BRPI0720958A2

BRPI0720958A2 - Omposição de duloxetina

Info

Publication number: BRPI0720958A2
Application number: BRPI0720958-4A
Authority: BR
Inventors: Miha Tomaz Jaklic; Rok Jurecic
Original assignee: Lek Pharmaceuticals
Priority date: 2006-12-27
Filing date: 2007-12-21
Publication date: 2014-03-18
Also published as: EP2099492A2; US20110008439A1; MX2009007057A; EP2099492B1; WO2008077939A2; WO2008077939A3

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSI- ÇÃO DE DULOXETINA".

Campo da invenção

A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica estável compreendendo duloxetina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e um método para preparar tal composição.

Antecedentes da invenção

Cloridrato de duloxetina é um inibidor de recaptação de seroto- nina e norepinefrina seletivo (SSNRI). Sua designação química é cloridrato de (+)-(S)-/\/-metil-i-(1-naftilóxi)-2-tiofenopropilamina. Cloridrato de duloxetina é administrado oralmente e usado para tratar distúrbio depressivo maior, incontinência urinária de estresse e dor neuropática periférica diabética. Clo- ridrato de duloxetina é um sólido branco a ligeiramente branco acastanhado, que é ligeiramente solúvel em água e comercialmente disponível como Cymbalta® e Yentreve®.

A estrutura química é

3

NH * HCI

I

CH3

Devido a sua estrutura química, duloxetina é propensa à hidróli- se catalisada por ácido, que resulta na formação de produtos de degradação potencialmente nocivos e uma diminuição na biodisponibilidade de duloxeti- na. Duloxetina é instável em solução em valores de pH menores do que 2,5, portanto é degradada no ambiente gástrico do estômago. Hidrólise de ácido de sua ligação de éter resulta em álcool tienílico e 1-naftol. Hidrólise não é desejável visto que 1-naftol tem propriedades tóxicas. Portanto, é recomen- dável usar formas de dosagem revestidas entéricas, que passam através do * estômago inalteradas e não liberam a substância ativa até elas terem alcan- çado o intestino delgado. Revestimento entéricos foram usados por muitos anos para impedir a liberação do fármaco de formas de dosagem oralmente ingeríveis. Dependendo da composição e/ou espessura, os revestimentos

5 entéricos são resistentes ao ácido do estômago durante períodos de tempo requeridos antes de eles começarem a desintegrar e permitem liberação len- ta do fármaco na parte inferior do estômago ou parte superior do intestino delgado. Uma forma de pélete compreendendo duloxetina foi proposta como a forma mais adequada de administração para perfis de concentração de 10 plasma estáveis.

Entretanto, o uso de polímeros gástricos na formulação entérica dá origem a diversos problemas com respeito à estabilidade de duloxetina. Uma vez que revestimentos gástricos convencionalmente usados contêm grupos funcionais acídicos, eles podem causar degradação catalisada por 15 ácido de duloxetina. Da mesma maneira, foi mostrado que duloxetina reage com alguns destes revestimentos para formar aduzidos de amida. Estas inte- rações reduzem a potência do fármaco e podem alterar as características físicas do revestimento.

Portanto, foi proposto que uma camada de barreira ou separa- ção pode ser usada entre a camada contendo duloxetina e o revestimento entérico para prevenir o contato entre a camada contendo duloxetina e os polímeros no revestimento entérico. Isto ajuda a obter o nível desejado de estabilidade de duloxetina nas péletes gástricas.

Patente dos Estados Unidos 5.508.276 refere-se a uma formula- 25 ção entérica de duloxetina na forma de péletes entéricas em que a camada entérica compreende sucinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCAS). A pélete de duloxetina entérica compreende a) um núcleo con- sistindo em duloxetina e um excipiente farmaceuticamente aceitável; b) uma camada de separação opcional; c) uma camada entérica compreendendo 30 HPMCAS e um excipiente farmaceuticamente aceitável; d) uma camada de acabamento opcional. Em uma modalidade preferida, a camada de separa- ção opcional compreende sacarose para melhorar a resistência ao ácido e estabilidade. Em US 5.508.276 é descrito que duloxetina reage com muitos revestimentos entéricos para formar revestimento lentamente ou ainda inso- lúvel, que pode resultar na biodisponibilidade diminuída de duloxetina. Com base na compatibilidade com duloxetina, sucinato de acetato de hidroxipro- 5 pilmetilcelulose foi escolhido como um polímero entérico que é compatível com a liberação desejada de duloxetina da formulação farmacêutica. HPM- CAS é parcialmente neutralizado com íons de amônio para o grau que de cerca de 0% a cerca de 25% dos grupos ácido sucínico são neutralizados.

