ES2709766T3

ES2709766T3 - Composiciones farmacéuticas entéricas resistentes al alcohol

Info

Publication number: ES2709766T3
Application number: ES11754004T
Authority: ES
Inventors: Gary Liversidge; David Manser; Hardik Shah; Stephen B Ruddy; Gurvinder Rekhi
Original assignee: Alkermes Pharma Ireland Ltd
Current assignee: Alkermes Pharma Ireland Ltd
Priority date: 2010-03-09
Filing date: 2011-03-09
Publication date: 2019-04-17
Anticipated expiration: 2031-03-09
Also published as: SG10201504529WA; KR101855805B1; EA029077B1; IL221835A; US20110223244A1; SG183993A1; CA2792523C; JP5819329B2; US20140248341A1; EA201290884A1; CA2792523A1; AU2011224350A1; US20180085315A1; KR20130054943A; EP2544667A4; MX339408B; WO2011112709A1; JP2013522219A; AU2011224350B2; HUE042593T2

Abstract

Una composición farmacéutica resistente a alcohol que comprende: (i) un agente activo; (ii) un sistema entérico; y (iii) un protector de alcohol en una cantidad suficiente para prevenir la liberación del agente activo en presencia de alcohol, siendo el protector de alcohol un ftalato de acetato de celulosa de base orgánica, en donde el protector de alcohol está presente en la composición farmacéutica en una cantidad que proporciona un porcentaje de ganancia de peso comprendida entre el 10 % y el 500 % y en donde el porcentaje del agente activo liberado es menos de o aproximadamente el 35 % en HCl etanólico al 40 % en 2 horas.

Description

DESCRIPCION

Composiciones farmaceuticas entericas resistentes al alcohol

Antecedentes de la invencion

La liberacion de un farmaco no deliberada y rapida en un corto perlodo de tiempo de la cantidad total o una porcion significativa del farmaco contenido en una forma farmaceutica se conoce como "descarga de dosis". La descarga de dosis representa un significativo riesgo para los pacientes por cuestiones de seguridad y/o a una menor eficacia, particularmente en la forma farmaceutica de liberacion controlada donde el farmaco activo puede estar presente en cantidades relativamente altas. En estas formas farmaceuticas de liberacion controlada, la cantidad de farmaco liberado desde la forma farmaceutica se controla mediante el mecanismo de control de la velocidad de liberacion. Los mecanismos tlpicos de control de la velocidad de liberacion incluyen pollmeros hinchables, matrices de gel y revestimientos polimericos, entre otros. Un compromiso o fracaso del mecanismo de control de la velocidad de liberacion es una causa probable de descarga de dosis. La probabilidad de descarga de dosis para ciertos productos de liberacion controlada cuando se administran con alimentos lleva reconocida mas de veinte anos. Vease Hendeles L, Wubbena P, Weinberger M. Food-induced dose dumping of once-a-day theophylline. Lancet. 22: 1471 (1984).

Ademas del alimento, la presencia de alcohol puede comprometer los mecanismos de control de velocidad de liberacion de las formas farmaceuticas de liberacion controlada. Ciertas formas farmaceuticas controladas que emplean mecanismos de control de la velocidad de liberacion son mas susceptibles de descarga de dosis en presencia de alcohol en comparacion con otros mecanismos de control de velocidad de liberacion.

En 2005, la Administracion de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) requirio la retirada de varios farmacos del mercado o un cambio en las etiquetas de advertencia debido a los efectos del etanol en las formulaciones de liberacion controlada del farmaco. Por ejemplo, la FDA solicito a Purdue Pharma de Stamford, Connecticut que retirara del mercado las capsulas de liberacion prolongada de Palladone® (clorhidrato de hidromorfona) porque un estudio farmaco-cinetico demostro que al consumir Palladone® con alcohol, quedaba comprometida su formulacion de liberacion prolongada dando como resultado descarga de dosis (vease FDA el comunicado de prensa de la FDA del 13 de julio de 2005). La FDA concluyo que el perfil de riesgo global frente al beneficio del medicamento Palladone® era desfavorable debido a su susceptibilidad de descarga de dosis inducida por alcohol. La decision de la FDA se baso en parte en un estudio farmaco-cinetico en sujetos sanos (utilizando un bloque de naltrexona), que demostro que el consumo de Palladone® con 240 ml (8 onzas) de alcohol al 40 % (80 pruebas) da como resultado un maximo de concentracion promedio de hidromorfona aproximadamente seis veces mayor que cuando se consume con agua. Asimismo, un sujeto en este estudio experimento un aumento 16 veces mayor cuando se consumio el farmaco con alcohol al 40 % en comparacion con agua. Este estudio tambien demostro que 8 onzas de 4 % de alcohol (equivalente a los 2/3 tlpicos de una racion de cerveza) en algunos sujetos podlan dar como resultado casi el doble de la concentracion maxima de hidromorfona en plasma que cuando se consumio el farmaco con agua. FDA Alert for Health Professionals (julio de 2005): Hydromorphone Hydrocloride Extended Release Capsules (comercializadas como Palladone®). http://www.fda.gov/cder/drug/InfoSheets/HCP/hydromorp honeHCP.

Una prueba de resistencia de descarga de dosis al alcohol in vivo no es el enfoque preferente debido al dano potencial que podrla suponer la prueba para un sujeto humano. El enfoque preferente, de acuerdo con la FDA, es una prueba de disolucion in vitro en presencia de etanol al 40 %. En el Encuentro del Comite Asesor de Ciencias Farmaceuticas del 26 de octubre de 2005, el personal de la OPS (Oficina de Ciencias Farmaceuticas) del CDER (Centro de Evaluacion e Investigacion de Farmacos) se presentan datos que demuestran la probabilidad de que en una forma farmaceutica de liberacion controlada susceptible al alcohol, una concentracion mas alta de etanol (p. ej., 40 %) provoque una liberacion mas rapida del farmaco que una concentracion mas baja de etanol (p. ej., 20 % o 4 %). Esto puede ser o no el caso dependiendo de las caracterlsticas especlficas de la formulacion de liberacion controlada. (Vease Presentations at the Pharmaceutical Sciences Advisory Committee Meeting, 26 de octubre de 2005). En consecuencia, la Division de Bioequivalencia — 2, Oficina de Farmacos Genericos CDER/FDA el 13 de mayo de 2009 en el taller de AAPS, Physical Pharmacy and Biopharmaceutics publico pruebas de disolucion propuestas en cuanto a la descarga de dosis inducida por el alcohol de medicamentos orales genericos MR. El estudio de disolucion propuesto esta disenado para comparar el rendimiento de disolucion del producto generico (prueba) y el farmaco de referencia enumerado correspondiente. Las condiciones para la disolucion incluyen medios HCl 0,1 N anadiendo diferentes cantidades de etanol (v/v) para dar los siguientes porcentajes de etanol en los medios: 0,0 %, 5,0 %, 20 % y 40 %. Se adoptaron protocolos similares a estos estudios de disolucion prescritos para determinar la robustez de la composicion farmaceutica resistente al alcohol de la presente invencion.

Se ha realizado al menos un intento para hacer que una formulacion de liberacion controlada sea resistente a la descarga de dosis inducida por etanol. La solicitud de patente publicada estadounidense No. 2007/0212414 asignada a Penwest Pharmaceuticals Co., de Patterson NY reivindica un metodo para prevenir la descarga de dosis de un farmaco en presencia de etanol proporcionando a un paciente que probablemente consumira etanol mientras se encuentra en tratamiento con el farmaco una cantidad eficaz del farmaco en forma de una formulacion de liberacion sostenida resistente al etanol. El farmaco y un sistema de liberacion sostenida incluyen al menos una goma heteropolisacarida, al menos una goma homopolisacarida y al menos un diluyente farmaceutico. Se reivindica que esta formulacion de liberacion sostenida resistente al etanol retiene esencialmente su perfil de disolucion de liberacion sostenida en presencia de etanol.

