MX2012010361A - Composiciones farmaceuticas entericas resistentes al alcohol. - Google Patents

Abstract

Se describen formulaciones farmacéuticas que resisten la descarga de dosis inducidas por etanol y métodos de uso de las mismas.

Description

COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS ENTÉRICAS RESISTENTES AL ALCOHOL CAMPO DE LA INVENCIÓN Se describen formulaciones farmacéuticas que resisten la descarga de dosis inducidas por etanol y métodos de uso de las mismas.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION La liberación rápida de fármacos, no intencional, en un periodo de tiempo corto de la cantidad completa o una parte importante del fármaco contenido en una forma de dosificación se refiere como "descarga de dosis". La descarga de dosis plantea un riesgo importante a pacientes debido a cuestiones de seguridad y/o eficacia disminuida, particularmente en la forma de dosificación de liberación controlada donde el fármaco activo puede estar¦ presente en cantidades relativamente altas. En .estas formas de dosificación de liberación controlada, la velocidad de fármaco liberado de la forma de dosificación se controla por el mecanismo que controla la velocidad de liberación. Los mecanismos típicos que controlan la velocidad de liberación, incluyen polímeros hinchables, matrices de gel y recubiertas poliméricas, para nombrar unos pocos. Un compromiso ó falla del mecanismo que controla la velocidad de liberación es una causa probable de descarga de dosis. La probabilidad de descarga de dosis para ciertos productos de liberación . controlada cuando se administran con alimento .se han reconocido por más de veinte años. Ver Hendeles L, ubbena P, Weinberger M. Food-induced dose dumping of once-'a-day theophylline . Lancet. 22: 1471 (1984) .

Además de alimentos, la presencia de alcohol puede comprometer los mecanismos que controlan la velocidad de liberación de formas de dosificación de liberación controlada. Cierta forma de dosificación de liberación controlada que emplea mecanismos que controlan la velocidad de liberación es más susceptible a descarga de dosis en la presencia de alcohol que^ otros mecanismos que' controlan la velocidad de liberación.

En 2005, la Administración de Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos (FDA por sus siglas en inglés) requirió la retirada de diversos fármacos del mercado o requirió un cambio en las etiquetas de advertencia debido a los efectos del etanol en las formulaciones de liberación controlada del fármaco. Por ejemplo, la FDA pidió a la Purdue Pharma de Stamford, CT retirar cápsulas de liberación prolongada de Palladone® (clorohidrato de hidromorfona) del mercado ya que un estudio farmacocinético mostró que cuando Palladone® se tomó con alcohol, su formulación de liberación prolongada se comprometió y resultó en la descarga de dosis (cf. FDA Press Reléase de 13 de julio de '2005). La FDA concluyó que el riesgo total contra' el perfil de beneficio del producto de fármaco Palladone® füe desfavorable debido a su susceptibilidad de descarga de dosis inducida por alcohol. La decisión de la FDA se basó, en parte, en un estudio farmacocinético en sujetos sanos (que utilizan un bloque de naltrexona) , que demuestra qué la co-ingestión de Palladone® con 240 mL (8 onzas) de 40% (80 grados) de alcohol resulta en una concentración de hidromorfona pico promedio aproximadamente seis veces mayor que cuando se toman con agua. Además, un sujeto en este estudio experimento un incremento de 16 veces cuando el .fármaco fue ingerido con 40% de alcohol comparado con agua. Este estudio también muestra que 8 onzas (240 mi) de 4% de alcohol (equivalente a 2/3 de una porción típica de cerveza) podría en algunos sujetos resultar en casi dos veces la concentración de hidromorfona de plasma pico que cuando el fármaco fue ingerido con agua. Alerta de la FDA para Profesionales del Cuidado de la Salud (Julio 2005) : Cápsulas de Liberación Prolongada de Clorohidrato de Hidromorfona (comercializado como Palladone®) . http : //www . fda . gov/cder/drug/InfoSheets/HCP/hydromorphoneHCP . pdf .

Una prueba de . resistencia de descarga de dosis de alcohol in vivo no . es el enfoque preferido debido al daño potencial que la prueba podría plantearle a un sujeto humano. El enfoque preferido, de acuerdo con la FDA, es una prueba de disolución in vitro en la presencia de 40% de etanol. En la Reunión del Comité Asesor de Ciencias Farmacéuticas del 26 de octubre de 2005, OPS (Oficina de Ciencias Farmacéuticas) personal de CDER (Centro para Evaluación e Investigación de Fármaco) presenta datos que muestran que en una forma de dosificación de liberación controlada susceptible al alcohol, una concentración mayor, de etanol (por ejemplo, 40%) es probablemente para desencadenar . liberación de fármaco más rápida que una concentración menor de etanol (por ejemplo, 20% o 4%). Este puede o no puede ser el caso dependiendo de las particularidades de la formulación de. liberación controlada. (Ver Presentaciones en la Reunión del Comité Asesor de Ciencias Farmacéuticas 26 de octubre de 2005) . En consecuencia, la División de Bioequivalencia - 2, Oficina de Fármacos Genéricos CDER/FDA el 13 de mayo 2009 en el taller de ' AAPS, Farmacia Física y Biofarmacéuticos pruebas de disolución propuestas emitidas para descarga de dosis inducida por alcohol de productos de fármaco oral MR genéricos. El estudio de disolución propuesto se diseña para comparar el desempeño de disolución, del producto genérico (prueba) y el fármaco enlistado de referencia correspondiente. Las condiciones para la disolución incluyen medios HC1 0.1N con diferentes cantidades, de . etanol (v/y) agregadas para dar los siguientes porcentajes de etanol en los medios: 0.0%, 5.0%, 20%, y 40%. Los protocolos similares a estos estudios de disolución prescritos se adoptaron para comprobar la robustez de la composición farmacéutica resistente al alcohol de la presente invención.

Al menos un intento se ha hecho para hacer una formulación de liberación controlada resistente a descarga de dosis inducida por etanol. La solicitud de Patente Publicada de E.U.A. No. 2007/0212414 asignada a Penwest Pharmaceuticals Co., de Patterson NY (incorporada en la presente como referencia) , reivindica un método para prevenir la descarga de dosis de un fármaco en la presencia de etanol al proporcionar a un paciente probablemente a consumir etanol mientras que se trata con el fármaco una cantidad efectiva del fármaco en la forma de una formulación de liberación sostenida resistente a etanol. El fármaco y un sistema de suministro de liberación sostenida incluyen al menos una goma de heteropolisacárido, al menos una goma de homopolisacárido, y al menos un diluyente farmacéutico. Esta formulación de liberación sostenida resistente a etanol se reivindica para mantener esencialmente su perfil de disolución de liberación sostenida en la presencia' de etanol.

Hay una necesidad en la técnica por las formulaciones farmacéuticas recubiertas entéricas . que resisten la descarga de dosis inducida por etanol.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a una composición farmacéutica resistente al alcohol .cuya composición farmacéutica incluye un agente activo que tiene una capa entérica resistente a la degradación o disolución en un pH de menos de 5.5 y un protector de alcohol en una cantidad suficiente para prevenir la liberación substancial del agente activo en la presencia de alcohol.

En otro aspecto, la invención se refiere a una composición que tiene un protector de alcohol que previene la liberación del agente activo de la composición cuando se coloca en un ambiente de alcohol en una cantidad que es menos de la cantidad de agente activo liberado por la misma composición sin el protector de alcohol en el mismo ambiente de alcohol.

También se describe un método para tratar Una enfermedad con un agente activo al administrar a un paciente aquejado con la enfermedad una cantidad efectiva de una composición farmacéutica resistente al alcohol que comprende el agente activo adecuado para tratar la enfermedad.

En un aspecto adicional, la invención se refiere a una composición farmacéutica resistente al alcohol que tiene un agente activo y un protector de alcohol, cuyo formulación protegida de alcohol tiene un perfil de disolución in vitro similar en ácido etanólico 40% (HC1 0.1N) por 2 horas (USP I o III) seguido por solución amortiguadora de fosfato pH 6.8 (USP I o II) por 4· horas cuando se compara con un producto comercialmente equivalente.

En aún un aspecto adicional, la invención se refiere a una formulación protegida de alcohol que es bioequivalente a un producto comercialmente equivalente.

BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS La Figura 1 es una gráfica de la cantidad de liberación promedio de fármaco, cloruro de duloxetina (% liberado) en un cierto plazo (min) en 5%, 20%, y 40% de ácido etanólico de perlas Cymbalta® comercialmente disponibles, no recubiertas (Ejemplo 1) .

La Figura 2 es una gráfica de la cantidad de liberación promedio de fármaco, duloxetina (% liberado) en un cierto plazo (min) en 40% dé ácido etanólico de (1) perlas Cymbalta® comercialmente disponibles, no recubiertas (Ejemplo 1); (2) perlas Cymbalta® ' recubiertas con CAP de base acuosa (AQUACOAT*-CPD por FMC Biopolymer of Philadelphia , PA) (Ejemplo 2C) ; y (3) perlas Cymbalta® recubiertas con dispersión CAP de base orgánica (.Ejemplo 7).