Pedido de patente dos Estados Unidos 20060165776 refere-se 10 às composições entéricas adequadas para administração oral compreen- dendo duloxetina ou seus derivados farmacêuticos e métodos para preparar tais composições. Tais composições contêm um núcleo consistindo em uma duloxetina ou seus derivados farmacêuticos, o referido núcleo compreendido de uns núcleos farmaceuticamente inertes e a duloxetina ou seus derivados 15 farmacêuticos da mesma prensados juntos, um intermediário e uma camada entérica. A composição é livre de compostos de reação alcalinos.

A presente invenção fornece uma composição farmacêutica es- tável melhorada compreendendo duloxetina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma adequada para administração oral.

Sumário da invenção

A presente invenção emprega um sólido solúvel em água em uma camada de separação que pode ser interposta entre um núcleo e um revestimento entérico. O sólido solúvel em água tal como cloreto de sódio ocorre como cristais. Desta maneira a camada de separação pode fornecer 25 uma barreira durante armazenagem entre um núcleo contendo duloxetina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, tal como cloridrato de dulo- xetina, e um revestimento entérico, e que é facilmente perdida na adminis- tração e penetração do revestimento entérico.

Em um primeiro aspecto, a invenção refere-se a uma composi- ção de pélete farmacêutica compreendendo um núcleo compreendendo du- loxetina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e uma camada de separação compreendendo um sal inorgânico na forma de cristais. 10

15

20

25

Em um segundo aspecto, a invenção refere-se a um método pa- ra preparar uma tal composição farmacêutica, o método compreendendo as seguintes etapas: formação de um núcleo contendo duloxetina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e aplicação de uma camada de se- paração compreendendo um sal inorgânico solúvel em água ao núcleo. Descrição detalhada da invenção

A presente invenção será agora também descrita. Nas seguintes passagens diferentes aspectos da invenção são definidos em mais detalhes. Cada aspecto desse modo definido pode ser combinado com qualquer outro aspecto ou aspectos a menos que claramente indicado ao contrário. Em par- ticular, qualquer característica indicada como sendo preferida ou vantajosa pode ser combinada com qualquer outra característica ou características indicadas como sendo preferidas ou vantajosas.

Duloxetina é uma substância ativa, que é conhecida por ser ins- tável em meios acídicos. Ela é também incompatível com diversos ingredien- tes de pélete comuns, tal como lactose. Ela é formulada em uma pélete en- térica para protegê-la do meio gástrico acídico e permitir dissolução conve- niente do fármaco assim que as péletes tiverem alcançado o jejuno. Como os polímeros convencionalmente usados para revestimento entérico contêm grupos funcionais acídicos, o revestimento deve ser separado da camada contendo duloxetina da composição farmacêutica a fim de evitar as intera- ções.

Existem problemas na descoberta de materiais compatíveis. A Tabela 1 abaixo mostra a degradação de duloxetina em misturas binárias

e 1:1 com 20% (peso/peso) de água adicionac os, após 14 dias a 50°C. Excipiente Soma de produtos de de¬ gradação Nenhum 0,50% Celulose microcristalina 1,51% Sacarose 0,81% Amido de milho 1,07% Hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) 0,83% Excipiente Soma de produtos de de¬ gradação Lactose 25,61% Lactose, anidrosa 14,30% Talco 0,68% Cloreto de sódio 0,72% Suecinato de acetato de HPMC (HPMCAS) 93,89% Eudragit L 70,31% Ftalato de polivinilacetato (Sureterie) 30,79% (Sureteric é uma mistura de excipientes total¬ 49,55% mente formulada pronta para o uso: ftalato de polivinil acetato, talco, polietileno glicol, dióxido de titânio, bicarbonato de sódio, citrato de trieti- la, ácido esteárico purificado, alginato de sódio, e dióxido de silício coloidal) Ftalato de hipromelose A presente invenção usa um sal solúvel em água, tipicamente

um sal inorgânico tal como cloreto de sódio, para formar uma camada de separação eficiente de uma formulação farmacêutica contendo duloxetina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma. Um polímero de formação 5 de película, tal como hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), pode opcionalmente ser incluído na camada de separação. Desse modo, em um aspecto, a ca- mada contendo sal compreende uma matriz de polímero com cristais de sal embutidos.