Se han adoptado diferentes enfoques para abordar el problema de la descarga de dosis inducida por etanol, incluyendo formulaciones que tienen revestimientos resistentes a alcohol. Por ejemplo, la patente estadounidense US 2009/0155357 se refiere a formas farmaceuticas orales resistentes a alcohol que tienen por objeto prevenir la descarga de dosis si se consumen con alcohol mediante el uso de varios revestimientos. La patente estadounidense US 2008/0038345 se refiere composiciones de liberacion modificada que comprenden una sal de bupropion, en particular, a la provision de una formulacion de dosis diaria de una sal farmaceuticamente aceptable de bupropion con una mejor estabilidad para simplificar el regimen de dosificacion y mejorar la observancia por parte del paciente. La patente estadounidense 2008/0031901 se refiere a formas farmaceuticas solidas monoexlmicas para la administracion de agentes farmaceuticamente activos, particularmente hidrocodona y acetaminofeno, y tiene como objeto mejorar con respecto a los revestimientos de liberacion controlada anteriores reduciendo su complejidad. La patente estadounidense 2007/0190142 se refiere a una forma farmaceutica y a un metodo para suministrar farmacos, particularmente, los que son compatibles con abuso mediante el uso de formulaciones procesadas en fundido; la patente internacional 2009/076764 describe una formulacion de liberacion controlada que previene el mal uso que comprende un nucleo con un material superabsorbente, un revestimiento de liberacion controlada que rodea al nucleo y una pluralidad de micropartlculas de liberacion controlada que tienen un agente farmaceuticamente activo dispersado dentro del nucleo, el revestimiento o tanto el nucleo como el revestimiento. Cuando se trituran y se exponen a un medio acuoso, el material superabsorbente del nucleo se hincha para encapsular las micropartlculas que permanecen sustancialmente intactas retardandose as! la liberacion del principio activo de la formulacion. La patente europea 0,693.282 se refiere a aglomerados de acetato de hidroxiprpil-metil celulosa. La patente alemana 202006014131 se refiere a metodos para reducir la descarga de dosis inducida por alcohol para formas farmaceuticas orales de liberacion sostenida opioides empleando formas farmaceuticas que tienen un revestimiento enterico que comprende un componente polimerico. La patente internacional 2007/131357 se refiere a una composicion de pasta farmaceutica resistente al abuso que comprende un principio activo y materiales seleccionados entre agentes de liberacion controlada, o sustancias oleosas, cerosas o grasas. La patente britanica 2.431.875 se refiere a metodos para la administracion de liberacion sostenida de opioides que presenta mejores propiedades con respecto a la co-administracion con alcohol, incluyendo formulaciones en las que se emplean revestimientos resistentes al alcohol. La patente estadounidense US 2007/0264346 se refiere a una forma farmaceutica oral que comprende micropartlculas de tipo deposito para la liberacion modificada de un principio activo, caracterizadas por su resistencia a la descarga inmediata del principio activo en alcohol a lo largo de su uso, en algunos casos, de revestimientos resistentes. La patente internacional WO 2011/039768 se refiere a una composicion farmaceutica para reducir la descarga de dosis inducida por alcohol. La composicion comprende un nucleo que tiene un principio activo, una capa de separation y una capa funcional que comprende al menos un pollmero farmaceuticamente aceptable y que puede comprender ademas un pollmero de control de la velocidad. Existe una necesidad en la tecnica de formulaciones farmaceuticas con revestimiento enterico que resistan la descarga de dosis inducida por etanol.

Sumario de la invencion

La invencion se refiere a una composicion farmaceutica resistente al alcohol de acuerdo con la revindication 1, que comprende: (i) un agente activo; (ii) un sistema enterico; y (iii) un protector de alcohol en una cantidad suficiente para prevenir la liberacion del agente activo en presencia de alcohol, siendo el protector de alcohol acetato ftalato de celulosa de base organica; en donde el protector de alcohol esta presente en la composicion farmaceutica en una cantidad que proporciona una ganancia de peso en porcentaje comprendida entre 10 % y 500 % y en donde el porcentaje del agente activo liberado es menor o aproximadamente 35 % en HCl etanolico al 40 % en 2 horas.

Se describe asimismo una composicion que tiene un protector de alcohol que previene la liberacion del agente activo de la composicion cuando se coloca en un entorno de alcohol en una cantidad que es menor que la cantidad de agente activo liberado por la misma composicion sin el protector de alcohol en el mismo entorno de alcohol.

Se describe asimismo una composicion para su uso en un metodo de tratamiento de una enfermedad.

Se describe asimismo una composicion farmaceutica resistente a alcohol que tiene un agente activo y un protector de alcohol, teniendo dicha formulacion protegida contra el alcohol un perfil de disolucion in vitro similar en acido etanolico al 40 % (HCl 0,1 N) durante 2 horas (USP I o III) seguido de tampon fosfato pH 6,8 (USP I o II) durante 4 horas en comparacion con un producto comercialmente equivalente.

Se describe asimismo una formulacion protegida contra el alcohol que es bioequivalente a un producto comercialmente equivalente.

Breve descripcion de los dibujos

La Fig. 1 es un grafico de la cantidad de farmaco liberada promedio, clorhidrato de duloxetina (% liberado) a lo largo del tiempo (min) en acido etanolico al 5 %, 20 % y 40 % de perlas de Cymbalta® disponibles en el mercado, sin revestir (Ejemplo 1).

La Fig. 2 es un grafico de la cantidad de farmaco liberada promedio, duloxetina (% liberado) a lo largo del tiempo (min) en acido etanolico al 40 % de (1) perlas de Cymbalta® sin revestimiento, disponibles en el mercado (Ejemplo 1); (2) Perlas de Cymbalta® revestidas con CAP de base acuosa (AQUACOAT®-CPD por FMC Biopolymer de Filadelfia, Pa.) (Ejemplo 2C); y (3) perlas de Cymbalta® revestidas con dispersion de CAP de base organica (Ejemplo 7).

La Fig. 3 es un grafico de la cantidad de farmaco liberada, duloxetina (% liberado) a lo largo del tiempo (min) en acido etanolico al 40 %de perlas de Cymbalta® revestidas con alginato de sodio acuoso y dispersion de CAP de base organica (Ejemplo 9) y perlas de Cymbalta® revestidas con HPMC acuoso/Polyplasdone® XL y dispersion de CAP de base organica (Ejemplo 10).

La Fig. 4 es un grafico de la cantidad de farmaco liberada, duloxetina (% liberado) a lo largo del tiempo (min) en acido etanolico al 40 % de perlas de Cymbalta® revestidas con HPMC acuoso y dispersion de ^cA^pde base organica (Ejemplo 11) y perlas de Cymbalta® revestidas con HPMC acuosa y dispersion de CAP de base organica (Ejemplo 12).

La Fig. 5 es un grafico de la cantidad de farmaco liberada, duloxetina (% liberado) a lo largo del tiempo (min) de las siguientes muestras en HCl 0,1 N (2 h) y tampon fosfato (pH 6,8, 4 h) en USP III (1) perlas Cymbalta ® revestidas con alginato de sodio acuoso y dispersion de CAP de base organica (Ejemplo 9); (2) Perlas de Cymbalta® revestidas con HPMC acuoso/Polyplasdone® XL y dispersion de CAP de base organica (Ejemplo 10) ; y (3) perlas de Cymbalta® revestidas con HPMC acuoso y dispersion de CAP de base organica (Ejemplo 11) ;

La Fig. 6 es un grafico de (1) perlas de Cymbalta® no revestidas, disponibles en el mercado en acido etanolico al 20 % en USP III (Ejemplo 1b); (2) Perlas de Cymbalta® revestidas con HPMC acuosa y dispersion de CAP de base organica en acido etanolico al 20 % en USP III (Ejemplo 12); (3) Perlas de Cymbalta® revestidas con HPMC acuosa y dispersion de CAP de base organica en acido etanolico al 40 % en USP III (Ejemplo 12).

La Fig. 7 es un grafico de la cantidad de farmaco liberada, duloxetina (% liberado) a lo largo del tiempo (min) de las siguientes muestras en HCl 0,1 N (2 h) y tampon fosfato (pH 6,8, 4 h) en USP III (1) sin revestir, perlas de Cymbalta® disponibles en el mercado (Ejemplo 1); y (2) perlas de Cymbalta® revestidas con HPMC acuosa y dispersion de CAP de base organica (Ejemplo 12).

La Fig. 8 es un grafico del % de liberacion de duloxetina en HCl 0,1 N/acido etanolico al 40 % (2 horas) seguido de tampon fosfato (4 horas) de la formulacion descrita en los Ejemplos 12.

La Fig. 9 es un grafico del % de liberacion de acido fenoflbrico en fosfato etanolico (pH 3,5) durante 2 horas, seguido de un tampon fosfato (pH 6,8) de TriLipix® tal como se describe con mas detalle en el Ejemplo 13.

La Fig. 10 es un grafico del % de liberacion de acido fenoflbrico en fosfato etanolico (pH 3,5) durante 2 horas, seguido de un tampon de fosfato (pH 6,8) de una formulacion de TriLipix® recubierta de acuerdo con una realizacion de la invencion, tal como se describe con mas detalle en el Ejemplo 13.

La Fig. 11 es un grafico del % de liberacion de esomeprazol de magnesio de perlas de NEXIUM® en HCl 0,1N/ de acido etanolico al 40 % (2 horas), seguido de un tampon de fosfato (4 horas) de la formulacion descrita en el Ejemplo 13.

La Fig. 12 es un grafico del % de liberacion de esomeprazol de magnesio de perlas de NEXIUM® revestidas con 63 % y 77 % de CAP en 0,1N HCl/ de acido etanolico al 40 % (2 horas) seguido de tampon fosfato (4 horas). La Fig. 13 es un grafico del % de liberacion de esomeprazol de magnesio de perlas de NEXIUM® y perlas de NEXIUM® revestidas con CAP en HCl 0,1 N seguido por un tampon de fosfato (4 horas).

La Fig. 14 es un grafico del % de liberacion de esomeprazol de magnesio de NEXIUM® revestido con 30 % de Eudragit S en HCl 0,1N/acido etanolico al 40 % (2 horas) seguido de tampon fosfato (4 horas).

