característica da pérola inerte é ser inerte, no que concerne tanto a duloxetina como a outros excipientes no pelete e tendo em conta o paciente que finalmente ingerirá o pelete. O tamanho das pérolas depende, evidentemente, do tamanho desejado do pelete a ser fabricado. Em geral, os peletes podem ser de dimensão tão pequena como 0,1 mm ou tão grande como 2 mm. As pérolas preferidas são de cerca de 0,3 a cerca de 0,8 mm, a fim de fornecerem peletes acabados situados na gama de dimensões preferida de cerca de 0,5 a cerca de 1,5 mm de diâmetro. É sempre preferível que as pérolas tenham uma distribuição de dimensões de partículas razoavelmente estreita a fim de melhorar a uniformidade dos vários revestimentos a ser adicionados e a homogeneidade do produto final. Por exemplo, as pérolas podem ser especificadas como tendo gamas de dimensões de partículas tais como de malha dos E.U.A. 18 a 20, de malha dos E.U.A. 20 a 25, ou de malha dos E.U.A. 25 a 35, para se obterem aceitáveis distribuições de dimensões de várias dimensões absolutas. A quantidade de pérolas a utilizar depende obviamente dos pesos e espessuras das camadas adicionadas; em geral, as pérolas compreendem cerca de 15 a cerca de 70% do produto. Mais preferivelmente, a carga de pérolas representa cerca de 35 a cerca de 65% do produto.

Quando o fabrico do pelete se inicia com pérolas inertes, a duloxetina é aplicada como revestimento nas pérolas para produzir uma concentração de fármaco final de cerca de 1 a cerca de 15% do produto, em geral. A quantidade de duloxetina depende, evidentemente, da dose desejada da fármaco e da quantidade de peletes que se pretende administrar. A dose de duloxetina situa-se na gama de 1-50 mg, mais normalmente na gama de 5-20 mg, e a quantidade usual dc pclctcs c a correspondente às cápsulas de gelatina. A comparação entre o volume das cápsulas de gelatina e as doses desejadas conduz o farmacêutico à gama de concentrações de cerca de 1% a cerca de 15% de duloxetina no presente produto.

Deve ser dada alguma atenção à dimensão de partículas da duloxetina. O composto pode precipitar em cristais de tipo agulha, que podem ser bastante grandes. Revestir pérolas com duloxetina em forma semelhante a grandes agulhas pode ser difícil, e é aconselhável moer ou reduzir de qualquer outro modo a dimensão das partículas da duloxetina para um valor inferior a cerca de 50 pm antes de a utilizar no presente produto e processo.

Uma maneira conveniente de revestir as pérolas com duloxetina consiste no processo de "revestimento a pó", em que as pérolas são humedecidas com um líquido ou ligante viscoso, a duloxetina é adicionada na forma de um pó e a mistura é seca. Um tal processo é regularmente realizado na prática da indústria farmacêutica e o equipamento adequado é de uso corrente.

Tal equipamento é, de facto, utilizado em vários passos do presente processo e será, por conseguinte, aqui descrito em detalhe. Historicamente, este processo tem sido realizado em recipientes convencionais de revestimento semelhantes aos utilizados em processos de revestimento de açúcar. Este processo pode ser utilizado para preparar peletes, embora este equipamento tenha fluxo de ar e capacidades de secagem menos eficientes, o que limita as taxas de aplicação e pode resultar em tempos de processamento mais longos para reduzir ao mínimo as aglomerações.

Em alternativa, o presente produto poderia ser feito em equipamento de leito fluidificado (utilizando-se um processador rotativo), ou em equipamento de placa rotativa, tal como o Freund CF-Granulaior (Veutoi Corporation, Marion, Iowa). O equipamento de placa rotativa consiste tipicamente num cilindro cujo fundo é uma placa giratória. O movimento da massa de partículas a revestir é fornecido por fricção da massa entre a parede fixa do cilindro e o seu fundo giratório. Podem ser fornecidos meios para aplicar ar quente para secar a massa, e podem ser pulverizados líquidos sobre a massa, procurando-se o equilíbrio relativamente à taxa de secagem, como no caso do leito fluidificado.

Quando se pretende aplicar um revestimento em pó, a massa de peletes, no caso presente, é mantida no estado viscoso e o pó que aderirá a elas, duloxetina neste caso, é adicionado de forma contínua ou periodicamente, aderindo às peletes viscosas. Quando se aplicou toda a duloxetina, a pulverização é interrompida e a massa é deixada secar na corrente de ar. Pode ser apropriado ou conveniente adicionar alguns pós inertes à duloxetina.

