CN115844846A - 盐酸度洛西汀肠溶制剂、其主药层及其混悬液、其隔离层及其包衣液、及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种盐酸度洛西汀肠溶制剂、其主药层及其混悬液、其隔离层及其包衣液、及其制备方法。本发明还公开了一种盐酸度洛西汀肠溶制剂，其包含特定的主药层和/或隔离层，或采用特定方法制得。本发明的制备方法很好地克服了其制备方法包衣过程中出现易粘连并粒的问题，且制得的盐酸度洛西汀肠溶制剂在不影响药物释放的同时，极大地提高了药物稳定性。
Description
本申请是申请号为201910821242.X、发明名称为“盐酸度洛西汀肠溶制剂、其主药层及其混悬液、其隔离层及其包衣液、及其制备方法”、申请日为2019年08月30日的专利申请的分案申请。
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体地，涉及一种盐酸度洛西汀肠溶制剂、其主药层及其混悬液、其隔离层及其包衣液、及其制备方法。
背景技术
盐酸度洛西汀(DuloxetineHydrochloride，API)是用来治疗抑郁症的一个有效的5-羟色胺和去甲肾上腺素的双重吸收抑制剂，化学名称为：(S)-(+)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺盐酸盐，其结构式为：
盐酸度洛西汀为白色或类白色结晶性粉末，溶解于乙醇，在水中也有一定溶解度，在酸性条件下不稳定，易于降解，所以适宜制成肠溶制剂以抵御胃液对药物的破坏。但盐酸度洛西汀与许多已知的肠溶材料中的酸性基团反应，形成溶解缓慢的甚至不能溶解包衣。
一般而言，在制药领域中，考虑到溶剂的耗资和处理溶剂蒸气以及回收蒸发的溶剂上的难度等问题，在药厂中，使用有机溶剂没有好处。故而一般工艺人员在处方设计中不会使用有机溶剂，在迫不得已的情况下，也仅考虑使用乙醇溶剂。
在制备盐酸度洛西汀肠溶丸剂时，通常将盐酸度洛西汀原料半溶解于水中，用流化床包衣制得含药小丸，如美国专利US5508276。也有专利文献中记载有将原料溶解于乙醇溶液中制备成固体分散体，再用流化床包衣制得，如中国专利CN100362996C。
但是，在上述现有技术中，由于盐酸度洛西汀溶解后有较大粘度，导致包衣过程中出现易粘连并粒等状况，进一步影响隔离、肠溶层的完整性，导致制剂抵御胃液对药物的破坏能力下降。
另外，还有一些专利文献中记载有将原料与药学上可接受的辅料混合后挤出滚圆制得含药小丸，如中国专利CN104414993A。
但是，在上述现有技术中，为了制得良好的含药小丸，原料包裹在大量骨架材料中，导致药物释放延迟。
另外，众多研究表明，盐酸度洛西汀与常见的肠溶材料均有明显的降解(参考文献:陆振举、高昊、熊锋、基于盐酸度洛西汀肠溶微丸的原研及仿制胶囊剂的稳定性考察[J].中国医药工业杂志,2016,47(8):1022-1027.)。中国专利CN100362996C中记载的度洛西汀隔离层增重仅为2％-10％，就导致制剂杂质大大增加；而优秀的隔离层能改善制剂的稳定性，中国专利CN105534949A在隔离层中加入了山梨醇，使其质量稳定，但隔离层包衣在载药丸芯的基础上却增重了10％-50％，从而对药物的释放有一定的影响；为此，中国专利CN104107169A将隔离层分为塌陷层和分离层，使得1)起隔离肠溶层和含药层的作用，保护活性成分盐酸度洛西汀稳定于任意的肠溶材料，2)起坍塌作用，促进盐酸度洛西汀的释放。
但是，以上技术虽然达到了优秀的保护效果，使产品获得良好的化学相容性。但包衣增重高，生产周期长，影响患者及时获得合格的产品。
因此，在本领域中，针对盐酸度洛西汀药物制剂，亟待寻求一种既可克服现有制备方法不够理想的包衣过程中出现易粘连并粒等缺陷，又能保证盐酸度洛西汀肠溶制剂的完整性、溶出性以及稳定性等各种性能及其高效制备方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中盐酸度洛西汀肠溶制剂存在的其制备方法包衣过程中出现易粘连并粒，制剂完整性不佳、释放效率较低及稳定性不高等技术问题，而提供了一种盐酸度洛西汀肠溶制剂、其主药层及其混悬液、其隔离层及其包衣液、及其制备方法。本发明的制备方法很好地克服了现有技术中存在的上述技术问题。
本发明人经深入研究，意外发现在盐酸度洛西汀肠溶制剂的制备中使用特定的有机溶剂，能够克服通常水包衣存在的粘连问题，从而明显提高了盐酸度洛西汀肠溶制剂的完整性，溶出性以及稳定性。同时，制得的盐酸度洛西汀肠溶制剂的体外溶出曲线与阳性对照药(礼来公司的欣百达)相似。这些优势带来的提升远远高于处理溶剂蒸气的损失。
同时，本发明人还发现在盐酸度洛西汀肠溶制剂的制备中使用特定的阻滞剂，能大大降低隔离层用量，使盐酸度洛西汀与肠溶材料有效隔离，但又不影响药物的释放，大大提高了药物的稳定性，保障了用药的安全有效，质量稳定性。
具体地，本发明通过下述技术方案解决上述技术问题。
本发明提供了一种盐酸度洛西汀肠溶制剂的主药层混悬液的制备方法，其包括下列步骤：将盐酸度洛西汀和药学上可接受的辅料混悬于有机溶剂中。
在本发明的一些方案中，所述有机溶剂优选选自C1-4的烷基羧酸类溶剂、酮类溶剂、醚类溶剂、C3-5的醇类溶剂、酯类溶剂、砜类溶剂以及芳烃类溶剂的一种或多种。
在本发明的一些方案中，所述有机溶剂进一步优选ICH第三类溶剂，例如选自甲酸、乙酸、乙醚、丙酮、苯甲醚、丙醇、异丙醇、1-丁醇、2-丁醇、戊醇、乙酸丁酯、三丁甲基乙醚、乙酸异丙酯、甲乙酮、二甲亚砜、异丙基苯、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、甲基异丁酮、2-甲基-1-丙醇以及乙酸丙酯的一种或多种。
在本发明的一些方案中，所述有机溶剂优选使所述盐酸度洛西汀在该溶剂中微溶、极微溶解、几乎不溶或不溶。
在本发明的一些方案中，所述有机溶剂优选选自乙醚、丙醇以及异丙醇的一种或多种。
在本发明的一些方案中，在所述盐酸度洛西汀和所述药学上可接受的辅料中，所述盐酸度洛西汀的含量优选占50重量％-95重量％，更优选占80重量％-95重量％，例如89.7重量％、90重量％或90.9重量％。所述药学上可接受的辅料的含量优选占5重量％-50重量％，更优选占8重量％-20重量％，例如10重量％、10.3重量％或10.4重量％(即所述的重量％是指所述盐酸度洛西汀或所述药学上可接受的辅料的重量分别占所述盐酸度洛西汀和所述药学上可接受的辅料总重量的重量百分比)。所述盐酸度洛西汀在所述有机溶剂中的固含量优选在10％-30％w/w，例如10％-25％w/w(例如17.5％)。
本发明中，所述盐酸度洛西汀可选用本领域常规的各种粒径的盐酸度洛西汀，例如d90在200μm以下。所述盐酸度洛西汀的粒径d90优选在40μm以下(例如38μm、25μm、24μm或11μm)，更优选在25μm以下，进一步优选在12μm以下。
在本发明的一些方案中，所述药学上可接受的辅料可为本领域盐酸度洛西汀肠溶制剂的主药层中常规的药学上可接受的辅料，优选选自羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚维酮K30(PVP K30)、羟丙基纤维素(HPC)和微粉硅胶中的一种或多种；更优选选自羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚维酮K30(PVP K30)和微粉硅胶中的一种或多种；进一步优选选自羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚维酮K30、或羟丙基甲基纤维素(HPMC)和微粉硅胶的组合(该组合中，HPMC和微粉硅胶的含量可不作具体限定，例如HPMC的含量优选占10.3％，微粉硅胶的含量优选占0.1％，含量的定义同前所述)。
在本发明的另一方案中，所述药学上可接受的辅料还可选自泊洛沙姆、蔗糖和亚硫酸氢钠中的一种或多种，例如泊洛沙姆、蔗糖和亚硫酸氢钠。
在本发明的一些方案中，所述药学上可接受的辅料可为本领域盐酸度洛西汀肠溶制剂的主药层中常规的药学上可接受的辅料，优选选自羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚维酮K30(PVP K30)、羟丙基纤维素(HPC)、微粉硅胶、泊洛沙姆、蔗糖和亚硫酸氢钠中的一种或多种。例如PVP K30(含量占24.5％)、泊洛沙姆(含量占2.4％)、蔗糖(含量占12.2％)、亚硫酸氢钠(含量占0.6％)和微粉硅胶(含量占3.1％)的组合。含量的定义同前所述。
本发明提供了一种如上所述的制备方法制得的盐酸度洛西汀肠溶制剂的主药层混悬液。
本发明提供的盐酸度洛西汀肠溶制剂的主药层混悬液，其包括盐酸度洛西汀、药学上可接受的辅料和有机溶剂；所述盐酸度洛西汀、药学上可接受的辅料和有机溶剂同前所述。
本发明提供的一种盐酸度洛西汀肠溶制剂的主药层，其为将上述主药层混悬液干燥即可。
本领域技术人员均知，所述的主药层混悬液一般需要涂布到载体上，经干燥后得到主药层。本发明中，所述的主药层混悬液可涂布到空白微丸上，干燥，得具有主药层的含药小丸。