Descripcion detallada de la invencion

La FDA ha indicado que para las formas farmaceuticas de liberacion controlada, las pruebas in vitro para determinar la descarga de dosis inducida por alcohol pueden ser recomendables como una prueba de caracterizacion de rutina. Estas pruebas no solo se referirlan a opioides, como hidromorfona y morfina, sino que tambien serlan recomendables para otros farmacos determinados, como por ejemplo, pero sin limitarse a ellos, farmacos con un Indice terapeutico estrecho o farmacos que, si se descargan rapidamente tienen como resultado graves consecuencias de una alta C ^max o una baja C ^min o farmacos que, si se descargan rapidamente, podrlan tener como resultado eventos toxicologicos adversos. La FDA tiene preferencia por las formulaciones a las que se hace resistentes a etanol por diseno, en lugar de confirmar simplemente que no tiene lugar una descarga de dosis a traves de un estudio in vivo (vease Summary of FDA's position on alcohol-induced dose dumping as presented at the Pharmaceutical Sciences Advisory Committee Meeting Oct. 26, 2005).

La FDA indica la realizacion de las pruebas de disolucion in vitro de las formas farmaceuticas de liberation controlada durante dos horas en concentraciones variables de HCl etanolico (0,1N), como muestreo de HCl etanolico al 5 % (0,1 N), HCl etanolico al 20 % (0,1N) y HCl etanolico al 40 % (0,1 N) cada 15 minutos cuando sea apropiado, seguido de un bano de tampon fosfato a pH 6,8 durante cuatro (4) horas. Las condiciones del bano se determinan de manera apropiada sobre la base de la forma farmaceutica, e incluyen la velocidad de la pala del aparato de farmacopea de los Estados Unidos (USP) I (cesta, malla 40) de 75 rpm (volumen del medio: 900 ml a 37 °C) con un equivalente en peso de 60 mg de agente activo o volumen de medio USP III (malla 40) de 250 ml a 37 °C con un equivalente en peso de 15 mg de agente activo. (Vease Dissolution Testing: An FDA Perspective, AAPS Workshop, Physical Pharmacy and Biopharmaceutics, Division de Bioequivalencia-2, Oficina de Medicamentos Genericos, CDER/FDA, 13 de mayo de 2009). Dicha prueba fue utilizada para estudiar las formulaciones farmaceuticas de la presente invention. En lo que se refiere al Taller AAPS 2009, la FDA no solicita perfiles de disolucion en varios medios para productos DR.

En un aspecto, la presente invencion se refiere a los agentes activos que no deben dejarse disolver en el estomago, p.ej., porque no se absorben o porque pueden sufrir una degradation acida o porque pueden irritar el estomago, pero se disuelven cuando la forma farmaceutica alcanza un pH mas neutro, como el del intestino inferior o delgado. Normalmente, estos agentes activos requieren una formulation farmaceutica que evite la disolucion en el estomago -lo que comunmente se conoce como formulaciones entericas ("EC") o formulaciones de liberacion retardada ("DR"). En contraste con estas formulaciones, hay otras formulaciones a las que se hace referencia como "ER o XR de liberacion prolongada", "CR de liberacion controlada", "una vez al dla" o productos "una vez al dla" (vease, p.ej., COREG® Cr (fosfato de carvedilol una vez un dla, GlaxoSmithKline) y Ad De RALL® XR, (anfetamina, sales mixtas de dextroanfetamina, Shire US Inc.)). Estas formulaciones no entericas estan disenadas especlficamente para para liberar una portion del agente activo en el estomago, as! como para liberar el agente activo en el intestino delgado de una manera controlada. No obstante si el producto se denomina "de liberacion controlada", "de liberacion prolongada", "de una vez al dla" o "una vez diaria" para los fines de la presente invencion, la determination crltica es si la formulacion farmaceutica permite o no la liberacion del agente activo en el estomago. De acuerdo con una realizacion a modo de ejemplo, la presente invencion esta dirigida a los agentes activos que no deben dejarse disolver significativamente en el estomago.

El termino "descarga", tal como se utiliza en el presente documento, describe una liberacion catastrofica del principio activo o una liberacion que no es bioequivalente segun las normas de la FDA para los parametros C ^max , T ^max y/o AUC. La Administration de Farmacos y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) ha definido la bioequivalencia como "la ausencia de una diferencia significativa en la velocidad y el grado en que el agente activo o la fraction activa en equivalentes farmaceuticos o alternativas farmaceuticas queda disponible en el sitio de action del farmaco cuando se administra en la misma dosis molar en condiciones similares en un estudio disenado apropiadamente”. (FDA, 2003). Es decir, la FDA considera que dos productos son bioequivalentes si el 90 % de IC de cada una o todas las medias relativas de C ^max , AUC ⁽ ^{0- t)}y AUC ⁽ ^0-~ ⁾ de la formulacion de ensayo con respecto a la formulacion de referencia se encuentra dentro del 80,00 % a 125,00 %.

Cuando no se pueden completar los estudios de bioequivalencia porque podrlan poner al sujeto en peligro, se compara una prueba de disolucion in vitro de la formulacion de ensayo con una formulacion de referencia (por ejemplo, un producto comercialmente equivalente). Esta es una determinacion aceptable segun la FDA de si la formulacion de ensayo (p.ej., la formulacion protegida con alcohol de la presente invencion) es equivalente a la formulacion de referencia (p.ej., un producto comercialmente equivalente). Al comparar las formulaciones de ensayo y de referencia, los perfiles de disolucion deben compararse utilizando un factor de similitud (f2). El factor de similitud es una funcion reclproca logarltmica de la ralz cuadrada de la suma y es una medida de la similitud en el porcentaje (%) de disolucion entre las dos curvas. Dos perfiles de disolucion se consideran "similares" cuando el valor f2 es ^ 50, Vease Waiver of In Vivo Bioavailavility and Bioequivalence Studies for Immediate Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System, EE.UU., Departamento de Salud y Servicios Humanos, Centro de Alimentos y Medicamentos Administracion para la Evaluation e Investigation de Farmacos (CDER), agosto de 2000.

Existe una serie de formulaciones conocidas para prevenir la liberacion del agente activo de la formulacion a medida que pasa por el estomago. Los ejemplos incluyen las formulaciones explicadas en las patentes estadounidenses N° 7.011.847; 6.159.501; 5.273.760; y la solicitud de patente publicada estadounidense 2008/0085304; 2004 /0170688; y 2008/0226711.

Los materiales utilizados en estos sistemas incluyen, por ejemplo, acidos grasos, ceras, goma laca y plasticos. Normalmente, los materiales que componen dichos sistemas se dividen en dos grupos: sistemas de base acuosa y a base de solvente. Los sistemas mas entericos funcionan presentando una superficie que es estable al pH altamente acido que se encuentra en el estomago, pero se descomponen rapidamente a un pH menos acido (relativamente mas basico). Por ejemplo, los sistemas entericos no se disuelven en los jugos acidos del estomago (aproximadamente pH 3), pero se disuelven en el entorno de pH mas alto (aproximadamente por encima de pH 5, como 5,5) presente en el intestino delgado.

En el presente documento se hace referencia a cualquier sistema que evite la disolucion del agente activo en el estomago, incluyendo, pero sin limitarse a los ejemplos mencionados, como "sistemas entericos". Entre los ejemplos no exhaustivos de sistemas entericos se incluyen HPMC-AS de base acuosa y organica: succinato de acetato de propil metil celulosa hidroxilado -HF (AQOAT distribuido por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. de Japon); PVAP: ftalato de acetato de polivinilo (SURETERIC® de Colorcon, Inc., Harleysville, Pa.); CAP de base acuosa: ftalato de acetato de celulosa (AQUACOAT®-CPD por FMC Biopolymer de Filadelfia, Pa.); CAP de base organica: ftalato de acetato de celulosa (Eastman C-A-P, Eastman Co.); copollmeros anionicos de poli (acido metacrllico-acrilato de etilo) distribuidos con el nombre comercial EUDRAGIT® calidad L, S y FS (Evonik Degussa, Darmstadt, DE).

El sistema enterico se aplica a la forma farmaceutica como una capa o revestimiento, o esta en forma de una matriz. El sistema enterico es un material unico, o una combinacion de materiales.

Entre los ejemplos de formulaciones farmaceuticas disponibles en el mercado en las que se emplea un sistema enterico en forma de un revestimiento o capa para prevenir que el agente activo se disuelva en el estomago se incluyen CYMBALTA® (duloxetina HCl, Lilly USA, LLC); NEXIUM® (esomeprazol, AstraZeneca LP); ACIPHEX® (rabeprazol sodico, Eisai Inc. y Ortho-McNeil-Janssen Pharmaceuticals, Inc.); ASACOL® HD (mesalamina, Procter & Gamble Pharmaceuticals, Inc.); LIALDA® (mesalamina, Shire US Inc.); PENTASA® (mesalamina, Shire US Inc); ENTECORT® EC (capsulas de budesonida, AstraZeneca LP); LAMICTAL® XR (comprimidos de lamotrigina, GlaxoSmithKline); KAPIDEX® (dexlansoprazol, Takeda Pharmaceuticals North America, Inc.); Creon® (capsulas de pancreatina, Solvay SA); ULTRASE® (capsulas de pancrelipasa, Axcan Pharma US); PROTONIX® (pantoprazol, Pfizer Inc.); DEPAKOTE® (divalproex sodico, Laboratorios Abbott); PROLOSEC® (omeprazol, AstraZeneca LP); PRE^vA^cID® (lanzoprazol, Novartis Consumer Health, Inc.); ARTHOTEC® (diclofenaco sodico, Pfizer Inc.); STAVZOR® (acido valproico, Noven Therapeutics LLC); TRILIPIX® (capsulas de liberacion retardada de acido fenoflbrico, Abbott Laboratories); y VIDEX® EC (didanosina, Bristol-Myers Squibb).