Podem ser adicionados mais sólidos à camada com duloxetina. Estes sólidos podem ser adicionados para tomar mais simples o processo de revestimento, na medida do necessário para facilitar o fluxo, reduzir a carga estática, facilitar a formação volumétrica e formar uma superfície lisa. Podem ser usadas substâncias inertes, tais como talco, caulino e dióxido de titânio, lubrificantes, tais como estearato de magnésio, dióxido de silício finamente dividido, crospovidona e β-lactose. As quantidades dessas substâncias situam-se na gama de cerca de algumas décimas de 1% do produto, até cerca de 20% do produto. Tais sólidos devem ter uma fina dimensão de partículas, inferior a 50 pm, para produzir uma superfície lisa. A duloxetina é feita de modo a aderir às pérolas por pulverização de um excipiente farmacêutico, que é viscoso e aderente quando está húmido e seca formando uma película forte e consistente. Os cientistas farmacêuticos têm conhecimento de muitas dessas substâncias e utilizam-nas por costume, sendo a maior parte delas polímeros. Os preferidos de tais polímeros incluem hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose e polivinilpirrolidona. Outras dessas substâncias em questão incluem ainda metilcelulose, carboximetilcelulose, acácia e gelatina, por exemplo. A quantidade do excipiente aderente situa-se na gama de cerca de algumas décimas de 1% a cerca de 5% do produto, e depende em grande parte da quantidade de duloxetina que irá aderir à pérola. A duloxetina pode ser também aplicada nas pérolas, pulverizando-se uma pasta fluida compreendendo duloxetina em suspensão numa solução dos excipientes da camada de duloxetina, dissolvida ou em suspensão em água suficiente para tomar a pasta pulverizável. Uma tal pasta fluida pode ser moída através de uma máquina adaptada para triturar suspensões a fim de reduzir a dimensão das partículas da duloxetina. A trituração em forma de suspensão é desejável, porque evita a formação de pó e problemas de retenção que surgem quando se tritura fármacos em pó por via seca. Um método preferido de aplicação desta suspensão é no clássico dispositivo farmacêutico de revestimento de leito fluidificado, tal como a coluna de Wurster, que consiste simplesmente num cilindro vertical com um fundo permeável ao ar e tubeira de pulverização projectado para cima logo acima do fundo, ou uma tubeira de pulverização projectada para baixo montada acima da massa de produto. O cilindro é carregado com partículas a serem revestidas, é extraído volume de ar suficiente através do fundo do cilindro para colocar a massa de partículas em suspensão, e o líquido a ser aplicado é pulverizado sobre a massa. A temperatura do ar fluidificante é equilibrada relativamente à taxa de pulverização para manter a massa de peletes ou comprimidos no nível desejado de humidade e viscosidade enquanto se forma o revestimento.

Por outro lado, o núcleo pode compreendei uma partícula monolítica em que é incorporada a duloxetina. Tais núcleos podem ser preparados pelas técnicas de granulação que estão vastamente difundidas na ciência farmacêutica, em particular na preparação de material granular para comprimidos sujeitos a compressão. O tamanho das partículas dos núcleos é demasiadamente pequeno para preparação por técnicas de compressão, mas os núcleos podem ser preparados procedendo-se à mistura da duloxetina numa massa de excipientes farmacêuticos, humedecendo-se a massa com água ou com um solvente, secando-se e dividindo-se a massa em partículas com dimensões dentro da mesma gama descrita anteriormente para as pérolas inertes. Isto pode ser realizado por meio do processo de extrusão e marumerização. O núcleo para o pelete pode ser também preparado misturando-se duloxetina com ingredientes farmacêuticos convencionais para se obter a desejada concentração e formando-se a mistura em núcleos da dimensão desejada por procedimentos convencionais ou pelo processo de R. E. Sparks, et al., Patentes dos E.U.A. 5.019.302 e 5.100.592.

Camada Separadora A camada de separação entre o núcleo contendo duloxetina e a camada entérica não é absolutamente necessária, mas constitui um aspecto preferido da formulação. As funções da camada separadora, quando requerida, são as de fornecer uma base lisa para a aplicação da camada entérica, prolongar a resistência dos peletes a estados ácidos, melhorar a estabilidade inibindo qualquer interacção entre o fármaco e o polímero entérico na camada entérica e melhorar a estabilidade protegendo o fármaco da exposição à luz. A função de alisamento da camada separadora é puramente mecânica, sendo o seu objectivo o de melhorar a coberlura da camada entérica e evitar pequenas manchas nela, provocadas por bossas e irregularidades no núcleo. Nesta conformidade, quanto mais liso e isento de irregularidades puder ser feito o núcleo, menos material é necessário na camada separadora, e a necessidade da característica de alisamento da camada separadora pode ser inteiramente evitada quando a duloxetina é de dimensão de partículas extremamente fína e o núcleo é feito tão próximo quanto possível da forma verdadeiramente esférica.

Verificou-se que, quando um açúcar farmaceuticamente aceitável é adicionado à camada separadora, a resistência dos peletes a estados ácidos aumenta notável e surpreendentemente. Assim, um tal açúcar pode ser incluído na camada separadora aplicada às pérolas, quer na forma de uma mistura em pó, quer dissolvido como parte do líquido pulverizado. Uma camada separadora contendo açúcar pode reduzir a quantidade de polímero entérico requerido para se obter um determinado nível de resistência ao ácido. Portanto, ela reduz consideravelmente o custo do presente produto formulado. O uso de menos polímero entérico reduz tanto o custo dos materiais e tempo de processamento, como também reduz a quantidade de polímero disponível para reagir com a duloxetina. A inibição de qualquer interacção núcleo/camada entérica é mecânica. A camada separadora evita fisicamente os componentes no núcleo e camadas entéricas de entrarem em contacto directo uns com os outros. Nalguns casos, a camada separadora pode também agir como uma barreira difusora para os componentes do núcleo ou camada entérica migrantes dissolvidos em humidade do produto. A camada separadora pode ser também usada como uma barreira de luz, quando opacificada com agentes como dióxido de titânio, óxidos de ferro e análogos.