本发明提供了一种盐酸度洛西汀肠溶制剂的隔离层包衣液。
在本发明的一些方案中，所述隔离层包衣液包括阻滞剂；
所述阻滞剂优选选自滑石粉、玉米朊、巴西棕榈蜡、乙基纤维素、十六醇以及十六十八醇的一种或多种，更优选选自滑石粉、玉米朊和十六醇的一种或多种，进一步优选选自玉米朊和/或十六醇。
本发明中，所述阻滞剂中滑石粉的粒径可为5-50μm，优选为6-25μm(例如6.5μm、10μm、13μm、23μm)，更优选为6.5-13μm。
在本发明的一些方案中，所述隔离层包衣液还可进一步包括水溶性凝胶材料、增塑剂、消泡剂、抗粘剂、糖以及遮光剂中的一种或多种。
本发明中，所述水溶性凝胶材料可为羟丙基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮以及羟丙基纤维素中的一种或多种，优选为羟丙基甲基纤维素。
本发明中，所述糖可为蔗糖、乳糖、甘露醇、木糖醇、麦芽糖醇以及山梨醇中的一种或多种，优选为蔗糖和/或乳糖。
本发明中，所述抗粘剂可为滑石粉、乙基纤维素、十六醇、十六十八醇、微粉硅胶、单硬脂酸甘油酯以及硬脂酸镁中的一种或多种，优选为滑石粉和/或微粉硅胶。其中滑石粉的抗粘效果优选大于微粉硅胶。
本发明中，所述遮光剂可为二氧化钛和/或滑石粉。其中二氧化钛的遮光效果优选大于滑石粉。
在本发明一优选方案中，所述隔离层包衣液更优选包括阻滞剂(例如玉米朊)，或，阻滞剂(例如滑石粉)、水溶性凝胶材料(例如羟丙基甲基纤维素)和糖(例如蔗糖)，或，阻滞剂(例如十六醇或乙基纤维素)和水溶性凝胶材料(例如羟丙基甲基纤维素)；其中，所述的乙基纤维素优选为固含量25％的乙基纤维素水分散体。
本领域技术人员可以理解，本发明的隔离层包衣液还可包括溶剂。所述的溶剂可为盐酸度洛西汀肠溶制剂的隔离层包衣液中常规的溶剂，本发明优选水，例如纯化水。所述的隔离层包衣液中，溶剂的质量优选是阻滞剂质量的0.8～11倍。
本发明的隔离层包衣液中，各成分的含量同下述隔离层中各成分含量相同。其中，所述的重量％是指所述各成分的重量分别占所述隔离包衣液的总重量的重量百分比。
本发明还提供了一种盐酸度洛西汀肠溶制剂的隔离层，其将上述隔离层包衣液干燥即可。
本领域技术人员均知，所述的隔离层包衣液一般需要涂布到具有主药层的含药小丸上，经干燥后得到隔离层。本发明中，所述的隔离层包衣液可涂布到具有主药层的含药小丸上，干燥，得具有隔离层的含药小丸。
本发明中，所述隔离层包裹在具有主药层的含药小丸的表面，起到防止药物与含有酸性基团的肠溶层相互接触的作用，保证药物的稳定性。
本发明还提供了一种盐酸度洛西汀肠溶制剂的隔离层，其包括阻滞剂。
所述阻滞剂优选选自滑石粉、玉米朊、巴西棕榈蜡、乙基纤维素、十六醇以及十六十八醇的一种或多种，更优选选自滑石粉、玉米朊和十六醇的一种或多种，进一步优选选自玉米朊和/或十六醇。
本发明中，所述阻滞剂中滑石粉的粒径可为5-50μm，优选为6-25μm(例如6.5μm、10μm、13μm、23μm)，更优选为6.5-13μm。
在本发明的一些方案中，所述隔离层还可进一步包括水溶性凝胶材料、增塑剂、消泡剂、抗粘剂、糖以及遮光剂中的一种或多种。
本发明中，所述水溶性凝胶材料可为羟丙基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮以及羟丙基纤维素中的一种或多种，优选为羟丙基甲基纤维素。
本发明中，所述糖可为蔗糖、乳糖、甘露醇、木糖醇、麦芽糖醇以及山梨醇中的一种或多种，优选为蔗糖和/或乳糖。
本发明中，所述抗粘剂可为滑石粉、乙基纤维素、十六醇、十六十八醇、微粉硅胶、单硬脂酸甘油酯以及硬脂酸镁中的一种或多种，优选为滑石粉和/或微粉硅胶，其中滑石粉的抗粘效果大于微粉硅胶。
本发明中，所述遮光剂可为二氧化钛和/或滑石粉，其中二氧化钛的遮光效果大于滑石粉。
在本发明一优选方案中，所述隔离层包衣液更优选包括阻滞剂(例如玉米朊)，或，阻滞剂(例如滑石粉)、水溶性凝胶材料(例如羟丙基甲基纤维素)和糖(例如蔗糖)，或，阻滞剂(例如十六醇或乙基纤维素)和水溶性凝胶材料(例如羟丙基甲基纤维素)；其中，所述的乙基纤维素优选为固含量25％的乙基纤维素水分散体。
在所述隔离层中，所述阻滞剂含量占0重量％-100重量％且不为0，优选占25重量％-100重量％，例如50重量％、57.9重量％、61.6重量％、83.3重量％或100重量％。
当所述隔离层包括水溶性凝胶材料时，在所述隔离层中，所述水溶性凝胶材料的含量优选占0重量％-60重量％且不为0，更优选占9重量％-58重量％，例如9.8重量％、10.0重量％、16.7重量％、25重量％、30.8重量％、57.1重量％或25重量％。当所述隔离层包括增塑剂时，在所述隔离层中，所述增塑剂的含量优选占0重量％-20重量％且不为0。当所述隔离层包括消泡剂时，在所述隔离层中，所述消泡剂的含量优选占0重量％-3重量％且不为0。当所述隔离层包括糖时，在所述隔离层中，所述糖的含量优选占0重量％-50重量％且不为0，更优选占3重量％-42重量％，例如14.3重量％、40重量％、3.8重量％、25重量％或32.3重量％。当所述隔离层包括抗粘剂时，在所述隔离层中，所述抗粘剂的含量优选占0重量％-85重量％且不为0，更优选占3重量％-60重量％，例如3.8重量％、50重量％、57.9重量％或83.3重量％。当所述隔离层包括遮光剂时，在所述隔离层中，所述遮光剂的含量优选占0重量％-70重量％且不为0，更优选占20重量％-65重量％，例如28.6重量％、50重量％、57.9重量％或61.6重量％。
在本发明的一些方案中，所述隔离层优选包括阻滞剂，以及水溶性凝胶材料、糖、遮光剂和抗粘剂中的一种或多种。其中，在所述隔离层中，所述阻滞剂的含量优选占25重量％-100重量％，但不为100％；在所述隔离层中，所述水溶性凝胶材料的含量优选占9重量％-58重量％；在所述隔离层中，所述糖的含量优选占3重量％-42重量％；在所述隔离层中，所述遮光剂的含量优选占20重量％-65重量％；在所述隔离层中，所述抗粘剂的含量优选占3重量％-60重量％。
在本发明的一些方案中，所述隔离层优选由阻滞剂组成。
在本发明的一些方案中，所述隔离层优选由阻滞剂，以及水溶性凝胶材料、糖、遮光剂和抗粘剂中的一种或多种组成。例如：所述隔离层包衣液更优选由阻滞剂(例如玉米朊)组成，或由阻滞剂(例如滑石粉)、水溶性凝胶材料(例如羟丙基甲基纤维素)和糖(例如蔗糖)组成，或由阻滞剂(例如十六醇或乙基纤维素)和水溶性凝胶材料(例如羟丙基甲基纤维素)组成。
以上所述的重量％是指所述各成分的重量分别占所述隔离层的总重量的重量百分比。
本发明中，所述水溶性凝胶材料、增塑剂、消泡剂、阻滞剂、抗粘剂、糖以及遮光剂的组分含量可以根据本领域常规含量的限定范围进行适当选择。
本发明提供的一种盐酸度洛西汀肠溶制剂，其包括上述主药层和/或隔离层。
本发明提供的盐酸度洛西汀肠溶制剂，还可进一步包含肠溶层。
本发明中，所述肠溶层包裹在隔离层的表面，其肠溶层包括药学上可接受的肠溶材料和药学上可接受的辅料，主要起到防止药物在胃中释放而导致药物被胃酸破坏的作用。
其中，所述肠溶层中药学上可接受的辅料优选包括增塑剂、消泡剂、抗粘剂以及遮光剂的一种或多种。
在本发明的一些方案中，所述药学上可接受的肠溶材料优选包括药用丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、聚乙烯醇酞酸酯(PVAP)以及醋酸纤维素苯三酸酯(CAT)中的一种或多种。
在本发明的一些方案中，所述肠溶层中增塑剂的主要作用是降低包衣材料的玻璃化温度、并增加其韧性，具体地可选自柠檬酸三乙酯(TEC)、柠檬酸三丁酯、甘油三乙酸酯以及乙酰柠檬酸三丁酯中的一种或多种，优选柠檬酸三乙酯(TEC)。所述肠溶层中抗粘剂可以使包衣层变厚、增强其强度、减少静电荷以及降低颗粒的粘结性，具体地可选自滑石粉(Talc)、微粉硅胶以及单硬脂酸甘油酯中的一种或多种，优选滑石粉(Talc)。
在所述肠溶层中，所述药学上可接受的肠溶材料的含量优选占0重量％-100重量％且不为0，更优选占60重量％-75重量％，例如，67.3重量％、60.5重量％、68.9重量％、71.1重量％或66.7重量％。当所述肠溶层包括增塑剂时，在所述肠溶层中，所述增塑剂的含量优选占0重量％-30重量％且不为0，更优先占7重量％-15重量％，例如7.2重量％、8.2重量％、9.2重量％、10.4重量％或12.6重量％。当所述肠溶层包括消泡剂时，在所述肠溶层中，所述消泡剂的含量优选占0重量％-3重量％且不为0。当所述肠溶层包括抗粘剂时，在所述肠溶层中，所述抗粘剂的含量优选占0重量％-40重量％，更优选占20重量％-32重量％，例如，20.1重量％、20.7重量％、21.7重量％、25.1重量％或30.3重量％。当所述肠溶层包括遮光剂时，在所述肠溶层中，所述遮光剂的含量优选占0重量％-10重量％且不为0。以上所述的重量％是指所述各成分的重量分别占所述肠溶层的总重量的重量百分比。
在本发明的一些方案中，所述的肠溶层优选包括下列组分：肠溶材料、抗粘剂以及增塑剂；其中，在所述肠溶层中，所述肠溶材料的含量优选占60重量％-75重量％，所述抗粘剂的含量优选占20重量％-32重量％。