Entre los ejemplos de agentes activos (ya esten disponibles en productos distribuidos en el mercado o no) en los que se emplea o puede emplearse una capa enterica para prevenir que el agente activo se disuelva en el estomago se incluyen aspirina, bisacodilo, naproxeno, eritromicina, rabeprazol sodico, vacuna contra el adenovirus tipo 4, calcitonina, darapladib, mesalzina, acido alendronico, eprotirome, NE-F (factor nefrltico), glatiramer, CH-1504 (un antifolato no metabolizado de Chelsea Therapeutics International, Ltd.), ORAZOL® (bisfosfonato (acido zoledronico), Merrion Pharmaceuticals) , mercaptamina, larazotida e insulina oral.

La presente invention no esta limitada a las formas farmaceuticas entericas comercializadas actualmente y se contempla su uso con un agente activo que es susceptible de descarga inducida por etanol.

Un ejemplo de realization de la composition farmaceutica resistente a alcohol de la presente invencion utiliza un "protector de alcohol" para prevenir o retardar la descarga inducida por etanol del agente activo desde la forma farmaceutica.

El protector de alcohol puede ser un solo material, p.ej., un pollmero, o una combinacion de materiales, por ejemplo, una combinacion de pollmeros en una solution de excipiente. El protector de alcohol se deposita en una capa o revestimiento, o esta en forma de una matriz en realizaciones alternativas. Entre los materiales protectores de alcohol adecuados se incluyen, pero sin limitarse a ellos, ftalato de acetato de celulosa de base organica, copollmeros de metacrilato de amonio, copollmeros de ester de metacrilato, copollmeros de acido metacrllico, almidones naturales y sinteticos, oxidos de polialquileno y celulosas naturales y sinteticas, incluyendo celulosas modificadas, como hidroxipropilmetil celulosa ( HPMC), hidroxipropil celulosa (HPC) hidroximetil celulosa (HMC), metil celulosa (MC), hidroxietil celulosa (HEC) y carboximetil celulosa (CMC), ceras, como ceras de insectos y animales, ceras vegetales, ceras minerales, ceras de petroleo y ceras sinteticas.

Las composiciones de la presente invencion incluyen ftalato de acetato de celulosa de base organica como protector de alcohol. En un ejemplo de realizacion, el protector de alcohol es un ftalato de acetato de celulosa de base organica distribuido con el nombre comercial Eastman C-A-P® o Cellacefate, NF por Eastman Chemical Company, Kingsport, Tennessee, EE. UU.

El protector de alcohol puede estar presente en la formulation en una cantidad suficiente para impartir resistencia al alcohol a una concentration etanolica determinada. De acuerdo con un aspecto de la invencion, el protector de alcohol se anade a una formulacion comercialmente equivalente en una cantidad de 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 % 100 %, 150 %, 200 %, 250 %, 300 %, 350 %, 400 %, 450 % y 500 % en peso.

La composicion farmaceutica de la presente invencion es resistente al alcohol sobre la base de una relacion entre el porcentaje de liberation de agente activo desde la forma farmaceutica en un entorno de alcohol, o en un entorno sin alcohol despues de que la forma farmaceutica haya quedado expuesta a un entorno de alcohol. En otros ejemplos de realizaciones, la presente invencion es una composicion farmaceutica resistente al alcohol que proporciona resistencia a la descarga inducida por etanol y es bioequivalente a la formulation comercialmente equivalente del agente activo.

Tal como se ha explicado, para cuantificar la resistencia a la descarga inducida por etanol, se realizo una prueba de disolucion en HCl etanolico al 5 %, 20 % y 40 % (vease las Gulas de la FDA explicadas anteriormente) durante dos horas. Los autores de la solicitud anadieron concentraciones etanolicas al 30 % y tambien al 35 %.

En otro experimento para cuantificar la resistencia a la descarga inducida por etanol, se realizaron dos pruebas de disolucion por separado, una en HCl 0,1 N (2 horas, como se ha descrito) y, a continuation, otra (utilizando una muestra diferente) en tampon fosfato pH 6,8 (4 horas). A continuacion, se analizaron los perfiles de disolucion de cada uno.

En otro diseno experimental mas para cuantificar la resistencia a la descarga inducida por etanol, se realizo la disolucion secuencial de la misma muestra. Esta prueba de disolucion implico la disolucion en acido etanolico (2 horas), seguido de un tampon de fosfato pH 6,8 (4 horas). Los banos de acido etanolico y tampon fosfato secuenciales tienen por objeto imitar las condiciones in vivo de una persona que ingiere alcohol de forma simultanea a la administration de la forma farmaceutica. La forma farmaceutica primero pasa por el estomago alcoholico/acido (tiempo de residencia gastrointestinal promedio: ~ 2 horas) y luego pasa a traves del intestino delgado, que tiene un pH mas neutro (tiempo de residencia gastrointestinal promedio: ~ 4 horas). No se cree que el etanol se encuentre en el intestino delgado, ya que se absorbe rapidamente en el estomago.

Se realizaron estudios de disolucion utilizando el Aparato I de USP (Cestas, 40mallas) a 75 rpm [Volumen medio: 900 ml a 37 °C] con un equivalente de 60 mg en peso de activo; y un Aparato III USP (40 mallas) [Volumen medio: 250 ml a 37 °C] con un equivalente de 15 mg en peso de activo.

No es deseable que la capa enterica de una formulacion que contiene un agente activo conocido por formar degradantes toxicos en el estomago falle cuando se expone a un entorno de alcohol. Un producto de este tipo que sufre este destino es CYMBALTA® (duloxetina HCl con revestimiento enterico) distribuido por Lilly, Inc. Tal como se notifico en The Rearrangement of Duloxetine Under Mineral Acid Conditions, RJ Bopp, AP Breau, TJ Faulkinbury, PC Heath, C Miller, 206° Encuentro Natl. Am. Che. M. Soc. Meeting; Mar 13 1993, Abstract no. 111 HCl duloxetina experimenta rapidamente solvolisis y reordenamiento en HCl acuoso para producir un 1- (2-tiealil) carbinol, naftol, y un 1 -(2-tienil) 2- y 4 naftoles sustituidos.

Se considera a continuacion una formulacion con revestimiento enterico que contiene un principio activo que segun los datos no causa efectos toxicos si se permite que se disuelva o incluso se descargue en el estomago, sino que por lo contrario la descarga de dosis es un efecto sub-terapeutico del principio activo. Un ejemplo de esto es TriLipix® (acido fenoflbrico tambien conocido como fenofibrato de colina), fabricado por Abbott Laboratories de North Chicago, Illinois. Abbot realizo una serie de estudios que demostraron que los comprimidos de liberacion inmediata de acido fenoflbrico tuvieron una C ^max significativamente mayor (1,4 veces mas), una T ^max mas baja (0,67 veces menos) y una variabilidad segun estado alimentado/en ayunas en comparacion con Tricoe-145 (fenofibrato). Su estudio regioespeclfico llevo a la conclusion de que para desarrollar una formulacion bioequivalente al comprimido de fenofibrato disponible en el mercado, el perfil de liberacion de la formulacion que contiene acido fenoflbrico (es decir, TriLipix®) debla reducirse para ajustarse a las propiedades de absorcion mas lentas del fenofibrato (Tricor®145) en el tracto GI. Vease TriLipix® SBA Study K LF178P 0303 KH 0502 (estudio regioespeclfico) pagina 43. Teniendo esto en cuenta, de acuerdo El resume de criterios de aprobacion, la Tabla de Revision Medica de TriLipix® 7.2.1.D. Caracterlsticas demograficas y de referencia para el Estudio M05-758 identificaron al 52.3 % de la poblacion de pacientes objetivo de TriLipix® como "bebedores", al 7,2 % como "ex bebedores", mientras que el 40,5 % eran "no bebedores". Por tanto, si se dejara que Trilipix® se libere en el estomago como consecuencia de la descarga inducida por etanol, se producirla una C ^max mas alta y una T ^max mas corta del ingrediente activo.