O sal inorgânico pode ser dissolvido em um líquido de revesti- 10 mento juntamente com um polímero e vaporizado sobre o núcleo contendo duloxetina da formulação. Sob secagem, a evaporação do solvente faz o sal cristalizar e formar uma camada substancialmente uniforme de cristais em- butidos na estrutura da película de polímero. Tamanho de cristal típico pre- parado por este método é em torno de 0,1 μιη (confirmado por micrográficos 15 SEM). Esta estrutura fornece uma barreira física eficiente prevenindo as inte- rações entre duloxetina e os componentes do revestimento gástrico/entérico. * Cristais formam uma barreira eficiente uma vez que sua estrutura interna altamente organizada previne difusão de quaisquer espécies. A película po- limérica circundando os cristais é ainda permeável a diferentes espécies, embora seu conteúdo diminuído também dramaticamente diminui a permea- 5 bilidade da camada de separação. Película de polímero pode ser usada para ligar os cristais um ao outro.

Além disso, o uso de um componente de sal solúvel em água na camada de separação de acordo com a invenção permite a camada de se- paração dissolver-se rapidamente, por exemplo uma vez que água penetrou 10 através da camada entérica, desse modo minimizando o impacto que esta camada pode ter sobre a liberação do ingrediente ativo duloxetina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma da pélete. Desta maneira, a camada de separação permite uma estabilização eficiente do composto ativo sem interferir com sua liberação da forma de dosagem.

15 Duloxetina pode estar presente na forma de um sal farmaceuti-

camente aceitável de duloxetina, tipicamente cloridrato de duloxetina.

O sal inorgânico solúvel em água é preferivelmente um sal inor- gânico formado entre um ácido mineral e um metal de álcali ou metal alcali- no-terroso. Sais de acordo com a invenção incluem porém não são limitados ■ 20 a fosfato de sódio, bicarbonato de sódio dibásico, carbonato de sódio, sulfato de sódio, cloreto de potássio, fosfato de potássio, bicarbonato de potássio dibásico, carbonato de potássio, cloreto de magnésio, cloreto de sódio e clo- reto de cálcio. Cloretos são preferidos, porém outros haletos são candidatos. Cloreto de sódio é o sal mais preferido. Desse modo, o sal pode ser um sal 25 binário.

A camada de separação forma uma barreira, camada de isola- mento ou intermediária que é aplicada ao núcleo que compreende o ingredi- ente ativo duloxetina.

Uma camada ou revestimento entérico refere-se a um revesti- 30 mento compreendido de um polímero ou outro material que previne desinte- gração prematura do produto farmacêutico no ambiente acídico do estômago e promove liberação rápida do fármaco no intestino. O revestimento entérico é externo da camada de separação.

Taxas fornecidas aqui são % em peso/peso a menos que o con- texto claramente requeira de outra maneira.

Núcleo de duloxetina 5 A composição farmacêutica preferida da presente invenção em-

prega duloxetina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, tal co- mo cloridrato de duloxetina, vaporizado sobre núcleos neutros. Um agluti- nante polimérico adequado pode ser adicionado. O aglutinante de polímero pode ser escolhido entre polímeros hidrofílicos ou hidrofóbicos tais como 10 derivados de celulose (por exemplo metilcelulose, hidroxipropil celulose, hi- promelose, etilcelulose); polivinilpirrolidona (por exemplo povidona, crospo- vidona, copovidona); polimetacrilatos (por exemplo Eudragit RS, RL); e vá- rias outras substâncias tais como por exemplo amido de hidroxipropila, gela- tina e outros polímeros solúveis em água.

Adicionalmente, outras substâncias conhecidas na técnica facili-

tarem o processamento podem ser adicionadas, por exemplo talco, dióxido de silício coloidal ou silicato de magnésio como agentes antiaderentes.

Um núcleo preferido é uma conta inerte neutra que age como um veículo farmaceuticamente aceitável. A conta inerte pode ser preparada de um veículo farmaceuticamente aceitável tal como amido, sacarose, celu- lose microcristalina, goma vegetal ou outro material farmaceuticamente acei- tável adequado.