在本发明的一些方案中，所述的肠溶层由肠溶材料(例如HPMCAS)、抗粘剂(例如滑石粉)和增塑剂(例如TEC)组成。
本发明中，所述肠溶层的制备方法包括下列步骤：将肠溶层包衣液干燥即可，其中，所述的肠溶层包衣液包括如上所述的肠溶层中的材料(药学上可接受的肠溶材料和药学上可接受的辅料)和溶剂。
本领域技术人员均知，所述的肠溶层包衣液一般需要涂布到具有隔离层的含药小丸上，经干燥后得到肠溶层。本发明中，所述的肠溶层包衣液可涂布到具有隔离层的含药小丸上，干燥，得具有肠溶层的含药小丸。
本发明中，所述肠溶层包衣液可为盐酸度洛西汀肠溶制剂中常规的肠溶层包衣液，可包括肠溶材料，以及增塑剂、消泡剂、抗粘剂和遮光剂的一种或多种，以及溶剂。
在本发明的一些方案中，所述肠溶材料优选包括药用丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、聚乙烯醇酞酸酯(PVAP)以及醋酸纤维素苯三酸酯(CAT)中的一种或多种。
在本发明的一些方案中，所述肠溶层包衣液中增塑剂的主要作用是降低包衣材料的玻璃化温度、并增加其韧性，具体地可选自柠檬酸三乙酯(TEC)、柠檬酸三丁酯、甘油三乙酸酯以及乙酰柠檬酸三丁酯中的一种或多种，优选柠檬酸三乙酯(TEC)；所述肠溶层包衣液中抗粘剂可以使包衣层变厚、增强其强度、减少静电荷以及降低颗粒的粘结性，具体地可选自滑石粉(Talc)、微粉硅胶以及单硬脂酸甘油酯中的一种或多种，优选滑石粉(Talc)；所述肠溶层包衣液中溶剂为乙醇水溶液或水。
所述肠溶层包衣液可根据需要，采用本领域常规的pH调节剂调节pH值。优选将pH值调节至7.0左右。所述的pH调节剂可为氨水。
本领域技术人员可以理解，本发明的肠溶层包衣液还可包括溶剂。所述的溶剂可为盐酸度洛西汀肠溶制剂的肠溶层包衣液中常规的溶剂，本发明优选醇-水溶液，例如乙醇水溶液。其中醇-水溶液中醇和水的用量可不作特别限定，优选80％V/V，其中％V/V是指醇的体积占醇-水总体积的体积百分比。
在所述的肠溶层包衣液中，当包括所述肠溶材料时，含量优选占0重量％-100重量％且不为0，更优选占60重量％-75重量％，例如，67.3重量％、60.5重量％、68.9重量％、71.1重量％或66.7重量％；当包括增塑剂时，含量优选占0重量％-30重量％且不为0，更优先占7重量％-15重量％，例如7.2重量％、8.2重量％、9.2重量％、10.4重量％或12.6重量％；当包括消泡剂时，含量优选占0重量％-3重量％且不为0；当包括抗粘剂时，含量优选占0重量％-40重量％，更优选占20重量％-32重量％，例如，20.1重量％、20.7重量％、21.7重量％、25.1重量％或30.3重量％；当包括遮光剂时，含量优选占0重量％-10重量％且不为0；以上所述的重量％是指所述各成分的重量分别占所述肠溶层的总重量的重量百分比。
在本发明的一些方案中，所述的肠溶层包衣液优选包括下列组分：肠溶材料、抗粘剂以及增塑剂；其中，在所述肠溶层中，所述肠溶材料的含量优选占60重量％-75重量％，所述抗粘剂的含量优选占20重量％-32重量％。
视情况，进一步地，本发明的盐酸度洛西汀肠溶制剂还可进一步包括修饰层。
本发明中，所述修饰层是通过将聚合物材料喷洒在肠溶层的表面而形成。所述聚合物材料优选为羟丙基甲基纤维素和/或聚乙烯吡咯烷酮。所述聚合物材料还可以包括避光剂和/或增量剂，也可以采用常用的市售薄膜包衣预混剂；所述增量剂为如滑石粉和/或调色材料；所述调色材料可根据本领域常规进行适当选择。
所述修饰层还可以包括辅料，所述辅料可为药剂领域修饰层常规的辅料，优选为滑石粉、羟丙基甲基纤维素和二氧化钛中的一种或多种，更优选为滑石粉和羟丙基甲基纤维素，或羟丙基甲基纤维素和二氧化钛。
另外，修饰层也可以用少量上述材料与肠溶层含药小丸直接混合而成；所述上述材料的组分及含量可以根据本领域常规的限定范围进行适当选择。
本发明中，所述盐酸度洛西汀肠溶制剂还可根据需要，进一步包括其他药物活性成分。所述其他药物活性成分可根据本领域常规方法进行选择，只要其不与盐酸度洛西汀产生拮抗作用即可。
本发明提供的一种盐酸度洛西汀肠溶制剂选自下述三种中的任意一种：
制剂(I)：
(1)上述主药层；
(2)不含阻滞剂的隔离层；
(3)肠溶层；
制剂(II)：
(1)主药层(现有技术常规的主药层)；
(2)上述隔离层；
(3)肠溶层；
制剂(III)：
(1)上述主药层；
(2)上述隔离层；
(3)肠溶层；
在本发明的一些方案中，制剂(II)中，所述主药层可为盐酸度洛西汀肠溶制剂中常规的主药层。
在本发明的一些方案中，制剂(I)～制剂(III)中，所述肠溶层可为盐酸度洛西汀肠溶制剂中常规的肠溶层，优选上述肠溶层。
在本发明的一些方案中，制剂(I)～制剂(III)中，所述盐酸度洛西汀肠溶制剂在具有肠溶层的含药小丸外，还进一步包括修饰层。
本发明中，所述盐酸度洛西汀肠溶制剂可为胶囊或多颗粒微丸片。
本发明还提供一种盐酸度洛西汀肠溶制剂及其制备方法，所述制备方法选自下述三种方式中的任意一种：
方式(I)：
(1)按照前述方法制得盐酸度洛西汀肠溶制剂的主药层混悬液，将所得主药层混悬液涂布到空白丸芯上，得具有主药层的含药小丸；
(2)将不含阻滞剂的隔离层包衣液涂布到步骤(1)得到的具有主药层的含药小丸表面，得具有隔离层的含药小丸；
(3)将肠溶层包衣液涂布到步骤(2)得到的具有隔离层的含药小丸表面，得具有肠溶层的含药小丸；
方式(II)：
(1)将主药层包衣液涂布到空白丸芯上，得具有主药层的含药小丸；
(2)将按照前述方法制得的隔离层包衣液涂布到步骤(1)得到的具有主药层的含药小丸表面，得具有隔离层的含药小丸；
(3)将肠溶层包衣液涂布到步骤(2)得到的具有隔离层的含药小丸表面，得具有肠溶层的含药小丸；
方式(III)：
(1)按照前述方法制得盐酸度洛西汀肠溶制剂的主药层混悬液，将所得主药层混悬液涂布到空白丸芯上，得具有主药层的含药小丸；
(2)将按照前述方法制得的隔离层包衣液涂布到步骤(1)得到的具有主药层的含药小丸表面，得具有隔离层的含药小丸；
(3)将肠溶层包衣液涂布到步骤(2)得到的具有隔离层的含药小丸表面，得具有肠溶层的含药小丸。
在本发明的一些方案中，所述盐酸度洛西汀肠溶制剂的制备方法中，步骤(3)结束后，还进一步包括在具有肠溶层的含药小丸外采用常规的方法包裹修饰层的操作，得到具有修饰层的含药小丸。
在本发明的一些方案中，所述修饰层中的辅料可为药剂领域修饰层的常规辅料，优选选自滑石粉、HPMC和TiO2中的一种或多种，更优选滑石粉和HPMC，或，HPMC和TiO2。
在本发明的一些方案中，方式(I)中，步骤(2)中，所述不含阻滞剂的隔离层包衣液可为盐酸度洛西汀肠溶制剂中常规的隔离层包衣液，例如背景技术中提及的US5508276、CN100362996C、CN105534949A和CN104107169A中公开的隔离层包衣液。
在本发明的一些方案中，方式(II)中，步骤(1)中，所述主药层包衣液可为盐酸度洛西汀肠溶制剂中常规的主药层包衣液，例如背景技术中提及的US5508276、CN100362996C、CN105534949A和CN104107169A中公开的主药层包衣液。
在本发明的一些方案中，方式(I)～方式(III)中，步骤(3)中，所述肠溶层包衣液可为盐酸度洛西汀肠溶制剂中常规的肠溶层包衣液(例如背景技术中提及的US5508276、CN100362996C、CN105534949A和CN104107169A中公开的肠溶层包衣液)或本发明提到的肠溶层包衣液。
在本发明的一些方案中，方式(I)～方式(III)中，步骤(1)中，所述空白丸芯可为药剂领域常规的空白丸芯，优选选自糖丸、淀粉丸、乳糖丸、乳糖-淀粉丸、蔗糖-淀粉丸、二氧化硅丸以及微晶纤维素丸中的一种或多种，更优选糖丸和/或微晶纤维素丸。
在本发明的一些方案中，所述空白丸芯的粒径可为药剂领域常规的空白丸芯的常规粒径，优选150-1100μm，更优选170-750μm，例如180-250μm、250-300μm、500-600μm、600-710μm。
在本发明的一些方案中，方式(I)～方式(III)中，步骤(1)中，所述主药层的用量可为药剂领域常规的用量，优选使所得的具有主药层的含药小丸相比空白丸芯，增重为2％-80％w/w，优选15％-80％w/w，更优选60％-80％w/w，例如19.6％、44％、59.52％、60％、70％、78％、78.1％。
在本发明的一些方案中，方式(I)～方式(III)中，步骤(1)中，所述涂布的操作可为药剂领域常规的涂布操作，可选择底喷包衣机进行涂布操作，如Glatt GPCG2流化床或同类型设备。本发明优选包括下列步骤：当选用Glatt GPCG2流化床时，雾化压力是0.2Mpa，其他设备可根据此调整。采用方法I或III时，控制物料温度在35℃左右，采用方式II时，控制物料温度在40℃左右。进风风量根据微丸流动情况调节，进风温度由设备自动控制维持物料温度。
在本发明的一些方案中，方式(I)～方式(III)中，步骤(1)中，所述涂布的操作结束后，还可包括干燥的操作。所述干燥的操作可为药剂领域常规的干燥的操作。所述干燥时间优选10min。