Em geral, a camada separadora é composta por materiais consistentes ou poliméricos e excipientes sólidos finamente pulverizados, que -10- i 11 111 .11 1 u

constituem cargas. Quando se usa um açúcar na camada separadora, ele é aplicado na forma de uma solução aquosa e constitui parte ou a totalidade do material consistente que cola a camada separadora. Para além do açúcar, ou em sua substituição, pode ser também usado um material polimérico na camada separadora. Por exemplo, substâncias como hidroxipropilmetilcelulose, hidroxi-propilcelulose, polivinilpirrolidona e afins podem ser usadas em pequenas quantidades para aumentar a aderência e consistência da camada separadora. É ainda aconselhável usar um excipiente de carga na camada separadora para aumentar o alisamento e solidez da camada. Substâncias em pó fino como talco, dióxido de silício e afins são universalmente aceites como excipientes farmacêuticos e podem ser adicionados conforme for conveniente nas circunstâncias para encher e alisar a camada separadora.

Em geral, a quantidade de açúcar na camada separadora pode situar-se na gama de cerca de 2% a cerca de 10% do produto, se de qualquer modo for usado açúcar, e a quantidade de material polimérico ou outro material viscoso pode situar-se na gama de cerca de 0,1 a cerca de 5%. A quantidade de carga, por exemplo talco, deve situar-se na gama de cerca de 5 a cerca de 15%, com base no peso do produto final. A camada separadora pode ser aplicada pulverizando-se soluções aquosas do açúcar ou do material polimérico e lançadas em forma de pó na carga, como foi descrito na preparação de uma camada de duloxetina. Todavia, o estado de alisamento e homogeneidade da camada separadora podem ser melhorados, se a carga for uniformemente dispersa como uma suspensão na solução de açúcar e/ou material polimérico, e a suspensão for pulverizada no núcleo e seca, utilizando-se equipamento como o descrito anteriormente na preparação de núcleos com camadas de duloxetina.

Camada Entérica A camada entérica é constituída por um polímero entérico, que deve ser escolhido pela sua compatibilidade com duloxetina, conforme descrito anteriormente. O polímero deve ser um que tenha apenas um pequeno número de grupos de ácido carboxílico por peso unitário ou unidade de repetição do polímero. O polímero entérico preferido é succinato de acetato de hidroxipropil-metilcelulose (HPMCAS), produto este que se define por conter não menos de 4% e não mais de 28% de grupos succinoílicos, que são os únicos grupos carboxílicos livres no composto. Ver Jananese Standards of Pharmaceutical Ineredients 1991. págs. 1216-21, Standard No. 19026. O HPMCAS é comercializado por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Tóquio, Japão, com a marca registada de AQOAT. Ele está disponível em duas classes de dimensões de partículas e três gamas de pesos moleculares. A classe L, possuindo uma massa molecular média numérica de 93 000, é usada nos presentes exemplos, embora seja de esperar que outras classes possam ser usadas.

Os polímeros entéricos podem ser aplicados como revestimentos de suspensões aquosas ou de soluções em solventes aquosos ou orgânicos. A aplicação de solventes orgânicos não tem absolutamente nenhuma preferência na indústria farmacêutica, por causa do custo do solvente e da dificuldade quer em usar livremente vapores de solvente quer em recuperar o solvente evaporado. Nesta conformidade, não será dada aqui qualquer descrição detalhada quanto à aplicação da camada entérica de solventes orgânicos, mas o cientista farmacêutico saberá que tal aplicação é completamente possível se as circunstâncias assim o favorecerem.

Quando o polímero entérico é aplicado na forma de uma suspensão aquosa, resulta frequentemente um problema em obter uma película uuiforme e t r t consistente. E, por isso, muito aconselhável, comprar uma classe de partículas finas ou moer as partículas do polímero para um tamanho extremamente pequeno antes da aplicação. É possível quer triturar o polímero seco, como num moinho de impacto de ar, quer preparar a suspensão e triturar o polímero em forma de pasta fluida. É geralmente preferível a trituração em pasta fluida, em particular dado ser possível também triturar a porção de carga da camada entérica no mesmo passo. É aconselhável reduzir a dimensão média de partículas do polímero entérico para uma gama de cerca de 1 pm a cerca de 5 pm, de preferência não superior a 3 pm.

Quando o polímero entérico é aplicado na forma de uma suspensão, é importante assegurar que a suspensão permanece homogénea e que não ocorrem condições favoráveis à aglomeração do polímero. Tais precauções incluem manter a suspensão num estado de suave agitação, não agitando vigorosamente de forma a criar espuma e assegurando que a suspensão não permanece calmamente em remoinhos nas tubeiras, por exemplo, ou em tubagem de descarga demasiado grande. Frequentemente, os polímeros em forma de suspensão aglomerar-se-ão se a suspensão se tomar demasiadamente quente, e a temperatura crítica pode ser tão baixa como 30°C em casos individuais. Dado as tubeiras de pulverização e a tubagem em geral estarem expostas a ar quente no equipamento usual de tipo de leito de fluido, deve ter-se o cuidado de assegurar que a suspensão é mantida em movimento vivo através do equipamento para arrefecer a tubagem e a tubeira. Quando se usa HPMCAS, em particular, é aconselhável arrefecer a suspensão para um valor inferior a 20°C antes da aplicação, para arrefecer a tubagem e a tubeira, bombeando água um pouco fria através delas, antes de se começar a bombear a suspensão e a utilizar tubagem de distribuição com um diâmetro tão pequeno quanto permita a taxa de pulverização para que a suspensão possa ser mantida em movimento rápido na tubagem.