La Figura 3 es una gráfica de la cantidad liberada de fármaco, duloxetina (% · liberado) en un cierto plazo (min) en 40% de ácido etanólico de perlas Cymbalta® recubiertas con alginato de sodio acuoso y dispersión CAP de base orgánica (Ejemplo 9) y perlas Cymbalta® recubiertas con HPMC/Polyplasdone® XL acuoso y dispersión CAP de base orgánica (Ejemplo 10) .

La Figura 4 es una gráfica de la cantidad liberada de fármaco, duloxetina (% liberado) en un cierto plazo (min) en 40% de ácido etanólico de perlas Cymbalta® recubiertas con HPMC acuoso y dispersión CAP de base orgánica (Ejemplo 11) y perlas Cymbalta® recubiertas con HPMC acuoso y dispersión CAP de base orgánica (Ejemplo 12) .

La Figura 5 es una gráfica de la cantidad liberada de fármaco, duloxetina (% liberado) en un cierto plazo (min) de las siguientes muestras en HC1 0.1N (2 hrs) y solución amortiguadora de fosfato (pH 6.8, 4 hrs) en USP III (1) perlas Cymbalta® recubiertas con alginato de sodio acuoso y dispersión CAP de base orgánica . (Ejemplo 9); (2) perlas Cymbalta® recubiertas con HPMC/Polyplasdone® XL acuoso y dispersión CAP de base orgánica (Ejemplo 10); y (3) perlas Cymbalta* recubiertas con HPMC acuoso y dispersión CAP de base orgánica (Ejemplo ·11); La Figura 6 es una gráfica de (1) perlas Cymbalta® comercialmente disponibles, no recubiertas en 20% de Ácido etanólico en USP III (Ejemplo Ib); (2) perlas Cymbalta® recubiertas con HPMC acuoso y dispersión CAP de base orgánica en 20% de Ácido etanólico en USP III (Ejemplo 12); (3) perlas Cymbalta recubiertas con HPMC acuoso y dispersión CAP de base orgánica en 40% de Ácido etanólico en USP III (Ejemplo 12) .

La Fig 7 es una gráfica de la cantidad liberada de fármaco, duloxetina (% liberado) en un cierto plazo (min) de las siguientes muestras en HC1 0.1N (2 hrs) y solución amortiguadora de fosfato (pH 6.8, 4 hrs) en USP III (1) perlas Cymbalta® comercialmente disponibles, no recubiertas (Ejemplo 1); y (2) perlas Cymbalta® recubiertas con HPMC acuoso y dispersión CAP de base orgánica (Ejemplo 12) La Figura 8 es una gráfica del % de liberación de duloxetina en HC1 0.1 N/40% de ácido etanólico (2 horas) seguido por solución amortiguadora de fosfato (4 horas) de la formulación descrita en los Ejemplos 12.

La Figura 9 es una gráfica del % de liberación de ácido fenofibrico en fosfato 'etanólico (pH 3.5) por 2 horas seguido por solución amortiguadora de fosfato (pH 6.8) de TriLipix® como se describe en más detalle en. el Ejemplo 13.

La Figura 10 es una gráfica del % de liberación de ácido fenofibrico en fosfato etanólico (p'H 3.5) por 2 horas seguido por solución amortiguadora de fosfato (pH 6.8.) de una formulación de TriLipix® recubierto de acurdo con una modalidad de la invención como :>e- describe en más detalle en el Ejemplo 13.

La Figura 11 es una gráfica del % de liberación de magnesio de esomeprazol de perlas NEXIUM® en HC1 0.1N/40% de ácido etanólico (2 horas) seguido por solución amortiguadora de fosfato (4 horas) de la formulación descrita en los Ejemplos 13.

La Figura 12 es una gráfica del % de liberación de magnesio de esomeprazol de perlas NEXIUM® recubiertas con 63% y 77% de CAP en HC1 0.1N/40% de ácido etanólico (2 horas) seguido por solución- amortiguador a de fosfato (4 horas).

La Figura 13 es gráfica del % de liberación de magnesio de esomeprazol de perlas NEXIUM® y CAP recubierto con perlas NEXIUM® en NHC1. 0.1 seguido por solución amortiguadora de fosfato (4 horas) .

La Figura 14 es gráfica del % de liberación de magnesio de esomeprazol de NEXIUM® recubierto con 30% de Eudragit S en HC1 0.1N/40% de ácido etanólico (2 horas) seguido por solución amortiguadora de fosfato (4 horas) .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La FDA ha indicado que para las formas de dosificación de liberación controlada, las pruebas in vitro de la descarga de dosis inducida por alcohol pueden ser recomendables como una prueba de caracterización de rutina. No únicamente podría esta prueba sen relativa a ???<>:? i<2:s , tal como la ti.i dromorfona que es una morfina, sería recomendado para ciertos otros fármacos, por ejemplo- pero no limitados a, fármacos con un índice ¦ terapéutico estrecho o fármacos que . si la dosis descargada resulta en consecuencias graves de Cmax alto o Cmin bajo o fármacos que si descargan podrían resultar en eventos toxicológicos adversos. La FDA prefiere que las formulaciones sean hechas resistentes a etanol por diseño, más que simplemente una confirmación de que la descarga de dosis no se presenta a través, de un estudio in vivo, (cf. Sumario de la posición de FDA en la cles> .srcja de dosis inducida por alcohol como se presenta en la Reunión del Comité Asesor de Ciencias Farmacéuticas 26 de octubre de 2005) .

La FDA ha sugerido llevar a cabo la prueba de disolución in vitro de las formas de dosificación de liberación controlada por dos. horas en concentraciones que varían de HC1 etanólico (0.1N), tal como HC1 etanólico al 5% (0.1N), HC1 etanólico al 20% (0.1N), y HC1 etanólico al 40% (0.1N) que muestra cada 15 minutos cuando es apropiado seguido por un baño de solución amortiguadora de fosfato en pH 6.8 por cuatro (4) horas. Las condiciones de baño se determinan apropiadamente en base a la forma de dosificación, e incluye Aparato de Farmacopea de E.U.A. (USP) I (cesta, malla 40) velocidad de paletas 75 rpm (volumen de medios: 900 mL @ 37 °C) con un equivalente basado en peso de 60 mg de agente activo o USP III (malla 40) volumen de medios 250 mL 37 C con un equivalente basado en peso de 15 mg de' agente activo. (Ver Dissolution ?·? :; 1: ing : An ??? '' r speot i ve, ???G. Workshop, Physical Pharmacy and Bioptiarmaceutics , División of Bioequivalence-2 , Oficina de Fármacos Genéricos, CDER/FDA, 13 de mayo de 2009) . Tal · prueba se usó para estudiar las formulaciones farmacéuticas de la presente invención. A partir del taller de 2009 de la AAPS, la FDA no requiere perfiles de disolución en multimedios para productos DR.

En un aspecto, la presente invención se dirige a aquellos agentes activos que no se deben permitir disolver en el estómago, por ejemplo, ya que no se absorben, o que pueden someterse a degradación de .::i«:ío o pueden .irritar el estómago, pero se disuelven cuando la forma de dosificación alcanza un pH más neutro, tal como ese del intestino delgado o inferior. Típicamente, estos agentes activos requerirían una formulación farmacéutica que impida la disolución en el estómago - comúnmente referida como formulaciones entéricas ("EC") o formulaciones de liberación retardada ("DR"). En contraste con estas formulaciones son otras formulaciones referidas como productos "ER o XR de liberación prolongada," "CR de liberación controLada," "una vez diariamente", o "una vez por día" (ver por ejemplo, COREG® CR (una vez por dia fosfato de carvedilol, GlaxoSmithKline ) y ADDERALL® XR, (anfetamina, sales mezcladas de dextroanfetamina, Shire US Inc.))- Estas formulaciones no entéricas se diseñan especialmente para . liberar una parte del agente activo en el estómago asi como liberar agente activo en el intestino delgado de una manera controlada. No obstante si el producto se llama de "liberación controlada, " "liberación prolongada, " "una vez diariamente", o "una vez por dia" para el propósito de esta invención, la det e rn i nación critica es si la formulación farmacéutica permite o no permite la liberación del agente activo en el estómago. De acuerdo con una modalidad ejemplar, la presente invención se dirige a aquellos agentes activos que no se deben permitir para disolver significativamente en el estómago.

El término "descarga" como se usa en la presente describe ya sea una liberación catastrófica de lo activo o una liberación que podría no ser- bioequivalente de acuerdo a los estándares de FDA para, parámetros de Cmax, Tmax y/o AUC . La Administración de Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos (FDA) ha definido bioequivalencia. como, "la ausencia de una diferencia importante en la velocidad y el grado al cual el agente activo o porción activa en equivalentes farmacéuticos o alternativas farmacéuticas se vuelven disponibles en el sitio de acción del fármaco cuando se administra en la misma dosis molar bajo condiciones similares en un estudio diseñado apropiadamente." (FDA, 2003). En otras palabras, la FDA considera dos productos bioequivalentes si el CI 90% de cada uno o toda la media relativa Cmax, AUC(0-t) y AUC(0-~) de la formulación de prueba a la formulación de referencia debe estar dentro de 80.00% hasta 125.00%.