Núcleo neutro e camada de duloxetina podem também ser sepa- rados por meio de subrevestimento solúvel em água a fim de prevenir intera- 25 ção física do núcleo neutro e ativo. Este método resulta em dissolução rápi- da e completa do ativo de péletes. Composição de subrevestimento é base- ada no polímero solúvel em água e outros excipientes comumente usados na técnica.

Tipicamente duloxetina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo estará presente na composição farmacêutica da presente inven- ção em uma quantidade dentro da faixa de 5 a 50% do produto, preferivel- mente 15 a 30%. Entretanto, a quantidade de duloxetina ou um sal farma- < ceuticamente aceitável da mesma depende da dose desejada para adminis- tração.

Um polímero pode ser adicionado como um aglutinante, tipica- mente em uma relação de 1:20 a 2:1 (polímero:ativo). Polímeros adequados 5 incluem hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose e polivinilpirrolidona.

O tamanho do núcleo pode ser cerca de 0,1 mm a cerca de 2mm em diâmetro.

O núcleo contendo duloxetina ou um sal farmaceuticamente a- ceitável do mesmo pode ser produzido usando técnicas comumente usadas 10 na arte, tais como formação de camada de suspensão/solução, formação de camada de pó, peletização rotora ou um processo de extru- são/esferonização.

Camada de separação

De acordo com a presente invenção, a camada de separação preferida compreende pequenos cristais dispersos de um sal inorgânico so- lúvel em água ligados juntamente com pontes sólidas de substância cristali- na parcialmente dissolvida ou por um aglutinante polimérico dissolvido ou disperso em água. Desse modo, a camada de separação compreende um sal inorgânico solúvel em água que está presente na forma de cristais. Aglu- tinante polimérico pode ser adicionado para aumentar a resistência mecâni- ca da camada de separação. O aglutinante polimérico pode ser escolhido entre polímeros hidrofílicos ou hidrofóbicos tais como derivados de celulose (por exemplo metilcelulose, hidroxipropil celulose, hipromelose, etilcelulose); polivinilpirrolidona (por exemplo povidona, crospovidona, copovidona); poli- metacrilatos (por exemplo Eudragit RS, RL); e várias outras substâncias tais como por exemplo hidroxipropil amido, gelatina e outros polímeros. Em mo- dalidades preferidas, a porcentagem de cristais presente na matriz de polí- mero é 5 a 100%, mais preferivelmente 5 a 50%. Relação de polímero para cristal eficaz de acordo com as modalidades da invenção é desse modo pre- ferivelmente entre 0:1 e 20:1 peso/peso. Adicionalmente, outras substâncias para facilitarem o processamento podem ser adicionadas. Por exemplo: tal- co, dióxido de silícia coloidal, silicato de magnésio e outros são conhecidos por prevenirem aderência de péletes durante o revestimento e desse modo prevenindo aglomeração de péletes ou colagem ao equipamento de proces- so (agentes antiaderentes). Exemplos de aglutinantes poliméricos e agentes antiaderentes adequados e suas concentrações comumente usadas são 5 descritos na literatura (Raymond CR e outro. (Ed), Pharmaceutical Excipi- ents. London: Pharmaceutical Press. Electronic version, 2007.).

Um procedimento adequado para aplicar a camada de separa- ção ao núcleo é a formação de camada de pó usando processador rotor com alimentador de pó e um bico de vaporização. Em uma modalidade preferida, 10 a camada de separação consiste substancialmente em cristais conectados por meio de pontes sólidas de cristais parcialmente solubilizados e não inclui um aglutinante polimérico. Desse modo, é possível obter uma camada de separação sem a adição de um aglutinante de polímero vaporizando-se as esferas de núcleo com água e adicionando-se cristais que são conectados 15 por meio de pontes líquidas. Sob evaporação de água, pontes sólidas são formadas de cristais parcialmente dissolvidos. Com este método de revesti- mento, água parcialmente dissolve o sal em forma cristalina. A solução satu- rada é pegajosa e liga partículas não-dissolvidas uma a outra. O processo de revestimento é preferivelmente realizado por adição contínua de pó e á- 20 gua e secagem do produto ao mesmo tempo. Ligação e secagem ocorrem simultaneamente. O produto final não contém água uma vez que esta é re- movida durante o processo. Sem desejar ser ligado por teoria, acredita-se que no produto final, partículas não-dissolvidas são ligadas com pontes sóli- das que recristalizaram da solução saturada. Agentes antiaderentes podem 25 ser adicionados para prevenir colagem de péletes durante formação de ca- mada de pó. Adição de polímero de ligação à água vaporizada sobre péletes pode adicionalmente reforçar a camada de separação e também facilitar o processo de revestimento. Quando usando este método, o tamanho de par- tícula dos cristais é importante. Para obter uma superfície lisa, um tamanho 30 de partícula de cerca de 10 mícrons ou menos é preferido. Portanto, em uma modalidade preferida, o tamanho de partícula do cristal de sal inorgânico é cerca de 10 mícrons ou menos. * Outro método para aplicar a camada de separação compreen-