Todavia, é preferido no presente invento aplicar o polímero entérico na forma de uma solução aquosa sempre que seja possível fazê-lo. No caso de HPMCAS, a dissolução do polímero pode ser obtida neutralizando-se o polímero, de preferência com amoníaco. A neutralização do polímero pode ser obtida unicamente adicionando-se amoníaco, de preferência na forma de hidróxido de amónio aquoso, a uma suspensão do polímero em água; a completa neutralização resulta em completa dissolução do polímero a um pH de aproxima-damente 5,7 - 5,9. São também obtidos bons resultados quando o polímero é parcialmente neutralizado, adicionando-se menos do que a quantidade equivalente de amoníaco. Nesse caso, o polímero que não foi neutralizado permanece em forma de suspensão, nomeadamente em suspensão numa solução de polímero neutralizado. Como referido anteriormente, é obviamente importante controlar a dimensão das partículas do polímero quando se pretende usar um tal processo. O uso de polímero neutralizado fornece mais facilmente uma camada entérica lisa e consistente do que quando se utiliza um polímero em suspensão, e o uso de polímero parcialmente neutralizado fornece graus intermédios de alisamento e consistência. Especialmente quando a camada entérica é aplicada numa camada separadora muito lisa, podem ser obtidos resultados excelentes a partir do polímero entérico parcialmente neutralizado. O âmbito da neutralização pode variar dentro duma certa gama, sem afectar prejudicialmente os resultados ou facilidade de execução. Por exemplo, é preferida no presente invento uma execução com neutralização de cerca de 25% a cerca de 100%. Uma outra situação preferida é uma neutralização de cerca de 45% a cerca de 100% e ainda uma outra situação preferida é uma neutralização de cerca de 65% a cerca de 100%. Mais uma outra forma preferida é uma neutralização de cerca de 25% a cerca de 65%. Verifica-se, contudo, que o polímero entérico no produto resultante, após secagem, é neutralizado numa extensão menor do que quando aplicado. Quando se aplica IIPMCAS neutralizado ou parcialmente neutralizado, o HPMCAS no produto final é neutralizado em cerca de 0% a cerca de 25%, mais preferivelmente cerca de 0% a cerca de 15%. A maior parte dos polímeros entéricos requer a adição de um agente plastificante para obtenção dos melhores resultados. No caso de HPMCAS, o agente plastificante preferido é citrato de trietilo, usado numa quantidade até cerca de 15%-30% da quantidade de polímero entérico em aplicação na forma de suspensão aquosa. Quando se usa um HPMCAS neutralizado, podem ser requeridos níveis menores de agente plastificante ou mesmo nenhum. São também geralmente usados ingredientes menores, tais como agentes anti-espuma e de suspensão, quando o polímero está na forma de suspensão, e ainda surfactantes como auxiliares no alisamento da película. Por exemplo, podem ser geralmente usados agentes anti-espuma à base de silicone, surfactantes, tais como polissorbato 80, lauril sulfato de sódio e análogos, e agentes de suspensão, tais como carboximetilcelulose, gomas vegetais e afins, em quantidades situadas na gama usual, nomeadamente até 1% do produto.

Normalmente, uma camada entérica é cheia com um excipiente em pó, tal como talco ou dióxido de silício hidratado, para formar a espessura da camada, para a fortalecer, para reduzir a carga estática e para reduzir a coesão das partículas. Podem ser adicionadas à mistura de polímeros entéricos quantidades daqueles sólidos numa gama de cerca de 5% a cerca de 30% do produto final, enquanto que a quantidade do polímero entérico, em si, se situa usualmente na gama de cerca de 10% a cerca de 30%, mais preferivelmente de cerca de 15% a cerca de 25%. A aplicação da camada entérica aos peletes segue o mesmo proce- dimenlu geral como descrito previamentc, utilizando-sc equipamento dc tipo dc leito de fluido com simultânea pulverização de solução ou suspensão de polímero entérico e secagem com ar quente. A temperatura do ar de secagem e a temperatura da massa circulante de peletes devem ser mantidas nas gamas aconselhadas pelo fabricante do polímero entérico. É também possível incluir um agente opacifícante na camada entérica, no caso presente, para proteger a duloxetina da luz. Os agentes opacifícantes mais eficazes e mais geralmente usados na ciência farmacêutica são os óxidos de titânio e ferro finamente pulverizados. Quantidades de agente opacifícante dentro duma gama até tanto como 15% do peso do produto, de preferência na gama de cerca de 2% a cerca de 10%, melhorarão certamente a elegância farmacêutica dos peletes e muito provavelmente aumentarão ainda mais a estabilidade do produto.