En una realization, la presente invencion previene o retrasa la descarga inducida por etanol del agente activo de la formulacion hasta el punto de que no se libere agente activo medible cuando la forma farmaceutica se situa en etanol al 40 %. Por consiguiente, el protector de alcohol imparte resistencia a la descarga inducid por etanol cuando no se libera mas de 1 %, 2 %, 5 %, 8 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 % o 99 %, del principio activo desde la forma de dosis en etanol al 40 % al cabo de 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,25, 1,5, 1,75 o 2 horas. Ademas, el protector de alcohol imparte resistencia a la descarga inducida por etanol cuando no se libera mas de 1 %, 2 %, 5 %, 8 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 % o 99 % del principio activo desde la forma farmaceutica en etanol al 35 % al cabo de 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,25, 1,5, 1,75 o 2 horas. Adicionalmente tambien, el protector de alcohol imparte resistencia a la descarga inducida por etanol cuando no se libera mas de aproximadamente 1 %, 2 %, 5 %, 8 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 % o 99 % del principio activo desde la forma farmaceutica en etanol al 30 % al cabo desde 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,25, 1,5, 1,75 o 2 horas. Incluso todavla, el protector de alcohol imparte resistencia a la descarga inducida por etanol cuando no se libera mas de aproximadamente 1 %, 2 %, 5 %, 8 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 % o 99 % del principio activo desde la forma farmaceutica en etanol al 20 % al cabo de 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,25, 1,5, 1,75 o 2 horas. Aun mas, el protector de alcohol imparte resistencia a la descarga inducida por etanol cuando no mas de aproximadamente 1 %, 2 %, 5 %, 8 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 % o 99 % del principio activo desde la forma farmaceutica en etanol al 5 % al cabo de 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,25, 1,5, 1,75 o 2 horas.

En otra realizacion, la invencion se refiere a una formulacion que previene o retrasa la descarga inducida por etanol del agente activo donde la cantidad de agente activo liberado es menor que la cantidad de agente activo liberado de una formulacion comercialmente equivalente. Debe entenderse que "formulacion o producto comercialmente equivalente" significa que la formulacion del agente activo esta aprobada para su uso por la FDA, pero que no tiene la caracterlstica de proteccion contra el alcohol de la presente invencion. Por ejemplo, segun esta realizacion, la invencion se refiere a una formulacion donde se libera una cantidad de agente activo en presencia de alcohol, pero esa cantidad es menor que la cantidad liberada por la formulacion comercialmente equivalente.

Por consiguiente el protector de alcohol imparte resistencia a la descarga inducida por etanol cuando no se libera mas de 1 %, 2 %, 5 %, 8 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 % o 99 % del principio activo desde la forma farmaceutica en etanol al 40 % al cabo de 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,25, 1,5, 1,75 o 2 horas en comparacion con la cantidad de agente activo liberada por la formulacion comercialmente equivalente en la misma concentration de etanol durante el mismo perlodo de tiempo. Ademas, el protector de alcohol imparte resistencia a la descarga inducida por etanol cuando no se libera mas de 1 %, 2 %, 5 %, 8 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 % o 99 % del principio activo desde la forma farmaceutica en etanol al 35 % al cabo de 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,25, 1,5, 1,75 o 2 horas cuando se compara con una formulacion comercialmente equivalente en la misma concentracion de etanol durante el mismo tiempo. Adicionalmente tambien, el protector de alcohol imparte resistencia a la descarga inducida por etanol cuando no se libera mas de aproximadamente 1 %, 2 %, 5 %, 8 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 % o 99 % del principio activo desde la forma farmaceutica en etanol al 30 % al cabo desde 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,25, 1,5, 1,75 o 2 horas cuando se compara con una formulacion comercialmente equivalente en la misma concentracion de etanol durante el mismo tiempo. Incluso todavla, el protector de alcohol imparte resistencia a la descarga inducida por etanol cuando no se libera mas de aproximadamente 1 %, 2 %, 5 %, 8 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 % o 99 % del principio activo desde la forma farmaceutica en etanol al 20 % al cabo de 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,25, 1,5, 1,75 o 2 horas cuando se compara con la cantidad de agente activo liberada por la formulacion comercialmente equivalente en la misma concentracion de etanol durante el mismo tiempo. Aun mas, el protector de alcohol imparte resistencia a la descarga inducida por etanol cuando no mas de aproximadamente 1 %, 2 %, 5 %, 8 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 % o 99 % del principio activo desde la forma farmaceutica en etanol al 5 % al cabo de 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,25, 1,5, 1,75 o 2 horas cuando se compara con la cantidad de agente activo liberada por la formulacion comercialmente equivalente en la misma concentracion de etanol durante el mismo perlodo de tiempo.

En otro aspecto, la invencion se refiere a formulaciones que no descargan rapidamente la dosis en un entorno de alcohol, y cuando se colocan posteriormente en un tampon de fosfato (para simular los cambios de la via digestiva en el pH corriente abajo del estomago) tienen sustancialmente el mismo perfil de liberation cuando se comparan con la misma formulacion en disolucion de tampon fosfato, donde la formulacion no ha sido sometida a una exposition previa al acido etanolico. En este aspecto de la invencion, la formulacion de la invencion tiene una velocidad de liberacion en tampon fosfato que no se ve sustancialmente afectada por la exposicion previa a un entorno de alcohol. La Tabla 2 presenta algunas formas farmaceuticas disponibles en el mercado (es decir, formas farmaceuticas comercialmente equivalentes) que parecen ser robustas en un entorno de acido etanolico, pero cuando se analizan posteriormente en tampon fosfato, presentan un cambio en su velocidad de disolucion.

Tabla 2

De acuerdo con esta realizacion de la invention, la formulation de la invention no descarga la dosis en entorno de alcohol y cuando se situa posteriormente en un tampon de fosfato, presenta sustancialmente el mismo perfil farmacocinetico bioequivalente in vivo y/o un perfil farmaco-cinetico y/o un perfil de disolucion in vitro similar cuando se compara con la misma formulacion en tampon fosfato, pero que no se ha expuesto previamente a un entorno de alcohol.

Por consiguiente, el protector de alcohol imparte resistencia a la descarga inducida por etanol cuando, al cabo de 2 horas en acido etanolico (etanol al 40 % en HCl 0,1N), no se libera agente activo medible y la diferencia entre la cantidad de agente activo liberado por la formulacion del alcohol protegido de la invencion y la cantidad liberada por la formulacion comercialmente equivalente cuando ambas formulaciones se situan posteriormente en tampon fosfato pH 6,8 (4 horas) es del 1 %, 2 %, 5 %, 8 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 % o 99%. El protector de alcohol imparte resistencia a la descarga inducida por etanol cuando, al cabo de 2 horas en acido etanolico (etanol al 35 % en HCl 0,1 N), no se libera agente activo medible y la diferencia entre la cantidad de agente activo liberado por la formulacion protegida con alcohol de la invencion y la cantidad liberada por la formulacion comercialmente equivalente cuando ambas formulaciones se situan posteriormente en tampon fosfato pH 6,8 (4 horas) es 1 %, 2 %, 5 %, 8%, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 % o 99%. El protector de alcohol imparte resistencia a la descarga inducida por etanol cuando, al cabo de 2 horas en acido etanolico (etanol al 30 % en HCl 0,1N), no se libera agente activo medible y la diferencia entre la cantidad de agente activo liberado por la formulacion protegida con alcohol de la invencion y la cantidad liberada por la formulacion comercialmente equivalente cuando ambas formulaciones se situan posteriormente en un tampon de fosfato pH 6,8 (4 horas) es 1 %, 2 %, 5 %, 8%, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 % , 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 % o 99%. El protector de alcohol imparte resistencia a la descarga inducida por etanol cuando, al cabo de 2 horas en acido etanolico (etanol al 20 % en HCl 0,1 N), no se libera agente activo medible y la diferencia entre la cantidad de agente activo liberado por la formulacion protegida con alcohol de la invencion y la cantidad liberada por la formulacion comercialmente equivalente cuando ambas formulaciones se situan posteriormente en tampon fosfato pH 6,8 (4 horas) es del 1 %, 2 %, 5 %, 8%, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %. , 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, o 99%. El protector de alcohol imparte resistencia a la descarga inducida por etanol cuando, al cabo de 2 horas en acido etanolico (5 % de etanol en HCl 0,1 N), no se libera agente activo medible y la diferencia entre la cantidad de agente activo liberado por la formulacion protegida con alcohol de la invencion y la cantidad liberada por la formulacion comercialmente equivalente cuando ambas formulaciones se situan posteriormente en un tampon de fosfato pH 6,8 (4 horas) es 1 %, 2 %, 5 %, 8%, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 % , 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 % o 99%.

De acuerdo con un ejemplo de realizacion de la composition farmaceutica resistente al alcohol de la invencion, donde la forma farmaceutica es una micropartlcula, el protector de alcohol se aplica como una capa o un revestimiento durante la fabrication de la forma farmaceutica. Conviene que el revestimiento o la capa formada con el protector de alcohol pueda tener huecos, grietas, arrugas o agujeros ligeros o microscopidos. No siendo asl, la caracterlstica critica es si el revestimiento o la capa imparte o no a la formulacion resistencia a la descarga de dosis inducida por etanol.