dendo um sal inorgânico na forma de cristais que são embutidos em um po- límero é por revestimento em equipamento de leito fluidizado de spray de base (coluna Wuerster) usando uma solução de água de cristais de sal inor- 5 gânico. Este método requer um aglutinante polimérico que pode ser dissolvi- do ou disperso nos meios de revestimento aquosos.

Adicionalmente, a camada de separação pode conter substân- cias para facilidade do processamento, como descrito acima. Cristais do sal inorgânico são formados durante secagem das gotas de solução que são 10 aplicadas sobre o núcleo. Secagem rápida de gotas de solução garante um tamanho de cristal pequeno (em torno de 0,1 pm) e sua fácil integração em matriz de polímero.

Um método alternativo para produzir cristal contendo camada de separação é o revestimento com dispersão de cristais solúveis em água em 15 meios não-aquosos tal como por exemplo etanol. Quando o revestimento com dispersão de cristais for empregado o tamanho da partícula de cristais será preferivelmente 10 mícrons ou menos.

Processos alternativos para aplicar a camada de separação in- cluem revestimento por spray em um tambor perfurado, revestidor de leito fluidizado de spray de topo e outros processos conhecidos na técnica.

Outro aspecto importante de camada de separação é sua es- pessura - isto influencia o desempenho do produto de duas maneiras. Pri- meiro: revestimento espesso melhora a isolação - isto resulta em estabilida- de melhorada. Segundo: camada de separação age como espaçador entre 25 camada gástrica e camada ativa - minimizando a interação física de políme- ro gástrico acídico e o ativo - isto reflete em dissolução completa do ativo. Em modalidades preferidas, a espessura do revestimento da camada de se- paração é 10 - 250 pm, mais preferivelmente 30 a 50 pm.

Camada entérica

Em uma modalidade, a formulação compreende uma camada

entérica que é aplicada à camada de separação. A camada ou revestimento entérico/gástrico pode ser aplicado usando uma das técnicas de revestimen- to por spray, tambor perfurado, revestidor de leito fluidizado de spray de ba- se (coluna Wuerster), revestidor de leito fluidizado de spray de topo ou pro- cessador rotor. Durante trabalho de pesquisa foi concluído que polimetacrila- tos não são polímeros apropriados para formulação de duloxetina uma vez 5 que eles têm uma tendência de formar complexos com duloxetina, isto resul- ta em dissolução inadequada de cloridrato de duloxetina de péletes.

Um polímero conhecido usado em revestimento gástrico para péletes contendo duloxetina é HPMCAS. Os inventores demonstraram que também polímeros tais como ftalato de polivinil acetato (PVAP) e ftalato de 10 hipromelose (ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, HPMCFT) são apropriados para revestimento gástrico. Péletes produzidas com PVAP e HPMCFT são estáveis devido à camada de separação eficaz e ao mesmo tempo fornecem proteção de meios acídicos. Para péletes produzidas com PVAP isto é de- monstrado em dados de dissolução do Exemplo 2 (veja abaixo). Portanto, a 15 camada entérica de acordo com a invenção pode compreender PVAP ou HPMCAS ou HPMCFT.

A formulação farmacêutica de acordo com a invenção é para administração oral e é preferivelmente na forma de uma pélete, preferivel- mente uma pélete entérica. Péletes podem ser carregadas em cápsulas de gelatina duras. Tipicamente uma dose de duloxetina em uma cápsula pode ser de 10 a 100 mg, preferivelmente 20, 30, 40 ou 60 mg.

Em outro aspecto, a invenção refere-se a um método para pre- parar uma composição farmacêutica, o método compreendendo as seguin- tes etapas: formação de um núcleo contendo duloxetina ou um sal farmaceu- ticamente aceitável da mesma e aplicação de uma camada de separação compreendendo um sal inorgânico solúvel em água ao núcleo.