Cuando . los estudios de bioequivalencia no se pueden completar debido a que pondrían al sujeto dañar, una prueba de disolución in vitro de la formulación de prueba se compara con' una formulación de referencia (por ejemplo, un producto comercialmente equivalente) . Ksto es una determinación aceptable FDA de si la formulación de prueba (por ejemplo, la formulación protegida de alcohol de la presente invención) es equivalente a la formulación de referencia (por ejemplo, un producto comercialmente equivalente). Cuando se compara la prueba y las formulaciones de referencia, los perfiles de disolución se deben' comparar usando un factor de semejanza (f2). El factor de semejanza es una transformación recíproca logarítmica de la raíz cuadrada de la suma de error al cuadrado y es una medida de la semejanza en el porcentaje (%) de disolución entre las dos curvas. Dos perfiles de disolución se consideran "similares" cuando el valor f2 es =50. Ver aiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System, U.S. Department of Health and Human Services, l'ood and Drug Adm:¡ ni stration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) , August 2000.

Hay un número de formulaciones conocidas para prevenir la liberación del agente activo de la formulación como pasa a través el estómago. Los ejemplos incluyen agüellas formulaciones discutido en Patentes de E.U.A. Nos. 7,011,847; 6,159,501; 5,273,760; y Solicitudes de Patentes Publicadas de E.U.A. 2008/0085304; 2004/0170688; y 2008/0226711 incorporada en la presente como referencia.

Los materiales usados en estos sistemas incluyen, por ejemplo, ácidos , grasos, cnr.i , shellac y plásticos. Típicamente, los materiales que hacen, de tales sistemas se segregan en dos grupos: sistemas basados acuosos y basados en solvente. Más sistemas entéricos trabajan al presentar una superficie que es estable en el pH altamente ácido encontrado en el estómago, pero se estropean rápidamente en un pH menos ácido (relativamente más básico) . Por ejemplo, los sistemas entéricos no se disolverán en los jugos ácidos del estómago (alrededor del pH 3), pero se disolverán en el ambiente del pH más alto (aproximadamente por encima de pH 5, tal como 5.5) presente en el intestino delgado.

Cualquier sistema que impida la disolución del agente activo en el estómago, que incluye pero no se limita a aquellos ejemplificados arriba, se refieren en la presente colectivamente como "sistemas entéricos." Los ejemplos no limitativos de sistemas entéricos incluyen HP C-AS de base acuosa y orgánica: acetato sucinato de hidroxil propil metil celulosa -HF (AQOAT vendido por Shin-Etsu Chemical Co . , Ltd. de Japón); PVAP: acetato ftalato de polivinilo (SURETERIC® por Colorcon, Inc., Harleysville , PA) ; CAP de base acuosa: acetato ftalato de celulosa (AQUACOAT®-CPD por FMC Biopolymer de Filadelfia, PA) ; CAP de base orgánica: acetato ftalato de celulosa (Eastman C-A-P, Eastman Co.); copolimeros aniónicos poli (ácido metacrilico-acrilato.de co-etilo) vendidos bajo el nombre comercial EUDRAGIT® grado · L, S, y FS (Evonik Degussa, Darmstadt, DE) . . .

El sistema entérico se aplica a la forma de dosificación como una capa o recubrimiento, o es en la forma de una matriz. El sistema entérico es un material simple, o una combinación de materiales.

Las formulaciones farmacéuticas comercialmente disponibles ejemplares que emplean un sistema entérico en la forma de un recubrimiento o capa para prevenir al agente activo de disolverse en el es t( mago incluyen CYMBALTA® (HC1 duloxetina, Lilly USA, LLC) ; NEXIUM® (esomeprazol , AstraZeneca LP) ;. ACIPHEX® (rabeprazol sódico, Eisai Inc. y Ortho-McNeil-Janssen Pharmaceuticals, Inc.);' ASACOL® HD (mesalamina, Procter & Gamble Pharmaceuticals, Inc.); LIALDA® (mesalamina, Shire US Inc.); PENTASA® (mesalamina, Shire US Inc) ; ENTECORT® EC (capsulas de budesonida, AstraZeneca LP) ; LAMICTAL® XR (comprimidos de lamotrigina, GlaxoSmithKline) ; APIDEX® (dexlansoprazol, Take.da Pharmaceuticals North America, Inc.); Creon® (cápsulas de pancreatina, Solvay S.A); ULTRASE® (cápsulas de pancre 1 ipasa, Axcan P arma US); PROTONIX® (pantoprazol, Pfizer Inc.); DEPAROTE® (divalproex sódico, Abbott Laboratories) ; PROLOSEC® (omeprazol, AstraZeneca LP) ; PREVACID® ( lanzoprazol , Novartis Consumér Health, Inc.); ARTHOTEC® (diclofenaco sódico, Pfizer Inc.); STAVZOR® (ácido valproico, Noven Therapeutics LLC) ; TRILIPIX® (capsulas de liberación retardada de ácido fenofibrico, Abbott Laboratories); y VIDEX® EC (didanosina, Bristol-Myers Squibb) .

Los agentes activos ejemplares (si están disponibles en productos comercia.Lmente vendidos o no) que emplean o pueden emplear una capa entérica para prevenir al agente activo de disolverse en el estómago incluyen aspirina, bisacodilo, naproxeno, eritrómicina, rabeprazol sódico, vacuna de adenovirus tipo 4,' calcitonina, darapladib, mesalzina, ácido alendrónico, eprotirome, NE-F (Factor Nefrítico), glatiramer, CH-1504 (un antifolato no metaboli zado de Chelsea Therapeutics International, Ltd.), ORAZOL® (compuesto de bifosfonato (ácido . zoledrónico) , errion Pharmaceuticals) , mercaptamina, larazotide, e insulina oral.

La presente . invención no se limita a las formas de dosificación entérica actualmente comercializadas y se contempla que se usen con un agente activo que es susceptible a descarga inducida por etanol.

Una modalidad ejemplar de la composición farmacéutica resistente al. alcohol de la presente invención utiliza un "protector de alcohol" para prevenir o retardar la descarga inducida por etanol del agente . activo de la forma de dosificación.

El protector de alcohol puede ser un material simple, por ejemplo, un polímero, o una combinación de materiales, por ejemplo, una combinación de polímeros en una solución de excipiente. El protector de alcohol se deposita en capa o recubrimiento, o está en la forma de una matriz en modalidades alternativas. Los materiales protectores de alcohol adecuados incluyen, pero no se limitan, un acetato ftalato de celulosa . de base orgánica, copolímeros de metacrilato de amonio,, copolimeros de éster de metacrilato, copolimeros de ácido metacrilico, almidones naturales y sintéticos, óxidos de polialquileno, y celulosas naturales y sintéticos que incluyen celulosas modificados tal como hidroxipropilmetilcelulosa (HI'MC) , hidroxipropilcelulosa (HPC) , hidroximetilcelulosa (HMC) , metilcelulosa (MC) , hidroxietilcelulosa (HEC) , y carboximetilcelulosa (CMC), ceras tales como ceras dé insecto y animal, ceras vegetales, ceras minerales, ceras de petróleo, y ceras sintéticas.

En una modalidad ejemplar, el protector de alcohol es un acetato ftalato de celulosa de base orgánica vendido bajo el nombre comercial Eastman C-A^-P® o Celacefato, NF por Eastman Chemical Company, Kingsport, TN USA.

El protector de alcohol puede estar presente en la formulación en una . cantidad suficiente para impartir resistencia al alcohol en una concentración etanólica determinada. De acuerdo con un aspecto, de la invención, el protector de alcohol se ¦ agrega a una formulación comercialmente equivalente en una cantidad de 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 100%, 150%, 200%, 250%, 300%, 350%, 400%, 450% and 500% en ganancia de peso.

La composición farmacéutica . de la presente invención es resistente al alcohol en base a una relación entre el porcentaje de liberación del agente activo de la forma de dosificación en un ambiente de alcohol, o en un ambiente sin alcohol después de que la forma de dosificación se expuso a un ambiente de alcohol. En otras modalidades ejemplares, la presente invención es una composición farmacéutica resistente al alcohol que. proporciona resistencia a la descarga inducida por etanol y es bioequiv.ilente a la formulación comercialmente equivalente del agente activo.

Como se. discutió previamente, con objeto de cuantificar la resistencia a la descarga inducida por etanol, una prueba de disolución se realizó en HC1 etanólico al 5%, 20%, y 40% (ver Directrices de FDA' discutidas arriba) por dos horas. Los solicitantes agregaron concentraciones etanólicas en 30% y 35% también.

En otro experimento para cuantificar la resistencia a la descarga inducida por etanol, dos pruebas de disolución separadas se realizaron, una en HC1 0.1N (2 horas, como se describió arriba) , luego .otra (usando una muestra diferente) en solución amortiguadora de fosfato pH 6.8 (4 horas).. Los perfiles de disolución de cada uno luego se analizaron.