在本发明的一些方案中，方式(I)～方式(III)中，步骤(2)中，所述涂布可为药剂领域常规的涂布操作，例如糖衣锅包衣法或流化床包衣法。所述涂布的操作结束后，还可包括干燥的操作。所述干燥的操作可为药剂领域常规的干燥的操作。所述隔离层的用量可为药剂领域常规的用量，优选为使所得的具有隔离层的含药小丸相比具有主药层的含药小丸，增重优选2％-50％w/w，更优选2％-40％w/w，最优选2％-6％w/w。
本发明中，所述肠溶层包裹在隔离层的表面，其肠溶层包括药学上可接受的肠溶材料和药学上可接受的辅料，主要起到防止药物在胃中释放而导致药物被胃酸破坏的作用。
在本发明的一些方案中，方式(I)～方式(III)中，步骤(3)中，所述具有肠溶层的含药小丸中的肠溶层包衣液可为盐酸度洛西汀肠溶制剂中常规的肠溶层包衣液，可包括肠溶材料，和增塑剂、消泡剂、抗粘剂以及遮光剂的一种或多种，以及溶剂，所述溶剂为乙醇水溶液或水。所述肠溶层包衣液可根据需要，采用本领域常规的pH调节剂调节pH值。优选将pH值调节至7.0左右。所述的pH调节剂可为氨水。所述涂布可为药剂领域常规的涂布操作。所述涂布的操作结束后，还可包括干燥的操作。所述干燥可为药剂领域常规的干燥。所述肠溶层的用量可为药剂领域常规的用量，优选使所得的具有肠溶层的含药小丸相比具有隔离层的含药小丸，增重优选15％-40％w/w，更优选20％-30％w/w。
在本发明的一些方案中，方式(I)～方式(III)中，步骤(3)中，当所述肠溶层包括肠溶材料时，在所述肠溶层中，所述肠溶材料的含量优选占0重量％-100重量％且不为0，更优选占60重量％-75重量％，例如，67.3重量％、60.5重量％、68.9重量％、71.1重量％或66.7重量％；当所述肠溶层包括增塑剂时，在所述肠溶层中，所述增塑剂的含量优选占0重量％-30重量％且不为0，更优先占7重量％-15重量％，例如7.2重量％、8.2重量％、9.2重量％、10.4重量％或12.6重量％；当所述肠溶层包括消泡剂时，在所述肠溶层中，所述消泡剂的含量优选占0重量％-3重量％且不为0；当所述肠溶层包括抗粘剂时，在所述肠溶层中，所述抗粘剂的含量优选占0重量％-40重量％，更优选占20重量％-32重量％，例如，20.1重量％、20.7重量％、21.7重量％、25.1重量％或30.3重量％；当所述肠溶层包括遮光剂时，在所述肠溶层中，所述遮光剂的含量优选占0重量％-10重量％且不为0；以上所述的重量％是指所述各成分的重量分别占所述肠溶层的总重量的重量百分比。
在本发明的一些方案中，方式(I)～方式(III)中，步骤(3)中，所述的肠溶层包衣液优选包括下列组分：肠溶材料、抗粘剂以及增塑剂；其中，在所述肠溶层中，所述肠溶材料的含量优选占60重量％-75重量％，所述抗粘剂的含量优选占20重量％-32重量％。
本发明中，所述修饰层是通过将聚合物材料喷洒在肠溶层的表面而形成。所述聚合物材料优选为羟丙基甲基纤维素和/或聚乙烯吡咯烷酮。所述聚合物材料还可以包括避光剂和/或增量剂，也可以采用常用的市售薄膜包衣预混剂；所述增量剂为如滑石粉和/或调色材料；所述调色材料可根据本领域常规进行适当选择。所述具有修饰层的含药小丸相比具有肠溶层的含药小丸增重优选1％-10％w/w。
所述修饰层还可以包括辅料，所述辅料可为药剂领域修饰层常规的辅料，优选为滑石粉、羟丙基甲基纤维素和二氧化钛中的一种或多种，更优选为滑石粉和羟丙基甲基纤维素，或，羟丙基甲基纤维素和二氧化钛。
另外，修饰层也可以用少量上述材料与肠溶层含药小丸直接混合而成；所述上述材料的组分及含量可以根据本领域常规的限定范围进行适当选择。
本发明中，所述盐酸度洛西汀肠溶制剂还可根据需要，进一步包括其他药物活性成分。所述其他药物活性成分可根据本领域常规方法进行选择，只要其不与盐酸度洛西汀产生拮抗作用即可。
根据需要，所述盐酸度洛西汀肠溶制剂可制备成胶囊或多颗粒微丸片。例如采用本领域公知的方法，可将所述的含药小丸制备成为胶囊剂，也可以和其他辅料混合后压制的肠溶多颗粒微丸片。
在中国药典中采用了“极易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、极为溶解、几乎不溶或不溶”来描述药品在不同溶剂中溶解性能，具体的参考标准如下：
| 极易溶解 | 系指溶质1g(ml)能在溶剂不到1ml中溶解 |
| 易溶 | 系指溶质1g(ml)能在溶剂1～不到10ml中溶解 |
| 溶解 | 系指溶质1g(ml)能在溶剂10～不到30ml中溶解 |
| 略溶 | 系指溶质1g(ml)能在溶剂30～不到100ml中溶解 |
| 微溶 | 系指溶质lg(ml)能在溶剂100～不到1000ml中溶解 |
| 极微溶解 | 系指溶质1g(ml)能在溶剂1000～不到10000ml中溶解 |
| 几乎不溶或不溶 | 系指溶质1g(ml)在溶剂10000ml中不能完全溶解 |
本领域技术人员想要检测原料在不同溶剂中的溶解度时，只要原料在该溶剂中微溶或以下均为较好的溶剂。原料溶解度的检验方法如下：
除另有规定外，称取研成细粉的供试品或量取液体供试品，至于25℃±2℃一定容量的溶剂中，每隔5min强力振摇30s，观察30min内的溶解情况，如无目视可见的溶质颗粒或液滴时，即视为完全溶解。
所述有机溶剂的选择可参考ICH常用有机溶剂分类及残留限度。出于残留溶剂没有疗效，故所有残留溶剂均应尽可能除去，以符合产品规范、GMP或其他基本的质量要求。制剂所含残留溶剂的水平不能高于安全值，已知一些溶剂可导致不接受的毒性(第一类)，除非被证明特别合理，在原药、赋形剂及制剂生产中应避免使用。一些溶剂毒性不太大(第二类)应限制使用，以防止病人潜在的不良反应。较为理想的是使用低毒溶剂(第三类)。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
(1)本发明的盐酸度洛西汀肠溶制剂的制备过程中采用了有机溶剂的混悬包衣方法，因此盐酸度洛西汀在有机溶剂中不溶解，生产效率大大提升，且降低了盐酸度洛西汀在溶剂中溶解及溶剂挥发过程中重结晶带来可能的晶型转变风险。同时，克服了主药层在包衣过程中出现的易粘连并粒等影响生产的问题，进而确保了隔离层、肠溶层的完整性，得到了优良的溶出性以及稳定性等。还有，有关物质能够显著降低，生物利用度高，个体差异小。
(2)本发明的盐酸度洛西汀肠溶制剂的制备过程中采用了特定的阻滞剂，大大降低了隔离层用量，使盐酸度洛西汀与肠溶材料有效隔离，但又不影响药物的释放，大大提高了药物的稳定性。
(3)本发明的盐酸度洛西汀肠溶制剂的制备方法简单，生产过程中可以使用较少的设备、操作简便、工艺参数易于掌握，技术人员就可容易地掌握包衣步骤所需的设备和条件，且生产效率大大提升，易于工业化生产。
附图说明
图1表示在空腹条件下，实施例3的盐酸度洛西汀肠溶制剂胶囊(受试试剂)与阳性对照药(参比试剂)的药代动力学的药时曲线。
图2表示在高脂餐条件下，实施例3的盐酸度洛西汀肠溶制剂胶囊(受试试剂)与阳性对照药(参比试剂)的药代动力学的药时曲线。
图3表示在空腹条件下，实施例9的盐酸度洛西汀肠溶制剂胶囊(受试试剂)与阳性对照药(参比试剂)的药代动力学的药时曲线。
图4表示在高脂餐条件下，实施例9的盐酸度洛西汀肠溶制剂胶囊(受试试剂)与阳性对照药(参比试剂)的药代动力学的药时曲线。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
下述实施例中，所述HPMCAS为醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯；所述PVP K30为聚维酮K30；所述TEC为柠檬酸三乙酯；所述HPMC为羟丙基甲基纤维素；
所述痕量为极微量，用量可以忽略不计。
实施例1盐酸度洛西汀肠溶制剂的制备
表1
制备步骤如下：
主药层：将40重量份的HPMC分散在约2000重量份的异丙醇中，待溶解后再加入350重量份的粒径d90为38μm的盐酸度洛西汀均匀地搅拌并混悬于其中而制成药液的混悬液，其中，盐酸度洛西汀在异丙醇中的固含量约为17.5％；然后通过制粒包衣机以底喷式涂布在500重量份的粒径为600～710μm的作为空白丸芯的糖丸的表面，包衣结束后出料并进行筛分制得具有主药层的含药小丸。所述涂布的工艺参数为：雾化压力是0.2Mpa，控制物料温度在35℃，进风温度由设备自动控制维持物料温度。喷液完成后产品干燥10min。
隔离层：将71.2重量份的HPMC分散在约1100重量份纯化水中，待溶解后再加入17.8重量份的蔗糖、35.6重量份的二氧化钛，搅拌均匀制成包衣液，然后通过制粒包衣机以底喷方式涂布于上述步骤中制得的含药小丸的表面，制得具有隔离层的含药小丸。所述涂布的工艺参数为：雾化压力是0.2Mpa，控制物料温度为42℃，进风温度由设备自动控制维持物料温度。喷液完成后产品干燥10min。
肠溶层：将202重量份的HPMCAS溶解于约3800重量份的乙醇水溶液中，搅拌均匀制成包衣液，然后通过制粒包衣机以底喷方式涂布于上述步骤中制得的包隔离层的含药小丸的表面，制得具有肠溶层的含药小丸。所述涂布的工艺参数为：雾化压力是0.2Mpa，控制物料温度在38℃，进风温度由设备自动控制维持物料温度。喷液完成后产品干燥10min。
修饰层：将痕量滑石粉与上述步骤中制得的具有肠溶层的含药小丸混合，即得具有修饰层的含药小丸。