Adicionalmente, uma camada entérica como descrita aqui pode ser adicionada. Na camada de separação, o sal está preferivelmente presen- te na forma de cristais de sal. O sal inorgânico pode ser na forma de cristais 30 em uma solução ou dispersão aplicada ao núcleo. Alternativamente, forma- ção de cristal pode ocorrer sob aplicação ao núcleo. Opcionalmente, a ca- mada de separação pode compreender um polímero como definido aqui. * A invenção será também entendida com referências aos exem-

plos não limitantes.

Exemplos Exemplo 1

Mg

Esferas de açúcar 30/35 60,189

CAMADA API

Cloridrato de duloxetina 67,358

Hipromelose 22,453

CAMADA DE SEPARAÇÃO

Hipromelose 16,020

Cloreto de Sódio 16,020

Talco 8,010

CAMADA ENTÉRICA Poli(ácido metacrílico, acrilato de etila) 1 : 1 (30% de dispersão em água); Eudragit L 30 D-55 148,200

Trietilcitrato 13,338

Talco 22,230

Hipromelose é dissolvida em água, duloxetina é dispersa em 20 água usando Ultraturax e em seguida misturada com a solução de hiprome- lose. A dispersão resultante tem 15% de matéria seca. A dispersão é aplica- da sobre esferas de açúcar em coluna Wurster (Glatt, GCGP 1 ). Durante dispersão, revestimento a temperatura de produto é mantida constante a 40°C. O produto é em seguida seco.

Para preparar a camada de separação cloreto de sódio e hipro-

melose são dissolvidos em água, talco é adicionado e disperso usando Ultra- turax. A dispersão resultante tem 10% de matéria seca. A dispersão é apli- cada sobre esferas carregadas de fármaco em coluna Wurster. Durante o revestimento a temperatura de produto é mantida constante a 40°C. O pro- duto é em seguida seco.

Para preparar a camada entérica, trietilcitrato é dissolvido em água, talco é adicionado e disperso. A dispersão resultante é adicionada à dispersão de Eudragit L 30 D 55 e as duas são misturadas. A dispersão final tem 20% de matéria seca. A dispersão é aplicada sobre as esferas de nú- cleo preparadas acima e revestida com uma camada de separação em uma coluna Wurster. Durante o revestimento a temperatura de produto é mantida constante a 30°C. O produto é em seguida seco.

Todos os três revestimentos são aplicados seqüencialmente. O tamanho de batelada de produto finalizado é 1,2 kg.

Os péletes são carregadas em cápsulas de gelatina duras (ta-

manho n° 1).

Exemplo 2

mg

Esferas de açúcar 30/35 120,000

CAMADA API

CloridratodeduJoxetina 67,358

Hipromelose 32,642

Talco 10,000

CAMADA DE SEPARAÇÃO

Hipromelose 8,000

Manitol 12,000

Talco 20,000

CAMADA ENTÉRICA Ftalato de polivinil acetato Sureteric (comercialmente disponível pronto para usar revestimento gástrico) 130,00

Preparação do Exemplo 2 é essencialmente a mesma como no

Exemplo 1. Sureteric é disperso em água para obter revestimento dispersão. A dispersão tem 15% de matéria seca. A dispersão é aplicada sobre esferas com uma camada de separação em uma coluna Wurster. Durante dispersão, revestimento a temperatura de produto é mantida constante a 30°C. O pro- duto é em seguida seco. * Exemplo 3

mg

Esferas de açúcar 30/35 60,189

CAMADA API

5 Cloridrato de duloxetina 67,358

Hipromelose 22,453

CAMADA DE SEPARAÇÃO

Hipromelose 8,000

Manitol 12,000 Talco 20,000 CAMADA ENTÉRICA

Poli(ácido metacrílico, acrilato de etila) 1 : 1 (30% de dispersão em água) Eudragit L 30 D-55 148,200

Trietilcitrato 13,338

Talco 22,230

Preparação do Exemplo 3 é essencialmente a mesma como no

Exemplo 1.