En todavía otro diseño experimental para cuantificar la resistencia a la descarga inducida por etanol, la disolución secuencial de la misma muestra se realizó. Esta prueba de disolución implica disolución en ácido etanólico (2 horas) seguido por solución amortiguadora, de fosfato pH 6.8 (4 horas) . Los baños de ácido etanólico secuencia! y de solución amortiguadora de fosfato están destinados a imitar condiciones in vivo de una persona bebiendo alcohol de forma concomitante con la administración de la forma de dosificación. La forma de dosificación que primero pasaría a través del estomago con alcohol/acidez (promedio de tiempo de resistencia gas rointestinal ~ 2 hrs) y luego pasa a través del intestino delgado, que están en un pH más neutral (promedio de tiempo de resistencia gastrointestinal ~ 4 hrs) . El etanol no se cree que esta en el intestino delgado como es absorbido rápidamente en el estómago.

Los estudios de disolución se realizaron usando Aparato USP I (Baskets, malla 40) @ 75rpm [Volumen de medios: 900mL @ 37°C] con un equivalente de peso de 60 mg de activo; y Aparato USP III (malla 40) [Volumen de medios: 250 mL @ 37°C] con un equivalente de peso de 15 mg de activo.

Uno no desearía que la recubierta entérica de una formulación que contiene un agente activo conocido para formar degradantes tóxicos en el estómago falle cuando se exponga a un ambiente de alcohol. Uno de estos productos que tiene este destino es CYMBALTA® (HC1 de duloxetina con recubrimiento entérico) vendido por Lilly, Inc.. Como se reporta en The Rearrangement of Duloxetine Under Mineral Acid Conditions, RJ Bopp, AP Breau, TJ Faulkinbury, PC Heath, C Miller, 206th Nati. Am. Che. M. Soc. Meeting; 13 de marzo 1993, Resumen # 111; el HC1 de duloxetina rápidamente experimenta solvólisis y reconfigura en HC1 acuoso para producir un 1- (2-tieail) carbinol, naftol, y un 1- (2-tienil) 2-y naftoles 4-substituidos .

Ahora considere una formulación de recubierta entérica que contiene un activo que no se sabe que causa efectos tóxicos si se permite disolver o incluso descargar dosis en el estómago, sino mas bieñ la consecuencia de la descarga de dosis es un efecto sub-terapéutico del activo. Un tal ejemplo de esto es TriLipix® (ácido fenofíbrico también- eferido como fenofibrato de colina), fabricado por Abbott Laboratories of North Chicago, IL. Abbott llevó a cabo una serie de estudios demostrando que comprimidos de liberación inmediata de ácido fenofíbrico tuvieron un perceptiblemente más alto (1.4 veces) Cmax, uno más baj o ¦ ( 0.67 veces) Tmax, y , un variabilidad de alimentación/ayuno comparado con Tricor®-145 (fenofibrato). Su estudio regioespecífico lleva a la conclusión de que con objeto de desarrollar una formulación bioequivalente al comprimido de fenofibrato comercialmente disponible, el perfil de liberación de. la formulación que contiene ácido fenofíbrico (esto es., TriLipix®) necesario para reducirse con objeto de coincidir las propiedades de absorción lentas de ' fenofibrato (Tricor®-145) en el tracto GI. Ver TriLipix® SBA Estudio K LF178P, 03 03 H 05 02 (estudio regioespecifico) página 43. Con esto en mente, de acuerdo con la Base de Resumen de Aprobación, la Revisión Médica de TriLipix® Tabla 7.2.I.D. Datos demográficos y Características de Línea Base para el Estudio M05-758 identificaron 52.3% de la población de pacientes objetivo de TriLipix® como "Bebedores," 7.2% como "Ex-Bebedores," como 40.5% fueron "no bebedores." Así, si el ácido fenofíbrico de Trilipix® se permite para liberar en el estómago como una consecuencia de descarga inducida por etanol, resultaría en un Cmax más alto y Cmax más corto del ingrediente activo.

En una modalidad, la presente ¦ invención previene o retarda la descarga inducida por etanol del agente activo de la formulación al grado dónde ningún agente activo medible se libera cuando la forma de dosificación se coloca en 40% etanol. En consecuencia, el protector de alcohol imparte resistencia a descarga inducida por etanol cuando no más del 1%, 2%, 5%, 8%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, o 99%, del activo se libera de la forma de dosificación en 40% etanol después de 0.25, 0.5,. 0.75, 1, 1.25, 1.5, 1.75, o 2 hrs . Adicionalmente, el protector de alcohol imparte resistencia a la descarga inducida por etanol cuando no más de alrededor de 1%, 2%, 5%, 8%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, o 99% del activo se libera de la forma de .dosificación en 35% etanol después de 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.25, 1.5, 1.75, o 2 hrs. Aún adicionalmente, el protector de alcohol imparte resistencia a descarga inducida por etanol cuando no más de alrededor de 1%, 2%, 5%, 8%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, o 99% del activo se libera de la forma de dosificación en 30% etanol después de 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.25, 1.5, 1.75, o 2 hrs. Aún todavía, el protector 'de., alcohol imparte resistencia, a descarga inducida por etanol cuando no más de alrededor de .1%, 2%, 5%, 8%, . 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95¾, o 99% del activo se libera de la forma de dosificación en 20% etanol después de 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.25, 1.5, 1.75, o 2 hrs. Aún además todavía, el protector de alcohol imparte resistencia a descarga inducida por etanol cuando no más de alrededor de 1%, 2%, 5%, 8%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%,..85%, 90%, 95%, o 99% del activo se libera de la forma de dosificación en 5% etanol después de 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.25, 1.5, 1.75, o 2 hrs.

En otra modalidad, · la invención se dirige a una formulación que impide o retarda la descarga inducida por etanol del agente activo donde la cantidad del agente activo liberado es menos de la cantidad de agente activo liberado de una formulación comercialmente equivalente. Por "formulación comercialmente equivalente o producto" se entiende que significa que la formulación del agente activo que se aprueba para usar por la FDA, pero que no tiene la característica del protector de alcohol de la presente invención. Por ejemplo, de acuerdo a esta modalidad, la invención se dirige a una formulación donde una cantidad de agente activo se libera en la presencia de alcohol, pero que la cantidad es menos de la cantidad liberada , por la formulación comercialmente equivalente .

En consecuencia, el protector de alcohol imparte resistencia a descarga inducida por etanol cuando no más del 1%, 2%, 5%, 8%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, o 99%, del activo se libera de la forma de dosificación en 40% etartol después de 0.25, 0.5, 0.75, .1, 1.25, 1.5, 1.75, o 2 hrs cuando se compara con la cantidad de agente activo liberada por la formulación comercialmente equivalente en la misma concentración de etanol por el mismo tiempo. Adicionalmente, el protector de alcohol imparte resistencia a descarga inducida por etanol cuando no más de alrededor de 1%, 2%, 5%, 8%, 10%, 15%, 20%,. 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, o 99% del activo se libera de la forma de dosificación en 35% etanol después de 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.25, 1.5, 1.75, o 2 hrs cuando se compara con la cantidad de agente activo liberada por la formulación comercialmente equivalente en la misma concentración de etanol por el mismo tiempo. Aún adicionalmente, el protector de alcohol imparte resistencia a descarga inducida por etanol cuando no más de alrededor de 1%, 2%, 5%, 8%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, ó 99% .del activo se libera dé la forma de dosificación en 30%. etanol después de 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.25, 1.5, 1.75, o 2 hrs cuando se compara con la cantidad de agente activo liberada por la formulación comercialmente equivalente en la misma concentración de etanol por el mismo tiempo. Todavía aún, el protector de alcohol imparte resistencia a descarga inducida por . etanol cuando no más de alrededor de 1%, 2%, 5%, 8%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, o 99% del activo se libera de la forma de dosificación en 20% etanol después de 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.25, 1.5, 1.75, o 2 hrs cuando se compara con la cantidad de agente activo liberada por la formulación comercialmente equivalente en la misma concentración de etanol por el mismo tiempo. Aún además todavía, el protector de alcohol imparte resistencia a descarga inducida por etanol cuando no más de alrededor de 1%, 2%, 5%, 8%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, o 99% del activo se libera de la forma de dosificación en 5% etanol después de 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.25, 1.5, 1.75, o 2 hrs cuando se compara con la cantidad de agente activo liberada por la formulación comercialmente equivalente en . la misma concentración de etanol por el mismo tiempo.

En otro aspecto, la invención se refiere a formulaciones que no descargan dosis en un ambiente de alcohol, y cuando posteriormente se colocan en una solución amortiguadora de fosfato (para simular los cambios del tracto digestivo en el pH corriente abajo del estómago) tienen substancialmente el mismo perfil de liberación cuando se compara con la misma formulación en disolución de solución amortiguadora de fosfato, donde la formulación no ha experimentado la exposición previa a ácido etanólico. En este aspecto de la invención, la formulación de la invención tiene una velocidad de liberación en solución amortiguadora de fosfato que no se afecta substancialmente por la exposición previa a un ambiente de alcohol. La Tabla 2 muestra algunas formas de dosificación comercialmente disponibles (esto es, formas de dosificación comercialmente equivalentes) que parecen ser sólidas en un ambiente de ácido etanólico, pero cuando se prueban posteriormente en solución amortiguadora de fosfato, muestran un cambio en su velocidad de disolución.