En la realizacion donde el protector de alcohol es una capa o revestimiento, el protector de alcohol es exterior al agente activo, ya forme parte el agente activo de un nucleo, capa o este dispersado dentro de una matriz. Por ejemplo, en una realizacion, el protector de alcohol se puede aplicar como un revestimiento directamente al agente activo en masa. Por ejemplo, un farmaco a granel tlpico tiene un tamano de partlcula superior a 10 pm. Estas partlculas de farmaco a granel pueden revestirse directamente con el protector de alcohol y luego comprimirse en un comprimido, revistiendose dicho comprimido con una capa enterica. Alternativamente, las partlculas de farmaco revestidas protegidas contra alcohol pueden colocarse dentro de una matriz, que esta hecha de un material enterico, o cuya matriz esta revestida con un revestimiento enterico. En una realizacion adicional, el material que comprende el protector de alcohol no es una capa o revestimiento, sino que se mezcla conjuntamente, se mezcla o se entremezcla o se combina con el agente activo dentro de la forma farmaceutica.

En algunas formas de realizacion, la capacidad para prevenir que el principio activo se descargue en presencia de alcohol y la capacidad para prevenir que el principio activo se disuelva en el entorno acido del estomago se materializan en una combinacion de materiales o pollmeros combinados en una mezcla de excipientes o se materializan en un solo sistema de pollmero y dispuesto en una capa, revestimiento o formado en una matriz. Para los fines de este documento, se entiende que cuando se hace referencia al protector de alcohol, se preve que pueda tener propiedades entericas. Igualmente, se entiende que cuando se hace referencia al material enterico, se preve que puede retardar la descarga de dosis inducida por etanol.

En la realizacion en la que la forma farmaceutica es una perla multiparticulada, para aplicar la capa de alcohol sobre una perla multiparticulada, se revistieron las perlas (30 g a 50 g) usando un dispositivo de revestimiento de lecho fluidizado (Mini Vector, MFL 01).

La cantidad de protector de alcohol (y el disgregante que se explica mas adelante) incluida en la composicion farmaceutica resistente al alcohol de la presente invencion se determina por un porcentaje de ganancia de peso. Por ejemplo, en la realizacion en la que la forma farmaceutica es una perla multiparticulado, la perla para su revestimiento pesa 10 g y se debe revestir con una capa de protector de alcohol al 10 % en peso, despues se pulveriza con una cantidad suficiente de capa de protector de alcohol sobre la perla de modo que el peso total de la perla aumenta a 11 g. Matematicamente, (1 g de protector de alcohol anadido/10 g de peso original de la perla) * 100 % = 10 % de ganancia de peso). En otro ejemplo, si se desea anadir un disgregante (que se explica con mas detalle mas adelante) a una perla con un aumento de peso del 20 %, entonces se puede pulverizar suficiente material disgregante sobre la perla en una capa o revestimiento para anadir 2 gramos de peso a la perla. Si se desea anadir el protector de alcohol en esta perla (que ahora tiene un peso total de 12 g) con un aumento de peso del 50 %, se puede pulverizar una cantidad suficiente de material protector de alcohol para llevar el peso total de la perla a 18 g. ((6 g de material protector de alcohol/12 g perla) * 100 % es 50 % de ganancia de peso).

El material protector de alcohol esta presente en la forma farmaceutica en una cantidad que proporciona un porcentaje de ganancia de peso que oscila entre 20 % y 80 %, 30 % y 70 %, 40 % y 60 % o 45 % y 55 %. Alternativamente, el material protector de alcohol esta presente en la forma farmaceutica en una cantidad que proporciona un porcentaje de ganancia de peso de aproximadamente 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, o 80 %.

En una realizacion mas, la presente invencion incluye un disgregante que comprende un material hinchable y/o un superdisgregante.

Los ejemplos de materiales hinchables incluyen, pero sin limitarse a ellos, agar, acido alglnico, carbomeros, carragenano, acetato de celulosa, quitosano, goma guar, hidroxipropil celulosa, hipromelosa, succinato de acetato de hipromelosa, ftalato de hipromelosa, metil celulosa, poloxamero, policarbofilo, poli(oxido de etileno), povidona, hialuronato de sodio, goma xantana y zelna. El material hinchable presente en el disgregante esta en una cantidad de aproximadamente 1 %, 2 %, 3 %, 5 %, 7 %, 9 %, 10 %, 12 %, 14 %, 15 %, 17 %, 19 %, 20 %, 22 %, 23 %, 24%, 25 %, 27 %, 29 %, 30 %, 32 %, 35 %, 38 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 % , 70 %, 75 %, 80, 85 %, 90 %, 95 %, 98 %, 99 % o 100 % (cuando el disgregante es todo material hinchable).

Entre los ejemplos de superdisgregantes se incluyen, pero sin limitarse a ellos, Polyplasdone® XL o XL-10 (1-etenilpirrolidin-2-ona, ISP Pharmaceuticalsis, Columbia, MD); alginato calcico, carboximetilcelulosa calcica, carboximetilcelulosa sodica, celulosa, quitosan, dioxido de silicio coloidal, croscarmelosa sodica, crospovidona, docusato sodico, goma de guar, hidroxiproil celulosa, silicato de aluminio y magnesio, metil celulosa, celulosa microcristalina, polarcrilina potasica, povidona, alginato sodico, glicolato de almidon sodico y almidon. El superdisgregante esta presente en el disgregante en una cantidad de aproximadamente 1 %, 2 %, 3 %, 5 %, 7 %, 9 %, 10 %, 12 %, 14 %, 15 %, 17 %, 19 %, 20 %, 22 %, 23 %, 24 %, 25 %, 27 %, 29%, 30 %, 32 %, 35 %, 38 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 % 70 %, 75 %, 80, 85 %, 90 %, 95 %, 98 %, 99 % o 100 % (cuando el disgregante es todo superdisgregante).

El disgregante (ya este compuesto unicamente de superdisgregante o de una combination de superdisgregante y material hinchable) esta presente en la forma farmaceutica en una cantidad que proporciona un porcentaje de ganancia de peso que oscila entre aproximadamente 20 % y 80 %, 30 % y 70 %, 40 % y 60 %, o 45 % y 55 %. Alternativamente, el disgregante esta presente en la forma farmaceutica en una cantidad que proporciona un porcentaje de ganancia de peso del 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, o 80 %.

En ciertas circunstancias, el protector de alcohol puede interactuar con el agente activo y llevar a efecto la disolucion/liberacion del activo. Por consiguiente, en otra realization mas, la composition farmaceutica resistente al alcohol incluye un material de barrera dispuesto entre el agente activo y el protector de alcohol.

Ejemplos

Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la presente invention. Debe entenderse, sin embargo, que la invention no queda limitada a las condiciones o detalles especlficos descritos en estos ejemplos. Los experimentos enumerados a continuation como Ejemplos 1a, 1b, 2a, 2b, 2c y 3-5 se proporcionan como ejemplos de referencia. La Tabla 1 resume los estudios realizados sobre capsulas de liberation inmediata de Cymbalta® duloxetina HCl disponibles en el mercado.

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Ejemplo 1 (a y b)

Cymbalta® (duloxetina HCL) 60 mg disponible en el mercado, capsulas de liberacion retardada (a las que se hace referencia en el presente documento como “perlas de Cymbalta®”) liberaron 80 % del farmaco a las 2 h en acido etanolico al 20 % (USP I) y practicamente todo el farmaco se libero a las 2 horas en 40 % de acido etanolico (USP I). Las perlas de Cymbalta® liberaron sustancialmente todo el farmaco a las 2 horas en acido etanolico al 20 % mientras usaban ^uS^pIII.

Se llevaron a cabo otras pruebas de disolucion en HCl 0,1 N (dos horas, USP I y USP III) seguido de tampon fosfato (pH 6,8, 4 horas, USP I y USP III). No se libero farmaco medible en el acido y sustancialmente todo el farmaco se libero en tampon fosfato despues de 4 horas.

La Tabla 2 se presenta los resultados descritos en los Ejemplos 2-5.

Ejemplo 2 (a, b, y c)

Cymbalta® revestido con dispersiones entericas de base acuosa como el acetato de succinato de hidroxil propil metil celulosa HF (AQOAT distribuido por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. de Japon), ftalato de acetato de polivinilo (SURETERIC® de Colorcon, Inc., Harleysville, Pa.) y el ftalato de acetato de celulosa de base acuosa (AQUACOAT®-CPD por FMC Biopolymer de Filadelfia, PA) liberaron sustancialmente todo el farmaco a las 2 horas en 40 % de acido etanolico.

Ejemplo 3

Las perlas de Cymbalta® revestidas con Eudragit® RS y Eudragit® L (50:50) (acrilato de etilo, pollmeros de metacrilato de metilo, Evonik Industries, Essen GE) (40 % en peso objetivo) liberaron menos del 20 % del farmaco 2 h en 20 % de HCl etanolico (USP I) y liberaron sustancialmente todo el farmaco a las 2 horas en HCl etanolico al 40 %.