将制得的具有修饰层的含药小丸装入明胶胶囊中，即得盐酸度洛西汀肠溶制剂的胶囊。
实施例2盐酸度洛西汀肠溶制剂的制备
具体配方如下表2所示：
表2
按照与实施例1相同的方法，制得了实施例2的盐酸度洛西汀肠溶制剂。
实施例3盐酸度洛西汀肠溶制剂的制备
具体配方如下表3所示。
表3
按照与实施例1相同的方法，制得了实施例3的盐酸度洛西汀肠溶制剂。
实施例4盐酸度洛西汀肠溶制剂的制备
具体配方如下表4所示。
表4
制备步骤如下：
主药层：将40重量份的HPMC分散在约2000重量份异丙醇中，待溶解后再加入350重量份的粒径d90约为11μm的盐酸度洛西汀。搅拌均匀并混悬于其中而制成药液的混悬液，其中，盐酸度洛西汀在异丙醇中的固含量约为17.5％；然后通过制粒包衣机以底喷式涂布在500重量份的粒径在600～710μm的范围的糖丸的表面，包衣结束后出料并进行筛分制得具有主药层的含药小丸。所述涂布的工艺参数为：雾化压力是0.2Mpa，控制物料温度在35℃，进风温度由设备自动控制维持物料温度。喷液完成后产品干燥10min。
隔离层：将89重量份的HPMC分散在约1400重量份纯化水中，待溶解后再加入89重量份的蔗糖、178重量份的滑石粉，搅拌均匀制成包衣液，然后通过制粒包衣机以底喷方式涂布于上述步骤中制得的含药小丸的表面，由此制得具有隔离层的含药小丸。所述涂布的工艺参数为：雾化压力是0.2Mpa，控制物料温度在43℃，进风温度由设备自动控制维持物料温度。喷液完成后产品干燥10min。
肠溶层：将224重量份的HPMCAS溶解于约3800重量份的乙醇水溶液中，搅拌均匀，加入112重量份的滑石粉、34重量份的TEC(柠檬酸三乙酯)制成包衣液，然后通过制粒包衣机以底喷方式涂布于上述步骤中制得的具有隔离层的含药小丸的表面，制得具有肠溶层的含药小丸。所述涂布的工艺参数为：雾化压力为0.2Mpa，控制物料温度在36℃，进风温度由设备自动控制维持物料温度。喷液完成后产品干燥10min。
修饰层：将8重量份的HPMC分散在约3600重量份纯化水中，待溶解后再加入32重量份的二氧化钛制成包衣液，然后通过制粒包衣机以底喷方式涂布于上述步骤中制得的具有肠溶层的含药小丸的表面，由此制得具有修饰层的含药小丸。所述涂布的工艺参数为：雾化压力为0.2Mpa，控制物料温度在42℃，进风温度由设备自动控制维持物料温度。喷液完成后产品干燥10min。
将制得的具有修饰层的含药小丸装入明胶胶囊中，即得盐酸度洛西汀肠溶制剂的胶囊。
实施例5盐酸度洛西汀肠溶制剂的制备
具体配方如下表5所示。
表5
制备步骤如下：
主药层：将40重量份的HPMC分散在约2000重量份乙醚中，待溶解后再加入350重量份的盐酸度洛西汀搅拌均匀并混悬于其中而制成药液的混悬液，其中，盐酸度洛西汀在乙醚中的固含量约为17.5％；然后通过制粒包衣机以底喷式涂布在500重量份的粒径为600～710μm的糖丸的表面，包衣结束后出料并进行筛分制得具有主药层的含药小丸。所述涂布的工艺参数为：雾化压力是0.2Mpa，控制物料温度在35℃，进风温度由设备自动控制维持物料温度。喷液完成后产品干燥10min。
隔离层：将1份纯化水和1份乙醇混合制得乙醇水溶液。将35重量份的HPMC分散在约1400重量份乙醇水溶液中，待溶解后再加入115重量份的蔗糖、206重量份的滑石粉，搅拌均匀制成包衣液，然后通过制粒包衣机以底喷方式涂布于上述步骤中制得的含药小丸的表面，制得具有隔离层的含药小丸。所述涂布的工艺参数为：雾化压力是0.2Mpa，控制物料温度在36℃，进风温度由设备自动控制维持物料温度。喷液完成后产品干燥10min。
肠溶层：将224重量份的HPMCAS分散于约3800重量份的纯化水中，搅拌均匀，加入氨水调节pH至7.0。再加入67.2重量份的滑石粉、34重量份的柠檬酸三乙酯(TEC)制成包衣液，然后通过制粒包衣机以底喷方式涂布于上述步骤中制得的具有隔离层的含药小丸的表面，制得具有肠溶层的含药小丸。所述涂布的工艺参数为：雾化压力是0.2Mpa，控制物料温度在43℃，进风温度由设备自动控制维持物料温度。喷液完成后产品干燥10min。
修饰层：将8重量份的HPMC分散在约3600重量份纯化水中，待溶解后再加入32重量份的滑石粉制成包衣液，然后通过制粒包衣机以底喷方式涂布于上述步骤中制得的具有肠溶层的含药小丸的表面，制得具有修饰层的含药小丸；所述涂布的工艺参数为：雾化压力是0.2Mpa，控制物料温度在42℃，进风温度由设备自动控制维持物料温度。喷液完成后产品干燥10min。
将制得的具有修饰层的含药小丸装入明胶胶囊中，即得盐酸度洛西汀肠溶制剂的胶囊。
实施例6盐酸度洛西汀肠溶制剂的制备
具体配方如下表6所示。
表6
按照实施例4同样的方法，制得了实施例6的盐酸度洛西汀肠溶制剂。
实施例7盐酸度洛西汀肠溶制剂的制备
具体配方如下表7所示。
表7
制备步骤如下：
主药层：按照实施例4的方法制得主药层。
隔离层：将玉米朊溶解于180重量份的80％(v/v)乙醇溶液中，搅拌均匀制成包衣液，然后通过制粒包衣机以底喷方式涂布于上述步骤中制得的含药小丸的表面，制得具有隔离层的含药小丸。所述涂布的工艺参数为：雾化压力是0.2Mpa，控制物料温度在34℃，进风温度由设备自动控制维持物料温度。喷液完成后产品干燥10min。
肠溶层：按照实施例4的方法制得肠溶层。其中乙醇水溶液约3300重量份。
修饰层：将58重量份的欧巴代85G68918分散在约330重量份纯化水中，制成包衣液，然后通过制粒包衣机以底喷方式涂布于上述步骤中制得的具有肠溶层的含药小丸的表面，制得具有修饰层的含药小丸；所述涂布的工艺参数为：雾化压力是0.2Mpa，控制物料温度在42℃，进风温度由设备自动控制维持物料温度。喷液完成后产品干燥10min。
将制得的具有修饰层的含药小丸装入明胶胶囊中，即得盐酸度洛西汀肠溶制剂的胶囊。
实施例8盐酸度洛西汀肠溶制剂的制备
具体配方如下表8所示。
表8
制备步骤如下：
主药层：按照实施例1的方法制得主药层。
隔离层：将7.2重量份的HPMC分散在440重量份的80％(v/v)乙醇溶液中，待溶解后再加入36重量份的十六醇，搅拌均匀制成包衣液，然后通过制粒包衣机以底喷方式涂布于上述步骤中制得的含药小丸的表面，由此制得具有隔离层的含药小丸。所述涂布的工艺参数为：雾化压力是0.2Mpa，控制物料温度在36℃，进风温度由设备自动控制维持物料温度。喷液完成后产品干燥10min。
肠溶层：同实施例4。其中乙醇水溶液约1900重量份。
修饰层：将30重量份的欧巴代YS-1-7027分散在约350重量份纯化水中，制成包衣液，然后通过制粒包衣机以底喷方式涂布于上述步骤中制得的具有肠溶层的含药小丸的表面，制得具有修饰层的含药小丸；所述涂布的工艺参数为：雾化压力是0.2Mpa，控制物料温度在42℃，进风温度由设备自动控制维持物料温度。喷液完成后产品干燥10min。
将制得的具有修饰层的含药小丸装入明胶胶囊中，即得盐酸度洛西汀肠溶制剂的胶囊。
实施例9盐酸度洛西汀肠溶制剂的多颗粒微丸片的制备
具体配方如下表9所示。
表9
通用制备步骤如下：
采用了药剂学常规湿法制粒工艺。具体地，将2-5重量份的HPMC(羟丙基甲基纤维素)溶解于纯化水中作为粘合剂，然后将20-50重量份的微晶纤维素、40-70重量份的乳糖混合后加入所述粘合剂中并制粒、烘干，从而制得空白颗粒。
将上述制得的空白颗粒、2重量份的交联聚维酮与上述实施例1～8中最终制得的盐酸度洛西汀肠溶制剂的含药小丸进行混合，最后加入3重量份的硬脂酸镁混合均匀，压片制得肠溶多颗粒微丸片。其中，优选200重量份的实施例8的含药小丸，最后加入3重量份的硬脂酸镁混合均匀，压片制得肠溶多颗粒微丸片，将该微丸片用于后述效果实施例。
具体的配方参考上述表9。
实施例10盐酸度洛西汀肠溶制剂的制备
具体配方如下表10所示。
表10
制备步骤如下：
主药层：将9.6份PVP K30溶解于约140份稀乙醇水溶液(30％V/V)中，待溶解后再加入22.4份盐酸度洛西汀、0.24份亚硫酸氢钠、0.96份泊洛沙姆、1.2份微粉硅胶、4.8份蔗糖搅拌均匀制得药液溶液，然后通过制粒包衣机以底喷方式涂布在粒径为600～710μm的糖丸的表面，包衣结束后出料并进行筛分制得具有主药层的含药小丸。所述涂布的工艺参数为：雾化压力为0.2Mpa，控制物料温度为38℃，进风温度由设备自动控制维持物料温度。喷液完成后产品干燥10min。
隔离层：将12重量份的玉米朊溶解在132重量份的乙醇水溶液(60～80％，V/V)中，搅拌均匀制成包衣液，然后通过制粒包衣机以底喷方式涂布于制得的所述具有主药层的含药小丸的表面，制得具有隔离层的含药小丸。所述涂布的工艺参数为：雾化压力为0.2Mpa，控制物料温度为34℃，进风温度由设备自动控制维持物料温度。喷液完成后产品干燥10min。
肠溶层：将50重量份的HPMCAS溶解于900重量份的乙醇水溶液(80％V/V)中，搅拌均匀，加入15重量份的滑石粉、5重量份的TEC制成包衣液，然后通过制粒包衣机以底喷方式涂布于制得的所述具有隔离层的含药小丸的表面，制得具有肠溶层的含药小丸。所述涂布的工艺参数为：雾化压力为0.2Mpa，控制物料温度为36℃，进风温度由设备自动控制维持物料温度。喷液完成后产品干燥10min。