Tabla A estearato de magnesio; copolimero de ácido metacrilico, celulosa microcristaliña ; povidona (polividona) K-30; hidróxido de sodio; almidón (maíz) ; talco; citrato de trietilo.

De acuerdo a esta modalidad de la invención, la formulación de la invención no descarga la dosis en un ambiente de alcohol, y cuando posteriormente se coloca en una solución amortiguadora de fosfato, demuestra substancialmente el mismo perfil farmacocinético bioequivalente in vivo y/o perfil de disolución in vitro similar cuando se compara con la misma formulación en solución amortiguadora de fosfato, pero que no se ha expuesto previamente a un ambiente de alcohol .

En consecuencia, el protector de alcohol imparte resistencia a descarga inducida por etanol cuando, después de 2 horas en ácido etanólico (40% étanol en HC1 0.1N), ningún agente activo medióle se libera y la diferencia . entre la cantidad de agente activo liberada por la formulación protegida de alcohol de la invención y esa cantidad liberada por la formulación comercialmente equivalente cuando ambas formulaciones se colocan posteriormente en solución amortiguadora de fosfato pH 6.8 (4 horas) es 1%, 2%, 5%, 8%, 10%, 15%, 20%, 25%., 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, o 99%. El protector de alcohol imparte resistencia a descarga inducida por etanol cuando, después de 2 horas en ácido etanólico (35% etanol en HC1 0.1N), ningún agente activo medible se libera y la diferencia entre la cantidad . de agente activo liberada por la formulación protegida de alcohol de la invención y esa cantidad liberada por la formulación comercialmente equivalente cuando ambas. formulaciones se colocan posteriormente en solución amortiguadora de fosfato pH 6.8 (4 horas) es 1%, 2%, 5%, .8%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, o 99%. El protector de alcohol imparte resistencia a descarga inducida por etanol cuando, después de 2 horas en ácido etanólico (30% etanol en HC1 0.1N), ningún agente activo medible se libera y la diferencia entre la cantidad de agente activo liberada por la formulación protegida de alcohol de la invención y esa cantidad liberada por la formulación comercialmente equivalente cuando ambas formulaciones' se colocan posteriormente en solución amortiguadora de fosfato pH 6.8 (4 horas) es 1%, 2%, 5%, 8%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, ' 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, o 99%. El protector de alcohol imparte, resistencia, a descarga inducida por etanol cuando, después de 2 horas en ácido etanólico (20% etanol en HC1 0.1N), ningún agente activo medible se libera y la diferencia entre la cantidad. de agente activo liberada .por la formulación protegida de alcohol de la invención y esa cantidad liberada por la formulación comercialmente equivalente cuando ambas formulaciones. se . colocan posteriormente en solución amortiguadora de. fosfato pH 6.8 (4 horas) es 1%, 2%, 5%, 8%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, o 99%. El protector de alcohol imparte resistencia a descarga inducida por etanol cuando, después de 2 horas en ácido etanólico (5% etanol en HC1 0.1N), ningún agente activo medible se libera y la diferencia entre la cantidad de . agente activo liberada por la formulación protegida ' de alcohol de la invención y esa cantidad liberada por la formulación comercialmente equivalente cuando ambas formulaciones se colocan posteriormente en solución amortiguadora de fosfato pH 6.8 (4 horas) es 1%, 2%, 5%, 8%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, o 99%.

De acuerdo con una modalidad ejemplar de la composición farmacéutica resistente al alcohol de la invención donde la forma de dosificación es una multiparticula, el protector de alcohol se aplica como una capa o recubrimiento durante la fabricación de la forma de dosificación. No es importante que el recubrimiento o capa formada con el protector de alcohol pueda tener huecos leves o microscópicos, grietas, hendiduras, o agujeros. Más bien,' la característica crítica es si el recubrimiento o capa imparte la formulación con resistencia a descarga de dosis inducida por etanol.

En la modalidad donde el protector de alcohol es una capa o recubrimiento, el protector de alcohol es exterior al agente activo, si ese agente activo es parte de un núcleo, capa o dispersado dentro . de una matriz. Por ejemplo, en una modalidad, el protector de alcohol se puede aplicar como un recubrimiento directamente al agente activo en forma a granel. Por ejemplo, el fármaco a granel típico tiene un tamaño de partícula mayor que 10 µp?. Estas partículas de fármaco a granel pueden ser recubiertas directamente con el protector de alcohol y luego comprimidas en un comprimido, cuyo comprimido recibe una recubierta entérica. Alternativamente, las partículas de fármaco recubiertas protegidas por alcohol se pueden colocar dentro de una matriz, que se hace de un material entérico, o cuya matriz se recubre por sí mismo con una recubierta entérica. En una modalidad adicional, el material que comprende el protector de alcohol no es una capa o recubrimiento, sino se co-mezcla, mezcla, entremezcla con o combina con el agente activo dentro de la forma de dosificación.

En algunas modalidades, la capacidad para prevenir que el activo descargue la dosis en la presencia de alcohol y la capacidad para prevenir que el activo se disuelva en el ambiente ácido del estómago se incorporan en una combinación de materiales o polímeros combinados en una mezcla de excipiente o incorporados en un sistema de polímero simple y colocados en una capa, recubrimiento o formados en una matriz. Para los propósitos en la presente, se entiende que cuando se refiere al protector de alcohol, se prevé que puede tener propiedades entéricas. Del mismo modo, se entiende que cuándo . se refiere al material entérico, se prevé que puede retardar descarga de dosis inducida por etanol.

En la modalidad donde la forma de dosificación es una perla de multipartícula, para aplicar la capa de alcohol sobre una perla de multipartícula, las perlas (30 g hasta 50 g) se recubrieron usando un equipo de recubrimiento de lecho fluidizado (Mini Vector, FL 01).

La cantidad de protector de alcohol (y desintegrante discutido abajo) incluida en la composición farmacéutica resistente al alcohol de la presente invención se determina por un aumento de peso de porcentaje. Por ejemplo, en la modalidad donde la forma de dosificación es una perla de multipartícula^ la perla a recubrirse pesa 10 gm y un 10% en peso de capa de protector de alcohol es para recubrirse al respecto, entonces una cantidad suficiente de capa de protector de. alcohol se rocía sobre la perla de manera que el peso total de la perla incrementaría a 11 gms.. Matemáticamente, (1 gm de protector de alcohol/lOgm peso de perla original agregado) *100%=10% en ganancia de peso). En otro ejemplo, si se desea agregar un desintegrante (discutido en más detalle abajo) a una perla con un 20% en ganancia de peso, entonces se rociaría bastante material desintegrante sobre la perla en una capa o recubrimiento para agregar 2 gms de peso a la perla. Si uno quiere para agregar el protector de alcohol sobre está perla (que ahora tiene un peso total de 12 gm) en un 50% en ganancia de peso, se podría rociar una cantidad suficiente de material protector de alcohol para llevar el peso total de la perla a 18 gm ((6gm de material protector de alcohol / 12 gm de perla) *100% es 50% en ganancia de peso).

El material protector de alcohol se presenta en la forma de dosificación en una cantidad que proporciona un aumento de peso de porcentaje que varía desde 20% hasta 80%, 30% hasta 70%, 40% hasta 60%, o 45% hasta 55%. Alternativamente el material protector de alcohol se presenta en la forma de dosificación en una cantidad que proporciona un aumento de peso de porcentaje de alrededor de.20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, o 80%.

En una modalidad adicional, la presente invención incluye un desintegrante que se compone de un material hinchable y/o un superdesintegrante .

Los materiales hinchables ejemplares incluyen, pero no se limitan a, agar, ácido alginico, carbómeros, carregenina, acetato de celulosa, quitosano, goma guar, hidroxipropil celulosa, hipromelosa, acetato succinato de hipromelosa, ftalato de hipromelosa, celulosa de metilo, poloxámero, policarbofilo, óxido de polietileno, povidona, hialuronato de sodio, goma de xantano, y zeina. El material hinchable presente en él desintegrante está en una cantidad desde alrededor de 1%, 2%, 3%, 5%, 7%, 9%, 10%, 12%, 14%, 15%, 17%, 19%/ 0%/ 2%/ 23%/ 24%/ 25%/ 27%/ 29%/ 30%/ 32%/ 35%/ 38%/ 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80, 85%, 90%, 95%, 98%, 99%, o 100% (cuando el desintegrante es todo el material hinchable) .