La mezcla de acrilato de etilo y metacrilato de metilo se preparo disolviendo el pollmero Eudragit® RS en alcohol deshidratado desnaturalizado en un mezclador de baja cizalla. Se anadio pollmero Eudragit® L a la solucion hasta que se disolvio. Se anadieron citrato de trietilo y talco a la solucion y se mezclaron hasta que se dispersaron bien. La composition final de la mezcla de acrilato de etilo y metacrilato de metilo que sirvio para revestir perlas de Cymbalta® se presenta en la Tabla 3.

Tabla 3

Contenido de solidos total: 11,9% p/p, Contenido de pollmero seco: 7,0 % p/p

Ejemplo 4

Se fabricaron perlas de duloxetina de liberation inmediata ("IR") aplicando la dispersion de duloxetina (Tabla 4) sobre las perlas de azucar no peligrosas (Surespheres®, esferas sin protection 30/35, Colorcon Ltd.) utilizando un secador por pulverization de lecho fluido (Glatt 1.1).

Tabla 4

Perlas IR de duloxetina revestidas con Eudragit® RS y Eudragit® L (acrilato de etilo, pollmeros de metacrilato de metilo, Evonik Industries, Essen GE) (50:50, 40:60 y 60:40) (30 % -42% de peso objetivo) liberaron sustancialmente todo el farmaco a las 2 horas en HCl etanolico al 20 % (USP I).

Ejemplo 5

Las perlas de Cymbalta® revestidas con Eudragit® RS y Eudragit® L (50:50) (acrilato de etilo, pollmeros de metacrilato de metilo, Evonik Industries, Essen GE) (objetivo 50 % en peso ganancia) cargadas en V-Caps® (capsulas de dos piezas de hidroxi propil metil celulosa de Capsugel® de Greenwood, SC) liberaron el 4 % del farmaco a las 2 h en acido etanolico 20 % (USP I) y el 39 % del farmaco a las 2 h en acido etanolico al 40 % (USP III).

Ejemplo 6

Perlas IR de duloxetina revestidas con dispersion en disolvente de ftalato de acetato de celulosa (CAP) (50 % de ganancia de peso objetivo), liberaron el 25 % del farmaco a las 2 horas en HCl etanolico al 20 % (USP I). Se llevo a cabo tambien la disolucion en HCl 0,1 N (dos horas, USP I) seguido de tampon fosfato (pH 6,8, 4 horas, USP I). A las 2 h en HCl 0,1 N, se libero el 1,5 % del farmaco. A las 4 horas en tampon fosfato, se libero el 60 % del farmaco. Se preparo la dispersion en solvente CAP disolviendo CAP en alcohol isopropllico y agua. A esa solucion se le anadio citrato de trietilo y talco. Se agito la solucion durante 12-15 minutos. La composicion de dispersion de disolventes de CAP final se expone en la Tabla 6.

Tabla 6

Contenido de solidos total: 12 % p/p, contenido de pollmero seco: 8,6 % p/p, plastificante: 19,77 % de pollmero Ejemplo 7

Las perlas de Cymbalta® revestidas con dispersion de solvente CAP (42% en peso de ganancia) (preparadas segun el Ejemplo 6) liberaron el 7% del farmaco a las 2 horas en etanolico al 35 % (USP I) y el 36% del farmaco a las 2 horas en HCl etanolico al 40 % (USP I) (31% cuando se utiliza el aparato USP III). Se llevaron a cabo pruebas de disolucion adicionales en HCl 0,1N (dos horas, USP I) seguido de tampon fosfato (pH 6,8, 4 horas, USP I). A las 2 horas en acido, no se libero ningun farmaco medible. A las 4 horas en tampon fosfato, se libero el 65 % del farmaco (USP I). Utilizando el aparato USP III, no se libero ningun farmaco medible en el acido (HCl 0,1 N, dos horas) y el 74% del farmaco se libero en el tampon fosfato (pH 6,8, 4 horas).

Los Ejemplos 8-12, presentados en la Tabla 7, son ilustrativos de las realizaciones de la invencion incorporando un disgregante que comprende un agente hinchable y/o un superdisgregante.

% liberacion en tampon fosfato

(4 horas)

Ejemplo 8

Las perlas IR de duloxetina revestidas con HPMC acuoso (ganancia de 24 % en peso) y la dispersion de solvente CAP (ganancia de 60 % en peso) (ganancia de peso total de 84%) (tal como se prepararon en el Ejemplo 6) liberaron el 70 % del farmaco a las 2 horas en etanolico HCl al 40 %. (USP I).

Se llevaron a cabo pruebas de disolucion adicionales en HCl 0,1N (dos horas, USP I) seguido de tampon fosfato (pH 6,8, 4 horas, USP l). No se libero farmaco medible en acido despues de dos horas en HCl. A las 4 horas en tampon fosfato, se libero el 91% del farmaco.

Se preparo el revestimiento acuoso de HPMC disolviendo HPMC y talco en agua y mezclando durante 15-30 minutos hasta que se disolvieron todos los componentes. La dispersion resultante se filtro a traves de una pantalla de 150 micrometros para eliminar los agregados. La composicion final de la dispersion acuosa de HPMC se expone en la Tabla 8.

Tabla 8

Contenido de solidos total: 12,0 % p/p; contenido de pollmero seco: 5 %, Talco 140 % de pollmero

Ejemplo 9

Las perlas de Cymbalta® revestidas con alginato de sodio acuoso (25 % en peso de ganancia) y dispersion en disolvente de ^cA^p(75 % en peso) (101% en peso total de ganancia) (tal como se prepararon en el Ejemplo 6) liberaron 23 % de farmaco a las 2 horas en HCl etanolico al 40 % (USP I). Se realizo una disolucion similar utilizando el aparato USP III. A las 2 horas en HCl etanolico al 40 %, se libero el 17 % del farmaco.

Se llevaron a cabo pruebas de disolucion adicionales en HCl 0,1N (dos horas, USP I) seguido de tampon fosfato (pH 6,8, 4 horas, USP I). A las 2 horas en el acido, no se libero ningun farmaco medible. A las 4 horas en tampon fosfato, se libero el 65 % del farmaco. Utilizando el aparato USP III, no se libero ningun farmaco medible en el acido (HCl 0,1 N, dos horas) y se libero el 87 % del farmaco en tampon fosfato (pH 6,8, 4 horas).

Para preparar la dispersion acuosa de alginato de sodio, se preparo en agua una primera solucion que contenla citrato de trietilo y talco. Por separado, se mezclo alginato de sodio en un mezclador de vortice de alta cizalla. A continuacion, se anadio el alginato de sodio a la primera solucion de citrato de trietilo y talco con agitacion constante durante al menos 30 minutos. La composicion final de la dispersion acuosa de alginato de sodio se muestra en la Tabla 9.

Tabla 9

Contenido de solidos total: 1,4 % p/p; contenido de pollmero seco: 0,85 % p/p: plastificante es 11,7 % de pollmero seco, talco es 52,9 % de pollmero seco.

Ejemplo 10

Perlas de Cymbalta® revestidas con HPMC acuoso/Polyplasdone® XL (ganancia del 9% en peso) y dispersion en solvente CAP (60 % de ganancia de peso) (69 % de la ganancia de peso total) (segun se preparo en el Ejemplo 6), libero el 35 % del farmaco a 2 horas en HCl etanolico al 40 % (USP I). Se realizo una disolucion similar utilizando el aparato USP III. A las 2 horas en acido etanolico al 40 %, se libero el 30 % del farmaco (USP III).

Se llevaron a cabo mas pruebas de disolucion en HCl 0,1N (dos horas, USP I) seguido de tampon fosfato (pH 6,8, 4 horas, USP I). No se libero farmaco medible en acido. A las 4 horas en tampon fosfato, se libero el 61% del farmaco (USP I). Utilizando el aparato USP III, no se libero ningun farmaco medible en el acido (HCl 0,1 N, dos horas) y se libero un 86% en tampon fosfato (pH 6,8, 4 horas).

Para preparar la dispersion HPMC/Polyplasdone® XL, se preparo una primera solucion de HPMC en agua. Por separado, se mezclaron crospovidona y talco en un mezclador de vortice de alta cizalla. Se anadio la dispersion de crospovidona y talco a la solucion de HPMC con agitacion constante durante al menos 30 minutos. La composicion final de la dispersion HPMC/Polyplasdone® XL se presenta en la Tabla 10.

Tabla 10

Contenido de solidos total: 8,0 % p/p; contenido de disgregante: 0,5 % p/p

Ejemplo 11

Las perlas de Cymbalta® revestidas con HPMC acuoso (20 % en peso de ganancia) y CAP solvente dispersion (43% en peso ganancia) (63% en peso total ganancia) (tal como se prepararon en el Ejemplo 6), liberaron 36 % del medicamento a las 2 horas en HCl etanolico al 40 % (USP III).

Se llevaron a cabo otras pruebas de disolucion en HCl 0,1N (dos horas, USP III) seguido de tampon fosfato (pH 6,8, 4 horas, USP III). A las 2 horas en el acido, no se libero ningun farmaco medible. A las 4 horas en tampon fosfato, se libero el 92% del farmaco (USP III).