Camada de Acabamento

Uma camada de acabamento sobre a camada entérica não é necessária em todos os casos, mas frequentemente melhora a elegância do produto e o seu manuseamento, armazenagem e maquinabilidade, e pode fornecer ainda outras vantagens. A camada de acabamento mais simples é constituída apenas por uma pequena quantidade, aproximadamente menos de 1%, de um ingrediente anti-estático, tal como talco ou dióxido de silício, simplesmente espalhado em pó na superfície dos peletes. Uma outra camada de acabamento simples é constituída por uma pequena quantidade, cerca de 1%, de uma cera tal como cera de abelha (ou virgem) fundida na massa circulante de peletes para melhor amaciar os peletes, reduzir a carga estática, prevenir qualquer tendência dos peletes para se colarem ums aos outros, e aumentar a hidrofobicidade da superfície. -16- /% fa.rh

Camadas de acabamento mais complexas podem compreender uma camada de ingredientes de pulverização final. Por exemplo, pode ser aplicada uma fina camada de material polimérico, tal como hidroxipropilmetilcelulose, polivinilpirrolidona e afins, numa quantidade que vai de algumas décimas de 1% até cerca de 3%. O material polimérico pode também transportar uma suspensão de um agente opacificante, um agente de volume, tal como talco, um material corante, em particular um agente corante opaco finamente dividido, tal como óxido de ferro vermelho ou amarelo. Uma tal camada dissolve-se rapidamente no estômago, deixando a camada entérica para proteger a duloxetina, mas fornece um aspecto adicional de elegância farmacêutica e protecção de danificação mecânica ao produto.

As camadas de acabamento a serem aplicadas ao presente produto são essencialmente dos mesmos tipos normalmente usados em ciência farmacêutica para amaciar, encerrar e colorir produtos entéricos, e podem ser formuladas e aplicadas nas maneiras comuns.

Os Exemplos seguintes apresentam a preparação de uma série de diferentes grânulos entéricos dentro do conceito do presente invento. Os Exemplos destinam-se a esclarecer melhor o leitor sobre os presentes grânulos entéricos e seus processos de fabricação; variações adicionais dentro do âmbito do invento tomar-se-ão evidentes para o cientista farmacêutico e a sua preparação enquadra-se na competência desse cientista.

Para cada exemplo, será primeiramente dada uma lista de materiais, que será expressa em termos da quantidade de cada ingrediente usado para preparar uma unidade de dosagem individual dos grânulos. A seguir à lista de materiais, descrever-se-á o processo, com indicação do equipamento e dimensão do lote nas várias fases de fabricação.

Exerrmlo 1 10 mg de Duloxetina base/cápsula

Lista de materiais Pérolas

Celulose microcristalina,

Malha 32-42 30,00 mg

Camada de Duloxetina

Duloxetina 11,23 β-lactose 48,77

Polivinilpirrolidona reticulada 6,00 (crospovidona)

Hidroxipropilcelulose 0,72

Talco 8,00

Camada separadora

Hidroxipropilmetilcelulose 1,20

Polietilenoglicol 6000 4,60

Talco 13,90

Dióxido de titânio 1,20

Camada entérica HPMCAS-LF, Shin-Etsu, 5μηι de dimensão média de partículas 44,70

Citrato de trietilo 10,70

Talco 13,40

Camada de Acabamento

Cera virgem branca de abelhas 1,90

Dióxido de silício hidratado 0.40 196,72 mg A camada de duloxetina foi adicionada às pérolas num granulador CF a uma dimensão de lote de 3,6 kg. A hidroxipropilcelulose foi dissolvida numa quantidade mínima de água e a solução foi lentamente pulverizada no lote de pérolas em agitação, enquanto que a duloxetina, a lactose e a crospovidona, na -18-

forma de mistura, foram intermitenlemenle adicionadas a uma taxa tal que deveriam aderir às pérolas sem perda por formação de pó. Quando a camada de duloxetina se formou completamente, o talco foi adicionado da mesma maneira, e as pérolas foram secas num forno a 55°C durante 1,5 horas e a seguir classificadas em crivos de malha entre 20 e 42. A seguir a camada separadora foi aplicada numa coluna de Wurster (Uni-Glatt, Glatt Air Techniques, Inc., Ramsey, N.J.). A hidroxipropilmetil-celulose e o polietilenoglicol foram dissolvidos em água e o talco e o dióxido de titânio foram dispersos na solução com um homogeneizador. A suspensão resultante foi pulverizada nas pérolas classificadas na coluna de Wurster. A suspensão do revestimento entérico foi preparada dissolvendo primeiramente o citrato de trietilo em água, arrefecendo a solução para 15°C e preparando uma suspensão a 7%, em peso por volume, de HPMCAS-LF na solução fria. O HPMCAS-LF e o talco foram adicionados lentamente, tendo-se o cuidado de evitar a formação de espuma ou a formação de agregados de polímero. A seguir, os grânulos parcialmente formados foram adicionados a um dispositivo de revestimento de leito fluidificado, equipado com uma coluna de Wurster. O lote foi fluidificado com ar a 70-80°C e a suspensão entérica foi pulverizada no lote, tendo-se em atenção que a temperatura do líquido não suba a 25°C, aproximadamente, e ajustando a taxa de pulverização e fluxo de ar para se obter a adequada agitação e evitar aglomeração. Quando a adição foi completada, o fluxo de ar prosseguiu durante 30 minutos para secar o lote.

Por fim, formou-se a camada de acabamento, adicionando-se cera virgem de abelha ao produto no leito fluidificado a 60°C. Após arrefecimento, o dióxido de silício hidratado foi adicionado aoss peletes e misturado na coluna de Wurster. O lote foi a seguir arrefecido e introduzido, até encher, em cápsulas de gelatina #3.