Los superdesintegrantes ejemplares incluyen, pero no se limitan a Polyplasdone® XL o XL-10 ( l-etenilpirrolidin-2-ona, ISP Pharmaceuticalsis, Golumbia, MD) ; alginato de calcio, calcio de carboximetilcelulosa, sodio de carboximetilcelulosa, celulosa, quitosano, dióxido de silicio coloidal, sodio de croscarmelosa, crospovidona, sodio de docusato, goma guar, hidroxipropil celulosa, magnesio aluminio silicato, metilcelulosa, celulosa microcristalina, potasio de polarcrilina, povidona, alginato de sodio, glcolato de almidón de sodio, y almidón. El superdesintegrante se presenta en el desintegrante en una cantidad desde alrededor de 1%, 2%, 3%, 5%, 7%, 9%, 10%, 12%, 14%, 15%, 17%, 19%, 20%, 22%, 23%, 24%, 25%, 27%, .29%, 30%, 32%, 35%, 38%,. 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80, 85%, 90%, 95%, 98%, 99%, o 100% (cuando el desintegrante es todo superdesintegrante) .

El desintegrante (ya sea que comprenda únicamente superdesintegrante o una combinación de superdesintegrante y material hinchable) se presenta en la forma de. dosificación en una cantidad que proporciona un aumento de peso de porcentaje que varia desde alrededor de 20% hasta 80%, 30% hasta 70%, 40% hasta 60%, o 45% hasta 55%. Alternativamente el desintegrante sé presenta en la forma de dosificación en una cantidad que proporciona un aumento de peso de porcentaje de 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, o 80%.

Bajo ciertas circunstancias, el protector de alcohol puede interactua con el agente activo un efecto la disolución/liberación del activo. En consecuencia, en todavía otra modalidad, la composición farmacéutica resistente al alcohol incluye un - material de barrera . colocado entre el agente activo y el protector de alcohol.

EJEMPLOS Los siguientes ejemplos se determinan para ilustrar la presente invención. Se debe entender, sin embargo, que la invención no es para limitarse a las condiciones especificas o detalles descritos en estos- ejemplos.

La Tabla 1 tabula los estudios conducidos en el Cymbalta® duloxetina HCL comercialmente disponible en cápsulas de liberación .inmediata.

EJEMPLO 1 (a y b) Cápsulas de liberación retardada de Cymbalta® comercialmente disponible (duloxetina HC1) 60 mg, (referidas en la presente como perlas "Cymbalta®") liberan 80% de fármaco en 2 hrs en ácido etanólico al 20% (USP I) y substancialmente todo el fármaco se liberó en 2 hrs en ácido etanólico al 40% (USP I) . Perlas Cymbalta* liberan substancialmente todo el fármaco en 2 hrs en ácido etanólico al 20% mientras que usa USP III.

La prueba de disolución adicional se llevó a cabo en HC1 0.1N (dos horas, USP - I y USP III) seguido por solución amortiguadora de fosfato (pH 6.8, 4 horas, USP I y USP III) . Ningún fármaco medible se liberó en el ácido y substancialmente todo el fármaco se liberó en solución amortiguadora de fosfato después de 4 horas.

Tabla 2 tabula. los resultados descritos en los Ejemplos 2-5.

EJEMPLO 2 (a, b, y c) Cymbalta® recubierta con dispersiones entéricas de base acuosa tal como Hidroxil propil metil celulosa Acetato Succinato-HF (AQOAT vendido por Shin-Etsu. Chemical Co . , Ltd. de Japón), Acetato ftalato de polivinilo (SURETERIC* por Colorcon, Inc., Harleysville, PA) y Acetato ftalato de celulosa de base acuosa (AQUACOAT®-CPD por FMC Biopolimero de Philadelphia, PA) liberan substancialmente todo el fármaco en 2 hrs en ácido etanólico al 40%.

EJEMPLO 3 Perlas Cymbalta® recubiertas con Eudragit RS y Eudragit L (50:50) (acrilato de etilo, polímeros de metacrilato de metil, Evonik Industries, Essen GE) (dirigidos a 40% en ganancia de peso) liberan, menos de 20% de fármaco 2 hrs en HC1 etanólico al 20% (USP I) y liberan substancialmente todo el fármaco en 2 hrs en HC1 etanólico al 40%.

El acrilato de etilo, mezcla de metacrilato de metilo se preparó al disolver polímero Eudragit* RS en alcohol deshidratado desnaturalizado en un mezclador puro bajo. El polímero Eudragit®* L se agregó a la solución hasta que se disuelve. El citrato de trietilo y talco se agregaron a la solución y mezclaron hasta que se dispersó bien. La composición final del acrilato de etilo, mezcla de metacrilato de metilo que se recubrió en las perlas Cymbalta* se establece en la Tabla 3.

Tabla 3 Contenido de Sólidos Totales: 11.9% p/p, Contenido de polímero seco .EJEMPLO 4 Las perlas de liberación inmediata de duloxetina ("IR") fabricaron al aplicar la dispersión de duloxetina (Tabla 4) en perlas de azúcar sin peril (Surespheres®, esferas incomparables 30/35, Colorcon Ltd. ) usando un secador por rocío de lecho de fluido (Glatt 1.1).

Tabla 4 Las perlas de Duloxetina IR recubiertas con Eudragit RS y Eudragit® L (acrilato de etilo, polímeros de metacrilato de metilo, Evonik Industries, Essen GE) (50:50, 40:60 y 60:40) (ganancia 30% - 42% en peso objetivo) liberan substancialmente todo el fármaco en 2 hrs en HCl etanólico al 20% (USP I) .

EJEMPLO 5 Las perlas Cymbalta® recubiertas con Eudragit* RS y Eudragit® L (50:50) (acrilato de etilo, polímeros de methacrilato metilo, Evonik Industries, Essen GE) (dirigido 50% en ganancia de peso) rellenadas en V-caps® (capsulas de dos piezas de hidroxipropil metilcelulosa por Capsugel® de Greenwood, SC) liberaron 4% de fármaco en 2 hrs en 20% etanólico (USP I) y 39% fármaco liberado en 2 hrs en ácido etanólico al 40% (USP III).

EJEMPLO 6 Tabulado en la Tabla 5, las perlas recubiertas Duloxetina IR con dispersión de solvente Acetato ftalato de celulosa (CAP) (50% en ganancia de peso dirigido), liberó 25% de fármaco en2 hrs. en HC1 etanólico al 20% (USP I) . La disolución también se llevó a cabo en HC1 0.1N (dos horas, USP I) seguido por solución amortiguadora de fosfato (pH 6.8, 4 horas, USP I) . En 2· hrs en HC1 0.1N, 1.5% de fármaco se liberó. En 4 hrs en solución amortiguadora de fosfato, 60% de fármaco se liberó.

La dispersión de solvente CAP se preparó al disolver CAP en alcohol de isopropilo y agua. A esa solución se le agregó citrato de trietilo y talco. La solución se agitó por 12-15 minutos. La composición de dispersión de solvente CAP final se establece en la Tabla 6.

Tabla 6 · Contenido de Sólido total: 12% p/p, Contenido de polímero seco: 8.6.¾ p/p, Plastificante : 19.77% de polímero EJEMPLO 7 Las perlas Cymbalta® recubiertas con dispersión de solvente CAP (42% en ganancia de pesó) (como se prepara en el Ejemplo 6) liberaron 7% de fármaco en 2 hrs en etanólico al 35% (USP I) y 36% de fármaco en 2 hrs en HC1 etanólico al 40% (USP I) (31% cuando: se utiliza el aparato USP III) (Ver Tabla 5) . La prueba de disolución adicional se llevó a cabo en HC1 0.1N (dos horas, USP I) seguido por solución amortiguadora de fosfato (pH 6.8, 4 horas, USP. I). En 2 hrs en ácido, ningún fármaco medible se liberó. En 4 hrs en solución amortiguadora de fosfato, 65% de fármaco se liberó (USP I) . Utilizando el aparato USP III, ningún fármaco medible se liberó en el ácido (HC1 0.1N, dos horas) y 74% del fármaco se liberó en la solución amortiguadora de fosfato (pH 6.8, 4 horas) .

Los Ejemplos 8-12, tabulados en la Tabla 7, son ilustrativos de las modalidades' de la invención que incorporan un desintegrante, que comprende un agente hinchable y/o un superdesintegrante.

EJEMPLO 8 Las perlas Duloxetina IR. recubiertas con HPMC acuoso (24% en ganancia de. peso) y. dispersión de solvente CAP (60% en ganancia de peso) (84% en ganancia de peso total) (como se prepara en el Ejemplo 6) liberan 70% de fármaco en 2 hrs en HC1 etanólico al 40% (USP I) .

La prueba de disolución adicional se llevó a cabo en HC1 0.1N (dos horas, USP I) seguido por solución amortiguadora de fosfato (pH 6.8, horas, USP I) . Ningún fármaco medible se liberó en ácido después de dos horas en HC1. En 4 hrs en solución amortiguadora de fosfato, 91% de fármaco se liberó.

El recubrimiento de HPMC acuoso se preparó al disolver HPMC y talco en agua y mezclar por 15-30 minutos hasta que todos los componentes se disolvieron. La dispersión resultante se filtró a través de una criba de 150 mieras para remover los agregados. La¦ composición final de la dispersión de HPMC acuoso se establece en la Tabla 8.