修饰层：将痕量滑石粉与制得的所述具有肠溶层的含药小丸混合，即得具有修饰层的含药小丸。
将制得的所述具有修饰层的含药小丸装入明胶胶囊中，即得盐酸度洛西汀肠溶制剂胶囊。
实施例11盐酸度洛西汀肠溶制剂的制备
具体配方如下表11所示：
表11
制备步骤如下：
主药层：将7.2重量份的HPMC溶解于550重量份的纯化水中，加入67.2重量份的盐酸度洛西汀使其分散均匀，搅拌均匀制得药液溶液，然后通过制粒包衣机以底喷式涂布在粒径为600～710μm的糖丸的表面，包衣结束后出料并进行筛分制得具有主药层的含药小丸。所述涂布的工艺参数为：雾化压力为0.2Mpa，控制物料温度为43℃，进风温度由设备自动控制维持物料温度。喷液完成后产品干燥10min。
隔离层：将2.5重量份的HPMC分散在125重量份的80％(v/v)乙醇溶液中，待溶解后再加入10重量份的十六醇，搅拌均匀制成包衣液，然后通过制粒包衣机以底喷方式涂布于制得的所述具有主药层的含药小丸的表面，制得具有隔离层的含药小丸。所述涂布的工艺参数为：雾化压力为0.2Mpa，控制物料温度为36℃，进风温度由设备自动控制维持物料温度。喷液完成后产品干燥10min。
肠溶层：将40重量份的HPMCAS溶解于740重量份的乙醇水溶液(80％V/V)中，搅拌均匀，加入18重量份的滑石粉、5重量份的TEC制成包衣液，然后通过制粒包衣机以底喷方式涂布于制得的所述具有隔离层的含药小丸的表面，制得具有肠溶层的含药小丸。所述涂布的工艺参数为：雾化压力为0.2Mpa，控制物料温度为36℃，进风温度由设备自动控制维持物料温度。喷液完成后产品干燥10min。
修饰层：将9重量份的欧巴代85G68918分散在36重量份的纯化水中，制成包衣液，然后通过制粒包衣机以底喷方式涂布于制得的所述具有肠溶层的含药小丸的表面，制得具有修饰层的含药小丸。所述涂布的工艺参数为：雾化压力为0.2Mpa，控制物料温度为42℃，进风温度由设备自动控制维持物料温度。喷液完成后产品干燥10min。
将制得的具有修饰层的含药小丸装入明胶胶囊中，即得盐酸度洛西汀肠溶制剂的胶囊。
实施例12盐酸度洛西汀肠溶制剂的制备
具体配方如下表12所示。
表12
制备步骤如下：
主药层：同实施例11。
隔离层：将0.5重量份的HPMC分散在50重量份的纯化水中，待溶解后加入80重量份的乙基纤维素水分散体(固含量25％)，搅拌均匀制成包衣液，然后通过制粒包衣机以底喷方式涂布于制得的所述具有主药层的含药小丸的表面，由此制得具有隔离层的含药小丸。所述涂布的工艺参数为：雾化压力为0.2Mpa，控制物料温度为35℃，进风温度由设备自动控制维持物料温度。喷液完成后产品干燥10min。
肠溶层：同实施例11。
修饰层：将2重量份的HMPC分散在90重量份纯化水中，然后加入TiO2制成包衣液，然后通过制粒包衣机以底喷方式涂布于制得的所述具有肠溶层的含药小丸的表面，制得具有修饰层的含药小丸；所述涂布的工艺参数为：雾化压力为0.2Mpa，控制物料温度为42℃，进风温度由设备自动控制维持物料温度。喷液完成后产品干燥10min。
将制得的具有修饰层的含药小丸装入明胶胶囊中，即得盐酸度洛西汀肠溶制剂的胶囊。
实施例13盐酸度洛西汀肠溶制剂的制备
具体配方如下表13所示。
表13
制备步骤如下：
主药层：除HPMC为7.8重量份以外，其他同实施例11。
隔离层：将16重量份的HPMC分散在32重量份的纯化水中，待溶解后加入24重量份的蔗糖和40重量份的滑石粉，搅拌均匀制成包衣液，然后通过制粒包衣机以底喷方式涂布于制得的所述具有主药层的含药小丸的表面，由此制得具有隔离层的含药小丸。所述涂布的工艺参数为：雾化压力为0.2Mpa，控制物料温度为42℃，进风温度由设备自动控制维持物料温度。喷液完成后产品干燥10min。
肠溶层：将50重量份的HPMCAS溶解于740重量份的乙醇水溶液(80％V/V)中，搅拌均匀，加入25重量份的滑石粉、5重量份的TEC制成包衣液，然后通过制粒包衣机以底喷方式涂布于制得的所述具有隔离层的含药小丸的表面，制得具有肠溶层的含药小丸。所述涂布的工艺参数为：雾化压力为0.2Mpa，控制物料温度为36℃，进风温度由设备自动控制维持物料温度。喷液完成后产品干燥10min。
修饰层：同实施例12。
将制得的具有修饰层的含药小丸装入明胶胶囊中，即得盐酸度洛西汀肠溶制剂的胶囊。
实施例14盐酸度洛西汀肠溶制剂的制备
具体配方如下表14所示。
表14
主药层：同实施例13。
隔离层：将10重量份的HPMC分散在32重量份的纯化水中，待溶解后加入15重量份的蔗糖和25重量份的滑石粉(粒径d90约23μm)，搅拌均匀制成包衣液，然后通过制粒包衣机以底喷方式涂布于制得的所述具有主药层的含药小丸的表面，由此制得具有隔离层的含药小丸。所述涂布的工艺参数为：雾化压力为0.2Mpa，控制物料温度为42℃，进风温度由设备自动控制维持物料温度。喷液完成后产品干燥10min。
肠溶层：将45重量份的HPMCAS溶解于740重量份的乙醇水溶液(80％V/V)中，搅拌均匀，加入22.5重量份的滑石粉、4.5重量份的TEC制成包衣液，然后通过制粒包衣机以底喷方式涂布于制得的所述具有隔离层的含药小丸的表面，制得具有肠溶层的含药小丸。所述涂布的工艺参数为：雾化压力为0.2Mpa，控制物料温度为36℃，进风温度由设备自动控制维持物料温度。喷液完成后产品干燥10min。
修饰层：同实施例13。
实施例15盐酸度洛西汀肠溶制剂的制备
具体配方如下表15所示。
表15
主药层：同实施例13。
隔离层：将6重量份的HPMC分散在32重量份的纯化水中，待溶解后加入9重量份的蔗糖和15重量份的滑石粉(粒径d90约13μm)，搅拌均匀制成包衣液，然后通过制粒包衣机以底喷方式涂布于制得的所述具有主药层的含药小丸的表面，由此制得具有隔离层的含药小丸。所述涂布的工艺参数为：雾化压力为0.2Mpa，控制物料温度为42℃，进风温度由设备自动控制维持物料温度。喷液完成后产品干燥10min。
肠溶层：将42重量份的HPMCAS溶解于740重量份的乙醇水溶液(80％V/V)中，搅拌均匀，加入21重量份的滑石粉、4.2重量份的TEC制成包衣液，然后通过制粒包衣机以底喷方式涂布于制得的所述具有隔离层的含药小丸的表面，制得具有肠溶层的含药小丸。所述涂布的工艺参数为：雾化压力为0.2Mpa，控制物料温度为36℃，进风温度由设备自动控制维持物料温度。喷液完成后产品干燥10min。
修饰层：同实施例13。
实施例16盐酸度洛西汀肠溶制剂的制备
具体配方如下表16所示。
表16
制备步骤同实施例13。隔离层滑石粉粒径d90约10μm。
主药层：同实施例13。
隔离层：将4重量份的HPMC分散在32重量份的纯化水中，待溶解后加入6重量份的蔗糖和10重量份的滑石粉(粒径d90约10μm)，搅拌均匀制成包衣液，然后通过制粒包衣机以底喷方式涂布于制得的所述具有主药层的含药小丸的表面，由此制得具有隔离层的含药小丸。所述涂布的工艺参数为：雾化压力为0.2Mpa，控制物料温度为42℃，进风温度由设备自动控制维持物料温度。喷液完成后产品干燥10min。
肠溶层：将39.6重量份的HPMCAS溶解于740重量份的乙醇水溶液(80％V/V)中，搅拌均匀，加入19.8重量份的滑石粉、4重量份的TEC制成包衣液，然后通过制粒包衣机以底喷方式涂布于制得的所述具有隔离层的含药小丸的表面，制得具有肠溶层的含药小丸。所述涂布的工艺参数为：雾化压力为0.2Mpa，控制物料温度为36℃，进风温度由设备自动控制维持物料温度。喷液完成后产品干燥10min。
修饰层：同实施例13。
实施例17盐酸度洛西汀肠溶制剂的制备
具体配方如下表17所示。
表17
主药层：同实施例13。
隔离层：将2重量份的HPMC分散在32重量份的纯化水中，待溶解后加入2重量份的蔗糖和4重量份的滑石粉(粒径d90约6.5μm)，搅拌均匀制成包衣液，然后通过制粒包衣机以底喷方式涂布于制得的所述具有主药层的含药小丸的表面，由此制得具有隔离层的含药小丸。所述涂布的工艺参数为：雾化压力为0.2Mpa，控制物料温度为42℃，进风温度由设备自动控制维持物料温度。喷液完成后产品干燥10min。
肠溶层：将38重量份的HPMCAS溶解于740重量份的乙醇水溶液(80％V/V)中，搅拌均匀，加入19重量份的滑石粉、3.8重量份的TEC制成包衣液，然后通过制粒包衣机以底喷方式涂布于制得的所述具有隔离层的含药小丸的表面，制得具有肠溶层的含药小丸。所述涂布的工艺参数为：雾化压力为0.2Mpa，控制物料温度为36℃，进风温度由设备自动控制维持物料温度。喷液完成后产品干燥10min。
修饰层：同实施例13。
实施例18盐酸度洛西汀肠溶制剂的制备
具体配方如下表18所示。
表18
制备步骤同实施例13。隔离层滑石粉粒径d90约10μm。主药层：同实施例13。
隔离层：除滑石粉粒径d90约13μm以外，其他同实施例13。肠溶层：同实施例13。
修饰层：同实施例13。
实施例19盐酸度洛西汀肠溶制剂的制备
具体配方如下表19所示。
表19
制备步骤如下：