Exemplo 2 10 mg de Duloxetina base/cápsula

Lista de materiais Pérolas

Celulose microcristalina, 30,00 mg Malha 32-42 Camada de Duloxetina Duloxetina 11,23 β-lactose, 5μηι de dimensão de partículas 41,27 Polivinilpirrolidona reticulada 6,00 Estearato de magnésio 1,20 Dióxido de silício coloidal 0,30 Talco 1,50 Hidroxipropilcelulose 0,62 Camada separadora Talco 18,50 Hidroxipropilcelulose 0,16 Camada entérica HPMCAS-LF, 3pm de dimensão de partículas 34,30 Sesquioleato de sorbitano 0,0002 Citrato de trietilo 6,90 Talco 10,30 Camada de Acabamento Dióxido de titânio 8,66 Talco 4,33 Hidroxipropilmetilcelulose 3.25 179,42 O produto foi feito substancialmente da mesma maneira como o produto do Exemplo 1. A camada de duloxetina foi adicionada num granulador CF, a uma dimensão de lote de 5,5 kg. Todos os ingredientes da camada de duloxetina, excepto a duloxetina, a lactose e o talco foram dissolvidos ou suspensos em água, e o líquido foi lentamente pulverizado sobre as pérolas em circulação e usado para aderir à duloxetina, lactose e talco para formar a camada de duloxetina.

De forma semelhante, a camada separadora foi formada no granulador CF, dissolvendo a hidroxipropilcelulose em água e usando a solução para aderir ao talco no topo da camada de duloxetina. A camada entérica foi formada num granulador de leito fluidificado equipado com um sistema de pulverização de topo a uma dimensão de lote de 1,3 kg. O sesquioleato foi dissolvido juntamente com o citrato de trietilo em água, seguindo-se o modus operandi mostrado no Exemplo 1, e o HPMCAS-LF micronizado foi cuidadosamente disperso e colocado em suspensão na solução arrefecida para pulverização no leito fluidificado, mantendo a temperatura do líquido abaixo dos 15°C. A temperatura do ar de fluidificação foi de 70-80°C. Quando a suspensão de HPMCAS-LF e o talco foram completamente adicionados, o lote foi seco e a camada de acabamento foi adicionada também no granulador de leito fluidificado. Todos os ingredientes da camada de acabamento foram dissolvidos ou suspensos em água, e a suspensão foi pulverizada no lote, mantendo o ar de fluidificação a 70-80°C.

Finalmente, o lote foi introduzido, até encher, em cápsulas de gelatina #3.

Exemplo 3 10 ms de Duloxetina base/cápsula

Lista de materiais Pérolas

Drageias minúsculas de sacarose - amido,

Malha 24-32 50,00 mg

Camada de Duloxetina

Duloxetina 11,23 β-lactose 47,77

Polivinilpirrolidona reticulada 7,00

Polivinilpirrolidona 0,53

Camada separadora

Hidroxipropilcelulose 7,00

Talco 14,00

Camada entérica HPMCAS-LS, Shin-Etsu, 3 pm de dimensão média de partículas 31,70

Citrato de trietilo 6,60

Talco 4,70

Dióxido de titânio 4,70

Dodecilbenzenossulfonato de sódio 0,30

Camada de Acabamento

Dióxido de titânio 4,20 β-lactose 4,20

Hidroxipropilmetilcelulose 2,40

Camada em pó

Talco 0.50 196,83 mg O produto foi feito num granulador CF, seguindo-se essencialmente o mesmo processo como descrito anteriormente no Exemplo 1. A camada de pó foi aplicada depois do produto estar seco, num simples recipiente rotativo, sem -22-

fluxo de ar. Cada dose de grânulos completos foi introduzida, até encher, em cápsulas de gelatina #3.

Exemplo 4 10 mg de Duloxetina base/cápsula

Lista de materiais Pérolas 50,00 mg 11,23 44,77 7.00 0,56 3.00 2,44 18,00 30,70 6,40 0,30 4.60 4.60 1.0 3.80 3.80 0.50 192,80 mg

Drageias minúsculas de sacarose - amido, Malha 24-32 Camada de Duloxetina Duloxetina β-lactose

Polivinilpirrolidona reticulada

Polivinilpirrolidona

Talco

Camada separadora Polivinilpirrolidona Talco

Camada entérica HPMCAS-LS, 3pm de dimensão de partículas Citrato de trietilo

Dodecilbenzenossulfonato de sódio Talco

Dióxido de titânio Camada de Acabamento Dióxido de titânio β-lactose

Hidroxipropilmetilcelulose Camada em pó Talco -23-

O produto foi feito essencialmente da mesma maneira como no Exemplo 3 anterior.

Exemplo 5 10 mg de Duloxetina base/cápsula

Lista de materiais Pérolas Drageias minúsculas de sacarose - amido, Malha 20-25 Camada de Duloxetina 107,66 mg Duloxetina 11,23 Hidroxipropilmetilceluse Camada separadora 3,74 Hidroxipropilmetilcelulose Camada entérica 2,37 HPMCAS-LF 23,60 Citrato de trietilo 4,72 Talco malha 500 7.09 160,74 mg