Tabla 8 Contenido de sólido total: 12.0% p/p; contenido de polímero seco: 5%,'. Talco: 140% de polímero EJEMPLO 9 Las perlas Cymbalta® recubiertas con alginato de sodio acuoso (25% en ganancia de peso) y dispersión de solvente CAP (75% en ganancia de peso) (101% en ganancia de peso total) (como se prepara en el. Ejemplo 6) liberaron 23% de fármaco en 2 hrs en HC1 etanólico al. 40% (USP I) . Una disolución similar se llevó a cabo utilizando aparato III USP. En 2 hrs en HC1 etanólico al 40%, 17% de fármaco se liberó.

La prueba de disolución adicional se llevó a cabo en HC1 0.1N (dos horas, USP I) seguido por solución amortiguadora de fosfato (pH 6.8, 4' horas, USP I). En 2 hrs en el ácido, ningún fármaco medible se liberó. En 4 hrs en solución amortiguadora de fosfato, 65% de fármaco se liberó. Utilizando el aparato USP III, ningún fármaco medible se liberó en el ácido (HC1 0.1N, dos horas) y 87% del fármaco se liberó en solución amortiguadora de fosfato (pH 6.8, 4 horas ) .

Para preparar la dispersión de alginato de sodio acuoso, una primera solución que contiene citrato de trietilo y talco se preparó en agua. De forma separada, alginato de sodio se mezcló en un mezclador.de vórtice de alto corte. Él alginato de sodio se agregó luego a la primera solución de citrato de trietilo y talco bajo agitación constante por al menos 30 minutos. La composición final de la dispersión de alginato de sodio acuoso se establece. en la Tabla 9.

Tabla 9 Contenido de sólido total: 1.4% p/p, Contenido de polímero seco: 0.85% p/p; Plastificante es 11.7% de polímero seco, talco es 52.9% de polímero seco EJEMPLO 10 Las perlas Cymbalta® recubiertas con HPMC acuoso/Poliplasdona® XL (9% en ganancia de peso) y dispersión de solvente CAP (60% en ganancia de peso) (69% en ganancia de peso total) (como se prepara en Ejemplo 6) , liberaron 35% de fármaco en 2 hrs en HC1 etanólico al 40% (USP I). Una disolución similar se llevó a cabo, utilizando aparato USP III. En 2 hrs en ácido etanólico al 40%, 30% de fármaco se liberó (USP III) .

La prueba de disolución adicional se llevó a cabo en HC1 0.1 N (dos horas, USP -I) seguido por solución amortiguadora de fosfato (pH 6.8, 4 horas, USP I) . Ningún fármaco medible se liberó en ácido. En 4 hrs en. solución amortiguadora de fosfato, 61% de fármaco se liberó (USP I). Utilizando el aparato USP III, ningún fármaco medible se liberó en el ácido (HC1 0.1N, dos horas) y 86% se liberó en. solución amortiguadora de. fosfato (pH 6.8, 4 horas).

Para preparar la dispersión de HPMC/Poliplasdona® XL una primera solución de HPMC se preparó en agua. . De forma separada, crospovidona y talco se mezclaron en un mezclador de vórtice dé alto corte. La dispersión de crospovidona y talco se agregó a la solución HPMC bajo agitación constante por al menos 30 minutos. La . composición final de la dispersión HPMC/Poliplasdona® XL se establece en la Tabla 10.

Tabla 10 Contenido de sólido totál: 8.0% p/p, Contenido de Desintegrante: 0.5% p/p EJEMPLO 11 Las perlas Cymbalta® recubiertas con HPMC acuoso (20% en ganancia de peso) y .dispersión de solvente CAP (43% en ganancia de peso) (63% en ganancia de peso total) (como se prepara en el Ejemplo 6) , liberaron 36% de fármaco en 2 hrs en HC1 etanólico al .40% (USP III).

La prueba de disolución adicional se llevó a cabo en HC1 0.1N (dos horas, USP . III) seguido por solución amortiguadora de fosfato (pH 6.8, 4 horas, USP III). En 2 hrs en el ácido, ningún fármaco medible se liberó. En 4 hrs en solución amortiguadora de fosfato, 92% de fármaco se liberó (USP III).

EJEMPLO 12 Las perlas Cymbalta® recubiertas con HPMC acuoso (20% en ganancia de peso) y dispersión de solvente CAP (75% en ganancia de peso) (95% en ganancia de peso total) (como se prepara en el Ejemplo 6), liberaron 15% de fármaco en 2 hrs en HC1 etanólico al 40% (USP III) y 2% de fármaco en 2 hrs en HC1 etanólico al 20%. (USP III). Las perlas después del estudio de ácido etanólico al 40% se estudiaron para la disolución en solución amortiguadora de fosfato (pH 6.8, 4 horas, USP III), que liberó 55% de fármaco.

La prueba de disolución adicional se llevó a cabo en HC1 0.1 N (dos horas, USP III) seguido. por solución amortiguadora de fosfato (pH 6.8, 4 horas, USP III). En 2 hrs en el ácido, ningún fármaco medible se liberó. En 4 hrs en solución amortiguadora de fosfato, 97% de fármaco se liberó.

Las características de disolución del Ejemplo 12 se estudiaron también baj-o condiciones ligeramente diferentes. La composición se. colocó en HC1 0.1 N/ácido etanólico al 40% (2 horas) seguido por solución amortiguadora de fosfato (4 horas) (USP III) . Los resultados de esta prueba de disolución secuencial se muestran en La Figura 8.

EJEMPLO 13 Las características de disolución de TriLipix® (cápsulas de liberación retardada de fenofibrato de . colina para administración oral) se estudiaron. Cada cápsula de liberación retardada contiene mini-comprimidos de recubierta entérica, compuestos de fenofibrato de colina. El ácido fenofibrico, metabolito activo de fenofibrato de colina, tiene solubilidad acuosa mayor que fenofibrato en pH alcalino. La FDA y Abbott agregan que una prueba de disolución representativa/liberación en ácido (pH 3.5) es más informativa de la actividad de fármaco. Ver NDA 22-224 Clinical Pharmacology and Biopharmaceutics sección 2.6, páginas 46-48. En consecuencia, TriLipix® comercialmente disponible (cápsulas de . liberación retardada) libera alrededor de 8% del. fármaco en 2 hrs en ácido etanólico al 20% (pH 3.5) (USP Aparato II), y libera mayor que 58% del fármaco en 2 hrs en ácido etanólico al 40% (pH 3.5) (USP Aparato II). Ver Figura 9. La disolución posterior en solución amortiguadora de' fosfato (pH 6.8) demuestra que 100% del fármaco se liberó de la formulación de liberación retardada después de 6 horas.

Los mini-comprimidos TriLipix® se recubrieron con dispersión de solvente Acetato ftalato de celulosa (CAP)- en una cantidad de alrededor de 30% en ganancia de peso. La Figura 10 muestra la disolución y liberación de ácido fenofibrico para esta formulación recubierta. Ningún fármaco medible se liberó en 2 hrs en 0%, '20%, y ácido etanólico al 40% (pH 3.5) (USP Aparato II). La disolución posterior en solución amortiguadora de fosfato (pH 6.8) demuestra que 100% del fármaco se liberó de la formulación de liberación retardada después de 6 horas.

EJEMPLO' 14 Las perlas Nexium® sé estudiaron en ácido etanólico al 20% y 40% (Figura 11) y descarga de dosis completa se observó en ácido etanólico al 40%. Las perlas Nexium® se recubrieron con una dispersión de solvente de acetato ftalato de celulosa similar (63% en ganancia de peso) como se describió en el Ejemplo 6. Esta formulación libera 20% del fármaco en HC1 etanólico al 40% y 80% del fármaco se liberó en solución amortiguadora de fosfato pH 6.8 (Figura 12). Las perlas Nexium® también sé recubrieron con dispersión de solvente de acetato ftalato de celulosa para obtener a 77% en ganancia de peso, que liberó 1.5% del fármaco en HC1 etanólico al 40% y 90% de fármaco se liberó en pH 6.8 solución amortiguadora de fosfato (Ver también Figura 12). Las perlas Nexium® y Perlas Nexium® recubiertas, con CAP (77% en ganancia de peso) no libera una cantidad medible de fármaco en HC1 0.1N y 90% del fármaco se liberó en solución amortiguadora de fosfato pH 6.8 (Figura 13) . Las perlas Nexium® recubiertas con CAP (77% en ganancia de peso) · no liberaron una cantidad medible de fármaco en HC1 etanólico al 30% y 90% del fármaco se liberó en solución amortiguadora de fosfato pH .6.8 (Figura 13) ..

Las perlas Nexium® recubiertas con dispersión de solvente. Eudragit® S (a un 30% en. ganancia de peso), que liberaron 60% del fármaco en HC1 etanólico al 40% (Figura 14). Para preparar la dispersión Eudragit® S, los materiales mostrados en la Tabla 11 se mezclaron en un mezclador de bajo corte. El agua e IPA se agregó lentamente hasta que la mezcla se disolvió. El citrato de trietilo y el talco se agregaron y agitaron por 12-15 min.

Tabla 11 Las perlas se recubrieron¦ usando un equipo de recubrimiento de lecho fluidizado.