主药层：将9.6重量份的PVP K30溶液于约160份稀乙醇液中，待溶解后再加入22.4重量份的盐酸度洛西汀、0.24重量份的亚硫酸氢钠、0.96重量份的泊洛沙姆、1.2重量份的微粉硅胶、4.8重量份的蔗糖搅拌均匀制得药液的溶液，然后通过制粒包衣机以底喷式涂布在200重量份的粒径为600～710μm的糖丸的表面，包衣结束后出料并进行筛分制得就有主药层的含药小丸。所述涂布的工艺参数为：雾化压力是0.2Mpa，控制物料温度在38℃，进风温度由设备自动控制维持物料温度。喷液完成后产品干燥10min。
隔离层：将9.6重量份的HPMC分散在约110重量份纯化水中，待溶解后再加入2.4重量份的二氧化钛，搅拌均匀制成包衣液，然后通过制粒包衣机以底喷方式涂布于上述步骤中制得的含药小丸的表面，制得具有隔离层的含药小丸。所述涂布的工艺参数为：雾化压力是0.2Mpa，控制物料温度在42℃，进风温度由设备自动控制维持物料温度。喷液完成后产品干燥10min。
肠溶层：将167重量份的尤特奇L30D-55加入约70重量份纯化水，搅拌均匀；将5重量份的柠檬酸三乙酯和10重量份的滑石粉分散在约70重量份纯化水中；将后者缓缓倒入前者中，搅拌均匀制成包衣液，接着通过制粒包衣机以底喷方式涂布于所述具有隔离层的含药小丸的表面，制得具有肠溶层的含药小丸。所述涂布的工艺参数为：雾化压力是0.2Mpa，控制物料温度在32℃，进风温度由设备自动控制维持物料温度。喷液完成后产品干燥10min。
将制得的具有肠溶层的含药小丸装入明胶胶囊中，即得盐酸度洛西汀肠溶制剂胶囊。
实施例20盐酸度洛西汀肠溶制剂的制备
具体配方如下表20所示。
表20
制备步骤如下：
主药层：将36重量份的HPMC溶解于1200重量份的纯化水中，加入180重量份的盐酸度洛西汀使其分散均匀，搅拌均匀制得药液溶液，然后通过制粒包衣机以底喷式涂布在粒径为600～710μm的糖丸的表面，包衣结束后出料并进行筛分制得具有主药层的含药小丸。所述涂布的工艺参数为：雾化压力为0.2Mpa，控制物料温度为43℃，进风温度由设备自动控制维持物料温度。喷液完成后产品干燥10min。
隔离层：将33.36重量份的HPMC分散在1100重量份的纯化水中，搅拌均匀制成包衣液，然后通过制粒包衣机以底喷方式涂布于制得的所述具有主药层的含药小丸的表面，制得具有隔离层的含药小丸。所述涂布的工艺参数为：雾化压力为0.2Mpa，控制物料温度为42℃，进风温度由设备自动控制维持物料温度。喷液完成后产品干燥10min。
肠溶层：将118重量份的尤特奇L30D-55加入70重量份纯化水，搅拌均匀，得溶液(1)；将3.5重量份的TEC和7重量份的滑石粉分散在70重量份纯化水中，得溶液(2)；将溶液(2)缓缓倒入溶液(1)中，搅拌均匀制成包衣液，接着通过制粒包衣机以底喷方式涂布于制得的所述具有隔离层的含药小丸的表面，制得具有肠溶层的含药小丸。所述涂布的工艺参数为：雾化压力为0.2Mpa，控制物料温度为32℃，进风温度由设备自动控制维持物料温度。喷液完成后产品干燥10min。
将制得的具有肠溶层的含药小丸装入明胶胶囊中，即得盐酸度洛西汀肠溶制剂胶囊。
效果实施例1实施例的生产数据汇总
对实施例1-4、6、19的主药层包衣生产的上药率、黏连率及生产用时进行了统计，结果如下表21所示：
表21
| 实施例 | 空白微丸的投料量 | 上药率 | 黏连率 | 生产用时 |
| 1 | 500g | 70％ | 1.33％ | 5.5小时 |
| 2 | 500g | 79％ | 0.52％ | 4.5小时 |
| 3 | 500g | 83％ | 0.79％ | 4.5小时 |
| 4 | 500g | 95％ | 0.17％ | 3.5小时 |
| 6 | 500g | 89％ | 2.91％ | 4小时 |
| 19 | 500g | 68％ | 5.84％ | 12小时 |
由上表可知，采用有机溶剂包衣后，生产时间由作为对比的实施例19的12小时提升到3.5～5.5小时，效率大大提升。且上药率均不低于实施例19，其中实施例4上药率高于95％。
上药率：指实施例生产过程中主药层的成分实际涂布到空白微丸上的重量占理论重量的质量百分比(w/w)。
黏连率：指实施例中涂布完成后黏连微丸占收得所有微丸的质量百分比(w/w)。
生产用时：指实施例中通过制粒包衣机开始喷液涂布至干燥结束的时间。
效果实施例2体外释放试验
按USP 40测定实施例的体外释放曲线，并与阳性对照药(礼来公司的欣百达)用
进行对比。结果如表22所示：
表22
从上述表22可知，由体外释放曲线可见，实施例1～4、8～9、11、13～18阳性对照药(礼来公司的欣百达)的体外释放的f2相似因子均大于50，而作为对照的实施例19～20的体外释放的f2相似因子分别为37.4、35.0，均小于50。
效果实施例3
实施例13～18选择了不同粒径的滑石粉作为阻滞剂进行隔离层包衣，对其粒径和隔离层增重进行统计，结果如表23所示
表23
由表22和表23可知，滑石粉粒径越小，其阻滞效果越好，隔离层增重也逐步降低，这将大大降低生产用时，提升生产效率。同时，当滑石粉粒度降低到10μm以下时，维持隔离层的较高的增重对体外的释放曲线影响不大，但较大的增重会导致终点的释放略低降低。
效果实施例4有关物质的考察
对下述实施例按USP40进行有关物质考察，并与阳性对照药(礼来公司的欣百达)进行对比。结果如表24所示。
表24
| 杂质H | 1萘酚 | 其他单杂 | 总有关物质 | |
| 实施例1 | 未检出 | 0.07％ | 未检出 | 0.07％ |
| 实施例2 | 未检出 | 未检出 | 0.08％ | 0.08％ |
| 实施例3 | 0.06 | 未检出 | 0.07％ | 0.13％ |
| 实施例4 | 未检出 | 未检出 | 未检出 | 未检出 |
| 实施例8 | 0.06 | 未检出 | 未检出 | 0.06％ |
| 实施例9 | 未检出 | 未检出 | 0.05％ | 0.05％ |
| 实施例13 | 0.03 | 未检出 | 0.02％ | 0.05％ |
| 实施例14 | 未检出 | 未检出 | 0.06％ | 0.06％ |
| 实施例15 | 未检出 | 未检出 | 未检出 | 未检出 |
| 实施例16 | 0.06％ | 未检出 | 未检出 | 0.06％ |
| 实施例17 | 未检出 | 未检出 | 未检出 | 未检出 |
| 实施例18 | 未检出 | 0.09％ | 未检出 | 0.09％ |
| 实施例19 | 0.12％ | 0.15％ | 0.18％ | 0.45％ |
| 实施例20 | 0.21％ | 0.11％ | 0.24％ | 0.56％ |
| 欣百达C641626A | 未检出 | 0.05 | 未检出 | 0.05％ |
从表24可知，实施例1～4、8～9、13～18与阳性对照药有关物质相接近，均符合USP对单一杂质≤0.2％，总有关物质≤0.4％的要求，而作为对照的实施例19中单一杂质虽≤0.2％，但总杂质为0.45％、大于0.4％，同样作为对照的实施例20中总杂质也较高，不符合要求。
效果实施例5稳定性考察
对上述实施例3、4、8～9、19按中国药典要求进行了稳定性考察，结果见表25。
表25
由上表所得结果可见，由于本发明的主药层混悬液在制备过程中使用了特定的有机溶剂，从而克服了主药层在包衣过程中出现的易粘连并粒等影响生产的问题，同时隔离层的制备中使用了特定的阻滞剂，产品稳定性好，具体地，在实施例3、4、8、9中与0天相比，加速6个月或长期6个月后无明显差异。而作为对照的实施例19在稳定性考察中释放度有明显下降，加速6个月时已经低于80％，且有关物质也明显较高。
同时通过本发明的产品含均也优于作为对照的实施例19，批内差异小。
效果实施例6药代动力学的药时曲线
分别在空腹以及高脂餐条件下，通过单次口服实施例3、9中制得的盐酸度洛西汀肠溶制剂(受试制剂)的胶囊与作为阳性对照药的欣百达(参比制剂)，针对健康志愿者的药代动力学和两制剂间的生物等效性，得出了如图1-图4所示的平均药时曲线。
其中，图1表示在空腹条件下，实施例3的盐酸度洛西汀肠溶制剂的胶囊(受试试剂)与阳性对照药(参比试剂)的药代动力学的药时曲线。图2表示在高脂餐条件下，实施例3的盐酸度洛西汀肠溶制剂的胶囊(受试试剂)与阳性对照药(参比试剂)的药代动力学的药时曲线。图3表示在空腹条件下，实施例9的盐酸度洛西汀肠溶制剂的胶囊(受试试剂)与阳性对照药(参比试剂)的药代动力学的药时曲线。图4表示在高脂餐条件下，实施例9的盐酸度洛西汀肠溶制剂的胶囊(受试试剂)与阳性对照药(参比试剂)的药代动力学的药时曲线。该结果显示本发明所制备的盐酸度洛西汀肠溶制剂具有与现有药物相似的体内生物利用度。
以上所述，仅为本发明的较佳实施例，并非对本发明任何形式上和实质上的限制，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还将可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。
Claims (15)
1.一种盐酸度洛西汀肠溶制剂的主药层混悬液的制备方法，其包括下列步骤：将盐酸度洛西汀和药学上可接受的辅料混悬于有机溶剂中。