Exemplo 4

mg

Esferas de açúcar 30/35 60,189

CAMADA API

Cloridrato de duloxetina 67,358

Hipromelose 22,453

CAMADA DE SEPARAÇÃO Hipromelose 16,020

Cloreto de Sódio 16,020

Talco 8,010

CAMADA ENTÉRICA Ftalato de polivinil acetato Sureteric (revestimento gástrico comercialmente

disponível pronto para o uso) 130,000

Preparação do Exemplo 4 é essencialmente a mesma como no Exemplo 1. Sureteric é disperso em água para obter dispersão de revesti- mento. A dispersão tem 15% de matéria seca. A dispersão é aplicada sobre esferas com camada de separação em uma coluna Wurster. Durante disper- são, revestimento a temperatura de produto é mantida constante a 30°C. O produto é em seguida seco.

Exemplo 5

mg

Esferas de celulose microcristalina (600 pm) 60,000

CAMADA API

Cloridratodeduloxetina 67,358

Hipromelose 16,840

CAMADA DE SEPARAÇÃO

Hipromelose 16,000

Cloreto de Sódio 5,300

Talco 16,300

Polietileno glicol 6000 2,400

CAMADA ENTÉRICA

Ftalato de hipromelose 53,334

Trietilcitrato 10,667

Talco 16,000

Preparação de camada de separação e API no Exemplo 5 é es- sencialmente a mesma como no Exemplo 1.

Para preparar a camada entérica trietilcitrato e ftalato de hipro- melose são dissolvidos em mistura de água-etanol (30:70 peso/peso). Talco 25 é adicionado e disperso. A dispersão final tem 7% de matéria seca. A dis- persão é aplicada sobre as péletes com camada de separação e API em uma coluna Wurster. Durante o revestimento a temperatura de produto é mantida constante a 35°C. O produto é em seguida seco. * Exemplo 6

mg

Esferas de celulose microcrístalina (600 pm) 60,000 SUBCAMADA

Hipromelose 3,800

Talco 5,600

Polietileno glicol 6000 0,600 camada API

Cloridrato de duloxetina 67,358

Hipromelose 16,642 CAMADA DE SEPARAÇÃO

Hipromelose 34,350

Cloreto de Sódio 15,503

Talco 34,995

Polietileno glicol 6000 5,153 CAMADA ENTÉRICA

Ftalato de hipromelose 32,000

Trietilcitrato 6,400

Talco 9,600

Para preparar o subrevestimento hipromelose e polietileno glicol

são dissolvidos em água, talco é adicionado e disperso usando Ultraturax. A dispersão resultante tem 10% de matéria seca. A dispersão é aplicada sobre esferas de celulose microcristalina em coluna Wurster. Durante o revestimento a temperatura de produto é mantida constante a 40°C. O produto é em seguida 25 seco. Preparação e aplicação de camada API são essencialmente as mesmas como no Exemplo 1. Preparação e aplicação de camada de separação são as mesmas como para subrevestimento. Para preparar a camada entérica, trietilci- trato e hipromelose são dissolvidos em mistura de acetona-etanol (50:50 pe- so/peso). Talco é adicionado e disperso. A dispersão final tem 16% de matéria 30 seca. A dispersão é aplicada sobre as péletes com camada de separação e API em uma coluna Wurster. Durante o revestimento a temperatura de produto é mantida constante a 35°C. O produto é em seguida seco. Amostras preparadas como mostrado nos Exemplos 1 e 3 foram usadas para estimar o impacto de cloreto de sódio, que é incluído na cama- da de separação, sobre a estabilidade de duloxetina nas formulações. Os resultados de testagem de estabilidade ao estresse destas amostras, mos- 5 trados na Tabela 1, claramente demonstraram que a inclusão de cloreto de sódio na camada de separação significantemente melhora a estabilidade de duloxetina. Em uma condição altamente estressante (50°C, 100% de umida- de relativa), a extensão de hidrólise é muito mais limitada e a formação do produto de degradação tóxico 1-naftol, é muito menos significante, quando 10 cloreto de sódio é usado.

Tabela 2: Produtos de degradação de duloxetina nas péletes, após 7 dias a 50°C/100% de umidade relativa.

Produto de degradação Exemplo (com NaCI) Exemplo (sem NaCI) 1-naftol 0,74 5,01 Derivado de 4-naftila 0,17 2,31 Max other 0,12 1,20 Soma 1,12 8,67 Após administração oral de uma formulação farmacêuticas é es-

sencial que o ingrediente farmacêutico ativo incorporado na formulação seja completamente liberado da formulação no trato gastrointestinal, permitindo que a quantidade total do ingrediente farmacêutico ativo esteja disponível para a absorção a partir do trato gastrointestinal na circulação sistêmica.