Claims (31)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito' la presente invención, se considera como novedad, y por lo tanto se reclama como . propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica resistente al alcohol caracterizada porque comprende: (i) un agente actíve(ii) un sistema entérico; (iii) un protector de alcohol en una cantidad suficiente para prevenir liberación del agente activo en la presencia de alcohol.

2. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el protector de alcohol se selecciona del grupo que consiste de un acetato ftalato de celulosa DE base orgánica, ftalato. de hipromelosa, Eudragit . S, y una mezcla de Eudragit L 30 D-55 y Eudragit L 100-55.

3. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la cantidad de protector de alcohol suficiente para prevenir la liberación del agente activo en la presencia de alcohol es una cantidad seleccionada del grupo que consiste del 10% hasta 500%, 20% hasta 80%,' 30% hasta 70%, 40% hasta 60%, y 45% hasta 55% en ganancia de peso.

4.. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la cantidad de protector de alcohol suficiente para prevenir la liberación del agente activo en la presencia de alcohol- es una cantidad seleccionada del grupo que consiste dé 20%., 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 100%, 150%, 200%, 250%, 300%, 350%, 400%, 450% y 500% en ganancia de peso.

5. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la liberación del agente activo en la presencia de alcohol se define por un porcentaje de agente activo liberado, cuyo porcentaje se selecciona del grupo que consiste de menos de o alrededor de 1%, 2%, 5%, 8%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, o 99%' en HC1 etánólico al 40% en 2 horas.

6. La composición de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque después de. colocar en el HC1 etánólico al 40% por 2 horas, la composición se coloca en solución amortiguadora de fosfato (pH 6.8) por 4 horas, y una cantidad seleccionada del grupo que consiste de más que o alrededor de 1%, 2%, 5%, 8%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, y 99% del agente activo se libera de la composición.

7. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la liberación del agente activo en la presencia de alcohol se define por un porcentaje de agente activo liberado, cuyo porcentaj e · se selecciona del grupo que consiste de menos de o alrededor de 1%, 2%, 5%, 8%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, o 99% en el HCl etanólico al 20% en 2 horas.

8. La composición de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque después de colocar en el HCl etanólico al 20% por 2 horas, la composición se coloca en solución amortiguadora de fosfato (pH 6.8) por 4 horas, y una cantidad seleccionada del grupo que consiste de más que o alrededor de 1%, 2%, 5%, 8%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, :y 99% del agente activo se libera de la composición.

9. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque una cantidad seleccionada del grupo que consiste de menos de o alrededor de 1%, 2%/ 5%, 8%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 95%, y 99% de agente activo se libera de la composición en HCl 0.1N en 2 horas.

10. La composición de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque después de colocar en el HCl 0.1N por 2 horas, la composición se coloca en solución amortiguadora de fosfato (pH 6.8) por 4 horas, y una cantidad seleccionada del grupo que consiste de más que o alrededor de 1%, 2%, 5%, 8%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, y 99% del agente activo se libera de la composición.

11. La composición de conformidad con la reivindicación I, caracterizada porque una cantidad seleccionada del grupo que consiste de más que o alrededor de 1%, 2%, 5%, 8%, 10%, 15%, 20%, 25%,. 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, y 99% del agente activo se libera de la composición en solución amortiguadora de fosfato (pH 6.8) en 4 horas.

12. La composición de conformidad con la reivindicación II, caracterizada porque antes de colocar en solución amortiguadora de fosfato (pH 6.8 por 4 horas, la composición se ha expuesto al HC1 etanólico al 40% por 2 horas, y menos de o alrededor de 1%, 2%, 5%, 8%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, - 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, o 99% del agente activo se libera.

13. La composición de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque el porcentaje de agente activo liberado es menos de o alrededor, de 35% en HC1 etanólico al 40% en 2 hrs .

14. La composición de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque el porcentaje de agente activo liberado es menos de o alrededor de 25% en HC1 etanólico al 20% en 2 hrs .

15. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el agente activo seleccionado del grupo que consiste.de HC1 duloxetina, esomeprazol, rabeprazol sódico, mesalamina, budesonida, lamotrigina, dexlansoprazol , pancreatina, pancrelipasa, divalproex sódico, omeprazol, lanzoprazol, diclofenaco sódico, ácido valproico, ácido fenofibrico, didanosina, aspirina, bisacodilo, naproxeno, eritromicina, rabeprazol sódico, vacuna de adenovirus tipo 4, calcitonina, darapladib, mesalzina, ácido alendrónico, eprotiroma, NE-F (Factor Nefrítico), glatiramer, CH-1504, compuesto de bifosfonato (ácido zoledrónico) , mercaptamina, larazotida, insulina oral, y mezclas o combinaciones de los mismos. '

16. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada ·. porque el sistema entérico evita liberación del agente activo en el estómago.

17. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el sistema entérico se incorpora en la composición en una forma seleccionada del grupo que consiste de un recubrimiento, una capa, una matriz, y combinaciones de los mismos.

18. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el sistema entérico comprende componentes seleccionados del grupo que consiste de acetato succinato de hidroxipropil metil celulosa acuoso y de base orgánica, acetato ftalato de polivinilo, acetato ftalato de celulosa de base orgánica, y copolimeros aniónicos poli (ácido metacrilico-co-acrilato de etilo) . ¦ ·

19. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque comprende un desintegrante seleccionado del grupo que consiste de un material hinchable, un superdesintegrante, y mezclas o combinaciones de los mismos.

20. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque comprende un material de barrera colocado entre el agente activo y el protector de alcohol.

21. Un método para tratar una enfermedad con una recubierta entérica, formulación de agente activo resistente al alcohol, el método caracterizado porque comprende: identificar a un paciente susceptible a ingestión de alcohol concurrente durante periodos de tiempo en que el agente activo residiría en el estómago del paciente; Seleccionar la formulación de agente activo resistente al alcohol, de recubrimiento entérico, adecuada para tratar la enfermedad sobre una formulación comercialmente equivalente; y administrar a un paciente aquejado con la enfermedad la formulación de agente activo resistente al. alcohol, de recubrimiento entérico.

22. Una composición farmacéutica resistente al alcohol caracterizada porque comprende un agente activo y un protector de alcohol, cuya formulación protegida de alcohol libera el agente activo en una cantidad que es menos de una cantidad de agente activo liberada por una formulación comercialmente equivalente cuando tanto la formulación protegida de alcohol como la formulación comercialmente equivalente se colocan en el mismo ambiente de alcohol.

23. Una composición farmacéutica resistente al alcohol caracterizada porque comprende un agente activo y un protector de alcohol, cuya formulación protegida de alcohol libera menos de 5% del agente activo en ácido etanólico al 40% (HC1 0.1N) en 2 horas, y tiene un perfil de disolución similar en solución amortiguadora de fosfato pH 6.8 en 4 horas cuando se compara con una formulación comercialmente equivalente.

24. Una composición farmacéutica resistente al alcohol caracterizada porque comprende un agente . activo y un protector de alcohol, cuya formulación protegida de alcohol tiene un perfil de disolución in vitro similar en HC1 0.1N en 2 horas seguido por solución amortiguadora de fosfato pH 6.8 en 4 horas cuando se compara con una formulación comercialmente equivalente.

25. Una composición farmacéutica resistente al alcohol caracterizada porque comprende: un núcleo inerte; una capa de agente activo colocado alrededor del núcleo; una capa entérica colocada alrededor del agente activo; y un recubrimiento de protector de alcohol colocado alrededor del recubrimiento entérico en una cantidad suficiente para prevenir la liberación del agente activo en la presencia de alcohol.

26. La composición de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada además porque comprende una capa de barrera colocada entre el recubrimiento entérico y el protector de alcohol.

27. La composición de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque el protector de alcohol se selecciona del grupo que consiste.de una acetato ftalato de celulosa de base orgánica', ftalato de hipromelosa, Eudragit S, y una mezcla de Eudragit L 30 D-55 y Eudragit L 100-55.

28. La composición de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque la cantidad de protector de alcohol suficiente para prevenir la liberación del agente activo en la presencia de alcohol es- una cantidad seleccionada del grupo que consiste del 20% hasta 80%, 30% hasta. 70%, 40% hasta 60%, y 45% hasta 55% en ganancia de peso.

29. La composición de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada porque la capa entérica comprende componentes seleccionados del grupo que consiste de HPMC-AS acuoso . o de base orgánica, ¦ PVAP CAP acuosa o de base orgánica, poli . (ácido . metacrilico-co-acrilato de etilo) Eudragit S, y mezclas o combinaciones de los mismos.

30. La composición de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque el protector de alcohol, capa entérica, agente activo, y núcleo inerte forman una pluralidad de perlas de multiparticula administradas en una cápsula.

31. La composición de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque menos de 5% del agente activo se libera en ácido etanólico al 40% (HC1 0.1N) en 2 horas, y en donde el perfil de disolución in vitro de la composición en HC1 0.1N en 2 horas seguido por solución amortiguadora de fosfato pH 6.8 en horas tiene un valor f2 =50 comparado con una formulación comercialment'e equivalente.