Ejemplo 12

Las perlas de Cymbalta® revestidas con HPMC acuoso (20 % en peso de ganancia) y dispersion en disolvente de CAP (75 % en peso) (95 % en peso total de ganancia) (tal como se prepararon en el Ejemplo 6), liberaron 15 % de farmaco a las 2 horas en HCl etanolico al 40 % (USP III) y 2% del farmaco a las 2 horas en HCl etanolico al 20 % (USP III). Se estudiaron las perlas despues del estudio con acido etanolico al 40 % para la disolucion en tampon fosfato (pH 6,8, 4 horas, USP III), que libero el 55 % del farmaco.

Se llevaron a cabo mas pruebas de disolucion en HCl 0,1N (dos horas, USP III) seguido de tampon fosfato (pH 6,8, 4 horas, USP III). A las 2 horas en el acido, no se libero ningun farmaco medible. A las 4 horas en tampon fosfato, se libero el 97% del farmaco.

Las caracterlsticas de disolucion del Ejemplo 12 tambien se estudiaron bajo condiciones ligeramente diferentes. Se coloco la composicion en HCl 0,1 N/acido etanolico al 40 % (2 horas) seguido de tampon fosfato (4 horas) (USP III). Los resultados de este ensayo de disolucion secuencial se muestran en la FIG. 8.

Ejemplo 13

Se estudiaron las caracterlsticas de disolucion de TriLipix® (capsulas de liberacion retardada de fenofibrato de colina para administracion oral). Cada capsula de liberacion retardada contiene mini-comprimidos con revestimiento enterico que comprenden fenofibrato de colina. El acido fenoflbrico, metabolito activo del fenofibrato de colina, tiene mayor solubilidad acuosa que el fenofibrato a pH alcalino. La FDA y Abbott acordaron que una prueba representativa de disolucion/liberacion en acido (pH 3.5) es mas informativa de la actividad del farmaco. Vease NDA 22-224 Clinical Pharmacology and Biopharmaceutics section 2.6, paginas 46-48. En consecuencia, TriLipix® (capsulas de liberacion retardada) disponible en el mercado libero aproximadamente el 8% del farmaco a las 2 h en acido etanolico al 20 % (pH 3,5) (Aparato USP II), y libero mas del 58 % del farmaco a las 2 h en acido etanolico al 40 % (pH 3,5) (USP Aparato II). Ver FIG. 9. La posterior disolucion en tampon fosfato (pH 6,8) demuestra que el 100 % del farmaco se libero de la formulacion de liberacion retardada al cabo de 6 horas.

Se revistieron los mini-comprimidos de TriLipix® con dispersion en solvente de acetato de celulosa (CAP) en una cantidad de aproximadamente un 30 % de ganancia de peso. La Figura 10 muestra la disolucion y liberacion de acido fenoflbri

etanolico al 0 %, 20 % y 40 % (pH 3,5) (Aparato USP II). La disolucion posterior en tampon fosfato (pH 6,8) demuestra que el 100 % del farmaco se libero de la formulacion de liberacion retardada despues de 6 horas.

Ejemplo 14

Se estudiaron las perlas de Nexium® en acido etanolico al 20 % y 40 % (Figura 11) y se observo una descarga de dosis completa en acido etanolico al 40 %. Las perlas de Nexium® se recubrieron con una dispersion en disolvente ftalato de acetato de celulosa similar (63 % de ganancia de peso) tal como se describe en el Ejemplo 6. Esta formulacion libero el 20 % del farmaco en HCl etanolico al 40 % y el 80 % del farmaco se libero en tampon fosfato pH 6,8 (Figura 12). Las perlas de Nexium® tambien se recubrieron con dispersion en disolvente de ftalato de acetato de celulosa - para obtener un 77 % en peso de ganancia, que libero el 1,5 % del farmaco en HCl etanolico al 40 %y el 90 % del farmaco se libero en un tampon de fosfato de pH 6,8 (vease tambien la Figura 12). Las perlas de Nexium® y las perlas de Nexium® revestidas con CAP (77 % de ganancia de peso) no liberaron ninguna cantidad medible de farmaco en HCl 0,1 N y el 90 % del farmaco se libero en un tampon de fosfato de pH 6,8 (Figura 13). Las perlas de Nexium® revestidas con CAP (77 % en peso de ganancia) no liberaron ninguna cantidad medible del farmaco en HCl etanolico al 30 % y 90 % del farmaco se libero en tampon fosfato pH 6,8 (Figura 13).

Las perlas Nexium® revestida con dispersion en disolvente de Eudragit® S (hasta un 30 % de ganancia de peso), liberaron 60 % de farmaco en HCl etanolico al 40 % (Figura 14). Para preparar la dispersion Eudragit® S, se mezclaron los materiales presentados en la Tabla 11 en un mezclador de baja cizalla. Se anadieron agua e IPA lentamente hasta que se disolvio la mezcla. Se agregaron citrato de trietilo y talco y se agitaron durante 12-15 minutos.

Tabla 11

Las perlas se recubrieron usando una revestidora de lecho fluidizado.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composicion farmaceutica resistente a alcohol que comprende:

(i) un agente activo;

(ii) un sistema enterico; y

(iii) un protector de alcohol en una cantidad suficiente para prevenir la liberation del agente activo en presencia

de alcohol, siendo el protector de alcohol un ftalato de acetato de celulosa de base organica,

en donde el protector de alcohol esta presente en la composicion farmaceutica en una cantidad que proporciona un porcentaje de ganancia de peso comprendida entre el 10 % y el 500 % y en donde el porcentaje del agente activo

liberado es menos de o aproximadamente el 35 % en HCl etanolico al 40 % en 2 horas.

2. La composicion de la reivindicacion 1, en donde la liberacion del agente activo en presencia de alcohol se define

segun el porcentaje de agente activo liberado, seleccionandose dicho porcentaje del grupo que consiste en menos

de o aproximadamente el 1 %, 2 %, 5 %, 8 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 % en HCl etanolico al 40 % en 2 horas.

3. La composicion de la reivindicacion 1, en donde la liberacion del agente activo en presencia de alcohol se define

de o aproximadamente el 1 %, 2 %, 5 %, 8 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 % en HCl etanolico al 20 % en 2 horas.

4. La composicion de la reivindicacion 1, en donde la cantidad seleccionada del grupo que consiste en mas de o en aproximadamente el 1 %, 2 %, 5 %, 8 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 % y 99 % del agente activo se libera desde la composicion en tampon

fosfato (pH 6,8) en 4 horas.

5. La composicion de la reivindicacion 3, en donde el porcentaje de agente activo liberado es menos de o aproximadamente el 25 % en HCl etanolico al 20 % en 2 horas.

6. La composicion de la reivindicacion 1, en donde el agente activo se selecciona del grupo que consiste en HCl de duloxetina, esomeprazol, rabeprazol sodico, mesalamina, budesonida, lamotrigina, dexlansoprazol, pancreatina, pancrelipasa, divalproex sodico, omeoprazol, lanzoprazol, diclofenaco sodico, acido valproico, acido fenoflbrico, didadnosina, aspirina, bisacodil, naproxeno, eritromicina, rabeprazol sodico, vacuna de adenovirus tipo 4, cacitonina, darapladib, mesalzina, acido alendronico, eprotiroma, NE-F (factor nefrltico), glatiramer, CH-1504, compuesto bifosfonato (acido zoledronico), mercaptamina, larazotida, insulina oral y mezclas o combinaciones de los mismos.

7. La composicion de la reivindicacion 1, en donde el sistema enterico se incorpora en la composicion en una forma seleccionada del grupo que consiste en un revestimiento, una capa, una matriz y combinaciones de las mismas.

8. La composicion de la reivindicacion 1, en donde el sistema enterico comprende componentes seleccionados del grupo que consiste en succinato acetato de hidroxil propil metil celulosa acuoso y de base organica, ftalato acetato

de polivinilo, ftalato acetato de celulosa de base organica y copollmeros poli(acido metacrllico-co-acrilato de etilo) anionicos.

9. La composicion de la reivindicacion 1, que comprende ademas un disgregante seleccionado del grupo que consiste en un material hinchable, un superdisgregante y mezclas o combinaciones de los mismos.

10. La composicion de la reivindicacion 1, que comprende ademas un. material de barrera dispuesto entre el agente

activo y el protector de alcohol

11. La composicion de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el sistema enterico y el protector de alcohol se materializan como una combination de materiales o de pollmeros combinados en una mezcla de excipientes o se materializan como un sistema de un unico pollmero y estan dispuestos en una capa, un revestimiento o formados en una matriz.

12. La composicion de la reivindicacion 11, en donde el sistema enterico y el protector de alcohol se proporcionan

como un revestimiento de un unico sistema de pollmeros.

13. La composicion de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, para su uso en el tratamiento de una enfermedad, en donde el tratamiento comprende:

identificar a un paciente susceptible de consumir simultaneamente alcohol durante perlodos de tiempo en los que residirla el agente activo en el estomago del paciente;

seleccionar la formulation de agente activo resistente a alcohol con revestimiento enterico adecuado para el tratamiento de la enfermedad con respecto a una formulacion comercialmente equivalente; y

administrar al paciente afligido con la enfermedad una formulacion de agente activo resistente a alcohol con revestimiento enterico.