Duloxetina é um fármaco lábil ao ácido portanto deve ser prote- gida contra hidrólise de ácido no estômago pelo revestimento entérico for- 20 mado por um polímero entérico. Polímeros entéricos são insolúveis em am- biente ácido no estômago e solúveis nas condições neutras no intestino del- gado, desse modo eles previnem a liberação de ingrediente farmacêutico ativo no estômago e permitem a liberação de ingrediente farmacêutico ativo no intestino delgado, que é o sítio principal para absorção de fármaco.

Temos inesperadamente observado que a liberação completa de

duloxetina da formulação farmacêutica revestida entérica pode também ser obti- da usando-se ftalato de polivinil acetato (Sureteric) como um polímero entérico. A liberação do ingrediente farmacêutico ativo da formulação far- macêutica é regularmente testada em aparato de dissolução USP. A libera- ção de duloxetina da formulação farmacêutica foi testada em Aparato 1 USP (cesta de rotação) a 37°C e 100 rpm com duas horas em 0,1 M de HCI (de- 5 safio gástrico) seguido por 90 minutos em 900 ml de tampão de fosfato (50 mM, pH 6,8). Após duas horas em 0,1 M de HCI nenhuma quantidade signi- ficante de duloxetina foi liberada de todas as formulações testadas.

Tabela 3

% de duloxetina liberada Tempo em tampão de fosfato (min) Cymbalta Exemplo 1 Exemplo 2 60 mg 90 95,0 52,9 95,6 É evidente a partir da Tabela 3 que quantidade praticamente

completa (mais do que 90%) de duloxetina é liberada da formulação de refe- rência (Cymbalta®) contendo sucinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulo- se como um polímero entérico e do Exemplo 2 contendo ftalato de polivinil acetato (Sureteric) como um polímero entérico. Por outro lado, apenas 53% de duloxetina foram liberados do Exemplo 1 contendo Eudragit L como um 15 polímero entérico. Este resultado indica incompatibilidade entre cloridrato de duloxetina e Eudragit L quando igualmente eles estão em solução.

Tabela 4

Cymbalta 60 mg Exemplo 5 Exemplo 6 Produtos de degrada¬ --- 0,86% 0,39% ção (soma) após 14 dias a 60°C Espessura do revesti¬ - 25 70 mento (μΐη) % de duloxetina libera¬ 90,7 73,8 91,9 da (60 minutos em tampão de fosfato É evidente a partir da Tabela 4 que revestimento intermediário espessante melhora a estabilidade e dissolução do ativo de péletes.

Claims

1. Composição de pélete farmacêutica compreendendo um nú- cleo compreendendo duloxetina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e uma camada de separação compreendendo um sal inorgânico so- lúvel em água na forma de cristais.

2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, também compreendendo uma camada entérica.

3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que o sal é um haleto.

4. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 3, em que o haleto é cloreto de sódio.

5. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação pre- cedente, em que o tamanho de partícula dos cristais é 10 mícrons ou menos.

6. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação pre- cedente, em que a camada de separação também compreende um políme- ro.

7. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 6, em que o sal está presente na forma de cristais embutidos em uma matriz de polímero.

8. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 6 ou 7, em que o polímero é polivinilpirrolidona, hipromelose, hidroxipropil celulo- se, hidroxipropilmetilcelulose ou polimetacrilatos neutros.

9. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação pre- cedente, em que a relação de polímero para cristal de sal inorgânico é entre 0:1 a 20:1 peso/peso.

10. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 9, em que a camada entérica compreende um polímero.

11. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 10, em que o polímero é PVAP.

12. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 10, em que o polímero é ftalato de hipromelose.

13. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação precedente, compreendendo cloridrato de duloxetina.

14. Método para preparar uma composição farmacêutica como definido em uma reivindicação precedente, o método compreendendo as seguintes etapas: formação de um núcleo contendo duloxetina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e aplicação de uma camada de se- paração compreendendo um sal inorgânico solúvel em água ao núcleo.

15. Método de acordo com a reivindicação 14, em que o sal or- gânico na forma de cristais é embutido em uma matriz de polímero.

16. Método de acordo com a reivindicação 14 ou 15, também compreendendo aplicação de uma camada entérica à camada de separa- ção.