2.如权利要求1所述的盐酸度洛西汀肠溶制剂的主药层混悬液的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自C1-4的烷基羧酸类溶剂、酮类溶剂、醚类溶剂、C3-5的醇类溶剂、酯类溶剂、砜类溶剂以及芳烃类溶剂的一种或多种。
3.如权利要求1所述的盐酸度洛西汀肠溶制剂的主药层混悬液的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为ICH第三类溶剂，优选选自甲酸、乙酸、乙醚、丙酮、苯甲醚、丙醇、异丙醇、1-丁醇、2-丁醇、戊醇、乙酸丁酯、三丁甲基乙醚、乙酸异丙酯、甲乙酮、二甲亚砜、异丙基苯、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、甲基异丁酮、2-甲基-1-丙醇以及乙酸丙酯的一种或多种；更优选选自乙醚、丙醇以及异丙醇的一种或多种。
4.如权利要求1-3中任一项所述的盐酸度洛西汀肠溶制剂的主药层混悬液的制备方法，其特征在于，所述盐酸度洛西汀在所述有机溶剂中微溶、极微溶解、几乎不溶或不溶；
和/或，在所述盐酸度洛西汀和药学上可接受的辅料中，所述盐酸度洛西汀的含量占50重量％-95重量％，优选占80重量％-95重量％；所述药学上可接受的辅料的含量占5重量％-50重量％，优选占8重量％-20重量％；
和/或，所述盐酸度洛西汀在所述有机溶剂中的固含量为10％-30％w/w，优选为10％-25％w/w；
和/或，所述盐酸度洛西汀的d90在200μm以下，优选在40μm以下，更优选在25μm以下，进一步优选在12μm以下；
和/或，所述药学上可接受的辅料选自羟丙基甲基纤维素、聚维酮K30、羟丙基纤维素、微粉硅胶、泊洛沙姆、蔗糖和亚硫酸氢钠中的一种或多种；优选选自泊洛沙姆、蔗糖和亚硫酸氢钠中的一种或多种；更优选选自羟丙基甲基纤维素、聚维酮K30、羟丙基纤维素和微粉硅胶中的一种或多种；进一步优选选自羟丙基甲基纤维素、聚维酮K30和微粉硅胶中的一种或多种，更进一步优选羟丙基甲基纤维素、聚维酮K30、或羟丙基甲基纤维素和微粉硅胶的组合。
5.一种如权利要求1-4中任一项所述的盐酸度洛西汀肠溶制剂的主药层混悬液的制备方法制得的主药层混悬液。
6.一种盐酸度洛西汀肠溶制剂的主药层混悬液，其特征在于，其包括盐酸度洛西汀、药学上可接受的辅料和有机溶剂；
其中，所述盐酸度洛西汀、药学上可接受的辅料和有机溶剂同权利要求1-4中任一项所述。
7.一种盐酸度洛西汀肠溶制剂的主药层，其为将权利要求5或6中的主药层混悬液干燥即可；优选将所述主药层混悬液涂布到空白微丸上，干燥后制得具有主药层的含药小丸。
8.一种盐酸度洛西汀肠溶制剂的隔离层包衣液，其特征在于，所述隔离层包衣液包括阻滞剂；所述阻滞剂优选选自玉米朊、乙基纤维素和十六醇中的一种或多种，更优选选自玉米朊和/或十六醇；其中，所述隔离层包衣液还可进一步包括水溶性凝胶材料、增塑剂、消泡剂、抗粘剂、糖以及遮光剂中的一种或多种；优选地，所述水溶性凝胶材料选自羟丙基甲基纤维素。
9.一种盐酸度洛西汀肠溶制剂的隔离层，其为将权利要求8中的隔离层包衣液干燥即可；优选将所述隔离层包衣液涂布到具有主药层的含药小丸上，干燥后制得具有隔离层的含药小丸。
10.一种盐酸度洛西汀肠溶制剂的隔离层，其特征在于，其包括阻滞剂；
所述阻滞剂优选选自玉米朊、乙基纤维素和十六醇中的一种或多种，更优选选自玉米朊和/或十六醇；在所述隔离层中，所述阻滞剂含量占0重量％-100重量％且不为0，优选占25重量％-100重量％；
优选地，所述隔离层还可进一步包括水溶性凝胶材料、增塑剂、消泡剂、抗粘剂、糖以及遮光剂中的一种或多种；所述水溶性凝胶材料选自羟丙基甲基纤维素；当所述隔离层包括水溶性凝胶材料时，在所述隔离层中，所述水溶性凝胶材料的含量优选占0重量％-60重量％且不为0，更优选占9重量％-58重量％；
进一步优选地，所述隔离层包衣液包括阻滞剂，或，阻滞剂和水溶性凝胶材料；更进一步优选地，所述隔离层由阻滞剂组成；
最优选地，所述隔离层由阻滞剂组成；或者，所述隔离层由阻滞剂和水溶性凝胶材料组成。
11.一种盐酸度洛西汀肠溶制剂，其特征在于，其包含权利要求7中的主药层和/或权利要求10中的隔离层；所述盐酸度洛西汀肠溶制剂还可进一步包括肠溶层和/或修饰层；
其中，所述的肠溶层优选包括肠溶材料、抗粘剂和增塑剂；
和/或，所述肠溶层优选为将肠溶层包衣液干燥得到；所述肠溶层包衣液优选包括肠溶材料，和增塑剂、消泡剂、抗粘剂以及遮光剂的一种或多种；所述肠溶材料优选选自药用丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、邻苯二甲酸醋酸纤维素、聚乙烯醇酞酸酯以及醋酸纤维素苯三酸酯中的一种或多种，更优选药用丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯中的一种或多种；所述增塑剂优选选自柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、甘油三乙酸酯以及乙酰柠檬酸三丁酯中的一种或多种，优选柠檬酸三乙酯；所述抗粘剂优选选自滑石粉、微粉硅胶以及单硬脂酸甘油酯中的一种或多种，更优选滑石粉；
优选地，当所述肠溶层包括肠溶材料时，在所述肠溶层中，所述肠溶材料的含量占0重量％-100重量％且不为0，优选60重量％-75重量％；当所述肠溶层包括增塑剂时，在所述肠溶层中，所述增塑剂的含量占0重量％-30重量％且不为0，优选7重量％-15重量％；当所述肠溶层包括消泡剂时，在所述肠溶层中，所述消泡剂的含量占0重量％-3重量％且不为0；当所述肠溶层包括抗粘剂时，在所述肠溶层中，所述抗粘剂的含量占0重量％-40重量％，优选20重量％-32重量％；当所述肠溶层包括遮光剂时，在所述肠溶层中，所述遮光剂的含量占0重量％-10重量％且不为0。
12.一种盐酸度洛西汀肠溶制剂，其特征在于，所述盐酸度洛西汀肠溶制剂选自下述制剂(I)或制剂(II)：
制剂(I)：
(1)如权利要求7中的主药层；
(2)不含阻滞剂的隔离层；
(3)肠溶层；
制剂(II)：
(1)主药层；
(2)如权利要求10中的隔离层；
(3)肠溶层；
其中，制剂(I)～制剂(II)中，所述肠溶层优选为如权利要求8中的肠溶层；制剂(I)～制剂(II)中，所述肠溶层外还可进一步包括修饰层；所述盐酸度洛西汀肠溶制剂优选为胶囊或多颗粒微丸片。
13.一种盐酸度洛西汀肠溶制剂的制备方法，其特征在于，所述盐酸度洛西汀肠溶制剂的制备方法选自下述方式(I)或方式(II)：
方式(I)：
(1)按照如权利要求1-4任一项所述的盐酸度洛西汀肠溶制剂的主药层混悬液的制备方法制得盐酸度洛西汀肠溶制剂的主药层混悬液，将所得主药层混悬液或者如权利要求5或6所述的主药层混悬液，涂布到空白丸芯上，得具有主药层的含药小丸；
(2)将不含阻滞剂的隔离层包衣液涂布到步骤(1)得到的具有主药层的含药小丸表面，得具有隔离层的含药小丸；
(3)将肠溶层包衣液涂布到步骤(2)得到的具有隔离层的含药小丸表面，得具有肠溶层的含药小丸；
方式(II)：
(1)将主药层包衣液涂布到空白丸芯上，得具有主药层的含药小丸；
(2)将如权利要求8所述的隔离层包衣液涂布到步骤(1)得到的具有主药层的含药小丸表面，得具有隔离层的含药小丸；
(3)将肠溶层包衣液涂布到步骤(2)得到的具有隔离层的含药小丸表面，得具有肠溶层的含药小丸；
和/或，步骤(3)结束后，还进一步包括在具有肠溶层的含药小丸外包裹修饰层的操作；所述修饰层选自滑石粉、羟丙基甲基纤维素和二氧化钛中的一种或多种，优选为滑石粉和羟丙基甲基纤维素，或，羟丙基甲基纤维素和二氧化钛。
14.如权利要求13所述的盐酸度洛西汀肠溶制剂的制备方法，其特征在于，
方式(I)～方式(II)中，步骤(1)中，所述空白丸芯选自糖丸、淀粉丸、乳糖丸、乳糖-淀粉丸、蔗糖-淀粉丸、二氧化硅丸以及微晶纤维素丸中的一种或多种，优选糖丸和/或微晶纤维素丸；
和/或，方式(I)～方式(II)中，步骤(1)中，所述空白丸芯的粒径为150-1100μm，优选为170-750μm；
和/或，方式(I)～方式(II)中，步骤(1)中，所述主药层的用量为使所得的具有主药层含药小丸相比空白丸芯，增重为2％-80％w/w，优选15％-80％w/w，更优选60％-80％w/w；
和/或，方式(I)～方式(II)中，步骤(2)中，所述隔离层的用量为使所得的具有隔离层的含药小丸相比具有主药层的含药小丸，增重为2％-50％w/w，优选2％-40％w/w，更优选2％-6％w/w；
和/或，方式(I)～方式(II)中，步骤(3)中，所述肠溶层的用量为使所得的具有肠溶层的含药小丸相比具有隔离层的含药小丸，增重为15％-40％w/w，优选20％-30％w/w；
和/或，具有修饰层的含药小丸相比具有肠溶层的含药小丸，增重为1％-10％w/w；
和/或，方式(I)～方式(II)中，步骤(3)中，所述肠溶层包衣液和所述肠溶层如权利要求11所述。
15.一种由权利要求13或14所述的盐酸度洛西汀肠溶制剂的制备方法制得的盐酸度洛西汀肠溶制剂；
和/或，所述盐酸度洛西汀肠溶制剂制备成胶囊或多颗粒微丸片。
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