O produto foi feito num granulador CF a uma dimensão de lote de 1,0 kg. A camada de doxetina foi formada pulverizando-se, para dentro do granulador, com uma temperatura de ar de entrada de 80°C, uma suspensão da duloxetina numa solução aquosa de 120 mg/g de hidroxipropilmetilcelulose. A suspensão foi aplicada lentamente, mantendo a temperatura de entrada do ar de fluidificação a cerca de 80°C. Quando a adição de suspensão de duloxetina se completou, os grânulos foram deixados secar ao ar. A seguir a camada separadora foi formada pulverizando-se, para dentro do granulador, uma solução aquosa de hidroxipropilmetilcelulose. O polímero entérico foi neutralizado com hidróxido de amónio para o dissolver em água. Usou-se uma quantidade suficiente de água para preparar uma solução a 5%, em peso, e adicionou-se hidróxido de amónio suficiente (solução de amoníaco a 28%) para se obter um pH de cerca de 6,9. Depois de o polímero ter sido neutralizado, o citrato de trietilo e o talco foram adicionados à solução e agitados suavemente para pôr o talco em suspensão. A seguir a suspensão foi aplicada aos grânulos sub-revestidos no granulador, utilizando-se uma temperatura de ar de entrada de cerca de 70°C. Depois de se ter completado a aplicação do revestimento entérico, os peletes foram colocados num tabuleiro forrado a papel e secos na câmara de secagem a 43,33°C (110° F) durante 3 horas. Os peletes foram a seguir introduzidos, até encher, em cápsulas de gelatina de tamanho #3.

Exemplo 6 10 me de Duloxetina base/cápsula

Lista de materiais Pérolas

Drageias minúsculas de sacarose - amido,

Malha 20-25 99,76 mg Camada de Duloxetina Duloxetina 11,23 Hidroxipropilmetilcelulose 4,50 Camada separadora Hidroxipropilmetilcelulose 3,30 Talco, malha 500 7,60 Camada entérica HPMCAS-LF 16,11 Citrato de trietilo 3,22 Talco, malha 500 12,26 Camada de Acabamento Talco Vestígios 157,98 -25-

0 produto foi feito da mesma maneira como no Exemplo 5, com a excepção da suspensão de duloxetina ter passado através de um moinho Tri -Homo Disperser - Homogenizer (Tri Homo Corporation, Salem, Massachusetts, E.U.A.). Para minorar a carga estática e melhorar o fluxo, adicionou-se uma pequena quantidade de talco aos peletes antes do enchimento das cápsulas.

Exemplo 7 10 mg de Duloxetina base/cápsula

Lista de materiais Pérolas

Drageias minúsculas de sacarose - amido,

Malha 20-25 109,86 mg Camada de Duloxetina Duloxetina 11,23 Hidroxipropilmetilcelulose 4,48 Camada separadora Hidroxipropilmetilcelulose 4,51 Camada entérica HPMCAS-LS 24,34 Talco, malha 500 2,44 Citrato de trietilo 7,31 Polissorbato 80 0,25 Sólidos de silicone em emulsão 0,10 Carboximetilcelulose 0,18 Camada de Acabamento Hidroxipropilmetilcelulose 8,34 Dióxido de titânio 2,78 Propilenoglicol 3.70 179,50 A camada de duloxetina foi formada colocando em suspensão a duloxetina numa solução a 4%, em peso, de hidroxipropilmetilcelulose em água, e moendo a suspensão com um CoBall Mill (Fryma Maschinen AG, Rheinfelden, Suiça) modelo MS-12. Utilizou-se um secador de leito fluido com uma coluna de Wurster para fazer este produto, a uma dimensão de lote de 1,0 kg. Adicionou-se uma camada separadora de uma solução a 4%, em peso, de hidroxipropilmetilcelulose em água.

Para preparar a suspensão do revestimento entérico, água purificada foi arrefecida para 10°C e o polisorbato, o citrato de trietilo e a emulsão de silicone foram adicionados e dispersos ou dissolvidos. A seguir o HPMCAS e o talco foram adicionados e agitados até se obter homogeneidade. A esta suspensão, adicionou-se e misturou-se uniformemente uma solução aquosa de carboximetilcelulose, 0,5%, em peso. A suspensão entérica foi mantida a 20°C durante o processo de revestimento. A suspensão entérica foi a seguir adicionada aos peletes parcialmente completados na coluna de Wurster a uma taxa de pulverização de cerca de 15 ml/min, mantendo-se a temperatura do ar de entrada a cerca de 50°C. O produto foi seco na coluna de Wurster a 50°C quando a suspensão entérica tinha sido totalmente adicionada, e a seguir seco em bandejas durante 3 horas numa câmara de secagem a 60°C. Foi a seguir aplicada uma camada de acabamento, constituída por uma solução de hidroxipropilmetilcelulose a 4,5%, em peso, contendo dióxido de titânio e propilenoglicol como agente plastificante. Os peletes foram completamente secos no secador de leito de fluido e a seguir introduzidos, até encher, em cápsulas de gelatina de dimensão 3.

Exemplo 8 10 mg de Duloxetina base/cánsula

Lista de materiais Pérolas

Drageias minúsculas de sacarose - amido,

Malha 20-25 59,43

Camada de Duloxetina

Duloxetina 11,23

Hidroxipropilmetilcelulose 4,50 Sólidos de silicone em emulsão 0,04

Camada separadora

Hidroxipropilmetilcelulose 2,26

Talco, malha 500 4,53

Camada entérica HPMCAS-LS 18,49

Talco, malha 500 1,85

Citrato de trietilo 5,55

Polissorbato 80 0,19 Sólidos de silicone em emulsão 0,07

Camada de Acabamento

Hidroxipropilmetilcelulose 5,47

Dióxido de titânio 1,82

Propilenoglicol 2,43

Talco Vestígios I* -28- rt

O produto foi feito essencialmente da mesma maneira uoino no Exemplo 7 anterior, com a excepção de aproximadamente 25% do polímero entérico ter sido neutralizado com hidróxido de amónio antes da adição aos restantes componentes da suspensão de revestimento entérico.

Exemplo 9 10 mg de Duloxetina base/câpsula

Lista de materiais Pérolas

Drageias minúsculas de sacarose - amido,

Malha 20-25 60,33 Camada de Duloxetina Duloxetina 11,22 Hidroxipropilmetilcelulose 3,75 Camada separadora Hidroxipropilmetilcelulose 4,15 Talco, malha 500 12,46 Camada entérica HPMCAS-LF 24,82 Citrato de trietilo 4,95 Talco, malha 500 7,45 Camada de Acabamento Hidroxipropilmetilcelulose 8,36 Dióxido de titânio 2,79 Talco Vesti eios 140,28 -29- \

O produto foi feito essencialmente como o do Exemplo 7, com a excepção de, neste caso, o HPMCAS-LF ter sido completamente neutralizado para um pH de 5,7 e completa solubilidade em água.

Exemplo 10 10 mg de Duloxetina base/cápsula

Lista de materiais Pérolas

Drageias minúsculas de sacarose - amido,

Malha 20-25 60,28 Camada de Duloxetina Duloxetina 11,21 Hidroxipropilmetilcelulose 3,74 Camada separadora Hidroxipropilmetilcelulose 2,51 Sacarose 5,00 Talco, malha 500 10,03 Camada entérica HPMCAS-LF 25,05 Citrato de trietilo 5,00 Talco, malha 500 7,52 Camada de Acabamento Hidroxipropilmetilcelulose 8,44 Dióxido de titânio 2,81 Talco Vestígios 141,60 * * -30-

M O produto foi feito essencialmenle como υ do Exemplo 7. Neste caso, a sacarose foi dissolvida na água usada para formar a camada separadora, e o HPMCAS-LF foi completamente neutralizado.

Exemplo 11 10 me de Duloxetina base/cápsula

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Drageias minúsculas de sacarose — amido,

Malha 20-25 84,92 mg Camada de Duloxetina Duloxetina 10,70 Hidroxipropilmetilcelulose 4,27 Camada separadora Hidroxipropilmetilcelulose 2,22 Sacarose 6,68 Talco, malha 500 11,87 Camada entérica HPMCAS-LF 27,36 Citrato de trietilo 5,47 Talco, malha 500 8,22 Camada de Acabamento Hidroxipropilmetilcelulose 9,82 Dióxido de titânio 2,55 Óxido de ferro amarelo 0,72 Talco Vestígios 172,80 O produto foi feito substancialmente de acordo com υ processo usado no Exemplo 10.

Peletes feitos de acordo com os exemplos anteriores e cápsulas de gelatina cheias com vários lotes desses peletes foram submetidas a testes aprofundados nas maneiras usuais da ciência farmacêutica. Os resultados dos testes de estabilidade revelam que os peletes e cápsulas têm estabilidade em armazém suficiente para serem distribuídas, comercializadas e usadas na maneira farmacêutica convencional.

Os testes mostram ainda que os peletes e cápsulas passaram nos testes convencionais quanto a protecção entérica em condições que prevalecem no estômago. Também foi revelado que os peletes libertam a sua carga de duloxetina com rapidez satisfatória, quando expostas a condições que prevalecem no intestino delgado. Nesta conformidade, o presente invento demonstrou resolver os problemas previamente encontrados na formulação de outros peletes de duloxetina.

Lisboa, 19 de Abril de 2001

ALBERTO CANELAS

Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims (10)

1. -1 - J «Ί REIVINDICAÇÕES 1. Um pelete de duloxetina entérica compreendendo a) um núcleo constituído por duloxetina e um excipiente farmaceuticamente aceitável; b) uma eventual camada separadora; c) uma camada entérica constituída por succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCAS) e um excipiente farmaceuticamente aceitável; d) uma eventual camada de acabamento.
2. 2. Um pelete de acordo com a reivindicação 1, em que o HPMCAS é parcialmente neutralizado com iões amónio até um grau tal que cerca de 0% a cerca de 25% dos grupos de ácido succínico sejam neutralizados.
3. 3. Um pelete e acordo com a reivindicação 2, em que o HPMCAS é parcialmente neutralizado até um grau tal que cerca de 0% a cerca de 15% dos grupos de ácido succínico sejam neutralizados.
4. 4. Um pelete de acordo com a reivindicação 1, em que está presente a camada separadora.
5. 5. Um pelete de acordo com a reivindicação 1, em que a dimensão média das partículas da duloxetina é de cerca de 50 pm ou menos.
6. 6. Um pelete de acordo com a reivindicação 5, em que o núcleo compreende uma pérola inerte em que a duloxetina é depositada como uma camada, compreendendo adicionalmente um excipiente farmaceuticamente aceitável. -2-
7. 7. Um pelete de acordo com a reivindicação 6, em que está presente a camada separadora.
8. 8. Um pelete de acordo com a reivindicação 7, em que o HPMCAS é parcialmente neutralizado com iões amónio até um grau tal que cerca de 0% a cerca de 25% dos grupos de ácido succínico sejam neutralizados.
9. 9. Um pelete de acordo com a reivindicação 4, em que a camada separadora compreende um açúcar farmaceuticamente aceitável.
10. 10. Um pelete de acordo com a reivindicação 9, em que o açúcar é sacarose. Lisboa, 19 de Abril de 2001 /KW/* c.—>λ«-j ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA