RU2811409C2

RU2811409C2 - Спиртоустойчивые составы лекарственных средств

Info

Publication number: RU2811409C2
Application number: RU2021117700A
Authority: RU
Inventors: Кларк ОЛФИН; Эдвин УОЛШ
Original assignee: Джазз Фармасьютикалз Айрлэнд Лимитед
Priority date: 2018-11-19
Filing date: 2019-11-19
Publication date: 2024-01-11

Abstract

Группа изобретений относится к области фармацевтики, а именно к фармацевтическому составу, содержащему ядро-носитель лекарственного средства, покрытое пленкой, и к применению указанного состава. Фармацевтический состав, содержащий ядро-носитель лекарственного средства, покрытое пленкой, где ядро-носитель лекарственного средства содержит гамма-гидроксибутират (GHB) или его фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, и где покрытие из пленки включает смесь полимеров, включающую этилцеллюлозу и полиметакрилатный полимер, расположенную поверх ядра-носителя лекарственного средства; и где полиметакрилатный полимер в смеси полимеров представляет собой сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата, сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата, или сополимер метилакрилата, метилметакрилата и метакриловой кислоты, и где этилцеллюлоза и полиметакрилатный полимер присутствуют в массовом соотношении этилцеллюлоза : полиметакрилатный полимер от 3:1 до 1:3. Применение вышеуказанного состава для лечения для лечения нарушения сна, злоупотребления наркотиками, отмены алкоголя и/или опиатов, пониженного уровня гормона роста, тревожности, аналгезии, эффектов при определенных неврологических расстройствах, таких как болезнь Паркинсона, депрессия, фибромиалгия, определенных эндокринных нарушений и для защиты тканей после гипоксии/аноксии, например, при инсульте или инфаркте миокарда, или повышенном уровне внутричерепного давления, чрезмерной дневной сонливости, катаплексии, сонного паралича, апноэ, нарколепсии, нарушений времени сна, расстройства поведения в фазе быстрого сна (РПБС), гипнагогических галлюцинаций, микропробуждения в период сна, бессонницы, эссенциального тремора и ночного миоклонуса. Вышеуказанная группа изобретений представляет лекарственные формы, устойчивые к сбросу дозы под действием спирта. 2 н. и 6 з.п. ф-лы, 33 ил., 15 табл., 15 пр.

Description

РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

[0001] Данная заявка испрашивает приоритет по заявке США с серийным номером 62/769380, поданной 19 ноября 2018 г., и по заявке США с серийным номером №62/769382, поданной 19 ноября 2018 г., каждая из которых включена в данный документ в полном объеме посредством ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0002] Данное изобретение относится к составам с модифицированным высвобождением терапевтических средств, таких как гамма-гидроксибутират (GHB или оксибат), парацетамол, опиоиды или опиаты, которые устойчивы к вызванному спиртом сбросу дозы. Данное изобретение, в частности, применимо к терапевтическим средствам, которые вызывают серьезные клинические последствия вызванного спиртом сброса дозы (например, GHB, парацетамол, кодеин или оксикодон). Данное изобретение также относится к способам безопасного введения таких терапевтических средств (например, GHB, парацетамол, кодеин или оксикодон), способам изготовления составов и способам их применения для лечения нарушений сна, таких как апноэ, нарушения времени сна, нарколепсия, катаплексия, сонный паралич, гипнагогические галлюцинации, микропробуждения в период сна, бессонница и ночной миоклонус.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0003] «Сброс дозы» относится к непреднамеренному быстрому высвобождению лекарственного средства, содержащегося в лекарственной форме, в течение короткого периода времени. Сброс дозы представляет значительный риск для пациентов из-за проблем с безопасностью и/или снижения эффективности, особенно в лекарственных формах для перорального применения, где активное лекарственное средство может присутствовать в относительно высоких количествах, и особенно когда предполагается, что лекарство высвобождается медленно. Многие лекарственные формы для перорального применения с модифицированным высвобождением уязвимы к «вызванному спиртом сбросу дозы», которые, в зависимости от «сбрасываемого» лекарственного средства, также могут вызывать серьезные побочные эффекты.

[0004] Определенные препараты, в том числе GHB (коммерчески продаваемый как Xyrem®), могут вызывать угнетение дыхания, расстройство дыхания или изменение восприимчивости, если большие количества высвобождаются из-за сброса дозы. FDA требует, чтобы к таким лекарствам предоставлялась строгая важная информация о безопасности, в которой должно быть четко указано, что при приеме этих препаратов нельзя употреблять алкоголь. Таким образом, ответственность за регулирование времени употребления алкоголя по сравнению приемом лекарственного средства, ложится на пользователя. Поскольку известно, что алкоголь влияет на суждение, существует риск того, что кто-то в состоянии алкогольного опьянения существует риск приема этих типов средств даже после употребления значительного количества алкоголя. Таким образом, существует потребность в составах с модифицированным высвобождением, которые могут предотвращать или задерживать высвобождение таких лекарственных средств в присутствии алкоголя, который был проглочен намеренно или случайно.

[0005] Разработка лекарственных форм для перорального применения с модифицированным высвобождением изучается в течение многих лет, и для этого часто используют несколько механизмов управления скорости высвобождения. Типичные механизмы управления скорости высвобождения включают набухающие полимеры, гелевые матрицы и полимерные покрытия.

[0006] Проблема сброса дозы в присутствии алкоголя до сих пор не решена удовлетворительным образом. Соответственно, в данной области существует потребность в создании лекарственных форм для перорального применения с модифицированным высвобождением, которые имеют сниженный потенциал к сбросу дозы в присутствии алкоголя, особенно при увеличивающихся концентрациях алкоголя. Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что путем покрытия ядра, содержащего лекарство, определенной смесью полимеров, нормальное высвобождение лекарства происходит при воздействии низких уровней алкоголя; однако высвобождение лекарства быстро и значительно снижается по мере увеличения количества алкоголя.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0007] Данное изобретение преодолеваетнедостатки предшествующего уровня техники, предлагая лекарственные композиции, устойчивые к сбросу дозы под действием спирта. Одним из вариантов осуществления лекарственное средство является гамма-гидроксибутиратом (GHB) или его солью. Другие варианты осуществления представляют собой лекарственные средства, применяемые при легкой, умеренной и/или сильной боли, включая парацетамол, опиоиды или опиаты. В определенных вариантах осуществления опиоид или опиат выбирают из кодеина, морфина, метадона, бупренорфина, гидрокодона или оксикодона. Композиции по изобретению могут также подавлять высвобождение этих лекарственных средств после воздействия алкоголя и иметь скорректированные свойства растворения лекарственного продукта при воздействии на композицию алкоголя увеличивающихся концентраций. Один вариант осуществления данного изобретения также предлагает способы лечения ряда состояний, поддающихся лечению GHB, парацетамолом, опиоидом и/или опиатом, называемых в данном документе «терапевтическими категориями». Терапевтические категории для данного изобретения включают, но не ограничиваются ими, нарушения сна, злоупотребление наркотиками, отмену алкоголя и/или опиатов, пониженный уровень гормона роста, тревожность, аналгезию (включая лечение легкой, умеренной и/или сильной боли; включая острую, хроническую, прорывную, соматическую, висцеральную или невропатическую боль), эффекты при некоторых неврологических расстройствах, таких как болезнь Паркинсона, депрессия, определенные эндокринные нарушения и защиту тканей после гипоксии/аноксии, например, при инсульте или инфаркте миокарда, или повышенном уровень внутричерепного давления или другие состояния, поддающиеся лечению с помощью GHB, парацетамола, опиоидов или опиатов.Профилактика сброса дозы под действием спирта особенно актуальна при отмене алкоголя, опиоидов и/или опиатов.

[0008] Один вариант осуществления изобретения представляет собой пероральный состав с повышенной устойчивостью к растворению, опосредованному спиртом, содержащий по меньшей мере одну популяцию ядер-носителей лекарственного средства, содержащих по меньшей мере одно терапевтическое средство; причем указанное ядро покрыто одним или более функциональными покрытиями; и причем указанное одно или более функциональныхпокрытий содержат полимерную смесь целлюлозных полимеров и полиметакрилатов. В некоторых вариантах осуществления ядро-носитель лекарственного средства содержит гранулы, наночастицы, микрочастицы, шарики, пеллеты, мини-таблетки, таблетки и/или капсулы (твердые и/или мягкие желатиновые) или их комбинацию. В других вариантах осуществления ядро-носитель лекарственного средства содержит кристаллы лекарственного средства. Меньшие ядра-носители лекарственного средства или кристаллы лекарственного средства могут иметь более толстые пленочные покрытия из-за большей площади поверхности и существенно более толстых слоев геля в присутствии этанола. В некоторых вариантах осуществления ядро-носитель лекарственного средства может иметь размер и/или форму пеллеты, шарика, мини-таблетки или таблетки.

[0009] В некоторых вариантах осуществления полимерная смесь содержит этилцеллюлозу и полиметакрилат. В определенных вариантах осуществления этилцеллюлоза и полиметакрилатный полимер присутствуют в массовом соотношении этилцеллюлоза:полиметакрилатный полимер от 50:1 до 1:50, от 25:1 до 1:25, от 10:1 до 1:10, от 5:1 до 1:5 или от 3:1 до 1:3. В конкретных вариантах осуществления этилцеллюлоза и полиметакрилатный полимер присутствуют в массовом соотношении этилцеллюлоза:полиметакрилатный полимер от 3:1 до 1:3. В других вариантах осуществления этилцеллюлоза и полиметакрилатный полимер присутствуют в массовом соотношении этилцеллюлоза:полиметакрилатный полимер от 3:1 до 1:3, от 2:1 до 1:2 или 1:1. В других вариантах осуществления этилцеллюлоза и полиметакрилатный полимер присутствуют в массовом соотношении этилцеллюлоза: полиметакрилатный полимер 3:1, 2:1, 3:2, 1: 1, 2:3, 1:2 или 1:3. В некоторых вариантах осуществления полиметакрилат представляет собой метилметакрилат. В других вариантах осуществления полиметакрилат представляет собой сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата. В конкретных вариантах осуществления полиметакрилат представляет собой сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата в соотношении 1:1.

[0010] В определенных вариантах осуществления полимерная смесь включает по меньшей мере два растворимых в спирте полимера.

[0011] В других вариантах осуществления полимерная смесь содержит по меньшей мере один полимер со свойствами pH-зависимого растворения и по меньшей мере один полимер со свойствами pH-независимого растворения.

[0012] В некоторых вариантах осуществления полимерная смесь содержит по меньшей мере два полимера со свойствами pH-независимого растворения или по меньшей мере два полимера со свойствами pH-зависимого растворения.

[0013] В некоторых вариантах осуществления полимер со свойствами pH-зависимого растворения выбран из этилцеллюлозы и/или сополимера этилакрилата с метилметакрилатом и/или сополимера этилакрилата, метилметакрилата и хлорида триметиламмониоэтилметакрилата. В конкретных вариантах осуществления сополимер этилакрилата, метилметакрилата и хлорида триметиламмониоэтилметакрилата присутствует в соотношении около от 1:2:0,1 до 1:2:0,2.

[0014] В некоторых вариантах осуществления полимер со свойствами pH-зависимого растворения выбран из сополимера этилакрилата и метакриловой кислоты и/или сополимера бутилметакрилата-(2-диметиламиноэтил)метакрилата и метилметакрилата и/или сополимера метилметакрилата метакриловой кислоты, и/или сополимера метилакрилата, метилметакрилата и метакриловой кислоты. В конкретных вариантах осуществления сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата представляет собой сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата в соотношении 1:1.

[0015] В некоторых вариантах осуществления пероральный состав дополнительно содержит второе полимерное пленочное покрытие или верхнее покрытие. В определенных вариантах осуществления второе полимерное пленочное покрытие или верхнее покрытие содержит один полимер (предпочтительно этилцеллюлозу) или смесь по меньшей мере двух полимеров (например, этилцеллюлозы и полиметакрилата). В определенных вариантах осуществления второе полимерное пленочное покрытие или верхнее покрытие дополнительно содержит полисахаридную камедь, такую как гуммиарабик, гуаровую камедь, трагакантовую камедь или ксантановую камедь. В определенных вариантах осуществления второе полимерное пленочное покрытие или верхнее покрытие содержит альгиновую кислоту или ее соль.

[0016] В некоторых вариантах осуществления терапевтическое средство выбрано из GHB и фармацевтически приемлемых солей, гидратов, таутомеров, сольватов, изотопологов и комплексов GHB. Предпочтительно соль GHB выбрана из оксибата натрия, оксибата кальция, оксибата калия, оксибата магния или их комбинаций, см. патент США №8591922 или 9132107, которые включены в данный документ в полном объеме посредством ссылки. В некоторых вариантах осуществления GHB присутствует в виде пролекарственного средства или конъюгата лекарственного средства. В других вариантах осуществления терапевтическое средство выбрано из парацетамола, опиоида или опиата и фармацевтически приемлемых солей, гидратов, таутомеров, сольватов, изотопологов и комплексов парацетамола, опиоидов или опиатов. В конкретных вариантах осуществления терапевтическое средство выбрано из парацетамола, кодеина или оксикодона и фармацевтически приемлемых солей, гидратов, таутомеров, сольватов, изотопологов и комплексов парацетамола, кодеина или оксикодона.

[0017] В некоторых вариантах осуществления предложен пероральный состав, устойчивый к вызванному спиртом сбросу дозы. В определенных вариантах осуществления предложен пероральный состав, в котором состав корректируется для достижения требуемой кинетики высвобождения лекарственного средства, включая, но не ограничиваясь, немедленное, замедленное или отсроченное высвобождение, для достижения целевого фармакокинетического профиля in vivo для указанного лекарственного средства.

[0018] В некоторых вариантах осуществления пероральный состав содержит популяцию ядер-носителей лекарственного средства, содержащих терапевтическое средство. В других вариантах осуществления пероральный состав содержит две или более популяций ядер-носителей лекарственного средства, содержащих терапевтическое средство.

[0019] В некоторых вариантах осуществления пероральный состав содержит одну или несколько популяций ядер-носителей лекарственного средства с немедленным высвобождением (IR), которые обеспечивают немедленное высвобождение терапевтического средства в отсутствие этанола. В конкретных вариантах осуществления ядра-носители лекарственного средства IR высвобождают от около 70% до около 100% терапевтического средства после около от 5 минут до около 60 минут пребывания в водном буфере. В некоторых вариантах осуществления ядра-носители лекарственного средства IR высвобождают от около 70% до около 100% терапевтического средства после от около 5 минут до около 60 минут пребывания в водном буфере. В конкретных вариантах осуществления ядра-носители лекарственного средства IR высвобождают около 70-80%, 70-90%, 70-100%, 80-90%, 80-100% или 90-100% терапевтического средства около за 5-10, 5-15, 5-20, 5-30, 5-45, 5-60, 10-15, 10-20, 10-30, 10-45, 10-60, 15-30, 15-45, 15-60, 20-30, 20-45, 20-60, 30-45, 30-60 или 45-60 минут.

[0020] В некоторых вариантах осуществления пероральный состав содержит одну или несколько популяций ядер-носителей лекарственного средства с замедленным высвобождением (SR), которые обеспечивают профиль замедленного высвобождения терапевтического средства в отсутствие этанола. В конкретных вариантах реализации профиль замедленного высвобождения обеспечивает высвобождение не более чем от около 10% до около 50% терапевтического средства в течение около 1 часа нахождения в водном буфере, от около 20% до около 70% высвобождения в течение около от 2 часов до около 4 часа пребывания в водном буфере и от около 50% до около 80% высвобождения в течение от около 4 часов до около 10 часов пребывания в водном буфере.

[0021] В некоторых вариантах осуществления пероральный состав содержит одну или несколько популяций ядер-носителей лекарственного средства с отстроченным высвобождением (DR), которые обеспечивают профиль отстроченного высвобождения терапевтического средства в отсутствие этанола. В некоторых вариантах осуществления высвобождение терапевтического средства задерживается во время прохождения через желудок после приема внутрь. В конкретных вариантах осуществления высвобождение терапевтического средства задерживается во время прохождения через желудок после приема внутрь и имеет не более чем около от 0% до 40% высвобождения терапевтического средства в течение около от 1 часа до около 2 часов нахождения в кислом водном буфере (pH <5). В других вариантах осуществлениявысвобождение терапевтического средства задерживается во время воздействия кислого водного буфера (pH <5), а затем высвобождение терапевтического средства увеличивается после того, как состав впоследствии подвергается воздействию некислотного (pH > 5) водного раствора, таким образом, высвобождение терапевтического средства увеличивается от около 50% до около 100% высвобождения в течение около 1 часа нахождения в указанном некислотном водном растворе; или от около 10% до около 70% высвобождения в течение от около 1 часа до около 4 часов нахождения в указанном некислотном водном растворе.

[0022] В некоторых вариантах осуществления скорость высвобождения терапевтического средства из состава демонстрирует отсутствие значительного изменения скорости высвобождения при воздействии от около 5 до около 40% этанола (об./об.) по сравнению с тем, когда указанный этанол отсутствует. В некоторых вариантах осуществления скорость высвобождения терапевтического средства из состава при воздействии от около 5% до около 40% этанола (об./об.) находится в пределах около 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20% или 25% или более высвобождения при отсутствие этанола. В некоторых вариантах осуществления скорость высвобождения терапевтического средства из состава демонстрирует отсутствие значительного изменения скорости высвобождения при воздействии около 5%, около 10%, около 15%, около 20%, около 25%, около 30%, около 35% или около 40% этанола (об./об.) по сравнению с тем, когда указанный этанол отсутствует. В некоторых вариантах осуществления скорость высвобождения терапевтического средства из состава при воздействии от около 5% до около 40% или около 5%, около 10%, около 15%, около 20%, около 25%, около 30%, около 35% или около 40% этанола (об./об.) находится в пределах около 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20% или 25% или более высвобождения при отсутствие этанола. В конкретных вариантах осуществления скорость высвобождения терапевтического средства измеряется с применением испытания растворения in vitro и от около 5% до около 40%, около 5%, около 10%, около 15%, около 20%, около 25%, около 30%, около 35% или около 40% этанола (об/об) присутствует в кислом водном буфере. В некоторых вариантах осуществления коэффициент сходства F2 используется для определения того, демонстрирует ли скорость высвобождения терапевтического средства из ядер-носителя лекарственного средства значительное изменениепри воздействии от около 5% до около 40%, или около 5%, около 10%, около 15%, около 20%, около 25%, около 30%, около 35% или около 40% этанола (об./об.) по сравнению с тем, когда указанный этанол отсутствует. Коэффициент сходства F2 описан в Shah, VP et al.,In vitro Dissolution Profile Comparison - Statistics and Analysis of the Similarity Factor, f2. Pharm, (1998) 15 (6), включенный в данный документ посредством ссылки в полном объеме.

[0023] В некоторых вариантах осуществления скорость высвобождения терапевтического средства из состава или ядра-носителя лекарственного средства снижается по меньшей мере на 5%, по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 60% или более при воздействии около 5%, около 10%, около 15%, около 20%, около 25%, около 30%, около 35% или около 40% этанола (об./об.) по сравнению со скоростью высвобождения указанного терапевтического средства при отсутствие этанола.

[0024] В некоторых вариантах осуществления скорость высвобождения терапевтического средства из состава или ядра-носителя лекарственного средства снижается не более чем на около 5%, на около 10% или на около 15% при воздействии около 5% этанола (об./об.) по сравнению со скоростью высвобождения указанного терапевтического средства при воздействии этанола на более высоких уровнях более чем 5% (об./об.).

[0025] В некоторых вариантах осуществления скорость высвобождения терапевтического средства из состава или ядра-носителя лекарственного средства снижается не более чем на около 5%, на около 10% или на около 15% при воздействии около 10% этанола (об./об.) по сравнению со скоростью высвобождения указанного терапевтического средства при воздействии этанола на более высоких уровнях, более чем 10% (об./об.).

[0026] В некоторых вариантах осуществления скорость высвобождения терапевтического средства из состава или ядра-носителя лекарственного средства снижается не более чем на около 5%, на около 10% или на около 15% при воздействии около 15% этанола (об./об.) по сравнению со скоростью высвобождения указанного терапевтического средства при воздействии этанола на более высоких уровнях более чем 15% (об./об.).

[0027] В некоторых вариантах осуществления скорость высвобождения терапевтического средства из состава или ядра-носителя лекарственного средства снижается не более чем на около 5%, на около 10% или на около 15% при воздействии около 20% этанола (об./об.) по сравнению со скоростью высвобождения указанного терапевтического средства при воздействии этанола на более высоких уровнях, более чем 20% (об./об.).

[0028] В некоторых вариантах осуществления скорость высвобождения терапевтического средства из состава или ядра-носителя лекарственного средства снижается при воздействии от около 10% до около 40% этанола (об./об.) по сравнению с тем, когда указанный этанол отсутствует. В некоторых вариантах осуществления скорость высвобождения терапевтического средства из состава демонстрирует зависящее от концентрации этанола снижение высвобождения при добавлении от около 10% до около 40% этанола (об./об.) к кислому водному буферу. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления скорость высвобождения терапевтического средства из состава снижается по мере увеличения концентрации этанола.В некоторых вариантах осуществления концентрация этанола составляет по меньшей мере около 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40% или более 40% (об./об.). В конкретных вариантах осуществления концентрация этанола составляет по меньшей мере около 10% (об./об.) или более; по меньшей мере около 20% (об./об.) или более; по меньшей мере около 30% (об./об.) или более; или по меньшей мере около 40% (об./об.) или более.

[0029] В некоторых вариантах осуществления скорость высвобождения терапевтического средства из состава или ядра-носителя лекарственного средства снижается при воздействии от около 5% до около 40% этанола (об./об.) по сравнению с тем, когда указанный этанол отсутствует. В некоторых вариантах осуществления скорость высвобождения терапевтического средства из состава демонстрирует зависящее от концентрации этанола снижение высвобождения, когда к кислому водному буферу добавляют от около 5% до около 40% этанола. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления скорость высвобождения терапевтического средства из состава снижается по мере увеличения концентрации этанола.В некоторых вариантах осуществления концентрация этанола составляет по меньшей мере около 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40% или более 40%. В конкретных вариантах осуществления концентрация этанола составляет, по меньшей мере, около 10% или более; по меньшей мере около 20% или более; по меньшей мере около 30% или более; или по меньшей мере около 40% или более.

[0030] В некоторых вариантах осуществления скорость высвобождения или процент высвобождения терапевтического средства измеряется с применением испытания растворения in vitro, в котором от около 5% до около 40% этанола (об./ об.) присутствует в кислотном буфере. В конкретных вариантах осуществления скорость высвобождения или процент высвобождения терапевтического средства измеряется с применением испытания растворения in vitro, в котором от около 5% до около 40% этанола (об./об.) присутствует в кислотном буфере в течение до двух часов. Считается, что измерение зависящих от этанола скоростей растворения в присутствии этанола имитирует употребленный алкоголь, который будет присутствовать в среде желудка с низким pH (см. Rubbens J., et al., Gastric and Duodenal Ethanol Concentrations after intake of Alcoholic Beverages in Postprandial Conditions. Molecular Pharmaceutics, (2017) 14(12), включено в данный документ посредством ссылки в полном объеме). В конкретных вариантах осуществления процент высвобождения или скорость высвобождения терапевтического средства измеряется in vitro с применением стандартного испытания на растворение Фармакопеи США (USP). Например, в некоторых вариантах осуществления испытание проводят с использованием аппарата для растворения типа 2 в соответствии с Фарм. США (лопасть), работающего при 100 об/мин, как в патенте США №2012/0076865, по этапам:

(a) Этап I: воздействие на состав 750 мл раствора 0,1 н соляной кислоты (HCl) (приблизительно pH 1,2) при 37°C в течение 15 минут или 2 часов;

(b) Этап II: добавление 250 мл 0,316 М трис-буфера (дегазированного и предварительно уравновешенного до 37°C) и доведение pH до 6,8 с помощью 25% HCl; и воздействие на композицию в течение 2 часов;

(c) отбор проб через установленные интервалы;

(d) фильтрование образца через подходящий фильтр; и,

(e) определение концентрации лекарственного средства с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).

В дополнительных вариантах осуществления это испытание проводят в присутствии 5-40% (об./об.) этанола, причем раствор в этапе I дополнительно содержит 5-40% (об./об.) этанола. Например, если испытание проводится при 5% (об./об.), раствор в этапе I представляет собой 750 мл раствора 0,1 н HCl и 5% (об./об.) EtOH; если испытание проводится при 20% (об./об.), раствор в этапе I представляет собой 750 мл раствора 0,1 н HCl и 20% (об./об.) EtOH. В других вариантах осуществления испытание можно проводить с другими объемами кислого раствора и/или буфера.

[0031] В некоторых вариантах осуществления растворение фармацевтического состава с повышенной устойчивостью к растворению в присутствие спирта, обеспечивает профиль немедленного высвобождения. В определенных вариантах осуществления растворение ядра-носителя лекарственного средства обеспечивает высвобождение терапевтического средства на около 70-100% после около 5-60 минут пребывания в водном буфере с начальной pH около 6,8. В некоторых вариантах реализации ядра-носители лекарственного средства IR высвобождают от около 70% до около 100% терапевтического средства после около от 5 минут до около 60 минут пребывания в водном буфере с начальной pH около 6,8. В конкретных вариантах осуществления ядра-носители лекарственного средства IR высвобождают около 70-80%, 70-90%, 70-100%, 80-90%, 80-100% или 90-100% терапевтического средства около за 5-10, 5-15, 5-20, 5-30, 5-45, 5-60, 10-15, 10-20, 10-30, 10-45, 10-60, 15-30, 15-45, 15-60, 20-30, 20-45, 20-60, 30-45, 30-60 или 45-60 минут.

[0032] В некоторых вариантах осуществления растворение фармацевтического состава с повышенной устойчивостью к растворению в присутствии спирта, обеспечивает высвобождение терапевтического средства на около 20-90% после 60 минут пребывания в некислом водном буфере с начальной pH около 6,8. В некоторых вариантах осуществления растворение фармацевтического состава с повышенной устойчивостью к растворению в присутствии спирта в USP аппарате для растворения типа II в некислом водном буфере с начальной pH около 6,8, обеспечивает высвобождение около 30-70% терапевтического средства через 60 минут пребывания в буферной фазе. В определенных вариантах осуществления двухчасовая инкубация в кислой/жидкой фазе предшествует инкубации в некислом водном буфере в соответствии со стандартами USP для определения профиля растворения. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления растворение композиции обеспечивает высвобождение около 20-90% терапевтического средства через 60 минут пребывания в некислом водном буфере с начальной pH около 6,8, причем перед инкубацией в указанном некислом водном буфере состав инкубируют в течение двух часов в кислом растворе. В некоторых вариантах осуществления инкубация в кислой фазе сокращается до около 15 минут или от 10-20 минут. В некоторых вариантах осуществления растворение композиции обеспечивает высвобождение около 25-80% терапевтического средства после 60 минут пребывания в некислом водном буфере с начальной pH около 6,8, причем перед инкубацией в указанном некислом водном буфере состав инкубируют в течение 15 минут или около 10-20 минут в кислом растворе. В некоторых вариантах осуществления растворение композиции в USP аппарате для растворения типа II в некислом водном буфере с начальной pH около 6,8, обеспечивает высвобождение около 30-70% терапевтического средства через 60 минут пребывания в буферной фазе, причем перед инкубацией в указанной буферной фазе состав инкубируют в течение 15 минут или двух часов в кислом растворе.

[0033] В некоторых вариантах осуществления целлюлозный и/или полиметакрилатный полимеры обрабатывают пластификатором. Пластификатор выбирают на основе его физико-химических свойств, чтобы обеспечить совместимость с целлюлозным и/или полиметакрилатным полимерами. Примеры подходящих пластификаторов включают, но не ограничиваются ими, ацетилтбутилцитрат, ацетилтриэтилцитрат, бензилбензоат, дибутилфталат, дибутилсебацинат, диэтилфталат, диметилфталат, глицерилтриацетат, полиэтиленгликоль («ПЭГ»), пропиленгликоль, пирролидон, триацетин, триэтилцитрат («ТЭЦ») и трибутилцитрат («ТБЦ»).

[0034] В некоторых вариантах осуществления устойчивые к спирту составы обеспечивают модифицированное высвобождение терапевтического средства в отсутствие этанола, предотвращая при этом ускорение этого высвобождения в присутствии этанола. В некоторых вариантах осуществления устойчивые к спирту составы обеспечивают модифицированное высвобождение терапевтического средства в отсутствие этанола, предотвращая при этом ускорение этого высвобождения из-за одновременного потребления этанола.

[0035] В некоторых вариантах осуществления устойчивые к спирту составы обеспечивают модифицированное высвобождение терапевтического средства с кинетикой высвобождения, которая позволяет пациенту принять разовую дозу в течение 24 часов. В некоторых вариантах осуществления устойчивые к спирту составы обеспечивают модифицированное высвобождение терапевтического средства с кинетикой высвобождения, которая позволяет пациенту принять разовую дозу в течение 24 часов, и при этом предотвращается ускорение высвобождения терапевтического средства из указанного состава в присутствии спирта или из-за одновременного употребления алкоголя. В конкретных вариантах осуществления терапевтическое средство представляет собой GHB, парацетамол, опиоид или опиат. В других конкретных вариантах осуществления терапевтическое средство представляет собой GHB, парацетамол, кодеин или оксикодон. В некоторых конкретных вариантах осуществления терапевтическое средство представляет собой GHB.

[0036] В некоторых вариантах осуществления устойчивые к спирту составы используются для лечения пациента, страдающего заболеванием или состоянием и/или симптомом, вызванным заболеванием или патологическим состоянием.

[0037] В некоторых вариантах осуществления устойчивый к спирту состав содержит одну или несколько популяций ядер-носителей лекарственного средства, содержащих терапевтическое средство. В определенных вариантах осуществления состав содержит ядро и одно или несколько покрытий. В конкретных вариантах осуществления ядро содержит от 70% до 90% (масс./масс. ядра) соли GHB, 1-20% (масс./масс. ядра) микрокристаллической целлюлозы и 1-10% (масс./масс. ядра) гидроксипропилцеллюлозы. В определенных вариантах осуществления состав содержит ядро и первое покрытие, расположенное поверх ядра, содержащее этилцеллюлозу и сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1), причем указанное покрытие должно составлять от около 5% до около 60% от массы ядра, а отношение этилцеллюлозы к сополимеру составляет около от 1:3 до 3:1, соответственно, в расчете на массу полимера. В предпочтительных вариантах осуществления отношение этилцеллюлозы к сополимеру составляет около от 1:2 до 2:1, соответственно, в расчете на массу полимера. В других вариантах осуществления указанный состав дополнительно содержит второе покрытие, расположенное поверх первого покрытия, содержащее этилцеллюлозу, сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1) и гуаровую камедь, причем гуаровую камедь добавляют в количестве 1-10% (масс./масс.) от целлюлозного полимера, причем указанное второе покрытие диспергировано по первому покрытию и нацелено на то, чтобы составлять от около 1% до около 50% от массы ядра и первого покрытия, и причем отношение этилцеллюлозы к сополимеру составляет от около 1:3 до 3:1, соответственно, в расчете на массу полимера. В определенных вариантах осуществления этилцеллюлоза в первом и/или втором покрытии представляет собой Aquacoat® ECD.

[0038] В некоторых вариантах осуществления состав устойчивый к спирту содержит ядро-носитель лекарственного средства, содержащее от 70% до 90% (масс./масс.) соли GHB, 1-20% (масс./масс.) микрокристаллической целлюлозы и 1-10% (масс./масс.) гидроксипропилцеллюлозы; и первое покрытие, содержащее Aquacoat® ECD и сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1), причем указанное покрытие должно составлять от около 5% до около 60% от массы ядра.

[0039] В некоторых вариантах осуществления состав устойчивый к спирту содержит ядро-носитель лекарственного средства, содержащее от 70% до 90% (масс./масс.) соли GHB, 1-20% (масс./масс.) Avicel 101 (микрокристаллическая целлюлоза), 0-3% ( масс./масс.) L-HPC LH31 (гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения) и 1-10% (масс./масс.) гидроксипропилцеллюлозы 300-600 CPS, первый слой, нанесенный на ядро, содержащий этилцеллюлозу (в виде Aquacoat® ECD) и сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата 1:1 (в виде Eudragit L30D55 или Eudragit L100-55) в соотношении от 1:3 до 3:1 соответственно в расчете на массу полимера; и, необязательно, верхнее или второе покрытие, содержащее этилцеллюлозу, сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1) и гуаровую камедь, которая диспергирована по первому покрытию и должно составлять от около 1% до около 50% от массы ядра и первого покрытия. В определенных вариантах осуществления этилцеллюлоза в первом и/или втором покрытии представляет собой Aquacoat® ECD. В некоторых вариантах осуществления между первым покрытием и ядром присутствует субпокрытие.

[0040] В определенных вариантах осуществления соль GHB представляет собой смесь солей GHB. В конкретных вариантах осуществления соль GHB в составе с модифицированным высвобождением представляет собой моногидрат GHB кальция. В других вариантах осуществления соль GHB в составе с немедленным высвобождением представляет собой смесь GHB натрия и GHB калия.

[0041] В некоторых вариантах осуществления ядро-носитель лекарственного средства содержит смешанную соль оксибата. В других вариантах осуществления часть композиции с немедленным высвобождением содержит смешанную соль оксибата. Эта смешанная соль оксибата содержит различные процентные содержания оксибата, выраженные в % молярных эквивалентов (% мол. экв.) NaGHB, KGHB, Mg(GHB)₂ и/или Ca(GHB)₂. Термины «% молярных эквивалентов» и «% мол. экв.», используемые в данном документе, относятся к молярному составу солей, выраженному в процентах от эквивалентов GHB. Специалисту в данной области техники будет понятно, что, поскольку каждая молекула GHB считается одним молярным эквивалентом, одновалентные катионы Na⁺ и K⁺ имеют один молярный эквивалент на соль, а двухвалентные катионы Mg⁺² и Ca⁺²имеют два молярные эквиваленты на соль. См. патенты США № 8591922; 8901173; 9132107; 9555017; 10195168 для определения количества молярных эквивалентов применим для данного изобретения.

[0042] В некоторых вариантах осуществления любая из солей, такая как соль NaGHB, соль KGHB, соль Mg(GHB)₂ или Ca(GHB)₂, присутствует в количестве около 1-5%, около 5%-10%, около 10%-15%, около 15% -20%, около 20%-25%, около 25%-30%, около 30%-35%, около 35%-40%, около 40%-45%, около 45%-50%, около 50%-55%, около 55% -60%, около 60%-65%, около 65%-70%, около 70%-75%, около 75%-80%, около 80%-85%, около 85%-90%, около 90%-95% или около 95% 100% (% мол. экв.). В некоторых вариантах осуществления соль NaGHB присутствует в % мол. экв. около 1%, около 5%, около 10%, около 15%, около 20%, около 25%, около 30%, около 35%, около 40%, около 45%, около 50%, около 55%, около 60%, около 65%, около 70%, около 75%, около 80%, около 85%, около 90%, около 95% или около 100% (% мол. экв.). В некоторых вариантах осуществления соль NaGHB отсутствует.

[0043] В некоторых вариантах осуществления, где смешанная соль оксибата содержит смесь NaGHB, KGHB, Mg(GHB)₂ и Ca(GHB)₂, соль NaGHB присутствует в % мол. экв. около 1-15%, 5-10% или около 8%; соль KGHB присутствует в % мол. экв. около 10-30%, 15-25% или около 23%; соль Mg(GHB)₂ присутствует в % мол. экв. около 10-30%, 15-25% или около 21%; и соль Ca(GHB)₂ присутствует в % мол. экв. около 30% -60%, 40%-50 или около 48% (% мол. экв.).

[0044] В некоторых вариантах осуществления смешанная соль оксибата содержит около 8% мол. экв. оксибата натрия, около 23% мол. экв. оксибата калия, около 21% мол. экв. оксибата магния и около 48% мол. экв. оксибата кальция. В некоторых вариантах осуществления, где смешанная соль оксибата содержит смесь NaGHB, KGHB, Mg(GHB)₂ и Ca(GHB)₂, причем смесь содержит соли NaGHB, KGHB, Mg(GHB)₂ и Ca(GHB)₂, присутствующие в % мол. экв. соотношении около 8:23:21:48 соответственно.

[0045] В некоторых вариантах осуществления, где фармацевтическая композиция содержит смесь NaGHB, KGHB и Ca(GHB)₂, соль NaGHB присутствует в % мол. экв. около 5-40%, соль KGHB присутствует в % мол. экв. около 10-40%, и соль Ca(GHB)₂ присутствует в % мол. экв. около 20%-80%.

[0046] Один вариант осуществления данного изобретения представляет собой способ лечения пациента, страдающего заболеванием или патологическим состоянием, таким как, например, заболевание или патологическое состояние, которое поддается лечению с помощью GHB, парацетамола, опиоида и/или опиата. В некоторых вариантах осуществления заболевание или патологическое состояние поддается лечению с помощью GHB, парацетамола, кодеина или оксикодона. В некоторых вариантах осуществления заболевание или патологическое состояние поддается лечению с помощью GHB. В некоторых вариантах осуществления заболевание или патологическое состояние относится к терапевтической категории, как описано в данном документе, но не ограничиваясь ими, нарушения сна, злоупотребление наркотиками, отмена алкоголя и/или опиатов, пониженный уровень гормона роста, тревожность, анальгезия (включая лечение легкой, умеренной и/или сильной боли; включая острую, хроническую, прорывную, соматическую, висцеральную или невропатическую боль), эффекты при определенных неврологических расстройствах, таких как болезнь Паркинсона, депрессия, определенные эндокринные нарушения и защита тканей после гипоксии/аноксии, например, при инсульте или инфаркте миокарда, или повышенном уровне внутричерепного давления. Другой вариант осуществления изобретения представляет собой способ лечения и/или предотвращения симптомов, связанных с заболеванием или патологическим состоянием, таким как, например, заболевание или патологическое состояние, которое поддается лечению с помощью GHB, включая, помимо прочего, чрезмерную дневную сонливость, катаплексию, паралич сна, апноэ, нарколептические нарушения сна, гипнагогические галлюцинации, микропробуждения в период сна, бессонница, эссенциальный тремор и ночной миоклонус с помощью гамма-гидроксибутирата (GHB ) или его соли, включающий: пероральное введение пациенту, нуждающемуся в лечении, спиртоустойчивой композиции, содержащей терапевтическое средство, при котором высвобождение терапевтического средства снижается в присутствии этанола. В специфических вариантах осуществления терапевтическое средство представляет собой GHB.

[0047] Один вариант осуществления данного изобретения представляет собой способ лечения пациента, который страдает чрезмерной дневной сонливостью, катаплексией, параличом сна, апноэ, нарушениями времени сна нарколепсией, гипнагогическими галлюцинациями, микропробуждениями в период сна, бессонницей и ночным миоклонусом с помощью гамма-гидроксибутирата (GHB ) или его соли, включающий: пероральное введение пациенту, нуждающемуся в лечении, композиции GHB с сниженным высвобождением GHB в присутствии этанола. В некоторых вариантах осуществления концентрация этанола составляет по меньшей мере около 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40% или более 40%. В некоторых вариантах осуществления концентрация этанола составляет по меньшей мере около 10% или более; по меньшей мере около 20% или более; по меньшей мере около 30% или более; или по меньшей мере около 40% или более.

[0048] Другой вариант осуществления изобретения представляет собой способ безопасного введения GHB или его соли для лечения и/или предотвращения заболевания, расстройства или симптомов, которые поддаются лечению GHB, таких как, помимо прочего, нарушения сна, злоупотребление наркотиками, синдром отмены алкоголя и/или опиатов, снижение уровня гормона роста, тревожность, анальгезия, эффекты при определенных неврологических расстройствах, таких как болезнь Паркинсона, депрессия, фибромиалгия, определенные эндокринные нарушения и защита тканей после гипоксии/аноксии, например, при инсульте или инфаркте миокарда или повышенный уровень внутричерепного давления, чрезмерная дневная сонливость, катаплексия, сонный паралич, апноэ, нарколепсия, нарушения времени сна (включая, например, те, которые возникают в результате стресса или травмы, такой как посттравматическое стрессовое расстройство и/или черепно-мозговая травма), расстройство поведения в фазе быстрого сна (РПБС; особенно при болезни Паркинсона), гипнагогические галлюцинации, микропробуждения в период сна, бессонница (включая различные типы бессонницы, такие как, например, идиопатическая гиперсомния) и ночной миоклонус у пациента-человека, включающие: пероральное введение пациенту, нуждающемуся в лечении, композиции GHB со сниженным высвобождением GHB в присутствии этанола. В некоторых вариантах осуществления концентрация этанола составляет по меньшей мере около 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40% или более 40%. В некоторых вариантах осуществления концентрация этанола составляет по меньшей мере около 10% или более; по меньшей мере около 20% или более; по меньшей мере около 30% или более; или по меньшей мере около 40% или более.

[0049] В каждом из вариантов осуществления изобретения способ включает введение GHB в дозе от 1 до 10 граммов/сутки или от 4,5 до 9 граммов/сутки в течение 24 часов. В некоторых вариантах осуществления изобретения способ включает введение GHB в дозе от 7 до 10 граммов/сутки в течение 24 часов.

[0050] В другом варианте осуществления способ может включать введение GHB в виде одной соли или смеси солей GHB, выбранных из группы, состоящей из натриевой соли гамма-гидроксибутирата (Na⋅GHB), калиевой соли гамма-гидроксибутирата (K⋅GHB), магниевой соли гамма-гидроксибутирата (Mg(GHB)₂) и кальциевой соли гамма-гидроксибутирата (Ca(GHB) ₂).

[0051] Другой вариант осуществления данного изобретения представляет собой способ введения GHB, парацетамола, опиоидов или опиатов (например, кодеина или оксикодона) пациенту, нуждающемуся в этом, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества GHB, парацетамола, опиоида или опиата (например, кодеина или оксикодона), избегая при этом одновременного приема алкоголя. Предпочтительный вариант осуществления представляет собой способ введения GHB пациенту, нуждающемуся в этом, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества GHB, избегая при этом одновременного приема алкоголя.

[0052] Изобретение может также включать способ уменьшения побочных эффектов GHB, парацетамола, опиоида или опиата (например, кодеина или оксикодона) у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение указанному пациенту эффективного количества состава устойчивого к действию алкоголя с модифицированным высвобождением GHB, парацетамола, опиоидов или опиатов (например, кодеина или оксикодона). Предпочтительный вариант осуществления представляет собой способ уменьшения побочных эффектов GHB у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение указанному пациенту эффективного количества состава устойчивого к действию алкоголя с модифицированным высвобождением GHB.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

[0053] На ФИГ. 1 представлен график, показывающий профиль растворения оксибата кальция in vitro из ядра пеллеты с замедленным высвобождением (DR), имеющего полимерную пленку 30% масс./масс. от ядра пеллеты, состоящею из смеси этилцеллюлозы и сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата. Растворение исследовали в течение 2 часов в кислоте (0,1 н HCl), а затем в течение 1 часа в трис-буфере с pH 6,8.

[0054] На Фиг. 2 представлен график, показывающий скорость растворения ядер пеллеты оксибата кальция с одинарным покрытием, покрытых с использованием двух различных источников полимеров (сополимер метакриловая кислота - этилакрилат) (кружки и квадраты). Полиметакрилат смешивали с этилцеллюлозой. Также показана скорость растворения оксибата кальция из состава с двойным покрытием, причем внутреннее покрытие содержит смесь этилцеллюлозы и сополимера метакриловой кислоты - этилакрилата, а гуаровая камедь включена во внешнее (поверхностное) полимерное покрытие. Растворение оксибата кальция для состава с двойным покрытием тестировали в присутствии (перевернутые треугольники) и отсутствии (прямые треугольники) 40% этанола в кислой фазе.

[0055] На Фиг. 3A и 3B показано изображение, показывающие наличие и отсутствие прозрачного слоя геля вокруг пеллет оксибата кальция «DR03» в присутствии (3B) и отсутствии (3A) этанола, соответственно. Образование слоя геля, показанное в присутствии этанола, относится к пеллетам оксибата кальция с двойным полимерным пленочным покрытием, причем внутреннее покрытие содержит смесь этилцеллюлозы и сополимера метакриловой кислоты - этилакрилата и гуаровая камедь включена во внешнее (поверхностное ) полимерное покрытие.

[0056] На Фиг. 4 представлен график, показывающий профиль высвобождения при растворении in vitro пеллет оксибата кальция (GHB) с покрытием в трис-буфере (pH 6,8) после 15-минутного предварительного воздействия 0,1 н HCl, содержащей 0%, 10%, 20% или 40% об./об. этанола.

[0057] На Фиг. 5A представлено изображение, показывающее изменение модуля упругости при сдвиге (упругий отклик, G '), измеренное при качании частоты зонда на 1 Гц во времени после воздействия на ядра пеллеты плацебо (сахарозы) с полимерным покрытием (покрытых бинарной полимерной смесью этилцеллюлозы и сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата (при соотношении (% масс./масс. сухого полимера) 1:2) 40% об./об. EtOH в буфере 0,1 н HCl.

[0058] На Фиг. 5B показано изменение модуля упругости при сдвиге (упругий отклик, G '), измеренное при качании частоты зонда 1 Гц во времени после переноса ядер пеллеты плацебо (сахарозы) с полимерным покрытием (покрытых бинарной полимерной смесью этилцеллюлозы и сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата (при соотношении (% масс./масс. сухого полимера) 1:2) из буфера 0,1 н HCl, содержащего 40% (об./об.) EtOH в трис-буфер с pH 6,8 (без EtOH).

[0059] На Фиг. 6 представлен график, показывающий профиль растворения in vitro составов GHB как с (квадраты), так и без (закрашенные кружки) дополнительного внешнего полимерного пленочного покрытия, состоящего из EC/L100-55/GG/поливинилпирролидона («ПВП») при испытании в течение 2 часов в кислоте (0,1 н HCl) с последующим 1-часовым воздействием трис-буфера с pH 6,8. Также показано растворение состава GHB с двойным покрытием при воздействии 40% (об./об.) EtOH/кислотного буфера в течение 2 часов с последующим 1-часовым воздействием трис-буфера с pH 6,8 без EtOH.

[0060] На Фиг. 7 представлен график, сравнивающий профиль растворения in vitro составов GHB в трис- или бикарбонатном буфере после воздействия буферов HCl и в присутствии или в отсутствие 20% (об./об.) этанола.

[0061] На Фиг. 8 представлен график, показывающий влияние использования полимерного субпокрытия на результирующий профиль растворения пеллет оксибата кальция, покрытых бинарной полимерной пленкой, подвергнутых воздействию в течение 1-2 часов буфера 0,1 н HCl с последующим 1-часовым воздействием трис-буфера с pH 6,8 как с (кружки), так и без субпокрытия (перевернутые треугольники), а также после воздействия буфера 0,1 н HCl, содержащего 20% (об./об.) этанола, в течение 15 минут с последующим 1-часовым воздействием трис-буфера с pH 6,8, как с (квадраты), так и без субпокрытия (ромбы).

[0062] На Фиг. 9 представлен график, показывающий профиль растворения оксибата с замедленным высвобождением (близкий к первому порядку) в течение 4-часового периода в условиях испытания на двухфазное растворение после нанесения на пеллеты оксибата кальция бинарной полимерной пленки этилцеллюлозы (ЕС) и сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата в соотношении 1:1 (в виде Eudragit® L100-55). Бинарная полимерная пленка была приготовлена в виде раствора в органическом растворителе.

[0063] На Фиг. 10 представлен график, показывающий профиль растворения гидроксибутирата после нанесения бинарной полимерной пленки из этилцеллюлозы (ЕС) и сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата 1:1 (в виде Eudragit® L100), полученной в виде водной дисперсии и нанесенной на пеллеты 3-гидробутирата кальция (Ca-3HB). Бинарную полимерную пленку наносили непосредственно на пеллеты Ca-3HB до уровня, эквивалентного 15% масс./масс. ядра пеллеты.

[0064] На Фиг. 11 представлен график, показывающий профиль растворения гидроксибутирата после нанесения бинарной полимерной пленки из этилцеллюлозы (ЕС) и сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата 1:2 (в виде Eudragit® S100), полученной в виде водной дисперсии и нанесенной на пеллеты 3-гидробутирата кальция (Ca-3HB). Бинарную полимерную пленку наносили непосредственно на пеллеты Ca-3HB до уровня, эквивалентного 15% масс./масс. ядра пеллеты. Включение полимера Eudragit® S100 с триггерной точкой растворения при pH 7 приводит к полному подавлению высвобождения гидроксибутирата в кислоте (120 мин) с последующим длительным подавлением высвобождения в течение 2,5 часов в трис-буфере с pH 7,5, выше pH триггерной точкой растворения полимера S100 в течение 5 часов. После 5 часов пребывания в трис-буфере с pH 7,5 из ядра пеллеты с покрытием высвобождается только около 20% гидроксибутирата.

[0065] На Фиг. 12 представлен график, показывающий профиль растворения оксибата из пеллет оксибата кальция после нанесения бинарной этилцеллюлозы (в виде Ethocel™ 20) и сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата в соотношении 1:1 (в виде Eudragit® L100) при соотношении сухого полимера 1:2 в % масс./масс. соответственно (закрашенные кружки). На фиг. также показано высвобождение оксибата из пеллет, покрытых бинарной пленкой, после 15-минутного воздействия 20% (об/об) EtOH в 0,1 н HCl (пунктирная линия, треугольники) и 40% (об/об) EtOH в 0,1 н HCl (пунктирная линия, перевернутый треугольник) с последующим высвобождением в трис-буфере (pH 6,8). Показан профиль растворения после нанесения второй бинарной полимерной пленки, состоящей из этилцеллюлозы (в виде 30% водной дисперсии) и сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата в соотношении 1:1 (в виде Eudragit L30D-55)(закрашенные квадраты). Профиль растворения оксибата в трис-буфере (pH 6,8) после 15-минутного предварительного воздействия 0,1 н HCl, содержащей 0%, 10%, 20% или 40% (об/об) этанола, также показан для состава с нанесенным верхним покрытием.

[0066] На Фиг. 13 представлен график, показывающий высвобождение парацетамола после нанесения бинарного полимерного пленочного покрытия, состоящего из этилцеллюлозы (в виде 30% водной дисперсии, Aquacoat® ECD) и сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата в соотношении 1:1 (в виде Eudragit® L30D-55). Продемонстрировано влияние увеличения толщины полимерной пленки на скорость растворения. На Фиг. также показано влияние 15-минутного предварительного воздействия 40% (об/об) EtOH в 0,1 н HCl на последующее высвобождение в трис-буфере с pH 6,8.

[0067] На Фиг. 14 представлен график, сравнивающий растворение двух прототипов оксибата с замедленным высвобождением (SR), подготовленных для фармакокинетических исследований на людях. «SR1» состоит из ядра пеллеты оксибата (моногидрата) кальция, на которое нанесено функциональное пленочное покрытие на основе этилцеллюлозы. «SR2» состоит из того же ядра пеллеты, на которое нанесена бинарная полимерная пленка, состоящая из смеси 1:1, в пересчете на массу сухого полимера, этилцеллюлозы и сополимера этилакрилата и метакриловой кислоты (1:1).

[0068] На Фиг. 15 представлен график, сравнивающий растворение прототипа «SR2» при различных условиях pH. Прототип состоит из ядра пеллеты оксибата (моногидрата) кальция, на которое нанесена бинарная полимерная пленка, состоящая из смеси 1:1, в пересчете на массу сухого полимера, этилцеллюлозы и сополимера этилакрилата и метакриловой кислоты (1:1).

[0069] На Фиг. 16 представлен график сравнения фармакокинетических профилей двух прототипов оксибата SR у человека, вводимых здоровым добровольцам через два часа после начала высококалорийного завтрака с высоким содержанием жиров. Была введена общая доза, эквивалентная 4,5 г оксибата натрия. T«SR1» состоит из ядра пеллеты оксибата (моногидрата) кальция, на которое нанесено функциональное пленочное покрытие на основе этилцеллюлозы. Прототип «SR1» вводился индивидуально. «SR2» состоит из того же ядра пеллеты, на которое нанесена бинарная полимерная пленка, состоящая из смеси 1:1, в пересчете на массу сухого полимера, этилцеллюлозы и сополимера этилакрилата и метакриловой кислоты (1:1). Прототип «SR2» вводили в комбинации с водным раствором оксибата в соотношении доз раствора к «SR2» как 1:2,5 соответственно.

[0070] На Фиг.17 представлен график, сравнивающий растворение в трис-буфере с pH 6,8 прототипа бинарной пленки из примера 9, «SR2», в отсутствие (кружки) или при наличии (треугольники) 15-минутного предварительного воздействия 0,1 н HCl, содержащей 20% (об/об) этанола. Сравнение проводится с растворением прототипа «SR1» из примера 9 в трис-буфере с pH 6,8.

[0071] На Фиг. 18 представлен график, сравнивающий растворение двух прототипов оксибата с отсроченным высвобождением (DR), подготовленных для фармакокинетических исследований на людях. «DR1» состоит из ядра пеллеты оксибата (моногидрата) кальция, на которое нанесено функциональное пленочное покрытие на основе метакриловой кислоты и этилакрилата. «SR2» состоит из того же ядра пеллеты, на которое нанесена бинарная полимерная пленка, состоящая из смеси этилцеллюлозы и сополимера этилакрилата и метакриловой кислоты (1:1). На «DR2» также наносится гуаровая камедь, содержащая «верхнее покрытие».

[0072] На Фиг. 19 представлен график, сравнивающий растворение прототипа «DR2» при различных условиях pH. Прототип состоит из ядра пеллеты оксибата (моногидрата) кальция, на которое нанесена бинарная полимерная пленка, состоящая из смеси этилцеллюлозы и сополимера этилакрилата метакриловой кислоты (1:1). Также наносится гуаровая камедь, содержащая «верхнее покрытие».

[0073] На Фиг. 20А представлен график, сравнивающий фармакокинетические профили двух прототипов оксибата DR у человека, вводимых здоровым добровольцам через два часа после начала высококалорийного завтрака с высоким содержанием жиров. «DR1» состоит из ядра пеллеты оксибата (моногидрата) кальция, на которое нанесено функциональное пленочное покрытие из метакриловой кислоты и этилакрилата. «DR2» состоит из того же ядра пеллеты, на которое нанесена бинарная полимерная пленка, состоящая из смеси этилцеллюлозы и сополимера этилакрилата и метакриловой кислоты (1:1). На «DR2» также наносится гуаровая камедь, содержащая «верхнее покрытие».

[0074] На Фиг. 20B представлен график фармакокинетических профилей частицы DR2 с модифицированным высвобождением у человека в комбинации с раствором оксибата (смесь солей оксибата натрия и калия), вводимым в дозе эквивалентной 4,5 г, 7 г и 9 г соли оксибата натрия. Композиции вводили через два часа после начала высококалорийного завтрака с высоким содержанием жиров.

[0075] На Фиг. 21A представлен график, сравнивающий растворение в трис-буфере с pH 6,8 прототипа бинарной пленки из примера 10, «DR2», в отсутствие (кружки) или при наличии (треугольники) 15-минутного предварительного воздействия 0,1 н HCl, содержащей 20% (об/об) этанола (примечание: тестировали только компонент с модифицированным высвобождением, имеющий внутреннее и внешнее покрытие из бинарной полимерной пленки).

[0076] На Фиг. 21B представлен график, представляющий растворение прототипа бинарной полимерной пленки из примера 10, «DR2», в присутствии и отсутствии EtOH в течение до 2 часов в кислой фазе (примечание: только компонент с модифицированным высвобождением, имеющий внутреннее и внешнее покрытие из бинарной полимерной пленки). Показано влияние 2-часового воздействия EtOH на последующую скорость высвобождения оксибата в трис-буфере с pH 6,8.

[0077] На Фиг. 22 представлен график, показывающий профиль растворения in vitro фосфата кодеина из ядра пеллеты при приготовлении с бинарным пленочным покрытием и при испытании растворения в течение 45 минут в трис-буфере с pH 6,8.

[0078] На Фиг. 23 представлен график, показывающий влияние толщины полимерного пленочного покрытия на профиль растворения in vitro фосфата кодеина из ядра пеллеты с использованием трех различных толщин, что эквивалентно 15% масс./масс. полимера, 22% масс./масс. полимера и 30% масс./масс. полимера ядра пеллет фосфата кодеина без покрытия, растворение тестировали в течение 15 минут в кислоте (0,1 н HCl), затем от 90 до 120 минут в трис-буфере с pH 6,8 и тестировали в присутствии и отсутствии 20% (об/ об) и 40% (об/ об) этанола в 15-минутной кислой фазе.

[0079] На Фиг. 24 представлен график, показывающий влияние толщины полимерного пленочного покрытия на профиль растворения in vitro фосфата кодеина из ядра пеллеты после нанесения полимерного пленочного покрытия, состоящего из смеси этилцеллюлозы и сополимера полиметакриловой кислоты и этилакрилата в соотношении 1:1 с использованием трех различных толщин, что эквивалентно 15% масс./масс. полимера, 22% масс./масс. полимера и 30% масс./масс. полимера ядра пелетты с фосфатом кодеина без покрытия, растворение тестировали в течение 60 минут воздействия на композицию 20% об./об. EtOH в кислоте (0,1 н. HCl), при этом влияние воздействия EtOH на скорость растворения in vitro в буфере с нейтральным pH определяли путем последующего тестирования композиции в трис-буфере с pH 6,8.

[0080] На Фиг. 25 представлен график, показывающий профили двухфазного растворения in vitro фосфата кодеина из ядра пеллеты, имеющего бинарное полимерное пленочное покрытие 22% масс./масс ядра пеллеты без покрытия.

[0081] На Фиг. 26 представлен график, показывающий профили двухфазного растворения in vitro фосфата кодеина из ядра пеллеты, полученного в соответствии с примером 11. Определяли характеристики растворения in vitro пеллет фосфата кодеина с «одинарным» и «двойным» покрытием. Пеллеты с «одинарным покрытием» получали путем нанесения полимерного пленочного покрытия, состоящего из смеси этилцеллюлозы и сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата в соотношении 1:1. Бинарное полимерное пленочное покрытие наносили с целью увеличения массы на 30% масс./масс. полимера ядра пеллеты фосфата кодеина без покрытия. Пеллеты с «двойным покрытием» получали путем добавления дополнительного внешнего полимерного пленочного покрытия, состоящего из смеси этилцеллюлозы, сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата и гуаровой камеди. Обе композиции подвергались воздействию 0% (об/об), 20% (об/об) и 40% (об/об) EtOH в течение до 60 минут во время испытания растворения в кислотной фазе.

[0082] На Фиг. 27 представлен график, показывающий растворение in vitro таблеток фосфата кодеина в трис-буфере с pH 6,8.

[0083] На Фиг. 28 представлен график, показывающий влияние толщины бинарного полимерного пленочного покрытия на растворение таблеток фосфата кодеина в присутствии и в отсутствие этанола.

[0084] На Фиг. 29 представлен график, показывающий растворение пеллет гидрохлорида оксикодона in vitro в трис-буфере с pH 6,8.

[0085] На Фиг. 30 представлен график, показывающий влияние толщины бинарного полимерного пленочного покрытия на растворение пеллет гидрохлорида оксикодона в присутствии и в отсутствие этанола.

[0086] На Фиг. 31 представлен график, показывающий растворение пеллет гидрохлорида оксикодона in vitro с использованием пеллет с одинарным или двойным покрытием.

[0087] На Фиг. 32 представлен график, показывающий растворение in vitro таблеток гидрохлорида оксикодона в трис-буфере с pH 6,8.

[0088] На Фиг. 33 представлен график, показывающий влияние толщины бинарного полимерного пленочного покрытия на растворение таблеток гидрохлорида оксикодона в присутствии и в отсутствие этанола.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0089] Вызванный спиртом сброс дозы является критическим параметром, который следует учитывать при конструировании и разработке пероральных составов с модифицированным высвобождением. Пероральные составы обычно содержат высокие концентрации лекарственного средства. Некоторые пероральные лекарственные формы с модифицированным высвобождением могут содержать лекарственные средства или вспомогательные вещества, которые имеют измененную растворимость в этаноле. Прием алкоголя намеренно или непреднамеренно может привести к опасно сильному воздействию лекарственного средства, если состав с модифицированным высвобождением чувствителен к концентрации этанола. Таким образом, в данном документе предложены устойчивые к алкоголю пероральные составы, устойчивые к сбросу дозы и обеспечивающие улучшенные свойства растворения при увеличивающихся концентрациях этанола.

[0090] В нижеследующем описаниисделана ссылка на прилагаемые чертежи, которые составляют его часть и на которых в качестве иллюстрации показаны конкретные варианты осуществления, в которых может быть реализовано изобретение. Эти варианты осуществления описаны достаточно подробно, чтобы дать возможность специалистам в данной области техники применять изобретение на практике, и следует понимать, что могут использоваться другие варианты осуществления и что структурные, логические и электрические изменения могут быть внесены без выхода за рамки данного изобретения. Поэтому нижеследующее описание не следует понимать в ограниченном смысле, и объем данного изобретения определяется прилагаемой формулой изобретения.

[0091] Следующие патенты и заявки полностью включены в данный документ посредством ссылки для всех целей: патенты США №№6472431, 6780889, 7262219, 7851506, 8263650, 8324275; 8859619, 8952062, 8591922, 8771735, 7895 059; 7797171; 7668730; 7765106; 7765107, 8457988, 8589182, 8731963; 8771735, 8772306, 8778398, 9795567, заявки на патент США №№61/317212, 13/071369, 14/045673, 14/172751, 14/821 384, 15/385 447, PCT/US2010/033572, PCT/US2009/061312, 2009/0137565; и 2012/0076865. Следующие патенты также включены посредством ссылки: патент США №5380937; патент США №4393236, патент Германии DD 237309 A1; и патент Великобритании №№2295390 и 922 029.Кроме того, эти патенты также включены посредством ссылки: патенты США №№4524217, 6316025, 7993673, 8216610, 9271974.

[0092] Следующие патенты и заявки также включены посредством ссылки для всех целей: Публикация США №2006/0193912 описывает композиции со смесью камедей и агента, повышающего прочность ионизируемого геля, которая, как ожидается, будет снижать сброс дозы в присутствие алкоголя; в публикации США №2007/0264346 предложена пероральная фармацевтическая форма, содержащая микрочастицы резервуарного типа для модифицированного высвобождения по меньшей мере одного активного вещества, причем указанная форма устойчива к немедленному сбросу дозы активного вещества в присутствии алкоголя; В международной публикации (РСТ) №2007/053698 описаны композиции опиоидных анальгетиков с контролируемым высвобождением один раз в день, которые проявляют улучшенные свойства по сравнению с совместным введением с водным спиртом; В международной публикации (РСТ) №2008/086804 описано использование полигликоля, особенно полиэтиленгликоля, для приготовления фармацевтической композиции, причем для композиции не свойственно сброс дозы в присутствии алкоголя. В соответствии с заявкой твердые лекарственные формы для перорального приема получают путем нагревания для плавления или размягчения полимера с последующим отверждением; Публикация США №2008/0085304 описывает устойчивые к этанолу фармацевтические композиции с контролируемым высвобождением, содержащие гидрофильную камедь, гомополисахаридную камедь и фармацевтический разбавитель; и в публикации США №2009/0155357 раскрыта пероральная лекарственная форма с модифицированным высвобождением, содержащая нерастворимое в спирте покрытие, которое предпочтительно является нерастворимым в воде. Другие патентные или непатентные ссылки, упомянутые в данном документе, также полностью включены посредством ссылки.

Определения

[0093] В описании и последующих пунктах формулы изобретения будут приведены ссылки на ряд терминов, которые должны быть определены как имеющие следующие значения.

[0094] Неопределенные артикли не обозначают количественное ограничение, а скорее обозначают присутствие, по меньшей мере, одного из упомянутых элементов. Термин «или» означает «и/или». Термины «содержащий», «имеющий», «включающий» и «содержащий» следует толковать как неограниченные термины (т.е. означающие «включая, но не ограничиваясь»).

[0095] «Сброс дозы под действием спирта» означает повышение высвобождения лекарственного средства из лекарственной формы в присутствии алкоголя.

[0096] «Кислотный водный буфер» или «кислотный буфер» означает буфер с рН <5.

[0097] «Устойчивый к алкоголю» или «резистентный к алкоголю» означает состав, устойчивый к сбросу дозы под действием спирта, так что скорость высвобождения лекарственного средства из состава существенно не увеличивается или не снижается в присутствии алкоголя.

[0098] «Алкоголь» в контексте данного описания относится к этанолу, любому этанолсодержащему продукту или этанолсодержащему («алкогольному») напитку, такому как пиво, вино, и крепкие напитки, такие как водка, ром или виски; этанолсодержащий напиток обычно называют алкогольным напитком, ликером или просто алкоголем, все из которых включены в данное описание как относящиеся к «алкоголю» или «этанолу». Подразумевается, что он включает любой этанолсодержащий продукт или вспомогательное вещество, такой как жидкие среды или твердые лекарственные формы (например, таблетки, капсулы), включая те, которые перечислены в базе данных неактивных ингредиентов FDA (IID) в качестве спиртосодержащих вспомогательных веществ, таких как, например, спирт, используемый в пероральных терапевтических растворах, бензиловый спирт (используемый в капсулах и мягких желатиновых колпачках и таблетках DR или SR), бутиловый спирт, цетиловый спирт, цетостеариловый спирт, изопропиловый спирт и стеариловый спирт.

[0099] «Совместно принятий» или «совместное проглатывание» означает присутствие как лекарственного средства (например, GHB), так и алкоголя в организме (например, желудке), которое произошло в результате одновременного или последующего проглатывания каждого из них, и включает совместное проглатывание, которое происходит либо намеренно, либо случайно.

[00100] В контексте данного документа подразумевается, что «контролируемое высвобождение» или «CR» лекарственной формы или композиции включает поддерживание высвобождения лекарственного средства любой лекарственной формы или композиции в течение длительного периода при почти постоянной скоростью.

[00101] «Суточная доза» означает общую дозу или дозировку, принимаемую в течение 24 часов.

[00102] «Ядро-носитель лекарственного средства» или «ядро, содержащее лекарственное средство», или «ядро» означает внутренний материал, который содержит лекарственное средство, а также любые подходящие вспомогательные вещества, если необходимо, используемые для приготовления или поддержания лекарственного средства внутри ядра, такие как связующие или смазывающие вещества. Ядро-носитель лекарственного средства может быть получено в форме различных форм и/или размеров, включая, например, гранулы, таблетки, сферы, пеллеты, минитаблетки, микротаблетки, микрочастицы, микросферы, микрокапсулы, микропеллеты, шарики, мультичастицы, а также частицы диаметром около до 5 мм; ядра-носители лекарственного средства могут иметь любой подходящий размер или форму частиц. Например, ядра-носители лекарственного средства могут быть в форме «микропеллет», имеющих диапазон размеров частиц около 50-5000 мкм, или могут быть в форме «минитаблеток», которые имеют номинальный (например, средний) диаметр частиц в пределах около 2-5 мм. Ядра-носители лекарственного средства могут быть «микротаблетками», которые имеют номинальный (например, средний) диаметр частиц менее около 2 мм, например, около 1-2 мм. Ядра-носители лекарственного средства также могут быть микросферами с размером частиц около 50-500 мкм. Ядра-носители лекарственного средства могут быть отсортированные по требуемому размеру перед нанесением покрытия или после покрытия одним или несколькими субпокрытиями, покрытиями или верхними покрытиями. Например, ядра-носители лекарственного средства могут быть отсортированные по размеру путем скрининга или просеивания перед покрытием. Примерные диапазоны размеров включают, но не ограничиваются ими, от около 0,5 мм до 0,8 мм, от 0,5 мм до 1,0 мм, от 0,5 мм до 1,25 мм, от 0,5 до 1,5 мм, от 0,5 до 1,75 мм, от 0,5 до 2,0 мм, от 0,8 мм до 1,0 мм, от 0,8 до 1,25 мм, от 0,8 до 1,5 мм, от 0,8 до 1,75 мм, от 0,8 до 2,0 мм, от 1,0 до 1,25 мм, от 1,0 до 1,5 мм, от 1,0 до 1,75 мм, от 1,0 до 2,0 мм, от 1,25 до 1,5 мм, от 1,25 до 1,75 мм, от 1,25 до 2,0 мм, от 1,5 до 1,75 мм, от 1,5 до 2,0 мм или от 1,75 до 2,0 мм. Кроме того, ядро-носитель лекарственного средства также может называться ядром в зависимости от его размера и/или формы; например, «ядро-носитель лекарственного средства» может называться «ядро пеллеты», когда ядро-носитель лекарственного средства имеет размер и/или форму пеллеты, или ядро-носитель лекарственного средства также может называться «ядром крупинки», когда ядро-носитель лекарственного средства имеет размер и/или форму крупинки. Например, «ядро пеллеты оксибата кальция» означает «ядро-носитель лекарственного средства», которое содержит оксибат кальция и имеет размер и/или форму пеллеты; по аналогии; «ядро пеллеты 3-гидробутирата кальция (Ca-3HB)» или «ядро пеллеты Ca3HB» означает «ядро-носитель лекарственного средства», которое содержит 3-гидробутират кальция и имеет размер и/или форму пеллеты.

[00103] «Устойчивый к этанолу», «резистентный к этанолу», «устойчивый к алкоголю» или «резистентный к алкоголю» означает состав, устойчивый к сбросу дозы под действием алкоголя, так что скорость высвобождения лекарственного средства из состава существенно не увеличивается или не снижается в присутствии этанола; сравнение скорости высвобождения лекарственного средства может быть измерено с использованием теста на идентичность F2, как описано в Shah, VP et al.,In vitro Dissolution Profile Comparison - Statistics and Analysis of the Similarity Factor, f2. Pharm Research, (1998) 15 (6).

[00104] «EtOH» означает этанол.

[00105] «Ночная доза» означает общую дозу или дозировку, принимаемую в течение 24 часов, но, как правило, до или во время цикла сна пациента.

[00106] «Дозировка» означает количество лекарственного средства, подходящее для приема в течение фиксированного периода времени, обычно в течение одного дня (т.е. ежедневно или ночью или в течение 24-часового периода).

[00107] «Дозировка, адаптированная для перорального введения» означает дозированное количество, которое считается безопасным и эффективным для конкретного пациента при указанных условиях. Как используется в данном документе и в формуле изобретения, эта дозировка определяется в соответствии с рекомендациями, содержащимися в инструкции производителя лекарственного средства, утвержденной Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США.

[00108] «Дозированная форма» означает лекарственную форму, которая может быть прописана и/или введена субъекту, и содержит любой твердый, полутвердый, жидкий, суспензионный, замороженный или лиофилизированный препарат, включая, помимо прочего, таблетки, минитаблетки, мягкие или твердые капсулы, гелевые капсулы, каплеты, гранулы, пеллеты, микропеллеты, крупинки, порошки, саше, жидкости, суспензии и тому подобное.

[00109] «Режим дозирования» означает дозу лекарственного средства, принимаемую пациентом в первый раз, и интервал (временной или симптоматический) и количества доз, при которых пациент принимает любые последующие дозы лекарственного средства. Каждая доза может иметь одинаковую или разную дозировку.

[00110] «Доза» означает измеренное количество лекарственного средства, которое пациент должен принять за один раз.

[00111] «Отсроченное высвобождение» или «DR» относится к дозированным формам, которые задерживают высвобождение активного агента до тех пор, пока лекарственная форма не пройдет через желудок после перорального введения; такие как, например, задержка высвобождения вещества, так что не более чем около от 0% до 40% высвобождается в течение около от 1 часа до около 2 часов пребывания в кислой водной среде (pH <5).

[00112] «Немедленное высвобождение» или «IR» относится к лекарственным формам, которые составлены для высвобождения активного лекарственного средства сразу после перорального введения; не предпринимается никаких преднамеренных усилий для изменения скорости высвобождения лекарственного средства в лекарственных формах или составах с немедленным высвобождением. Продукты с немедленным высвобождением обычно приводят к относительно быстрой абсорбции лекарственного средства и возникновению сопутствующих фармакодинамических эффектов.Дозированные формы с немедленным высвобождением, содержащие терапевтическое средство, включают те, которые, например, высвобождают от около 70% до около 100% терапевтического средства через от около 5 минут до около 60 минут после приема внутрь или в водном буфере.

[00113] «Метакрилаты» относятся к производным метакриловой кислоты.

[00114] Дозированные формы с «модифицированным высвобождением» или «MR» относятся к механизму, который (в отличие от дозированные форм с немедленным высвобождением) доставляет лекарственное средство с задержкой после его введения (доза с отсроченным высвобождением или «DR») или в течение длительного периода времени, включая дозировки с приостановленным высвобождением («SR»), как указано ниже, и дозировки с пролонгированным высвобождением («ER», «XR», «XL») или для конкретной цели в организме (дозировка с целевым высвобождением); подразумевается включение любой дозированной формы или состава, которые не являются дозированной формой или составом с немедленным высвобождением, включая те, которые описаны в главе 17 “Applied Biopharmaceutics and Pharmacokinetics”, Sixth Edition; Shargel et al., которая включена в данный документ посредством ссылки; таким образом, для целей данного описания MR также включает дозированные формы «с замедленным высвобождением» или «SR» и дозированные формы с «пролонгированным высвобождением» или «ER» и дозированные формы «с отсроченным высвобождением» или «DR».

[00115] «Некислый водный раствор» или «некислый водный буфер» означает раствор или буфер с pH >5.

[00116] «Пациент» означает человека, нуждающегося в лечении. В одном варианте осуществления медицинское лечение может включать лечение существующего состояния, такого как заболевание или нарушение, профилактическое или привентивное лечение или диагностическое лечение. В другом варианте осуществления медицинское лечение также включает введение препарата для лечения «терапевтических категорий, включая чрезмерную дневную сонливость, катаплексию, паралич сна, апноэ, нарколепсию, нарушения времени сна, гипнагогические галлюцинации, микропробуждения в период сна, бессонницу и ночной миоклонус.

[00117] «Парацетамол», также известный как «N-ацетил-п-аминофенол», «ацетаминофен» и/или «APAP», является анальгетическим и жаропонижающим средством и широко используется в рецептурных и безрецептурных лекарствах.

[00118] «Полиметакрилат» или «полиметакриловая кислота», или «ПМАК» означает полимер, полученный из метакриловой кислоты.

[00119] «Предоставление» означает предоставление, администрирование, продажу, распространение, передачу (с целью получения прибыли или нет), производство, компаундирование или раздачу.

[00120] «Побочный эффект» означает вторичный эффект, возникающий в результате приема лекарственного средства. Вторичный эффект может быть отрицательным (неблагоприятным) эффектом (т. е. неблагоприятным побочным эффектом) или положительным (благоприятным) эффектом.

[00121] «Замедленное высвобождение» или «SR» относится к дозированным формам, предназначенным для высвобождения (выделения) лекарственного средства с заранее определенной скоростью, чтобы поддерживать постоянную концентрацию лекарственного средства в течение определенного периода времени с минимальными побочными эффектами.

[00122] Упомянутые в данном документе фармакокинетические параметры описывают характеристики лекарственного средства (или метаболита, или суррогатного маркера лекарственного средства) in vivo с течением времени. К ним относятся концентрация в плазме (C), а также C_max, C_n, C₂₄, T_max, AUC_0-tи AUC_0-inf.

[00123] Термин «T_max» относится ко времени от введения лекарственного средства до достижения C_max. «AUC» представляет собой площадь под кривой графика зависимости концентрации активного вещества в плазме от времени, измеренной от одной временной точки до другой временной точки. Например, AUC 0-t - то площадь под кривой концентрации зависимости концентрации препарата в плазме от времени, начиная от времени 0 до времени t, где время 0 - это время начального введения лекарственного средства. Время t может быть последней точкой времени для измеряемой концентрации в плазме для индивидуального препарата. AUC_0-∞ или AUC_0-INF представляет собой рассчитанную площадь под кривой концентрации зависимости концентрации препарата в плазме от времени, начиная от времени 0 до бесконечности. В исследованиях в стационарном состоянии AUC_0-τ представляет собой площадь под кривой концентрации зависимости концентрации препарата в плазме в течение интервала дозирования (то есть от времени 0 до времени τ (tau), где tau - длина интервала дозирования).

[00124] Может быть предпочтительно включить систему управления аптекой в способ по данному изобретению. «Системы управления аптекой» - это компьютерные системы, которые используются коммерческими аптеками для управления рецептами и для предоставления аптекам и медицинскому персоналу предупреждений и рекомендаций относительно лекарственных средств, вводимых пациентам. Такие системы обычно предоставляют предупреждения, предупреждающие одного или обоих поставщиков медицинских услуг и пациентов, когда прописано лекарственное средство, которое может быть вредным для конкретного пациента. Например, такие системы могут выдавать предупреждения, предупреждающие о том, что у пациента аллергия на прописанное лекарство или что он одновременно принимает лекарство, которое может иметь опасное взаимодействие с прописанным лекарством. В некоторых случаях это может обеспечить предупреждение пациента, который, как известно или подозревается в злоупотреблении алкоголем, когда введение препарата с алкоголем является потенциально опасным. Патенты США №№7895059; 7797171; 7668730; 7765106; 7765107; 5758095, 5833599, 5845255, 6014631, 6067524, 6112182, 6317719, 6356873, 7072840 и 8731963, каждый из которых включен в данный документ посредством ссылки, раскрывают различные системы управления аптекой и их аспекты. Примеры систем управления аптекой теперь коммерчески доступны, например, CENTRICITY Pharmacy от BDM Information Systems Ltd., General Electric Healthcare, Waukesha, Wis., Rx30 Pharmacy Systems от Transaction Data Systems, Inc., Ocoee, Fla., SPEED SCRIPT от Digital Simplistics., Inc., Lenexa, Kans. и различные системы управления аптекой от OPUS-ISM, Hauppauge, NY.

[00125] В некоторых вариантах осуществления может потребоваться или предпочтительна система управления аптекой как часть программы распределения лекарств. Например, данное изобретение включает способ распределения лекарственного средства, содержащего GHB или его соль, в одобренную аптеку, при этом способ включает: (1) идентификацию одобренной аптеки, имеющей установленную систему управления для распространения информации о рисках, связанных с употреблением алкоголя одновременно с указанным лекарством, пациентам, которым прописано указанное лекарство; (2) предоставление указанной аптеке указанной информации о рисках; и (3) разрешение на распространение указанного лекарственного средства в указанной аптеке, при этом указанная аптека выдает лекарство с указанной информацией при оформлении рецепта на указанное лекарственное средство. Установленная система управления может включать в себя электронное оповещение сотрудников о выдаче указанной информации с указанным лекарством при заполнении рецептов. Такая информация может быть предоставлена в письменной форме, например, в брошюре, объясняющей риски одновременного употребления GHB и алкоголя. Например, информация о GHB может информировать пациента о потенциале повышения активности GHB, если пациент также одновременно принимает алкоголь. В качестве альтернативы или в дополнение к этому информация, предоставляемая с GHB, может сообщить пациенту о возможности снижения активности GHB, если пациент также одновременно принимает алкоголь. Такая информация также может передаваться в устной форме. Дистрибьюторы могут вести каталог одобренных аптек, например, на машиночитаемом информационном носителе, чтобы дополнительно гарантировать, что GHB отпускается только пациентам, которые уведомлены о дополнительных эффектах.

[00126] Кроме того, система может предотвратить выдачу GHB или его соли до тех пор, пока не будет проведено надлежащее тестирование или получено подтверждение того, что пациент не принимает или не собирается принимать большие количества алкоголя одновременно с GHB, как можно ожидать от некоторых пациентов, страдающих алкоголизмом. Альтернативно, пациент может быть предупрежден о побочном действии и проинструктирован изменить или пропустить дозу GHB, чтобы приспособиться к усилению или уменьшению эффектов GHB из-за употребления алкоголя.

[00127] Система управления аптекой по данному изобретению может быть системой REMS, как показано в патентах США №№7895059, 7797171, 7668730 и 8731963. Предупреждения могут быть введены через существующую систему управления аптекой, как описано в патентах выше.

Терапевтические средства

[00128] Существует ряд терапевтических средств, которые можно использовать с составами резистентными к алкоголю по изобретению, включая одобренные FDA лекарственные средства, уже упомянутые как требующие испытания на сброс дозы под действием спирта. Кроме того, включены продукты, которые являются частью заявок ANDA и требуют испытания на сброс дозы под действием алкоголя. В ответ на обеспокоенность FDA по поводу безопасности сброса дозы под действием спирта, отдел биоэквивалентности (DBE) департамента по генерическим препаратам, центра экспертизы и изучения лекарств, FDA США принял политику запроса информации по сбросу дозы под действием алкоголя in vitro в своем обзоре заявок ANDA для определенных классов лекарственных препаратов с модифицированным высвобождением (MR) или модифицированного высвобождения, например, для всех опиоидных продуктов MR. Текущая политика DBE заключается в том, чтобы потребовать от заявителей ANDA выполнить испытания на сброс дозы под действием алкоголя in vitro на конкретном генерическом продукте, если пакет одобрения для соответствующего RLD показывает, что результаты испытания на сброс дозы под действием алкоголя in vitro были запрошены агентством для заявки на новый лекарственный препарат (NDA) для продукта. Лекарственные препараты, для которых DBE запрашивает испытания на сброс дозы под действием алкоголя in vitro, могут быть указаны в FDA’s Guidance for Industry, Individual Products Bioequivalence Recommendations Guidances, и все они могут рассматриваться для использования в составах, устойчивых к алкоголю, по данному изобретению. Кроме того, в публикации Национального института здоровья (NIH) №13-5329 (опубликовано в 2003 году; пересмотренной в 2014 году и включено в данный документ посредством ссылки) Национального института алкоголя и алкоголизма обсуждается «Harmful Interactions Mixing Alcohol with Medicines» и перечисляется ряд лекарственных средств, которые противопоказаны к употреблению с алкоголем, и все они могут рассматриваться для использования в составах, устойчивых к алкоголю, по данному изобретению.

[00129] В некоторых вариантах осуществления терапевтическое средство присутствует в виде пролекарства или конъюгата лекарственного средства. В одном варианте осуществления лекарственное средство для использования в данном изобретении представляет собой опиоид или опиат. В некоторых вариантах осуществления лекарственное средство для использования в данном изобретении выбрано из морфина, гидрокодона, оксикодона, фентанила, суфентанила, кодеина, тапентадола, трамадола, меперидина, 3,4-метилендиоксиметамфетамина, парацетамола, кодеина, оксикодона и GHB. В некоторых вариантах осуществления лекарственное средство для использования в данном изобретении представляет собой GHB.

Гамма-гидроксибутират (GHB)

[00130] GHB (также называемый оксисорбат или оксибат) одобрен в Соединенных Штатах (США) для лечения чрезмерной дневной сонливости (EDS) и для лечения катаплексии у пациентов с нарколепсией. GHB коммерчески продается как оксибат натрия Xyrem® компанией Jazz Pharmaceuticals. «GHB», оксибат, соль GHB или Xyrem® будут использоваться для обозначения этих активных форм. В некоторых вариантах осуществления GHB может существовать в виде индивидуальных солей натрия, кальция, калия или магния, а также может существовать в виде смеси двух или более из этих солей. См. заявку на патент США сер. № 8591922, которая в полном объеме включена в данный документ посредством ссылки.

[00131] В некоторых вариантах осуществления смешанная соль оксибата содержит различные процентные содержания оксибата, выраженные в % молярных эквивалентов (% мол. экв.) NaGHB, KGHB, Mg(GHB)₂ и/или Ca(GHB)₂. Термины «% молярных эквивалентов» и «% мол. экв.», используемые в данном документе, относятся к молярному составу солей, выраженному в процентах от эквивалентов GHB. Специалисту в данной области техники будет понятно, что, поскольку каждая молекула GHB считается одним молярным эквивалентом, одновалентные катионы Na⁺ и K⁺ имеют один молярный эквивалент на соль, а двухвалентные катионы Mg⁺² и Ca⁺²имеют два молярные эквиваленты на соль. См. патенты США № 8591922; 8901173; 9132107; 9555017; 10195168 для определения количества молярных эквивалентов применим для данного изобретения.

[00132] В некоторых вариантах осуществления любая из солей, такая как соль NaGHB, соль KGHB, соль Mg(GHB)₂ или Ca(GHB)₂, присутствует в количестве около 1-5%, около 5%-10%, около 10%-15%, около 15% -20%, около 20%-25%, около 25%-30%, около 30%-35%, около 35%-40%, около 40%-45%, около 45%-50%, около 50%-55%, около 55% -60%, около 60%-65%, около 65%-70%, около 70%-75%, около 75%-80%, около 80%-85%, около 85%-90%, около 90%-95% или около 95% 100% (% мол. экв.). В некоторых вариантах осуществления соль NaGHB присутствует в % мол. экв. около 1%, около 5%, около 10%, около 15%, около 20%, около 25%, около 30%, около 35%, около 40%, около 45%, около 50%, около 55%, около 60%, около 65%, около 70%, около 75%, около 80%, около 85%, около 90%, около 95% или около 100% (% мол. экв.). В некоторых вариантах осуществления соль NaGHB отсутствует.

[00133] В некоторых вариантах осуществления, где смешанная соль оксибата содержит смесь NaGHB, KGHB, Mg(GHB)₂ и Ca(GHB)₂, соль NaGHB присутствует в % мол. экв. около 1-15%, 5-10% или около 8%; соль KGHB присутствует в % мол. экв. около 10-30%, 15-25% или около 23%; соль Mg(GHB)₂ присутствует в % мол. экв. около 10-30%, 15-25% или около 21%; и соль Ca(GHB)₂ присутствует в % мол. экв. около 30% -60%, 40%-50 или около 48% (% мол. экв.).

[00134] В некоторых вариантах осуществления смешанная соль оксибата содержит около 8% мол. экв. оксибата натрия, около 23% мол. экв. оксибата калия, около 21% мол. экв. оксибата магния и около 48% мол. экв. оксибата кальция. В некоторых вариантах осуществления, где смешанная соль оксибата содержит смесь NaGHB, KGHB, Mg(GHB)₂ и Ca(GHB)₂, причем смесь содержит соли NaGHB, KGHB, Mg(GHB)₂ и Ca(GHB)₂, присутствующие в % мол. экв. соотношении около 8:23:21:48 соответственно.

[00135] В некоторых вариантах осуществления, где фармацевтическая композиция содержит смесь NaGHB, KGHB и Ca(GHB)₂, соль NaGHB присутствует в % мол. экв. около 5-40%, соль KGHB присутствует в % мол. экв. около 10-40%, и соль Ca(GHB)₂ присутствует в % мол. экв. около 20%-80%.

[00136] Способы получения индивидуальных и смешанных солей GHB описаны, например, в патентах США №№ 4393236 и 8591922, которые включены в данный документ посредством ссылки.

[00137] Лечение GHB значительно уменьшает признаки и симптомы нарколепсии, то есть чрезмерную дневную сонливость, катаплексию, паралич сна, апноэ, нарколепсию, нарушения времени сна, гипнагогические галлюцинации, микропробуждения в период сна, бессонницу и ночной миоклонус. Кроме того, GHB увеличивает общее время сна и продолжительность фазы быстрого сна, а также уменьшает латентный период фазы быстрого сна (Mamelak et al, 1973; Yamada et al., 1967; Bedard et al., 1989), уменьшает апноэ во сне (Scrima et al., 1987), и улучшает общее обезболивание (Hasenbos and Gielen, 1985).

[00138] GHB имеет несколько клинических применений, помимо нарколепсии и нарушений сна. Сообщалось, что GHB уменьшает тягу к алкоголю, количество потребляемых напитков в день и симптомы абстиненции у пациентов (Gallimberti et al., 1989; Gallimberti et al., 1992; Gessa et al., 1992). GHB используется для уменьшения симптомов отмены опиатов, включая отмену как героина, так и метадона (Gallimberti et al., 1994; Gallimberti et al., 1993). Он обладает обезболивающим действием, что делает его пригодным в качестве болеутоляющего средства (патент США № 4393236). Сообщалось, что внутривенное введение GHB снижает внутричерепное давление у пациентов (Strong, A. 1984). Также сообщалось, что введение GHB увеличивает уровень гормона роста у пациентов (Gessa et al, 1994).

[00139] Сообщалось о хорошем профиле безопасности потребления GHB при длительном применении для лечения нарколепсии. Пациенты в течение многих лет безопасно лечились GHB без развития толерантности (Scharf, 1985). Клинические лабораторные исследования, проводимые периодически у многих пациентов, не показали токсического воздействия на органы или другие факторы (Lammers, 1993; Scrima, 1990; Scharf, 1985; Mamelack, 1977; Mamelak, 1979; Gessa, 1992). Побочные эффекты лечения GHB были минимальными по частоте и степени тяжести, хотя они включают лунатизм, энурез, головную боль, тошноту и головокружение (Broughton and Mamelak, 1979; Mamelak et al., 1981; Mamelak et al., 1977; Scrima et al., 1989; Scrima et al., 1990; Scharf et al., 1985). Следовательно, очень важно определить составы GHB, устойчивые к алкоголю, чтобы избежать случайного сброса дозы GHB и возможных побочных эффектов, которые могут возникнуть вместе с этим, а также для поддержания положительного профиля безопасности для GHB.

GHB и алкоголь

[00140] GHB является депрессантом центральной нервной системы (ЦНС). Алкоголь и седативные снотворные противопоказаны пациентам, принимающим GHB. Одновременное применение GHB с другими депрессантами ЦНС, включая, помимо прочего, опиоидные анальгетики, бензодиазепины, седативные антидепрессанты или нейролептики, общие анестетики, миорелаксанты и/или запрещенные депрессанты ЦНС, может увеличить риск угнетения дыхания, гипотонии, сильной седации, обморока и смерти. Если требуется использование этих депрессантов ЦНС в сочетании с GHB, следует рассмотреть возможность снижения дозы или отмены одного или нескольких депрессантов ЦНС (включая GHB). Кроме того, если требуется краткосрочное употребление опиоидов (например, после или во время операции), следует рассмотреть возможность прерывания лечения GHB. См. инструкцию по применению препарата Xyrem™.

[00141] GHB может ухудшить активность дыхательного центра, особенно при передозировках, связанной с взаимодействием с другими лекарственными средствами и алкоголем. Перед приемом Xyrem пациенты информируются о рисках сопутствующего употребления алкоголя, а предупреждение также указывается на этикетке. Препараты GHB, такие как Xyrem, чаще всего принимаются непосредственно перед сном, и если пациент намеренно или неожиданно принял большое количество алкоголя, например, в «запойную ночь», в идеале он пропустит прием GHB этой ночью. Однако известно, что алкоголь ухудшает суждение, и могут быть случаи, когда пациент в состоянии алкогольного опьянения в такой степени, что он предпочитает принять дозу GHB после употребления алкоголя, а не пропускать ее в тот вечер. Поэтому важно идентифицировать составы, которые устойчивы к сбросу дозы под действием алкоголя, и/или которые ингибируют высвобождение GHB при возрастающих концентрациях алкоголя. Понимая, что пациенты, принимающие препараты GHB, могут умеренно и даже ежедневно употреблять алкоголь, важно по-прежнему разрешать модифицированное высвобождение GHB, если количество одновременно принимаемого алкоголя минимально, но затем быстро ингибировать высвобождение, если количество алкоголя увеличивается.

[00142] Чтобы оценить устойчивость фармацевтических композиций к алкоголю, Управлением по контролю за продуктами питания и лекарствами США (FDA) предлагает провести испытания растворения in vitro для сравнения кинетики, полученной в среде 0,1 н HCl (репрезентативной для pH желудочного сока), с кинетикой, полученной в той же среде, замещенной 5%, 20% и 40% (об/об) этанолом. Согласно Walden et al. (The Effect of Ethanol on the Release of Opioids 30 from Oral Sustained-Release Preparations, Drug Development and Industrial Pharmacy, 33:10, 1101-1111, 2007; которая полностью включена в данный документ посредством ссылки), факт воздействия на фармацевтическую форму in vitro в течение 2 часов считается репрезентативным для времени воздействия на эти фармацевтические формы in vivo.

[00143] Кроме того, лечащий врач должен предупреждать пациентов об использовании опасной техники, включая автомобили или самолеты, до тех пор, пока они не будут достаточно уверены в том, что GHB не оказывает на них неблагоприятного воздействия (например, не влияет на рассудительность, мышление или моторику). Пациенты не должны заниматься опасными профессиями или видами деятельности, требующими абсолютной умственной активности или координации движений, такими как управление механизмами или автомобилем, или полет на самолете, в течение как минимум 6, 7, 8 или 9 часов после приема последней дозы GHB. Следует опрашивать пациентов о возможных побочных эффектах, таких как чрезмерная дневная сонливость, события, связанные с угнетением ЦНС, и т. д. после начала терапии GHB и периодически после этого. Эти опросы должны включать информацию о дополнительных осложнениях, например об алкоголе. См. инструкцию по применению препарата Xyrem, которая включена посредством ссылки для всех целей.

[00144] В одном варианте осуществления, описанном в данном документе, пациентов предупреждают, что комбинация GHB с алкоголем может усугубить все эффекты и побочные эффекты, связанные с приемом GHB. Эти эффекты включают предполагаемые эффекты сонливости, седативного действия и сна, а также обычно непреднамеренные события, такие как угнетенное дыхание, угнетение ЦНС, чрезмерная сонливость, печеночная недостаточность и депрессия, среди прочего.

[00145] Другой вариант осуществления данного изобретения представляет собой способ лечения пациента, страдающего заболеванием или патологическим состоянием или его симптомом, которые можно лечить GHB, включающий: введение соли GHB или его соли пациенту или определение того, действительно ли пациент в настоящее время принимает лекарственный препарат GHB; определение того, может ли пациент употреблять алкоголь; и посоветовать пациенту прекратить употребление алкоголя. В некоторых вариантах осуществления пациенты получают пользу от этого указания, если у пациента имеется/будет почечная недостаточность.

[00146] Таким образом, основной целью данного изобретения является создание устойчивой к алкоголю пероральной фармацевтической формы по меньшей мере одного активного ингредиента, предпочтительно GHB, позволяющей избежать или ограничить повышенное высвобождение активного ингредиента, вызванное употреблением алкоголя, намеренно или случайно во время приема этой лекарственной формы. Также целью изобретения является то, что лекарственное средство имеет модифицированный профиль высвобождения. Предпочтительно модифицированный профиль высвобождения лекарственного средства позволяет вводить лекарство один раз в ночное время или один раз в сутки.

Лекарственные формы, устойчивые к алкоголю

[00147] В данном документе описаны составы и лекарственные формы для модифицированного высвобождения лекарственного средства в присутствии или в отсутствие алкоголя. Описанные в данном документе составы подходят для замедленного, пролонгированного, отсроченного или контролируемого высвобождения лекарственных средств, часто в высоких дозах, которые противопоказаны к употреблению с алкоголем. В некоторых вариантах осуществления составы и лекарственные формы по данному изобретению могут также содержать компонент с немедленным высвобождением. Компонент с немедленным высвобождением может быть частью стандартной лекарственной формы с модифицированным высвобождением или может представлять собой отдельную композицию с немедленным высвобождением. Многокомпонентные лекарственные формы могут содержать смесь компонентов с модифицированным высвобождением и немедленным высвобождением или смесь различных компонентов с модифицированным высвобождением с разными профилями высвобождения. Эта комбинируемая система может использоваться для нацеливания на уникальные профили ФК для различных лекарственных средств по мере необходимости.

[00148] Составы с немедленным и модифицированным высвобождением для использования в изобретении, включая материалы и способы, показаны, например, в заявке на патент США №2012/0076865 и в патентах США №№8771735 и 9795567, которые полностью включены в данный документ посредством ссылки.

[00149] Профили модифицированного высвобождения также описаны в (USP XXV, CDER, FDA, Rockville, MD), профили пролонгированного высвобождения указаны в рекомендациях FDA («Extended Release Oral Dosage Forms: Development, Evaluation, and Application of In Vitro/In Vivo Correlations», Управление по контролю за продуктами и лекарствами США, CDER, сентябрь 1997 г., стр. 17), и профиль немедленного высвобождения - в рекомендациях FDA («Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms», выпущенные в августе 1997 г., раздел IV-A), все из которых полностью включены в данный документ посредством ссылки, а также следующие патенты, заявки на патенты и другие цитируемые ссылки.

[00150] Лекарственные формы с модифицированным высвобождением позволяют высвобождать активный ингредиент в течение продолжительного периода времени в попытке поддерживать терапевтически эффективные уровни в плазме в течение аналогичных длительных интервалов времени, улучшить соблюдение дозировки и/или изменить другие фармакокинетические свойства активного ингредиента, такие как отсрочка начала высвобождения или изменение условий, при которых высвобождение происходит. Составы с модифицированным высвобождением по изобретению могут обеспечивать профиль замедленного высвобождения терапевтического средства в отсутствие спирта. Предпочтительно профиль замедленного высвобождения обеспечивает высвобождение не более чем от около 10% до около 50% терапевтического агента в течение около 1 часа нахождения в водном буфере, от около 20% до около 70% высвобождения в течение около от 2 часов до около 4 часов нахождения в водном буфере и от около 50% до около более чем около 80% высвобождения в течение от около 4 часов до около 10 часов нахождения в водном буфере.

[00151] Составы с модифицированным высвобождением по изобретению могут обеспечивать профиль отсроченного высвобождения терапевтического средства в отсутствие алкоголя. Предпочтительно высвобождение терапевтического средства задерживается во время прохождение через желудок после приема внутрь. В конкретных вариантах осуществления высвобождение терапевтического средства задерживается во время прохождение через желудок после приема внутрь и высвобождение терапевтического средства не более чем около от 0% до 40% в течение около от 1 часа до около 2 часов пребывания в кислом водном буфере (pH <5). В других вариантах осуществления высвобождение терапевтического средства задерживается во время воздействия кислого водного буфера (pH <5), а затем высвобождение терапевтического средства увеличивается после того, как состав впоследствии подвергается воздействию некислотного (pH >5) водного раствора, так что высвобождение терапевтического средства увеличивается от около 50% до около 100% высвобождения в течение около 1 часа пребывания в указанном некислотном водном растворе; или от около 10% до около 70% высвобождения в течение от около 1 часа до около 4 часов нахождения в указанном некислотном водном растворе. В руководстве по испытанию растворения для профилей модифицированного высвобождения, таких как те, которые используются в данном изобретении, материал растворяется в течение определенного периода времени, и его растворение измеряется через определенные промежутки времени в течение этого периода. Рекомендуется использовать минимум три временных точки, которые обычно охватывают раннюю, среднюю и позднюю стадии профиля растворения (см. Guidance for Industry, SUPAC-MR: Modified Release Solid Oral Dosage Forms,” Управление по контролю за продуктами и лекарствами США, CDER, сентябрь 1997 г.). Предпочтительным устройством для растворения является аппарат I в соответствии с Фарм. США (корзинка) или II (лопасть), используемый при известных скоростях вращения, например, 100 об/мин для корзинки и 50-75 об/мин для лопасти.

[00152] Другие профили растворения с модифицированным или контролируемым высвобождением, которые желательны для использования в изобретении, описаны в патенте США №20120076865, включенном в данный документ.

[00153] Лекарственные формы с немедленным высвобождением считаются такими, которые не были разработаны для модификации или контроля высвобождения активного ингредиента. Профили немедленного высвобождения обычно обеспечивают высвобождение от около 70% до около 100% терапевтического средства после около 5-60 минут пребывания в водном буфере. Немедленное высвобождение предпочтительно обеспечивает профили растворения, причем более 90% лекарственного средства, включенного в компонент немедленного высвобождения, высвобождается из компонента с немедленным высвобождением в течение первого часа после введения. В рекомендациях по испытанию растворения материалы, которые растворяются в растворе не менее чем на 80% за первые 30-60 минут, квалифицируются как профили немедленного высвобождения. («Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms», выпущенные в августе 1997 г., раздел IV-A). Следовательно, твердые пероральные лекарственные формы с немедленным высвобождением позволяют высвобождать большую часть или весь активный ингредиент в течение короткого периода времени, такого как 60 минут или меньше, и делают возможным быстрое всасывание лекарственного средства.

[00154] Профиль многофазного высвобождения (т.е. композиция, содержащая компонент с немедленным высвобождением и по меньшей мере один компонент с модифицированным высвобождением) также может быть использован для достижения одной или нескольких комбинаций скоростей высвобождения для достижения более конкретных терапевтических целей, таких как немедленное высвобождение части лекарственного средства с последующим пролонгированным высвобождением остатка. В некоторых вариантах осуществления составы для использования в изобретении содержат ядро-носитель лекарственного средства, выбранное из неоднородных гранул, обычных гранул, сферонизированных гранул, наночастиц, частиц несущих лекарственное средство, микрочастиц, пеллет, крупинок, мини-таблеток, таблеток и/или капсул (твердых и/или мягких желатиновых). В некоторых вариантах осуществления ядро-носитель лекарственного средства для использования в изобретении содержит кристаллы лекарственного средства. Подходящие ядра описаны в Aulton's Pharmaceutics - The Design and Manufacturing of Medicines, Chapter 32 (Aulton and Taylor; Aulton’s Pharmaceutics, 4^-е издание, опубликовано 19 июня 2013 г.) и Qiu Y., et al. «Developing Solid Oral Dosage Forms», главы 33 и 34 (Qiu Y., et al., «Developing Solid Oral Dosage Forms», 1^-е издание; опубликовано 19 декабря 2008 г.)», каждый из которых полностью включен в данный документ посредством ссылки для всех целей.

[00155] В некоторых вариантах осуществления ядро-носитель лекарственного средства может иметь размер и/или форму пеллеты, шарика, мини-таблетки или таблетки.

[00156] В конкретных вариантах осуществления составы для использования в изобретении содержат по меньшей мере два ядра-носителя лекарственного средства, каждое из которых содержит ядро, выбранное из гранул, наночастиц, микрочастиц, пеллет, мини-таблеток, таблеток и/или капсул (твердых и/или мягких желатиновых). В определенных вариантах осуществления составы для использования в изобретении содержат по меньшей мере два ядра-носителя лекарственного средства, где по меньшей мере одно ядро содержит кристаллы лекарственного средства.

[00157] В определенных вариантах осуществления составы для использования в изобретении представлены в виде стандартной лекарственной формы, выбранной из таблеток, мини-таблеток, капсул, каплет, крупинок, пеллет, гранул, саше, кристаллов или порошков. В некоторых вариантах осуществления стандартная лекарственная форма может быть жидкостью или суспензией. Обычно подразумевается, что «таблетки» относятся к таблетированным лекарственным формам, известным в данной области техники, которые обычно находятся в диапазоне от 50 мг до 2,0 граммов. Таблетки могут включать матричные таблетки, осмотические таблетки, двухслойные таблетки, таблетки, распадающиеся при пероральном введении, шипучие таблетки и пастилки. Минитаблетки или мини-таблетки, как известно в данной области техники, составляют от 5 до 50 мг, обычно от 1 до 5 мм или предпочтительно от 1,5 до 3 мм. Понятно, что ядра-носители лекарственного средства по изобретению могут содержать частицы размером менее 5 мг. Также понятно, что в некоторых вариантах осуществления ядра-носители лекарственного средства по изобретению содержат частицы диаметром от 10 до 5000 микрон. Пеллеты представляют собой лекарственную форму, состоящую из множества частиц, размер которых обычно составляет от 300 до 3000 микрон, от 600 до 3000 микрон или предпочтительно от 800 до 1500 микрон. Гранулы имеют меньшие размеры и, как правило, состоят из мелких, тонкодисперсных частиц.

[00158] Твердые лекарственные формы или ядра-носители лекарственного средства для использования в изобретении могут быть получены с помощью ряда способов, известных в данной области техники, включая, но не ограничиваясь, прессование и гранулирование. Кроме того, меньшие формы, такие как, например, пеллеты (с покрытием или без покрытия), могут быть спрессованы в более крупную форму, такую как, например, таблетка или пилюля любого размера или формы, с использованием таких способов, как, например, описанные в патенте США №4684516 и Bodmeier, R. (1997) European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 43 (1), 1-8), которые включены в данный документ посредством ссылки. Способы, часто используемые для изготовления лекарственных форм по изобретению, также включают влажное гранулирование, сухое гранулирование, экструзию и сферонизацию, экструзию горячего расплава, измельчение, просеивание и смешивание.

[00159] На пероральные лекарственные формы обычно наносят внешнее или внешнее функциональное покрытие, чтобы замаскировать вкус, запах или цвет; обеспечить физическую или химическую защиту активного ингредиента/лекарственного средства; контролировать высвобождение активного ингредиента из состава; защитить активный ингредиент от агрессивной среды желудка (т.е. энтеросолюбильное покрытие); или защитить субъекта от нежелательных побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта. Перед нанесением внешнего покрытия может быть сначала нанесено изолирующее покрытие (также называемое субпокрытием). Субпокрытия могут действовать для сглаживания поверхностей продукта, усиления адгезии конечного внешнего покрытия, предотвращения миграции лекарственного средства из ядра в функциональное покрытие и/или для защиты активного ингредиента от преждевременного разложения. Данное изобретение также показывает, что внешнее функциональное покрытие может предотвращать или уменьшать вызванный спиртом сброс дозы. Тип и/или толщину герметизирующего покрытия или конечного покрытия (покрытий) можно варьировать для изменения характеристик продукта, таких как растворение. Наружные или функциональные покрытия должны составлять около 5-60% по массе (ядра-носителя лекарственного средства), а герметизирующие покрытия должны составлять около 1-5%, предпочтительно около 2% по массе. Субпокрытия обычно считаются «нефункциональными» в том смысле, что они не используются для контроля времени или места высвобождения активного ингредиента; однако считается, что некоторые субпокрытия могут действовать как «функциональные» покрытия. Для целей данного изобретения «функциональные покрытия» предназначены для включения энтеросолюбильных покрытий, покрытий с замедленным высвобождением, pH-зависимых покрытий, прочных покрытий стойких к действию этанола или других, которые контролируют время или место высвобождения активного ингредиента. В некоторых приведенных в качестве примеров вариантах осуществления изобретения одно или несколько отдельных покрытий или слоев функционального покрытия вместе составляют около 40% или меньше, 30% или меньше, 20% или меньше, или 15% или меньше от общей целевой лекарственной формы по массе. В предпочтительных вариантах осуществления первое функциональное покрытие составляет около 10-20% от общей целевой лекарственной формы по массе. В других предпочтительных вариантах осуществления второе или внешнее функциональное покрытие составляет около 1-10% от общей целевой лекарственной формы по массе.

[00160] Если не указано иное, количество покрытий или слоев, описанных в данном документе («масса покрытия»), выражается в виде процентного прироста массы, обеспечиваемого покрытием, по отношению к исходной массе ядра-носителя лекарственного средства перед нанесением указанного покрытия.Таким образом, масса покрытия 10% (масс./масс.) относится к покрытию, которое увеличивает массу ядра-носителя лекарственного средства на 10%. Кроме того, если ядро-носитель лекарственного средства уже имеет одно или несколько покрытий, вес следующего покрытия зависит от веса ядра и первого покрытия. Таким образом, для ядра-носителя лекарственного средства, содержащего функциональное покрытие 20% (масс./масс), расположенное поверх субпокрытия 5% (масс./масс.), которое расположено поверх ядра-носителя лекарственного средства, 5% (масс./масс.) субпокрытия на ядре-носителе лекарственного средства увеличит вес указанного ядра на 5%, а 20% (масс./масс.) функционального покрытия увеличит вес ядра-носителя лекарственного средства с субпокрытием на 20%.

[00161] Способы нанесения покрытия на любой компонент твердой лекарственной формы, включая ядро, матрицу и/или конечную форму, включают, например, нанесение покрытия распылением и дражирование; однако можно использовать любой известный в данной области способ. Такие способы полимерного покрытия описаны в Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 22^-е издание, 2013 г.

[00162] Материалы покрытия для использования в изобретении, включая этилцеллюлозные материалы, которые могут быть доступны на рынке, такие как, например, полимеры этилцеллюлозы ETHOCEL. Если для формирования функционального покрытия используется этилцеллюлоза, физические характеристики композиции покрытия и остаточной оболочки могут быть изменены путем регулирования молекулярной массы этилцеллюлозы. Например, различные сорта этилцеллюлозы, включая, но не ограничиваясь ими, марки 4 cP, 7 cP, 10 cP и 20 cP, можно использовать для получения композиции покрытия, имеющей желаемые физические характеристики. Полиметакрилатные полимеры для использования в покрытиях по изобретению свободно коммерчески доступны и включают, например, Eudragit RS и RL.

[00163] В определенных вариантах осуществления изобретения состав включает ядро-носитель лекарственного средства с покрытием, содержащее ядро, содержащее активный агент, первое покрытие, нанесенное поверх ядра, и необязательное второе покрытие, расположенное поверх первого покрытия. В некоторых вариантах осуществления первое покрытие присутствует в количестве около 5-60% (масс./масс.) включая все значения и поддиапазоны между ними, включая, но не ограничиваясь ими, 5-10%, 5-15%, 5-20%, 5-25%, 5-30%, 5-35%, 5-40%, 5-45%, 5-50%, 5-55%, 10-15%, 10-20%, 10-25%, 10-30%, 10-35%, 10-40%, 10-45%, 10-50%, 10-55%, 10-55%, 10-60, 15-20%, 15-25%, 15 -30%, 15-35%, 15-40%, 15-45%, 15-50%, 15-55%, 15-60%, 20-25%, 20-30%, 20-35%, 20 -40%, 20-45%, 20-50%, 20-55%, 20-60%, 25-30%, 25-35%, 25-40%, 25-45%, 25-50%, 25 -55%, 25-60%, 30-35%, 30-40%, 30-45%, 30-50%, 30-55%, 30-60%, 35-40%, 35-45%, 35 -50%, 35-55%, 35-60%, 40-45%, 40-50%, 40-55%, 40-60%, 45-50%, 45-55%, 45-60%, 50 -55%, 50-60%, 55-60% масс. 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55% и 60%.

[00164] В определенных вариантах осуществления изобретения состав включает покрытое ядро-носитель лекарственного средства, содержащее ядро, содержащее активный агент, первое покрытие, расположенное поверх ядра, и второе покрытие, или «верхнее покрытие», расположенное поверх первого покрытия. В определенных вариантах осуществления первое покрытие присутствует в количестве около 5-40% (масс./масс.), включая все значения и поддиапазоны между ними, а второе покрытие присутствует в количестве около от 1% до 25% (масс./масс.), включая все значения и поддиапазоны между ними.

[00165] В конкретных вариантах осуществления первое покрытие присутствует в количестве около 5-10%, 5-15%, 5-20%, 5-25%, 5-30%, 5-35%, 5-40%, 10-15%, 10-20%, 10-25%, 10-30%, 10-35%, 10-40%, 15-20%, 15-25%, 15-30%, 15-35%, 15-40%, 20-25%, 20-30%, 20-35%, 20-40%, 25-30%, 25-35%, 25-40%, 30-35%, 30-40% или 35-40% (масс./масс.), а второе покрытие присутствует в количестве около 1-5%, 1-7%, 1-10%, 1-15%, 1-20%, 1-25%, 2-5%, 2 -8%, 2-10%, 3% -5%, 3-8%, 3-10%, 3-12%, 4% -6%, 4-8%, 4-10%, 4-12% , 5-15%, 5-20%, 5-25%, 10-15%, 10-20%, 10-25%, 15-20%, 15-25% или 20-25% (масс./масс.).

[00166] В других вариантах осуществления первое покрытие присутствует в количестве около 5-10%, 5-12%, 5-15%, 5-20%, 5-25%, 7-12%, 7-15%, 7-20%, 7-25%, 10-15%, 10-17%, 10-20%, 10-25%, 12-15%, 12-17%, 12-20%, 12-25%, 15-17%, 15-20% или 15-25% (масс./масс.), а второе покрытие присутствует в количестве около 1-5%, 1-7%, 1-10%, 2-5%, 2-8%, 2 -10%, 3% -5%, 3-8%, 3-10%, 4%-6%, 4-8%, 4-10%, 5-10%, 5-12%, 5-15% , 7-10%, 7-12%, 7-15%, 10-12% или 10-15% (масс./масс.).

[00167] В определенных вариантах осуществления первое покрытие присутствует в количестве около 5-15%, 5-20%, 7-15%, 7-17%, 7-20%, 10-15%, 10-17%, 10-20%, 12-15%, 12-17%, 12-20%, 15-17% или 15-20% (масс./масс.), а второе покрытие присутствует в количестве около 1-5%, 1-7%, 1-10%, 2-5%, 2-8%, 2-10%, 3-5%, 3-8%, 3-10%, 4-6%, 4-8%, 4-10% или 5-10% (масс./масс.).

[00168] В конкретных вариантах осуществления первое покрытие присутствует в количестве около 5-20%, 7-17%, 7-20%, 10-17%, 10-20%, 12-15%, 12-17%, 12-20%, 15-17% или 15-20% (масс./масс.), а второе покрытие присутствует в количестве около 1-5%, 1-7%, 2-5%, 2-8%, 3-5%, 3-8%, 4-6% или 4-8% (масс./масс.). В некоторых вариантах осуществления первое покрытие присутствует в количестве около 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24% или 25% (масс./масс.), а второе покрытие присутствует в количестве около 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14% или 15% (масс./масс.).

[00169] В определенных вариантах осуществления первое покрытие присутствует в количестве около 5-30% (масс./масс.), а второе покрытие присутствует в количестве около 1-15% (масс./масс.). В конкретных вариантах осуществления первое покрытие присутствует в количестве около 5-25% (масс./масс.), а второе покрытие присутствует в количестве около 1-10% (масс./масс.). В других вариантах осуществления первое покрытие составляет около 10-30% (масс./масс.), а второе покрытие присутствует около 3-15% (масс./масс.). В еще других вариантах осуществления первое покрытие присутствует в количестве около 10-25% (масс./масс.), а второе покрытие присутствует в количестве около 3-10% (масс./масс.). В других вариантах осуществления первое покрытие присутствует в количестве около 10-20% (масс./масс.), а второе покрытие присутствует в количестве около 3-8% (масс./масс.).

[00170] В других вариантах осуществления первое покрытие составляет около 10% (масс./масс.), а второе покрытие составляет около 3% (масс./масс.). В еще других вариантах осуществления первое покрытие присутствует в количестве около 12% (масс./масс.), а второе покрытие присутствует в количестве около 3% (масс./масс.). В еще других вариантах осуществления первое покрытие составляет около 15% (масс./масс.), а второе покрытие составляет около 3% (масс./масс.). В определенных вариантах осуществления первое покрытие составляет около 17% (масс./масс.), а второе покрытие составляет около 3% (масс./масс.). В конкретных вариантах осуществления первое покрытие составляет около 20% (масс./масс.), а второе покрытие составляет около 3% (масс./масс.). В других вариантах осуществления первое покрытие составляет около 25% (масс./масс.), а второе покрытие составляет около 3% (масс./масс.). В еще других вариантах осуществления первое покрытие присутствует в количестве около 10% (масс./масс.), а второе покрытие присутствует в количестве около 5% (масс./масс.). В еще других вариантах осуществления первое покрытие составляет около 12% (масс./масс.), а второе покрытие составляет около 5% (масс./масс.). В определенных вариантах осуществления первое покрытие составляет около 15% (масс./масс.), а второе покрытие составляет около 5% (масс./масс.). В конкретных вариантах осуществления первое покрытие составляет около 17% (масс./масс.), а второе покрытие составляет около 5% (масс./масс.). В других вариантах осуществления первое покрытие составляет около 20% (масс./масс.), а второе покрытие составляет около 5% (масс./масс.). В еще других вариантах осуществления первое покрытие присутствует в количестве около 25% (масс./масс.), а второе покрытие присутствует в количестве около 5% (масс./масс.). В еще других вариантах осуществления первое покрытие составляет около 10% (масс./масс.), а второе покрытие составляет около 8% (масс./масс.). В конкретных вариантах осуществления первое покрытие составляет около 12% (масс./масс.), а второе покрытие составляет около 8% (масс./масс.). В определенных вариантах осуществления первое покрытие составляет около 15% (масс./масс.), а второе покрытие составляет около 8% (масс./масс.). В других вариантах осуществления первое покрытие составляет около 17% (масс./масс.), а второе покрытие составляет около 8% (масс./масс.). В еще других вариантах осуществления первое покрытие присутствует в количестве около 20% (масс./масс.), а второе покрытие присутствует в количестве около 8% (масс./масс.). В еще других вариантах осуществления первое покрытие составляет около 25% (масс./масс.), а второе покрытие составляет около 8% (масс./масс.). В конкретных вариантах осуществления первое покрытие составляет около 10% (масс./масс.), а второе покрытие составляет около 10% (масс./масс.). В определенных вариантах осуществления первое покрытие составляет около 12% (масс./масс.), а второе покрытие составляет около 10% (масс./масс.). В других вариантах осуществления первое покрытие составляет около 15% (масс./масс.), а второе покрытие составляет около 10% (масс./масс.). В еще других вариантах осуществления первое покрытие присутствует в количестве около 17% (масс./масс.), а второе покрытие присутствует в количестве около 10% (масс./масс.). В еще других вариантах осуществления первое покрытие составляет около 20% (масс./масс.), а второе покрытие составляет около 10% (масс./масс.). В определенных вариантах осуществления первое покрытие составляет около 25% (масс./масс.), а второе покрытие составляет около 10% (масс./масс.).

[00171] В определенных вариантах осуществления первое покрытие содержит смесь целлюлозного и полиметакрилатного полимеров в соотношении от около 1:3 до 3:1 и присутствует в количестве около 5-30% (масс./масс.), а второе покрытие содержит смесь целлюлозного и полиметакрилатного полимеров в соотношении от около 1:3 до 3:1 и гуаровую камедь (гуаровая камедь добавлена в количестве 1-10% (масс./масс.) полимера целлюлозы), и второе покрытие присутствует в количестве около 1-15% (масс./масс.). В конкретных вариантах осуществления это первое покрытие присутствует в количестве около 5-25% (масс./масс.), а это второе покрытие присутствует в количестве около 1-10% (масс./масс.). В других вариантах осуществления это первое покрытие присутствует в количестве около 10-30% (масс./масс.), а это второе покрытие присутствует в количестве около 3-15% (масс./масс.). В еще других вариантах осуществления это первое покрытие присутствует в количестве около 10-25% (масс./масс.), а это второе покрытие присутствует в количестве около 3-10% (масс./масс.). В других вариантах осуществления это первое покрытие присутствует в количестве около 10-20% (масс./масс.), а это второе покрытие присутствует в количестве около 3-8% (масс./масс.). В дополнительных вариантах осуществления целлюлозный полимер представляет собой этилцеллюлозу, а полиметакрилатный полимер представляет собой сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата в соотношении 1:1. В дополнительных вариантах осуществления этилцеллюлоза и сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата присутствуют в массовом соотношении от 3:1 до 1:3. В дополнительных вариантах осуществления этилцеллюлоза и сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата присутствуют в массовом соотношении 1:2. В других дополнительных вариантах осуществления этилцеллюлоза и сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата присутствуют в массовом соотношении 1:1. В еще других вариантах осуществления этилцеллюлоза и сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата присутствуют в массовом соотношении 2:1. В конкретных вариантах осуществления как первое, так и второе покрытие содержат смесь этилцеллюлозы и сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата в массовом соотношении 1:1, а второе покрытие содержит гуаровую камедь в количестве 2-8% (масс./масс.) этилцеллюлозы. В других вариантах осуществления первое покрытие содержит смесь этилцеллюлозы и сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата в массовом соотношении 1:2, а второе покрытие содержит смесь этилцеллюлозы и сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата в массовом соотношении 1:1 и гуаровую камедь в количестве 2-8% (масс./масс.) этилцеллюлозы. В других вариантах осуществления первое покрытие содержит смесь этилцеллюлозы и сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата в массовом соотношении 1:1, а второе покрытие содержит смесь этилцеллюлозы и сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата в массовом соотношении 1:2 и гуаровую камедь в количестве 2-8% (масс./масс.) этилцеллюлозы. В других вариантах осуществления первое покрытие содержит смесь этилцеллюлозы и сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата в массовом соотношении 2:1, а второе покрытие содержит смесь этилцеллюлозы и сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата в массовом соотношении 1:1 и гуаровую камедь в количестве 2-8% (масс./масс.) этилцеллюлозы. В других вариантах осуществления первое покрытие содержит смесь этилцеллюлозы и сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата в массовом соотношении 1:1, а второе покрытие содержит смесь этилцеллюлозы и сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата в массовом соотношении 2:1 и гуаровую камедь в количестве 2-8% (масс./масс.) этилцеллюлозы.

[00172] В других вариантах осуществления первое покрытие содержит смесь целлюлозного и полиметакрилатного полимеровв соотношении от около 1:3 до 3:1 и присутствует в количестве около 10-25% (масс./масс.), а второе покрытие содержит смесь целлюлозного и полиметакрилатного полимеров в соотношении от около 1:3 до 3:1 и гуаровую камедь в количестве 1-10% (масс./масс.) целлюлозного полимера и присутствует в количестве около 3-10% (масс./масс.). В других вариантах осуществления это первое покрытие присутствует в количестве около 10% (масс./масс.), а это второе покрытие присутствует в количестве около 3% (масс./масс.). В еще других вариантах осуществления это первое покрытие присутствует в количестве около 12% (масс./масс.), а это второе покрытие присутствует в количестве около 3% (масс./масс.). В еще других вариантах осуществления это первое покрытие присутствует в количестве около 15% (масс./масс.), а это второе покрытие присутствует в количестве около 3% (масс./масс.). В определенных вариантах осуществления это первое покрытие присутствует в количестве около 17% (масс./масс.), а это второе покрытие присутствует в количестве около 3%(масс./масс.). В конкретных вариантах осуществления это первое покрытие присутствует в количестве около 20% (масс./масс.), а это второе покрытие присутствует в количестве около 3% (масс./масс.). В других вариантах осуществления это первое покрытие присутствует в количестве около 25% (масс./масс.), а это второе покрытие присутствует в количестве около 3% (масс./масс.). В еще других вариантах осуществления это первое покрытие присутствует в количестве около 10% (масс./масс.), а это второе покрытие присутствует в количестве около 5% (масс./масс.). В еще других вариантах осуществления это первое покрытие присутствует в количестве около 12% (масс./масс.), а это второе покрытие присутствует в количестве около 5% (масс./масс.). В определенных вариантах осуществления это первое покрытие присутствует в количестве около 15% (масс./масс.), а это второе покрытие присутствует в количестве около 5%(масс./масс.). В конкретных вариантах осуществления это первое покрытие присутствует в количестве около 17% (масс./масс.), а это второе покрытие присутствует в количестве около 5% (масс./масс.). В других вариантах осуществления это первое покрытие присутствует в количестве около 20% (масс./масс.), а это второе покрытие присутствует в количестве около 5% (масс./масс.). В еще других вариантах осуществления это первое покрытие присутствует в количестве около 25% (масс./масс.), а это второе покрытие присутствует в количестве около 5% (масс./масс.). В еще других вариантах осуществления это первое покрытие присутствует в количестве около 10% (масс./масс.), а это второе покрытие присутствует в количестве около 8% (масс./масс.). В конкретных вариантах осуществления это первое покрытие присутствует в количестве около 12% (масс./масс.), а это второе покрытие присутствует в количестве около 8% (масс./масс.). В определенных вариантах осуществления это первое покрытие присутствует в количестве около 15% (масс./масс.), а это второе покрытие присутствует в количестве около 8%(масс./масс.). В других вариантах осуществления это первое покрытие присутствует в количестве около 17% (масс./масс.), а это второе покрытие присутствует в количестве около 8% (масс./масс.). В еще других вариантах осуществления это первое покрытие присутствует в количестве около 20% (масс./масс.), а это второе покрытие присутствует в количестве около 8% (масс./масс.). В еще других вариантах осуществления это первое покрытие присутствует в количестве около 25% (масс./масс.), а это второе покрытие присутствует в количестве около 8% (масс./масс.). В конкретных вариантах осуществления это первое покрытие присутствует в количестве около 10% (масс./масс.), а это второе покрытие присутствует в количестве около 10% (масс./масс.). В определенных вариантах осуществления это первое покрытие присутствует в количестве около 12% (масс./масс.), а это второе покрытие присутствует в количестве около 10%(масс./масс.). В других вариантах осуществления это первое покрытие присутствует в количестве около 15% (масс./масс.), а это второе покрытие присутствует в количестве около 10% (масс./масс.). В еще других вариантах осуществления это первое покрытие присутствует в количестве около 17% (масс./масс.), а это второе покрытие присутствует в количестве около 10% (масс./масс.). В еще других вариантах осуществления это первое покрытие присутствует в количестве около 20% (масс./масс.), а это второе покрытие присутствует в количестве около 10% (масс./масс.). В определенных вариантах осуществления это первое покрытие присутствует в количестве около 25% (масс./масс.), а это второе покрытие присутствует в количестве около 10%(масс./масс.). В дополнительных вариантах осуществления целлюлозный полимер представляет собой этилцеллюлозу, а полиметакрилатный полимер представляет собой сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата в соотношении 1:1. В еще других вариантах осуществления этилцеллюлоза и сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата присутствуют в массовом соотношении от 3:1 до 1:3. В дополнительных вариантах осуществления этилцеллюлоза и сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата присутствуют в массовом соотношении 1:2. В других дополнительных вариантах осуществления этилцеллюлоза и сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата присутствуют в массовом соотношении 1:1. В еще других вариантах осуществления этилцеллюлоза и сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата присутствуют в массовом соотношении 2:1. В конкретных вариантах осуществления как первое, так и второе покрытие содержат смесь этилцеллюлозы и сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата в массовом соотношении 1:1, а второе покрытие содержит гуаровую камедь в количестве 2-8% (масс./масс.) этилцеллюлозы. В других вариантах осуществления первое покрытие содержит смесь этилцеллюлозы и сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата в массовом соотношении 1:2, а второе покрытие содержит смесь этилцеллюлозы и сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата в массовом соотношении 1:1 и гуаровую камедь в количестве 2-8% (масс./масс.) этилцеллюлозы. В других вариантах осуществления первое покрытие содержит смесь этилцеллюлозы и сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата в массовом соотношении 1:1, а второе покрытие содержит смесь этилцеллюлозы и сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата в массовом соотношении 1:2 и гуаровую камедь в количестве 2-8% (масс./масс.) этилцеллюлозы. В других вариантах осуществления первое покрытие содержит смесь этилцеллюлозы и сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата в массовом соотношении 2:1, а второе покрытие содержит смесь этилцеллюлозы и сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата в массовом соотношении 1:1 и гуаровую камедь в количестве 2-8% (масс./масс.) этилцеллюлозы. В других вариантах осуществления первое покрытие содержит смесь этилцеллюлозы и сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата в массовом соотношении 1:1, а второе покрытие содержит смесь этилцеллюлозы и сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата в массовом соотношении 2:1 и гуаровую камедь в количестве 2-8% (масс./масс.) этилцеллюлозы.

[00173] В определенных вариантах осуществления первое покрытие содержит смесь двух или более полимеров. В некоторых вариантах осуществления смесь полимеров содержит по меньшей мере два полимера, растворимых в этаноле. В дополнительных вариантах осуществления первое покрытие содержит смесь по меньшей мере одного полимера со свойствами pH-зависимого растворения и по меньшей мере одного полимера со свойствами pH-независимого растворения.

[00174] В некоторых вариантах осуществления полимерная смесь содержит по меньшей мере два полимера со свойствами pH-независимого растворения или по меньшей мере два полимера со свойствами pH-зависимого растворения.

[00175] В некоторых вариантах осуществления полимер со свойствами pH-зависимого растворения выбран из этилцеллюлозы и/или сополимера этилакрилата с метилметакрилатом и/или сополимера этилакрилата, метилметакрилата и хлорида триметиламмониоэтилметакрилата. В конкретных вариантах осуществления сополимер этилакрилата, метилметакрилата и хлорида триметиламмониоэтилметакрилата присутствует в соотношении около от 1:2:0,1 до 1:2:0,2.

[00176] В некоторых вариантах осуществления полимер со свойствами pH-зависимого растворения выбран из сополимера этилакрилата и метакриловой кислоты и/или сополимера бутилметакрилата-(2-диметиламиноэтил)метакрилата и метилметакрилата и/или сополимера метилметакрилата метакриловой кислоты, и/или сополимера метилакрилата, метилметакрилата и метакриловой кислоты. В конкретных вариантах осуществления сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата представляет собой сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата в соотношении 1:1.

[00177] В определенных вариантах осуществления первое покрытие содержит смесь целлюлозного и полиметакрилатного полимеров. В дополнительных вариантах осуществления целлюлозные и полиметакрилатные полимеры присутствуют в соотношении от около 50:1 до 1:50, от 25:1 до 1:25, от 10:1 до 1:10, от 5:1 до 1:5, от 3:1 до 1:3 или от 2:1 до 1: 2. В других вариантах осуществления целлюлозные и полиметакрилатные полимеры присутствуют в массовом соотношении от около 3:1 до 2:3. В других вариантах осуществления целлюлозные и полиметакрилатные полимеры присутствуют в массовом соотношении около 1:1.

[00178] В определенных вариантах осуществления второе покрытие содержит один полимер (такой как этилцеллюлоза) или смесь, по меньшей мере, двух полимеров (таких как этилцеллюлоза и полиметакрилат). В некоторых вариантах осуществления второе покрытие дополнительно содержит полисахаридную камедь, такую как гуммиарабик, гуаровую камедь, трагакантовую камедь или ксантановую камедь. В определенных вариантах осуществления второе покрытие присутствует в количестве около 1-50% (масс./масс.), включая все значения и поддиапазоны между ними, например, около 1-5%, 1-10%, 1-15%, 1-20%, 1-25%, 1-30%, 1-35%, 1-40%, 1-45%, 5-10%, 5-15%, 5-20%, 5-25%, 5-30%, 5-35%, 5-40%, 5-45%, 5-50%, 10-15%, 10-20%, 10-25%, 10-30%, 10-35%, 10-40%, 10-45%, 10-50%, 15-20%, 15-25%, 15-30%, 15-35%, 15-40%, 15-45%, 15-50%, 20-25%, 20-30%, 20-35%, 20-40%, 20-45%, 20-50%, 25-30%, 25-35%, 25-40%, 25-45%, 25-50%, 30-35%, 30-40%, 30-45%, 30-50%, 35-40%, 35-45%, 35-50%, 40-45%, 40-50%, 45-50%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 35%, 40%, 45% и 50%.

[00179] В некоторых вариантах осуществления ядро-носитель лекарственного средства дополнительно содержит вспомогательное покрытие или изолирующее покрытие, которое наносят перед нанесением материала первого покрытия, как описано выше. В определенных вариантах осуществления субпокрытие или изолирующее покрытие содержит полимер гидроксипропилцеллюлозы. В конкретных вариантах осуществления вспомогательное покрытие или изолирующее покрытие наносят из водного раствора на ядро-носитель лекарственного средства до целевого уровня около 2-15% (масс./масс.), включая все значения и поддиапазоны между ними, например, около 2-3%, 3-4%, 4-5%, 5-6%, 5-8%, 5-10%, 5-12%, 6-8%, 6-10%, 6-12%, 6-15%, 8-10%, 8-12%, 8-15%, 10-12% и 10-15% (масс./масс.).

[00180] Дополнительные вспомогательные вещества для использования в лекарственных формах или ядрах-носителях лекарственного средства по изобретению включают, но не ограничиваются ими, связующие, смазывающие вещества, вещества, способствующие скольжению, разрыхлители, разбавители, красители, суспендирующие агенты или ароматизаторы, и то же вспомогательное вещество может использоваться для более чем одной функции в данном составе. Такие вспомогательные вещества описаны в Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 22^-еиздание, 2013 г., который полностью включен в данный документ посредством ссылки.

[00181] Другие обычно используемые фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, которые могут быть подходящими для использования в данном изобретении, включают, помимо прочего, воду, стеарат магния, крахмал, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, стеариновую кислоту, сахарозу, тальк, диоксид кремния, желатин, гуммиарабик и двухосновный фосфат кальция (Baldrick, P. (2000) Regul. Toxicol. Pharmacol. 32 (2) октября: 210; включены в данный документ посредством ссылки). Вспомогательные вещества комбинируются с активными ингредиентами, например, для улучшения внешнего вида, улучшения стабильности, для облегчения обработки или облегчения дезинтеграции после введения, но в данной области известны многие другие функции вспомогательных веществ, которые могут быть применены к пероральным лекарственным формам по данному изобретению. Классы вспомогательных веществ, которые часто используются и подходят для использования в данном изобретении, включают, но не ограничиваются ими, природные, модифицированные природные или синтетические моно-, олиго- или полисахариды, где олиго- и полисахариды могут быть или не могут быть сшиты физически или химически; природные, модифицированные природные или синтетические моно-, олиго- и полипептиды или белки, где олиго- и полипептиды и белки могут быть или не могут быть сшиты физически или химически; синтетические олигомеры и полимеры, которые могут быть или не могут быть сшиты физически или химически; мономерные, гидрофобные, гидрофильные или амфотерные органические молекулы; неорганические соли или металлы; и их комбинации. Соответственно, терапевтические средства, используемые в данном документе, такие как, например, GHB, парацетамол, кодеин или оксикодон, могут быть объединены с любым вспомогательным веществом, известным в данной области техники, которое позволяет адаптировать его действие во время производства, введения и/или его действие in vitro и in vivo.

[00182] Материал, который помогает удерживать большую часть продукта вместе и/или помогает поддерживать продукт в желаемой форме, известен как «связующее вещество» или «гранулятор». Примерами связующих веществ, подходящих для использования в данном изобретении, являются, но не ограничиваются ими, сахара, желатин, камеди, микрокристаллическая целлюлоза и другие модифицированные целлюлозы, воски или синтетические полимеры, такие как полиэтиленгликоль или поливинилпирролидон. Дополнительные вспомогательные вещества, часто используемые в составе препарата, представляют собой смазывающие вещества. Это вещества, которые помогают в производственном процессе, поскольку они помогают минимизировать комкование продуктов, а также помогают высвободить их из производственного оборудования. Стандартным «смазывающим веществом», используемым для фармацевтических составов, является стеарат магния; однако другие обычно используемые смазывающие вещества для препаратов включают тальк, стеарат кальция, стеариновую кислоту (стеарин), гидрогенизированные растительные масла, бензоат натрия, лейцин, карбовакс 4000 и стеарилфумарат натрия, все из которых могут подходить для использования в данном изобретении. Вещества, способствующие скольжению, также называемые «добавками для повышения текучести», помогают удерживать порошок или сухой материал препаратов в текущем состоянии во время изготовления препаратов, не позволяя им образовывать комки. Примеры обычно используемых веществ, способствующих скольжению, которые могут быть подходящими для использования в изобретении, включают коллоидный диоксид кремния, тальк, силикат кальция и силикат магния. Разрыхлители часто добавляют к фармацевтическим составам, чтобы вызвать диспергирование препарата или лекарственной формы (например, пеллет или таблеток) при контакте с жидкостью на водной основе, чтобы способствовать высвобождению лекарственного средства. Целью добавления разрыхлителей является увеличение площади поверхности фрагментов продукта и преодоления сил сцепления, которые удерживают эти частицы вместе в составе. Они делают это, способствуя смачиванию и набуханию лекарственной формы, так что она распадается в желудочно-кишечном тракте. Некоторые связующие вещества, такие как крахмал и целлюлоза, также действуют как разрыхлители. Другими разрыхлителями являются глины, производные целлюлозы, альгины, камеди и сшитые полимеры. Может быть использована другая группа разрыхлителей, называемая «суперразрыхлители». Эти материалы эффективны при низких (2-5%) концентрациях. «Суперразрыхлители», которые могут подходить для использования в данном изобретении, включают, но не ограничиваются ими, натрия крахмалгликолят (SSG), кроскармеллозу натрия или кроспровидон.

[00183] Можно предположить, что для введения можно использовать материал или материалы, которые помогают суспендировать композицию по изобретению в жидкости, например, в воде. Суспензионные вещества (или вещества, модифицирующие вязкость), подходящие для использования в данном изобретении, представлены примерами, но не ограничиваются ими, гуммиарабик, агар, альгиновая кислота, бентонит, стеарат кальция, карбомеры, карбоксиметилцеллюлоза кальция, карбоксиметилцеллюлоза натрия, каррагинан, целлюлоза (порошкообразная), цератоний, коллоидный диоксид кремния, декстрин, желатин, гуаровая камедь, гекторит, гидрофобный коллоидный диоксид кремния, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксиэтилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гипромеллоза, каолин, силикат магния и алюминия, раствор мальтита, триглицериды со средней длиной цепи, метилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, фосфолипиды, поликарбофил, полиэтиленгликоль, сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот, альгинат калия, повидон, альгинат пропиленгликоля, сапонит, глицинат натрия, альгинат натрия, альгинат натрия, сложные эфиры сорбитана, сахароза, трагакант, сукцинат полиэтиленгликоля витамина Е или ксантановая камедь.

[00184] В изобретении можно использовать агенты, регулирующие pH, и они могут включать кислоты, основания и многие соединения/соли, обнаруженные в патентах США № 8263650. В некоторых вариантах осуществления агент, регулирующий pH, представляет собой кислоту, выбранную из группы: уксусная кислота, ацетилсалициловая кислота, барбитал, барбитуровая кислота, бензойная кислота, бензилпенициллин, борная кислота, кофеиновая кислота, углекислая кислота, лимонная кислота, дихлоруксусная кислота, этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА), муравьиная кислота, глицерофосфорная кислота, глицин, молочная кислота, яблочная кислота, миндальная кислота, монохлоруксусная кислота, щавелевая кислота, фенобарбитал, фенол, пикриновая кислота, пропионовая кислота, сахарин, салициловая кислота, дигидрофосфат натрия, янтарная кислота, сульфадиазин, сульфамеразин, сульфапиридин и трилартиазол или неорганические кислоты, такие как хлористоводородная, азотная, фосфорная или серная, и тому подобное.Предпочтительно агент, регулирующий pH, должен представлять собой фармацевтически приемлемую кислоту, как указано в «Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use» (P. Stahl; John Wiley & Sons, 4 августа 2008 г .; включено в данный документ посредством ссылки).

[00185] GHB является предпочтительным терапевтическим средством для использования в составах по изобретению. Типичные концентрации твердых и жидких составов GHB показаны в патентах США №№8263650 и 8324275.

Примеры

[00186] Пример 1. Демонстрация характера энтерального растворения при использовании этилцеллюлозы:сополимера метакриловой кислоты - этилакрилата в соотношении 1:1 (% масс./масс.).

[00187] Множественные (пеллеты) ядра-носители лекарственного средства из оксибата (моногидрата) кальция получали способом экструзии-сферонизации. Взвешивали 17 г оксибата (моногидрата) кальция, 1,4 г Avicel PH101, 0,6 г LH-31 и 0,6 г Klucel EF и добавляли в чашу для смешивания в апарат Caleva Multi-lab для предварительного смешивания в течение 10-15 минут при 100 об/мин. К смеси медленно добавляли водный раствор Klucel EF (9,6% или 8,3% масс./масс.). Влажную массу хорошо перемешивали в течение 15 минут, в течение которых мешалку останавливали три-четыре раза для визуальной проверки и ручного перемешивания. Затем влажную массу переносили в экструдер и экструдировали через подпрессовочные кольца с размером пор 1,0 или 0,8 мм; последующий экструдат выдерживали при комнатной температуре в течение 10 минут перед переносом в сферонизатор для обработки в течение 3-5 минут при приблизительно 3000 об/мин. Ядра-носители лекарственного средства (в форме пеллет) собирали и сушили в печи в течение 2 часов при 60°C. Конечный состав ядра-носителя лекарственного средства приведен в таблице 1 ниже.

Таблица 1: Состав ядра-носителя (пеллет) лекарственного средства оксибата кальция

Компонент	Количество %
Оксибат Ca	85,0
Avicel PH101	7,0
LH-31	3,0
Klucel EF	5,0
Вода*	в достаточном количестве

* удаляется в процессе сушки пеллет

[00188] На описанное ядро-носитель лекарственного средства наносили бинарное полимерное пленочное покрытие, состоящее из смеси этилцеллюлозы (ЕС) и Eudragit® L100-55 в соотношении 1:1 (в расчете на % масс./масс. полимера). ЕС использовали в виде водной полимерной дисперсии Aquacoat® ECD. Пленку из смешанного полимера наносили непосредственно на ядро пеллеты оксибата кальция.

[00189] На Фиг. 1 показан профиль растворения оксибата кальция in vitro из пеллет, имеющих полимерную пленку 30% (масс./масс.) ядра-носителя лекарственного средства («DR02»). Растворение исследовали в течение 2 часов в кислоте (0,1 н HCl), а затем в течение 1 часа в трис-буфере с pH 6,8. Данные демонстрируют эффективность полимерной смеси в подавлении растворения в кислоте с быстрым высвобождением при pH 6,8.

[00190] Пример 2: Демонстрация характера энтерального растворения при использовании этилцеллюлозы и альтернативного способа получения сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата при соотношении смеси полимеров 1:1 (% масс./масс.).

[00191] Был исследован альтернативный способ получения бинарной полимерной пленки способу, представленному в Примере 1, при котором порошок L-100-55 был заменен водной дисперсией полимера L30D-55 (т.е. смешением двух дисперсий коллоидного полимера, Aquacoat® ECD+Eudragit® L30D-55). Как в примере 1 ядро пеллеты оксибата кальция было покрыто до общего увеличения массы полимера 30% масс./масс. (от восьми начальных ядер). Ядра с покрытием исследовали в течение 2 часов в кислоте (0,1 н HCl), а затем в течение 1 часа в трис-буфере с pH 6,8.

[00192] На Фиг. 2 показана скорость растворения ядер-носителей лекарственного средства оксибата кальция в форме пеллет, покрытых с использованием двух различных препаратов Eudragit®. Сравнивая порошковую форму («DR02»; кружки) с водной формой («DR04»; квадраты), можно видеть, что аналогичные профили растворения были получены с использованием любого источника Eudragit L100-55.

[00193] Пример 2A: Демонстрация прекращения высвобождения оксибата после воздействия этанола через образование слоя геля. Двухслойное покрытие EC: L100+EC: L100: GG (гуаровая камедь).

[00194] Дополнительный слой полимерной пленки, включающий полисахарид гуаровую камедь («GG»), наносили на состав DR02 (описанный в примерах 1 и 2). Это внешнее полимерное пленочное покрытие состояло из ЕС: L100-55 в соотношении 1:1 и гуаровой камеди на уровне 5% (масс./масс.) от содержания полимера ЕС. Внешнее полимерное пленочное покрытие наносили до уровня 10% (масс./масс.) пеллеты, имеющие первое полимерное покрытие. Полученные пеллеты тестировали в течение 2 часов в 0,1 н HCl, а затем в течение 1 часа в три-буфере с pH 6,8 (USP 2, 37°C, 100 об/мин, 300 мл). Профиль растворения этих составов с двухслойным покрытием также показан на Фиг. 2 (DR03, треугольники) и сравнивается с профилем растворения составов с однослойным покрытием (DR02 (кружки) и DR04 (квадраты)).

[00195] Можно видеть, что дополнительная полимерная пленка на DR03 снижает скорость растворения как в кислотном буфере, так и в буфере с pH 6,8. Состав DR03 также тестировали на устойчивость к растворению в присутствии этанола, как показано на графике (перевернутые треугольники). Применяли наиболее жесткую провокационную пробу с этанолом in vitro, как описано в рекомендациях FDA по оценке восприимчивости состава к вызванному спиртом сбросу дозы, то есть 2-часовое воздействие 0,1 н HCl, содержащей 40% (об/об) этанола. Неожиданно, как показано на рисунке 2, скорость высвобождения оксибата после воздействия этанола резко снизилась.

[00196] Кроме того, наблюдался прозрачный слой геля, окружающий пеллеты, подвергшиеся воздействию этанола. Как показано на Фиг. 3A и 3B, слой геля окружает пеллеты, покрытые полимером DR03, подвергнутые воздействию этанола (Фиг. 3B), тогда как его нет на пеллетах, подвергнутых воздействию только 0,1 н HCl (Фиг. 3A). Такое образование слоя геля в присутствии этанола также наблюдалось для пеллет GHB, имеющих одинарное полимерное покрытие, содержащее этилцеллюлозу и сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата. Таким образом, вместе это показывает, что при включении 40% (об/об) EtOH в первое испытание растворения в кислотной фазе наблюдается, что скорость высвобождения оксибата подавляется после первоначального высвобождения приблизительно 10% оксибата, что представляет высвобождение в течение периода образования гидрогеля вокруг пеллеты (как показано на Фиг. 3), после чего высвобождение оксибата подавляется.

[00197] Пример 3: Демонстрация влияния концентрации этанола на формирование слоя геля. Двухслойное покрытие ядер пеллеты оксибата кальция с использованием бинарных полимеров EC+L30D-55. Гуаровая камедь включена во внешнее полимерное пленочное покрытие (как в Примере 2A, DR03).

[00198] Составы пеллет получали, как описано выше для DR03, с бинарным полимерным пленочным покрытием EC:L30D-55 (1:1), нанесенным с целью увеличения массы полимера на 30% (% масс./масс. ядра-носителя лекарственного средства). Затем наносили внешнюю полимерную пленку, состоящую из смеси полимеров EC: L30D-55 (1:1) и гуаровой камеди (GG использовали в концентрации 5% (масс./масс.) от содержания полимера EC). Это верхнее покрытие было нанесено с целью увеличения массы на 10% (% масс./масс. ядра-носителя лекарственного средства пеллеты с нанесенным первым полимерным покрытием). Таблица 2 ниже содержит список материалов и оборудования, используемых для производства описанных в данном документе составов. Состав суспензий покрытий, используемых для внутреннего слоя и внешнего слоя гуаровой камеди, также приведен в Таблице 3 ниже:

Таблица 2: Список материалов и оборудования, использованных для изготовления прототипов

Материал/Оборудование	Поставщик/Производитель
Этилцеллюлоза (EC20)	Colorcon Limited
Aquacoat ECD (компонент I из II)	FMC
Aquacoat Гуаровая камедь (компонент II из II)	FMC
Eudragit L30D-55	Evonik
Поливинилпирролидон (ПВП К30)	BASF
Дибутилсебацинат (DBS)	Sigma Aldrich
Деионизированная вода	Elga water systems
2-пропанол (IPA)	VWR
Мини-аппарат для нанесения оболочек/Сушильная установка 2 с антистатической насадкой	Caleva

Таблица 3. Состав растворов для покрытия для Примера 3а

Покрытие	Функция	Ингредиент	Количество в расчете на сухой полимер (%)	Взвешиваемое количество (г)	Сухое количество (г)
раствор для покрытия EC+L30D-55	Полимер	Aquacoat ECD	-	41,67	12,501
	Разбавитель	Вода	-	41,67	-
	Полимер	Eudragit L30D-55	-	41,67	12,501
	Разбавитель	Вода	-	50,83	-
	(Содержание полимера 14%) Всего: 178,34 г
Раствор для покрытия гуаровой камеди	Полимер	раствор для покрытия EC+L30D-55	-	100	15,422
	Полимер	Гуаровая камедь	0,0526*	0,3689	0,3689
	Разбавитель	Вода	-	40	-
	(Содержание гуаровой камеди <0,5% **) Всего: 140,3689 г

* Соответствует EC/gg=95/5 ** 0,5% - максимальная рекомендуемая концентрация гуаровой камеди

[00199] График на Фиг. 4 показывает данные растворения, полученные для полимерной пленочной системы устойчивой к действию этанола, нанесенной на ядра-носители лекарственного средства оксибата кальция (прототип DR013), причем ядра-носители лекарственного средства с покрытием, представленные в виде пеллет, испытывали в течение 15 минут в 0,1 н HCl либо с 10%, 20% или 40% этанолом, либо без него, как указано, с последующим тестированием в трис-буфере с pH 6,8, как описано ниже. Более короткое 15-минутное воздействие 0,1 н HCl/этанол использовали для лучшей имитации условий in vivo совместного приема GHB и алкоголя.

[00200] Таким образом, данные растворения на Фиг. 4, полученные в течение 15 минут в 0,1 н HCl (кружки), представляют собой более биологически релевантное время воздействия EtOH в желудке натощак с последующим растворением в течение 2 часов в трис-буфере с pH 6,8, что соответствует прохождению через тонкий кишечник. Как показано, при включении 10% (об/об) EtOH в 15-минутную кислотную фазу испытания на растворение (квадраты) наблюдается отсутствие влияния на последующую скорость растворения в трис-буфере с pH 6,8. При включении 20% (об/об) EtOH в 15-минутную кислотную фазу испытания на растворение (треугольники), наблюдается, что после первоначальное «взрывное» высвобождение около 10% оксибата в течение 5 минут последующая скорость растворения в трис-буфере с pH 6,8 снижается в течение 2-часового периода. При включении 40% (об/об) EtOH в 15-минутную кислотную фазу испытания на растворение (перевернутые треугольники), наблюдается, что после первоначальное «взрывное» высвобождение около 5% оксибата в течение 5 минут последующая скорость растворения в трис-буфере с pH 6,8 снижается. Важно отметить, что пеллеты начинают слипаться через 10-15 минут в 0,1н HCl, содержащей 20% (об /об) и 40% (об /об) этанола (но не с 0% или 10% этанола), и это слипание отражает образование «липкого» слоя гидрогеля. Этим объясняется первоначальное «взрывное» высвобождение 10% оксибата до того, как образование слоя геля остановит высвобождение оксибата.

[00201] Чтобы установить прочность слоя геля, образовавшегося после воздействия 20% и 40% этанола, исследования растворения были продлены, по меньшей мере, до 5 часов (300 минут) в трис-буфере с pH 6,8, как показано на Фиг. 4. Как видно, увеличение времени растворения в трис-буфере с pH 6,8 сверх 2 часов демонстрирует, что ядра-носители лекарственного средства, покрытые полимером, подвергшиеся воздействию 20% (об /об) EtOH, показывают резкое изменение скорости высвобождения оксибата через 2 часа, предполагая, что гидрогель распался, что привело к растворению оксибата со 100% высвобождением в течение 4,5 часов. Неожиданно для ядер-носителей лекарственного средства, покрытых полимером, подвергнутых воздействию 40% (об/об) EtOH, скорость растворения оксибата значительно снижается даже до 6 часов, при этом высвобождается только около 30% оксибата. Данные растворения показывают, что скорость и степень образования гидрогеля зависят от концентрации EtOH.

[00202] Реологические исследования бинарных полимерных пленок EC: L30D-55, нанесенных на ядра-носители лекарственного средства в виде пеллет плацебо (сахарозы), подтверждают результаты растворения. На Фиг. 5 представлены результаты исследования по измерению изменения реологии поверхности бинарного полимерного пленочного покрытия после воздействия этанола (40% (об/об) в 0,1 н буфере HCl). Исследование показывает, что под воздействием этанола образуется эластичный гель, напоминающий гидрогель. Для образования геля требуется приблизительно 10-20 минут, и после удаления этанольной среды и переноса в среду, не содержащую этанола (трис-буфер с pH 6,8), гидрогель продолжает образовываться, увеличивая прочность геля в течение 3-часового периода. На Фиг. 5A показано изменение модуля упругости при сдвиге (упругий отклик, G '), измеренного при качании частоты зонда на 1 Гц в течение времени после воздействия на ядра пеллеты плацебо (сахароза) с полимерным покрытием 40% (об/об) EtOH в 0,1 н буфере HCl. Кривая показывает, что G ’дает самый высокий отклик во время первого измерения, как и ожидалось, поскольку гелевое покрытие находится в зачаточном состоянии с точки зрения образования. За этим следует падение G ’, то есть смягчение поверхности с течением времени для последовательных движений зонда по мере образования геля. Постоянное значение G ’достигается около через 20 минут, что указывает на полное гелеобразование. На Фиг. 5B показано изменение модуля упругости при сдвиге (упругий отклик, G '), измеренного при качании частоты зонда на 1 Гц во времени после переноса ядер пеллеты плацебо (сахарозы), покрытых полимером, из 0,1 н буфера HCl, содержащего 40% (об/об) EtOH в трис- буфер с pH 6,8 (без EtOH). График показывает, что начальное значение G ’ значительно увеличивается после переноса из буфера, содержащего EtOH в трис-буфер, не содержащий EtOH, от приблизительно 1400 Па в конце фазы воздействия EtOH до 2500 Па при переносе в трис-буфер. Это указывает на быстрое увеличение механической прочности геля. Затем гель размягчается в течение следующих 40 минут до минимального значения около 1200 Па, а затем линейно увеличивается в течение следующих 3 часов до конечного максимального измеренного значения около 4000 Па, что является значительным увеличением механической прочности геля с течением времени.

[00203] Пример 4: Влияние на скорость высвобождения изменения состава внешней полимерной пленки пеллет с двухслойным покрытием.

[00204] Приведенные выше примеры показывают, что добавление внешнего полимерного пленочного покрытия, состоящего из EC/L100-55/GG, помогает замедлить скорость растворения оксибата из ядра-носителя лекарственного средства (в данном документе в форме пеллеты и, следовательно, также называемой «ядро пеллеты»).

[00205] В попытке дополнительно уменьшить влияние внешней полимерной пленки на растворение оксибата, проницаемость внешнего покрытия изменяли путем добавления водорастворимого вспомогательного вещества, поливинилпирролидона («ПВП»). Исследования растворения проводили, как указано выше, как в присутствии, так и в отсутствие этанола.

[00206] На Фиг. 6 представлен график, показывающий профиль растворения in vitro композиций GHB как с дополнительным внешним полимерным пленочным покрытием, состоящим из EC/L100-55/GG/поливинилпирролидона («PVP»), так и без него, при испытании в течение 2 часов в кислоте (0,1 н HCl), а затем 60-90 минут в трис-буфере с pH 6,8. Также показано растворение состава GHB с двойным покрытием (DR05) при воздействии 20% и 40% EtOH/кислотного буфера в течение 2 часов с последующим 1-часовым воздействием трис-буфера с pH 6,8 без EtOH. Сравнение проводили с DR03 и DR04, демонстрируют влияние состава внешнего пленочного покрытия на скорость растворения in vitro как в отсутствие, так и в присутствии EtOH. Как показано на графике, состав, содержащий ПВП, DR05 (квадраты), образовывал пеллеты (ядра-носители лекарственного средства с покрытием) с такой же скоростью растворения, что и состав с одинарным покрытием (DR04; не содержащий верхнего покрытия или ПВП (темные кружки)) и не образовывал комков после воздействия 40% (об/об) этанола (перевернутые треугольники). В то время как DR05 предотвращал быстрое высвобождение оксибата в HCl (квадраты), высвобождение оксибата увеличивалось при воздействии этанола, но с высвобождением только 14-18% оксибата в течение 2 часов в 0,1 н HCl/20% (об/об) этанола и 55-60% оксибата, высвобождаемого в течение 2 часов в 0,1 н HCl/40% (об/об) этанола.

[00207] В совокупности приведенные выше результаты показывают, что переход от DR04 к DR03 (где было добавлено верхнее покрытие из EC/L100-55/GG) приводил к снижению скорости высвобождения лекарственного средства, и пеллеты слипались при образовании геля в присутствии этанола. Кроме того, когда состав внешнего покрытия был изменен для увеличения проницаемости (за счет добавления водорастворимого поливинилпирролидона), как в случае DR05, образование комков уменьшилось. Внешняя полимерная пленка оказывает ограниченное влияние на скорость высвобождения оксибата в трис-буфере с pH 6,8, а также пеллеты не слипаются при воздействии 40% (об/об) этанола. В присутствии этанола предотвращается сброс дозы с высвобождением около 55-60% оксибата в течение 2 часов в 0,1 н HCl/ 40% (об/об) этанола.

[00208] Пример 5: Влияние состава буфера на скорость высвобождения GHB

[00209] Тестирование растворения состава DR05, описанного выше, повторяли с применением различных пост-HCL (то есть некислотных) буферов. Ядра-носители лекарственного средства с покрытием, представленные в виде пеллет, тестировали в течение 2 часов в 0,1 н HCl или EtOH/HCL, а затем в течение 1 часа в трис-буфере с pH 6,8 («TRIS»; USP 2, 37°C, 100 об/мин, 300 мл) или в течение 1 часа в бикарбонатном буфере с pH 6,8.

[00210] Как показано на графике на Фиг. 7, скорость высвобождения GHB после воздействия 20% этанола снижалась как в образцах, обработанных трис-буфером, так и в образцах, обработанных бикарбонатом.

[00211] Пример 6: Использование субпокрытия с ядрами-носителями лекарственного средства, содержащими лекарственное вещество, хорошо растворимое в воде.

[00212] Чтобы проанализировать влияние использования полимерного субпокрытия на результирующий профиль растворения ядер-носителей лекарственного средства, покрытых бинарной полимерной пленкой, ядра пеллеты оксибата кальция («ядра пеллеты») получали путем экструзии - сферонизации с получением того же состава, что и в таблице 1. Субпокрытие из полимера гидроксипропилцеллюлозы (ГПЦ) наносили из водного раствора на ядра пеллеты до целевого уровня 8% (масс./масс.) ядра пеллеты. Затем наносили функциональное бинарное полимерное пленочное покрытие из этилцеллюлозы и сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата (соотношение полимеров 1:1) для увеличения веса на 10% (масс./масс.) от ядра пеллеты с субпокрытием. Конечный состав функционального пленочного покрытия такой, как описано для DR04 в Примере 2.

[00213] График на Фиг. 8 показывает данные двухступенчатого растворения, представленные для 1-2 часов воздействия 0,1 н буфера HCl с последующим 1-часовым воздействием трис-буфера с pH 6,8 как с (кружки), так и без субпокрытия (перевернутые треугольники). Также представлены данные двухступенчатого растворения для 15-минутного воздействия 0,1 н буфера HCl, содержащем 20% (об/об) этанола, с последующим 1-часовым воздействием трис-буфера с pH 6,8 как с (квадраты), так и без субпокрытия (ромбы). Сравнение проводится с графиком на Фиг. 9, показывающим профиль растворения оксибата с замедленным высвобождением (близкий к первому порядку) в течение 4-часового периода в условиях испытания на двухфазное растворение после нанесения бинарной полимерной пленки этилцеллюлозы (ЕС) и сополимера метакриловой кислоты - этилакрилата в соотношении 1:1 (в виде Eudragit® L100-55), приготовленной в виде раствора в органическом растворителе на ядра пеллеты оксибата кальция.

[00214] Пример 7: Включение альтернативных полиметакрилатных полимеров

[00215] Бинарную полимерную пленку из этилцеллюлозы (ЕС) и сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата в соотношении 1:1 (в виде Eudragit® L100), полученную в виде водной дисперсии, наносили на ядра пеллеты 3-гидроксибутирата кальция (Ca-3HB). Ядро пеллет Ca-3HB изготовляли в соответствии со способом, описанным для изготовления ядер пеллеты оксибата Ca в Примере 1. Ядра имели тот же состав % масс./масс. с заменой оксибата Ca на Ca-3HB. Пеллеты Ca-3HB подвергали скринингу с тем же распределением по размерам, что и пеллеты оксибата Са (т.е. 0,8 мм - 1,25 мм).

[00216] Бинарную полимерную пленку наносили непосредственно на ядра пеллет Ca-3HB до уровня, эквивалентного 15% масс./масс. ядра пеллеты. Как показано на графике на Фиг. 10, включение полимера Eudragit® L100 с триггерной точкой растворения при pH 6 приводит к профилю энтерального высвобождения, как показано, с полным подавлением высвобождения гидроксибутирата в кислоте (60 мин).

[00217] На Фиг. 11 показан профиль растворения гидроксибутирата после нанесения бинарной полимерной пленки этилцеллюлозы (ЕС) и сополимера метакриловой кислоты и метилметиакрилата в соотношении 1:2 (в виде Eudragit® S100), приготовленной в виде водной дисперсии и нанесенной на ядра пеллет 3-гидроксибутирата кальция (Ca-3HB). Как указано выше, бинарную полимерную пленку наносили непосредственно на ядра пеллет Ca-3HB до уровня, эквивалентного 15% масс./масс.ядра пеллеты. Включение полимера Eudragit® S100 с триггерной точкой растворения при pH 7 приводит к полному подавлению высвобождения гидроксибутирата в кислоте (120 минут) с последующим длительным подавлением высвобождения в течение 2,5 часов в трис-буфере с pH 7,5, выше pH триггера растворения буфера S100 в течение 5 часов. После 5 часов пребывания в трис-буфере с pH 7,5 из ядра пеллеты с покрытием высвобождается только около 20% гидроксибутирата.

[00218] На Фиг. 12 показан двухступенчатый профиль растворения оксибата после нанесения бинарной полимерной пленки этилцеллюлозы (в виде Ethocel™ 20) и сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата в соотношении 1:1 (в виде Eudragit® L100) на ядро пеллеты оксибата кальция (закрашенные кружки). Ядро пеллеты получали, как описано в Примере 1. Бинарную полимерную пленку получали в виде раствора в смеси растворителей изопропиловый спирт/вода при соотношении полимера EC:L100, равном 1:2 (в расчете на % масс./масс. сухого полимера). Бинарную полимерную пленку наносили до уровня, эквивалентного 12% масс./масс. ядра пеллеты. Данные двухступенчатого растворения также представлены для 15-минутного предварительного воздействия 0,1н буфера HCl, содержащего 20% (об/об) этанола и 40% (об/об) этанола, с последующим 5-часовым воздействием трис-буфера с pH 6,8 (треугольники и перевернутые треугольники соответственно). Применение бинарной пленки приводит к относительно независимому от pH пролонгированному высвобождению оксибата в течение 6 часов (закрашенные кружки). Пленка устойчива к изменению растворения после 15 мин воздействия 20% (об/об) EtOH в кислоте (треугольники). После 15-минутного предварительного воздействия на состав 40% (об/об) EtOH в кислоте (перевернутые треугольники) скорость растворения оксибата значительно увеличивается.

[00219] Данные двухступенчатого растворения оксибата также показаны после нанесения бинарного полимерного «верхнего покрытия» на ядра пеллеты с покрытием Ethocel™ 20- L100 (закрашенные квадраты). «Верхнее покрытие» состоит из водной дисперсии этилцеллюлозы и сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата в соотношении 1:1 (в виде Eudragit® L30D-55). Два полимера использовали в соотношении 1:1 (масс./масс. сухого полимера). Гуаровую камедь вводили на уровне 10% масс./масс. сухого полимера. Полимерную пленку «верхнего покрытия» наносили до уровня, эквивалентного 5% масс./масс. ядра пеллеты с покрытием. Нанесение полимерной пленки «верхнего покрытия» значительно изменяет профиль растворения оксибата, достигается pH-зависимый, энтеросолюбильный профиль высвобождения in vitro - значительное подавление высвобождения в кислоте и более 90% оксибата высвобождается после 2-часовой выдержки в трис-буфере с pH 6,8. Профиль высвобождения оксибата в значительной степени не изменяется после 15-минутного предварительного воздействия 10%, 20% и 40% (об/об) EtOH (ромбы, белые кружки и белые квадраты соответственно).

[00220] Пример 8: Применение бинарной полимерной пленки этилцеллюлозы и сополимера этилакрилат-метакриловая кислота в соотношении 1:1 для ядер пеллеты парацетамола

[00221] Множественные (пеллеты) ядра-носители лекарственного средства из парацетамола изготовляли способом экструзии-сферонизации. Состав ядра представлен в таблице 4. Компоненты ядра взвешивали, затем добавляли в чашу для смешивания Caleva Multi-lab и предварительно перемешивали. К смешанным сухим компонентам добавляли воду до образования влажной массы. Влажную массу перемешивали в течение дополнительных 10 минут, затем экструдировали (диаметр подпрессовочных колец 1,0 мм). Затем экструдат сферонизировали и сушили с образованием ядра пеллеты парацетамола.

Таблица 4: Состав ядра пеллеты парацетамола

Компонент	Количество (% масс./масс.)
Парацетамол	10,0
Лактоза	40,0
Микрокристаллическая целлюлоза	50,0
Вода*	в достаточном количестве

[00222] Бинарное полимерное пленочное покрытие, состоящее из этилцеллюлозы (в виде 30% водной дисперсии, Aquacoat® ECD) и сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата в соотношении 1:1 (в виде Eudragit® L30D-55), наносили на ядра пеллеты парацетамола при различной толщине пленки. Полимерная пленка приготовляли в виде водной дисперсии с соотношением полимеров 1:1 (в расчете на % масс./масс. сухого полимера).

[00223] На Фиг. 13 представлены данные, полученные для испытания двухступенчатого растворения in vitro пеллет парацетамола, покрытых двойной пленкой (0,1 н HCl - трис-буфер с pH 6,8). При всех исследованных толщинах полимерной пленки выделение парацетамола в кислоте значительно подавляется. Задержка высвобождения парацетамола в трис-буфере с pH 6,8 увеличивается с увеличением толщины полимерной пленки. Также представлены данные растворения in vitro после 15-минутного предварительного воздействия на пеллеты парацетамола с покрытием 0,1 н HCl, содержащей 40% (об/ об) EtOH. После воздействия смеси кислоты и EtOH вокруг пеллет парацетамола наблюдался гидрогель. Скорость растворения парацетамола после последующего переноса пеллет с покрытием, подвергнутых воздействию EtOH, в трис-буфер с pH 6,8 снижается в течение прибл. 60-120 минут, в зависимости от толщины полимерной пленки.

[00224] Пример 9: Прототипы оксибата с замедленным высвобождением: растворение in vitro коррелирует с фармакокинетикой in vivo

[00225] Были подготовлены прототипы для фармакокинетической оценки на людях. Множественные (пеллеты) ядра-носители лекарственного средства оксибата (моногидрата) кальция получали экструзией-сферонизацией в масштабе партии приблизительно 1,8 кг (размеры партий могут варьироваться, при этом типичные размеры партий находятся в диапазоне от 0,5 до 3,0 кг). Состав ядра пеллеты представлен в Таблице 5.

Таблица 5: Состав ядра пеллеты оксибата кальция, подготовленный для ФК исследований на людях

Компонент	Количество на партию (кг)
Оксибат кальция (моногидрат)	1,530
Микрокристаллическая целлюлоза	0,126
Гидроксипропилцеллюлоза	0,090
Гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения	0,054
Очищенная вода*	0,34

[00226] Ядро-носитель лекарственного средства изготовляли путем смешивания лекарственного вещества с большим сдвиговым усилием с микрокристаллической целлюлозой, гидроксипропилцеллюлозой и гидроксипропилцеллюлозой с низкой степенью замещения. Водный раствор гидроксипропилцеллюлозы (10% масс./масс.) добавляли к сухому порошку при перемешивании, чтобы получить пластичную влажную массу для экструзии. Влажную массу экструдирували (NICA™ E140, GEA Germany), а экструдированную массу сферонизирували (NICA™ S450, GEA Germany). Влажные пеллеты сушили, используя сушилку с псевдоожиженным слоем, а затем разделяли по желаемым диапазонам размеров.

[00227] Для оценки ФК человека изготовляли две различные лекарственные формы с замедленным высвобождением:

1. Замедленное высвобождение с использованием полимерного пленочного покрытия на основе этилцеллюлозы («SR1»)

2. Замедленное высвобождение с использованием системы бинарных полимерных пленок с этилцеллюлози+метакриловая кислота - этилакрилат («SR2»)

[00228] Прототип «SR1» получали путем прямого нанесения полимерной пленки, содержащей этилцеллюлозу (Ethocel Standard 20 Premium) и поливинилпирролидон (Kollidon K30), на ядро пеллеты оксибата кальция (моногидрата). Полимер готовили в виде раствора в изопропиловом спирте и воде и наносили на ядро посредством нижнего распыления в псевдоожиженном слое. Состав «SR1» представлен в Таблице 6.

Таблица 6: Состав прототипа «SR1» для ФК исследований на людях

Компонент	Функция	Композиция (% масс./масс.)
Моногидрат оксибата кальция	Активный ингредиент	79,45
Микрокристаллическая целлюлоза	Связующее вещество и вспомогательное вещество, используемое в производственном процессе	6,54
Гидроксипропилцеллюлоза	Связующее вещество и полимерное покрытие	4,67
Гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения (L-HPC)	Связующее вещество	2,80
Этилцеллюлоза	Функциональная (замедленного высвобождения) полимерная пленка	4,85
Поливинилпирролидон	Порообразователь полимерной пленки	1,21
TEC	Пластификатор полимерной пленки	0,48

[00229] Прототип SR2 получали путем непосредственного нанесения бинарной полимерной пленки, содержащей этилцеллюлозу (в виде 30% водной дисперсии) и сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1) (в виде 30% водной дисперсии), на ядро пеллеты оксибата кальция (моногидрат). Полимер готовили в виде водной дисперсии и наносили на ядро посредством верхнего распыления в псевдоожиженном слое. Состав «SR2» представлен в Таблице 7.

Таблица 7: Состав прототипа «SR2» для ФК исследований на людях

Компонент	Функция	Композиция (% масс./масс.)
Моногидрат оксибата кальция	Активный ингредиент	76,58
Микрокристаллическая целлюлоза	Связующее вещество и вспомогательное вещество, используемое в производственном процессе	6,31
Гидроксипропилцеллюлоза	Связующее вещество и полимерное покрытие	4,50
Гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения (LH-31, Shin Etsu)	Связующее вещество	2,70
Этилцеллюлоза, 30% водная дисперсия (также содержит лаурилсульфат натрия и цетиловый спирт)	Функциональная полимерная пленка (pH-независимое растворение)	4,50
Сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1), тип A, 30% водная дисперсия (также содержит лаурилсульфат натрия и полисорбат 80)	Функциональная полимерная пленка (pH-зависимое растворение, запускается при pH ≥ 5,5)	4,50
TEC	Пластификатор полимерной пленки	0,90

[00230] Профили растворения in vitro для прототипов «SR1» и «SR2» представлены на Фиг. 14. Растворение проводили в 900 мл 0,04 М трис-буфера с pH 6,8 при 37°C, используя аппарат типа II в соответствии с Фарм. США (с вращающейся лопастью) со скоростью вращения лопастей 100 об/мин. Поскольку функциональная полимерная пленка SR2 состоит из смеси 1:1 pH-независимой этилцеллюлозы и pH-зависимого сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата, ее растворение было протестировано в альтернативных условиях pH, чтобы вызвать реакцию pH при смешивании обоих типов полимеров. Профили растворения представлены на Фиг. 15 и демонстрируют свойства pH-зависимого высвобождения состава.

[00231] Две композиции SR вводили здоровым добровольцам через два часа после начала высококалорийного завтрака с высоким содержанием жиров (доза, эквивалентная 4,5 г оксибата натрия). Данные ФК представлены на Фиг. 16. Прототип «SR2» вводили в комбинации с водным (IR) раствором оксибата при соотношении доз 1:2,5 раствор: «SR2» соответственно. Прототип «SR1» вводили индивидуально в 4,5 г эквивалента оксибата натрия. Данные демонстрируют, что более быстрое высвобождение прототипа in vitro, «SR2», приводит к более высокой относительной биодоступности оксибата. Как показано на графиках, прототип «SR1» демонстрирует значительно ниже воздействие по сравнению с прототипом «SR2».

[00232] Эффект 15-минутного воздействия 20% об/об этанола в кислоте (0,1 н HCl) на результирующий профиль растворения прототипа бинарной полимерной пленки «SR2» в трис-буфере с pH 6,8 представлен на Фиг. 17. Можно видеть, что воздействие этанола приводит к последующему замедлению растворения оксибата из пеллет с покрытием. Без привязки к какой-либо теории, сравнение с растворением прототипа «SR1» предполагает, что замедление растворения оксибата может привести к значительному снижению биодоступности оксибата.

[00233] Пример 10: Фармакокинетика примеров оксибатов с отсроченным высвобождением

[00234] Прототипы оксибата с отсроченным (кишечным) высвобождением готовили для фармакокинетической оценки на людях. Ядра пеллет оксибата (моногидрата) кальция готовили, как описано в Примере 9. Две лекарственные формы с отсроченным высвобождением были получены для оценки ФК человека:

1. Отсроченное высвобождение при использовании полимерного пленочного покрытия на основе метакриловой кислоты и этилакрилата («DR1»)

2. Отсроченное высвобождение при использовании системы бинарных полимерных пленок этилцеллюлоза+метакриловая кислота - этилакрилат («DR2»)

[00235] Прототип DR1 получали путем нанесения пленки на основе сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1) (в виде AcrylEze® II, (Colorcon, США)) на ядро пеллеты оксибата кальция (моногидрат), покрытого гидроксипропилцеллюлозой. Полимер готовили в виде водной суспензии и наносили посредством нижнего распыления в псевдоожиженном слое. Состав «DR1» представлен в Таблице 8.

Таблица 8: Состав прототипа «DR1» для ФК исследований на людях

Компонент		Функция	Композиция (% масс./масс.)
Моногидрат оксибата кальция		Активный ингредиент	60,53
Микрокристаллическая целлюлоза		Связующее вещество и вспомогательное вещество, используемое в производственном процессе	4,99
Гидроксипропилцеллюлоза		Связующее вещество и полимерное покрытие	9,26
Гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения (L-HPC)		Связующее вещество	2,15
AcrylEze® II	Сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата	Функциональная (кишечная) полимерная пленка	23,07
	Тальк
	Диоксид титана
	Полоксамер 407
	Силикат кальция
	Бикарбонат натрия
	Лаурилсульфат натрия

[00236] Прототип «DR2» (для пояснения, он отличается от «DR02», указанного в приведенных выше примерах) получали путем прямого нанесения бинарной полимерной пленки, содержащей этилцеллюлозу и сополимер метакриловая кислота-этилакрилат (1:1) на ядро пеллеты оксибата кальция (моногидрат). Этилцеллюлоза и сополимер метакриловая кислота-этилакрилат (1:1) получали при соотношении этилцеллюлоза:сополимер 1:2 в расчете на % масс./масс. от содержания сухого полимера. Этилцеллюлоза представлена в виде 30% водной дисперсии, как указано в таблице 9 ниже. Сополимер метакриловая кислота-этилакрилат (1:1) также предложен в виде водной дисперсии, как указано в таблице 9 ниже. Первое полимерное пленочное покрытие наносят до тех пор, пока не будет достигнуто увеличение массы на 15% (в % масс./масс. ядра пеллеты без покрытия). Затем наносили «верхнее покрытие», состоящее из этилцеллюлозы, сополимера метакриловая кислота-этилакрилат (1:1) при соотношении этилцеллюлоза:сополимер 1:1 в расчете на % масс./масс. от сухого полимера и гуаровой камеди (гуаровая камедь используется в концентрации 10% масс./масс. от содержания полимера этилцеллюлозы). Полимеры готовили в виде водной дисперсии и наносили на ядро посредством верхнего распыления в псевдоожиженном слое. «Верхнее покрытие» наносят до тех пор, пока не будет достигнуто увеличение массы на 5% (в % масс./масс. ядра пеллеты, имеющей первое полимерное пленочное покрытие). Состав «DR2» представлен в Таблице 9.

Таблица 9: Состав прототипа «DR2» для ФК исследований на людях

Компонент	Функция	Композиция (% масс./масс.)
Моногидрат оксибата кальция	Активный ингредиент	68,99
Микрокристаллическая целлюлоза	Связующее вещество и вспомогательное вещество, используемое в производственном процессе	5,68
Гидроксипропилцеллюлоза	Связующее вещество и полимерное покрытие	4,06
Гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения (LH-31, Shin Etsu)	Связующее вещество	2,44
Этилцеллюлоза, 30% водная дисперсия (также содержит лаурилсульфат натрия и цетиловый спирт)	Функциональная полимерная пленка (pH-независимое растворение)	6,75
Сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1), тип A, 30% водная дисперсия (также содержит лаурилсульфат натрия и полисорбат 80)	Функциональная полимерная пленка (pH-зависимое растворение, запускается при pH ≥ 5,5)	10,15
Гуаровая камедь	0,24	0,24
TEC	1,69	1,69

[00237] Растворение in vitro прототипов «DR1» и «DR2» сравнивается на Фиг. 18. Растворение проводили в течение 2 часов в 750 мл 0,1 н HCl при 37°C, затем 2 часа в 1000 мл 0,04 М трис-буфера с pH 6,8 при 37°C с использованием аппарата типа II в соответствии с Фарм. США (с вращающейся лопастью) со скоростью вращения лопастей 100 об/мин для обеих буферных фаз. Данные демонстрируют, что прототип бинарной полимерной пленки («DR2»), имеющий такое же общее содержание полимера в % масс./масс., что и прототип, имеющий только энтеросолюбильную пленку («DR1»), может эффективно подавлять высвобождение оксибата в кислоте. Растворение прототипа «DR2» также было испытано при различных условиях pH. Профили растворения представлены на Фиг. 19. Сравнение с прототипом бинарного полимера «SR2» из Примера 9 показывает увеличение pH-зависимого растворения при увеличении содержания метакриловой кислоты и этилакрилата в функциональном пленочном покрытии.

[00238] Два состава «DR» вводили в сочетании с раствором оксибата (IR) здоровым добровольцам через два часа после начала высококалорийного завтрака с высоким содержанием жиров (доза, эквивалентная 4,5 г оксибата натрия). В отдельном фармакокинетическом (ФК) исследовании композиция DR2 вводилась в сочетании с раствором оксибата (IR) здоровым добровольцам через два часа после начала высококалорийного завтрака с высоким содержанием жиров в общих дозах, эквивалентным 4,5 г, 7 г и 9 г оксибата натрия (исследование с увеличением дозы). Три лечебные схемы, применяемые в исследовании ФК с увеличением дозы, подробно описаны в таблице 10.

Таблица 10: Лечебные схемы для исследования повышения дозы «DR2»

Лечебные схемы	Описание
доза, эквивалентная 4,5 г оксибату натрия	3,0 мл раствора оксибата (содержащего эквивалент 1,5 г оксибата натрия) + 4,56 г пеллет «DR2» (содержащих эквивалент 3 г оксибата натрия)
доза, эквивалентная 7 г оксибату натрия	4,67 мл раствора оксибата (содержащего эквивалент 2,33 г оксибата натрия) + 7,09 г пеллет «DR2» (содержащих эквивалент 4,67 г оксибата натрия)
доза, эквивалентная 9 г оксибату натрия	6,0 мл раствора оксибата (содержащего эквивалент 3 г оксибата натрия) + 9,12 г пеллет «DR2» (содержащих эквивалент 6 г оксибата натрия)

[00239] Данные ФК представлены на Фиг. 20A и 20B. Средние значения фармакокинетических параметров исследования с увеличением дозы представлены в таблице 11.

Таблица 11: Средние значения фармакокинетических параметров исследования с увеличением дозы «DR2»

Доза (г)	N	Cmax (нг/мл)	Tmax (ч)	AUC0-t (мкг*ч/мл)	AUC0-inf (мкг*ч/мл)	T1/2 (ч)	С8ч (мкг/мл)
4,5	12	40,6 (27,6)	2,02 (0,25-4,00)	142 (38,2)	148 (36,4) (N=11)	0,613 (17,8) (N=11)	1,19 (180,6)
7	12	75,0 (22,5)	2,75 (0,25-4,00)	343 (29,2)	347 (29,4)	0,671 (22,5)	5,03 (137,3)
9	9	104 (19,1)	2,50 (0,50-5,00)	537 (29,5)	542 (29,2)	0,724 (26,5)	15,9 (107,3)

(% CV) за исключением Tmax (медиана (диапазон))

[00240] Данные показывают, что использование полимерной пленочной системы, запускаемой при pH 5,5, приводит к быстрому высвобождению оксибата (которое, как полагают, происходит в проксимальном отделе тонкой кишки). Добавление pH-независимого полимера (этилцеллюлозы) замедляло высвобождение оксибата (вероятно, продлевающееся в тонком кишечнике). Обе композиции с добавлением прототипов DR, имеют ту же относительную биодоступность, что и эталон, Xyrem® (раствор оксибата натрия). Без привязки к какой-либо конкретной теории, это свидетельствует о том, что высвобождение оксибата из прототипа «DR2» не было слишком растянутым в тонком кишечнике, с высвобождением в пределах целевого окна абсорбции в тонком кишечнике.

[00241] Эффект 15-минутного воздействия 20% об/об этанола в кислоте (0,1 н HCl) на результирующий профиль растворения прототипа бинарной полимерной пленки «DR2» в трис-буфере с pH 6,8 представлен на Фиг. 21. Можно увидеть, что воздействие этанола приводит к значительному замедлению растворения оксибата из пеллет с покрытием.

[00242] Пример 11: Применение бинарной полимерной пленки этилцеллюлозы и сополимера этилакрилат-метакриловая кислота в соотношении 1:1 для ядер пеллет фосфата кодеина

[00243] Множественные (пеллеты) ядра-носители лекарственного средства фосфата кодеина изготовляли способом экструзии-сферонизации. Состав ядра представлен в Таблице 11. Основные компоненты взвешивали, а затем добавляли в миксерную чашу Caleva Multi-lab. Вспомогательные вещества (МКЦ, лактоза, LHPC и HPC) предварительно смешивали в течение прибл. 3 мин. Затем добавляли фосфат кодеина и перемешивали еще 5 мин. К смешанным сухим компонентам добавляли воду до образования влажной массы. Влажную массу экструдировали (диаметр подпрессовочных кольц 0,8 мм). Затем экструдат сферировали и сушили, чтобы сформировать ядро пеллеты.

Таблица 11: Состав ядра-носителя (пеллет) лекарственного средства фосфата кодеина

Компонент	Количество (% масс./масс.)
Фосфат кодеина	10,0
Лактоза (моногидрат)	41,0
Микрокристаллическая целлюлоза	41,0
Гидроксипропилцеллюлоза	5,0
с низкой степенью замещения Гидроксипропилцеллюлоза	3,0
Вода*	в достаточном количестве

[00244] Пеллеты сушили в печи и затем сортировали по размеру 0,8-1,25 мм.

[00245] Бинарное полимерное пленочное покрытие, состоящее из этилцеллюлозы (в виде 30% водной дисперсии, Aquacoat® ECD) и сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата в соотношении 1:1 (в виде Eudragit® L30D-55), наносили на ядра пеллет фосфата кодеина при различной толщине пленки. Полимерную пленку готовили в виде водной дисперсии с соотношением полимеров 1:1 (в расчете на % масс./масс. сухого полимера) и наносили в виде капель на пеллеты с использованием пистолета для распыления в установке для нанесения покрытия в псевдоожиженном слое (Calva Mini-Coater). Пеллеты с покрытием отверждали в условиях контролируемой температуры и влажности. Бинарную полимерную пленку наносили в один слой. Готовили образцы, содержащие 15, 22 и 30% масс./масс. (% масс./масс. ядра пеллеты фосфата кодеина) состава бинарной полимерной пленки для оценки влияния толщины пленки покрытия на характеристики растворения in vitro в присутствии и в отсутствие этанола (EtOH).

[00246] На Фиг. 22 представлены данные испытания растворения ядра пеллеты фосфата кодеина in vitro. Испытание на растворение проводили с применением аппарата II в соответствии с Фарм. США (лопасть) с 300 мл трис-буфера с pH 6,8 (37°C, 100 об/мин).

[00247] На Фиг. 23 представлены данные для испытания двухступенчатого растворения in vitro пеллет фосфата кодеина, покрытых бинарной пленкой. Испытание на растворение проводили с применением аппарата II в соответствии с Фарм. США (лопасть) с 300 мл 0,1 н HCl (15 минут) с последующим добавлением 300 мл трис-буфера с pH 6,8 (37°C, 100 об/мин) в течение от 90 до 120 минут. При всех исследованных толщинах полимерной пленки высвобождение фосфата кодеина в кислоте значительно подавляется. Задержка высвобождения фосфата кодеина в трис-буфере с pH 6,8 увеличивается с увеличением толщины полимерной пленки. Также представлены данные растворения in vitro после 15-минутного предварительного воздействия на пеллеты фосфата кодеина с покрытием 0,1 н HCl, содержащей 20% (об/ об) или 40% (об/ об) EtOH. Скорость растворения фосфата кодеина после последующего переноса пеллет с покрытием, подвергнутых воздействию EtOH, в трис-буфер с pH 6,8 снижается в течение прим. 10-15 минут, в зависимости от толщины полимерной пленки.

[00248] На Фиг. 24 представлены данные для испытания двухступенчатого растворения in vitro пеллет фосфата кодеина, покрытых двойной пленкой, после 60-минутного воздействия 0,1 н HCl, содержащей 20% (об/об) EtOH. Быстрое высвобождение фосфата кодеина не запускалось в присутствии 20% (об/об) EtOH. Скорость растворения фосфата кодеина после последующего переноса пеллет с покрытием, подвергнутых воздействию EtOH, в трис-буфер с pH 6,8 снижается на срок до 30 минут, в зависимости от толщины полимерной пленки.

[00249] Пример 11: Влияние гуаровой камеди, содержащей «верхнее покрытие», на высвобождение фосфата кодеина из пеллет, покрытых бинарной полимерной пленкой.

[00250] Ядра пеллет фосфата кодеина получали экструзией-сферонизацией мокрой массы, как описано в Примере 1. Водную дисперсию этилцеллюлозы и сополимера метакриловой кислоты - этилакрилата в соотношении 1:1 получали с использованием Aquacoat® ECD и Eudragit® L30D-55 соответственно. Полимеры использовали в соотношении 1:1 (в расчете на % масс./масс. сухого полимера), и дисперсию наносили на пеллеты фосфата кодеина с использованием процесса нанесения покрытия способом псевдоожиженного слоя, как описано в Примере 1. В одном варианте осуществления суспензию полимера наносили с целью увеличения массы полимера на 30% (% масс./масс. ядра-носителя лекарственного средства). В другом варианте осуществления суспензию полимера наносили с целью увеличения массы полимера на 40% (% масс./масс. ядра-носителя лекарственного средства). Дополнительный слой полимерной пленки, включающий полисахарид гуаровую камедь («GG»), наносили на каждый из вариантов осуществления (т.е. на пеллеты кодеина, имеющие 30% или 40% прирост массы бинарного полимерного покрытия) для достижения целевого прироста массы полимера 5% ( % масс./масс. ядра-носителя пеллеты лекарственного средства, на которую нанесено первое полимерное покрытие). Это верхнее полимерное пленочное покрытие готовили в виде водной дисперсии Aquacoat® ECD и Eudragit L30D-55 (соотношение сухого полимера 1:1) с гуаровой камедью на уровне 10% масс./масс. от содержания полимера ЕС. Пеллеты фосфата кодеина с «одинарным покрытием», имеющие только внутреннее покрытие из бинарной полимерной пленки, сравнивали с пеллетамы фосфата кодеина с «двойным покрытием», имеющими дополнительное внешнее полимерное пленочное покрытие, содержащее гуаровую камедь.

[00251] Двухфазное растворение in vitro фосфата кодеина из пеллет с покрытием определяли с использованием аппарата II в соответствии с Фарм. США (лопасть) с 300 мл кислотной (0,1 н HCl) среды для первой фазы с последующим добавлением 300 мл трис-буфера с pH 6,8 для второй фазы растворения (37°C, 100 об/мин). Пеллеты с внешним полимерным покрытием GG и без него подвергали воздействию кислотной фазы в течение 1 часа с последующим 4-часовым воздействием нейтрального трис-буфера. К кислотной фазе добавляли 20% об/об или 40% об/об этанола.

[00252] График на Фиг. 25 показывает профили растворения, полученные для гранул фосфата кодеина с покрытием, имеющих 30% прирост веса внутреннего бинарного полимерного пленочного покрытия в таких условиях испытаний. В испытаниях растворения в кислой фазе не было обнаружено высвобождения фосфата кодеина, в том числе при добавлении 20% (об/об) EtOH в течение до 2 часов. Определяли влияние изменения концентрации EtOH и времени выдержки во время кислотно-фазового растворения на последующие характеристики растворения в трис-буфере с pH 6,8. Увеличение концентрации EtOH с 10% (об/об) до 20% (об/об) приводит к более длительному подавлению высвобождения кодеина в трис-буфере с pH 6,8.

[00253] График на Фиг. 26 показывает профили растворения, полученные для гранул фосфата кодеина с покрытием, имеющих 40% прирост веса внутреннего бинарного полимерного пленочного покрытия в таких условиях испытаний. Нанесение второго слоя приводит к более длительному подавлению высвобождения кодеина в присутствии этанола.

[00254] Пример 12: Применение бинарной полимерной пленки этилцеллюлозы и сополимера этилакрилата-метакриловой кислоты в соотношении 1:1 для ядер таблеток фосфата кодеина

[00255] Таблетки фосфата кодеина получали прямым прессованием порошковой смеси фосфата кодеина, Ludipress® и стеарата магния (таблица 12). Все компоненты смешивали вручную в течение 15 минут в стеклянном флаконе. Таблетки получали с использованием лабораторного таблетированного пресса (Gamlen Tablet Press, Gamlen Tableting, UK), оборудованного инструментами для таблеток с круглой плоской поверхностью 5 мм. Смесь таблеток прессовали под давлением 74,98 МПа (что соответствует нагрузке сжатия 150 кг).

Таблица 12: Состав ядра-носителя лекарственного средства фосфата кодеина (таблетки)

Компонент	Количество (% масс./масс.)
Фосфат кодеина	50,0
Ludipress®	49,5
Стеарат магния	0,5

[00256] Бинарную полимерную пленку, состоящую из этилцеллюлозы (в виде 30% водной дисперсии, Aquacoat® ECD) и сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата в соотношении 1:1 (в виде Eudragit® L30D-55), наносили на ядра пеллет фосфата кодеина при различной толщине пленки. Полимерную пленку готовили в виде водной дисперсии с соотношением полимеров 1:1 (в расчете на % масс./масс. сухого полимера) и наносили в виде капель на таблетки с использованием пистолета для распыления в установке для нанесения покрытия в псевдоожиженном слое (Calva Mini-Coater). Таблетки с покрытием отверждали в условиях контролируемой температуры и влажности. Бинарную полимерную пленку наносили в один слой. Готовили образцы, содержащие 5 и 10% масс./масс. (% масс./масс. ядра таблетки фосфата кодеина) состава бинарной полимерной пленки для оценки влияния толщины пленки покрытия на характеристики растворения in vitro в присутствии и в отсутствие этанола ( EtOH).

[00257] На Фиг. 27 представлены данные, полученные для испытания растворения ядра таблетки фосфата кодеина in vitro. Испытание на растворение проводили с применением аппарата II в соответствии с Фарм. США (лопасть) с 300 мл трис-буфера с pH 6,8 (37°C, 100 об/мин).

[00258] На Фиг. 28 представлены данные для испытания двухступенчатого растворения in vitro таблеток фосфата кодеина, покрытых бинарной пленкой. Испытание на растворение проводили с применением аппарата II в соответствии с Фарм. США (лопасть) с 300 мл 0,1 н HCl с последующим добавлением 300 мл трис-буфера с pH 6,8 (37°C, 100 об/мин). При обеих исследованных толщинах полимерной пленки высвобождение фосфата кодеина значительно подавляется в кислоте. Задержка высвобождения фосфата кодеина в трис-буфере с pH 6,8 увеличивается с увеличением толщины полимерной пленки. Также представлены данные растворения in vitro после 15-минутного предварительного воздействия на таблетки фосфата кодеина с покрытием 0,1 н HCl, содержащей 20% (об/ об) EtOH. Показано, что скорость растворения фосфата кодеина снижается после последующего переноса пеллет с покрытием, подвергнутых воздействию EtOH, в трис-буфер с pH 6,8.

[00259] Пример 13: Применение бинарной полимерной пленки этилцеллюлозы и сополимера этилакрилата-метакриловой кислоты в соотношении 1:1 для ядер таблеток оксикодона гидрохлорида

[00260] Множественные (пеллеты) ядра-носители лекарственного средства гидрохлорида оксикодона изготовляли способом экструзии-сферонизации. Состав ядра представлен в Таблице 13. Компоненты сухого вспомогательного вещества, а именно микрокристаллическая целлюлоза (MCC), моногидрат лактозы, гидроксипропилцеллюлоза (L-HPC) с низкой степенью замещения и гидроксилпропилцеллюлоза (HPC), предварительно смешивали в чаше для смешивания Calvea Multi-lab в течение приблизительно 5 минут до добавления гидрохлорида оксикодона и перемешиванием в течение дополнительных приблизительно 5 минут. Воду добавляли для получения влажной массы, пригодной для экструзии и сферонизации с получением сферических пеллет. Влажную массу экструдировали (Caleva Mini-lab) через подпрессовочные кольца диаметром 0,8 мм и сферонировали. Пеллеты сушили и разделяли, пеллеты размером 0,8-1,25 мм использовали для нанесения покрытия.

Таблица 13: Состав ядра-носителя (пеллеты) лекарственного средства гидрохлорида оксикодона

Компонент	Количество (% масс./масс.)
Оксикодона гидрохлорид	10,0
MCC	41,0
Моногидрат лактозы	41,0
L-HPC	3,0
HPC	5,0

[00261] Бинарная полимерная пленка, состоящая из этилцеллюлозы (в виде 30% водной дисперсии, Aquacoat® ECD) и сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата в соотношении 1:1 (в виде Eudragit® L30D-55), наносили на ядра пеллеты оксикодона гидрохлорида при различной толщине пленки. Полимерную пленку готовили в виде водной дисперсии с соотношением полимеров 1:1 (в расчете на % масс./масс. сухого полимера) и наносили в виде капель на таблетки с использованием пистолета для распыления в установке для нанесения покрытия в псевдоожиженном слое (Calva Mini-Coater). Таблетки с покрытием отверждали в условиях контролируемой температуры и влажности. Бинарную полимерную пленку наносили в один слой. Готовили образцы, содержащие 15%, 22% и 30% масс./масс. (% масс./масс. ядра таблетки фосфата кодеина) состава бинарной полимерной пленки для оценки влияния толщины пленки покрытия на характеристики растворения in vitro в присутствии и в отсутствие этанола ( EtOH).

[00262] На Фиг. 29 представлены данные, полученные для испытания растворения in vitro ядра пеллеты гидрохлорида оксикодона. Испытание на растворение проводили с применением аппарата II в соответствии с Фарм. США (лопасть) с 300 мл трис-буфера с pH 6,8 (37°C, 100 об/мин).

[00263] На Фиг. 30 представлены данные для испытания двухступенчатого растворения in vitro пеллет оксикодона гидрохлорида, покрытых бинарной пленкой. Испытание на растворение проводили с применением аппарата II в соответствии с Фарм. США (лопасть) с 300 мл 0,1 н HCl с последующим добавлением 300 мл трис-буфера с pH 6,8 (37°C, 100 об/мин). При всех исследованных толщинах полимерной пленки выделение гидрохлорида оксикодона значительно подавляется в кислоте. Задержка высвобождения гидрохлорида оксикодона в трис-буфере с pH 6,8 увеличивается с увеличением толщины полимерной пленки. Также представлены данные растворения in vitro после 15-минутного предварительного воздействия на пеллеты гидрохлорида оксикодона с покрытием 0,1 н HCl, содержащей 20% (об/ об) EtOH. Скорость растворения гидрохлорида оксикодона после последующего переноса пеллет с покрытием, подвергнутых воздействию EtOH, в трис-буфер с pH 6,8 снижается в течение прим. 10-30 минут, в зависимости от толщины полимерной пленки.

[00264] Пример 14: Влияние гуаровой камеди, содержащей «верхнее покрытие», на высвобождение гидрохлорида оксикодона из пеллет, покрытых бинарной полимерной пленкой

[00265] Ядра пеллет фосфата кодеина получали экструзией-сферонизацией влажной массы, как описано в Примере 4. Водную дисперсию сополимера этилцеллюлозы и метакриловой кислоты - этилакрилата в соотношении 1:1 получали с использованием Aquacoat® ECD и Eudragit® L30D-55 соответственно. Полимеры использовали в соотношении 1:1 (в расчете на % масс./масс. сухого полимера), и дисперсию наносили на пеллеты оксикодона гидрохлорида с использованием процесса нанесения покрытия способом псевдоожиженного слоя, как описано в Примере 4. Суспензию полимеров наносили с целью увеличения массы полимера на 30% (% масс./масс. ядра-носителя лекарственного средства). Дополнительный слой полимерной пленки, включающий полисахарид гуаровую камедь («GG»), наносили на пеллеты с покрытием (т.е. на пеллеты оксикодона, имеющие 30% прирост массы бинарного полимерного покрытия) для достижения целевого прироста массы полимера 5% ( % масс./масс. ядра-носителя пеллеты лекарственного средства, на которую нанесено первое полимерное покрытие). Это верхнее полимерное пленочное покрытие готовили в виде водной дисперсии Aquacoat® ECD и Eudragit L30D-55 (соотношение сухого полимера 1:1) с гуаровой камедью на уровне 10% масс./масс. от содержания полимера ЕС. Пеллеты оксикодона HCl с «одинарным покрытием», имеющие только внутреннее бинарное полимерное пленочное покрытие, сравнивали с пеллетами оксикодона HCl с «двойным покрытием», имеющими дополнительное внешнее полимерное пленочное покрытие, содержащее гуаровую камедь.

[00266] Двухфазное растворение оксикодона HCl in vitro из пеллет с покрытием определяли с использованием аппарата II в соответствии с Фарм. США (лопасть) с 300 мл кислотной (0,1 н HCl) среды для первой фазы, а затем 300 мл трис-буфера с pH 6,8 для второй фазы растворения (37°C, 100 об/мин). Пеллеты с внешним полимерным покрытием GG и без него подвергали воздействию кислотной фазы в течение 1 часа с последующим 3-часовым воздействием нейтрального трис-буфера. К кислотной фазе добавляли 20% об/об этанола. График на Фиг. 31 показывает профили растворения, полученные для пеллет оксикодона HCl с покрытием в таких условиях испытания.

[00267] Пример 15: Применение бинарной полимерной пленки этилцеллюлозы и сополимера этилакрилата-метакриловой кислоты в соотношении 1:1 для ядер таблеток оксикодона гидрохлорида

[00268] Таблетки оксикодона гидрохлорида получали прямым прессованием порошковой смеси гидрохлорида оксикодона, Ludipress® и стеарата магния (таблица 14). Все компоненты смешивали вручную в течение 15 минут в стеклянном флаконе. Таблетки получали с использованием лабораторного таблетированного пресса (Gamlen Tablet Press, Gamlen Tableting, UK), оборудованного инструментами для таблеток с круглой плоской поверхностью 5 мм. Смесь таблеток прессовали под давлением 74,98 МПа (что соответствует нагрузке сжатия 150 кг).

Таблица 14: Состав ядра-носителя лекарственного средства гидрохлорида оксикодона (таблетки)

Компонент	Количество (% масс./масс.)
Оксикодона гидрохлорид	50,0
Ludipress®	49,5
Стеарат магния	0,5

[00269] Бинарную полимерную пленку, состоящую из этилцеллюлозы (в виде 30% водной дисперсии, Aquacoat® ECD) и сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата в соотношении 1:1 (в виде Eudragit® L30D-55), наносили на ядра таблеток оксикодона HCl при различной толщине пленки. Полимерную пленку готовили в виде водной дисперсии с соотношением полимеров 1:1 (в расчете на % масс./масс. сухого полимера) и наносили в виде капель на таблетки с использованием пистолета для распыления в установке для нанесения покрытия в псевдоожиженном слое (Calva Mini-Coater). Таблетки с покрытием отверждали в условиях контролируемой температуры и влажности. Бинарную полимерную пленку наносили в один слой. Готовили образцы, содержащие 10 и 20% масс./масс. (% масс./масс. ядра таблетки оксикодона HCl) состава бинарной полимерной пленки для оценки влияния толщины пленки покрытия на характеристики растворения in vitro в присутствии и в отсутствие этанола ( EtOH).

[00270] На Фиг. 32 представлены данные, полученные для испытания растворения ядра таблетки оксикодона HCl in vitro. Испытание на растворение проводили с применением аппарата II в соответствии с Фарм. США (лопасть) с 300 мл трис-буфера с pH 6,8 (37°C, 100 об/мин).

[00271] На Фиг. 33 представлены данные для испытания двухступенчатого растворения in vitro таблеток оксикодона HCl, покрытых бинарной пленкой. Испытание на растворение проводили с применением аппарата II в соответствии с Фарм. США (лопасть) с 300 мл 0,1 н HCl с последующим добавлением 300 мл трис-буфера с pH 6,8 (37°C, 100 об/мин). При обеих исследованных толщинах полимерной пленки высвобождение оксикодона HCl в кислоте значительно подавляется. Задержка высвобождения оксикодона в трис-буфере с pH 6,8 увеличивается с увеличением толщины полимерной пленки. Также представлены данные растворения in vitro после 60-минутного предварительного воздействия на таблетки фосфата кодеина с покрытием 0,1 н HCl, содержащей 20% (об/ об) EtOH. При воздействии 20% (об/ об) EtOH не было обнаружено увеличения высвобождения оксикодона. При последующем переносе таблеток в трис-буфер с pH 6,8, не содержащий EtOH, скорость растворения оксикодона несколько снижается для таблетки, имеющей 10% масс./масс. полимерное пленочное покрытие, с образованием более толстого 20%масс./масс. полимерного пленочного покрытия, обеспечивающим около 30-минутное увеличение задержки высвобождения оксикодона при переносе в трис-буфер (с 90 до 120 минут).

*****

[00272] Все патенты, заявки на патенты и публикации, упомянутые в данном документе, полностью включены в данный документ посредством ссылки.

[00273] Несмотря на то, что изобретение было предоставлено с некоторыми подробностями в виде иллюстрации и примера в целях ясности понимания, для специалистов в данной области техники будет очевидно, что различные изменения и модификации могут быть осуществлены на практике, не выходя за рамки сущности или объема изобретения. Соответственно, приведенные выше описания и примеры не должны рассматриваться как ограничивающие.

Claims

1. Фармацевтический состав, содержащий ядро-носитель лекарственного средства, покрытое пленкой, где ядро-носитель лекарственного средства содержит гамма-гидроксибутират (GHB) или его фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, и где покрытие из пленки включает смесь полимеров, включающую этилцеллюлозу и полиметакрилатный полимер, расположенную поверх ядра-носителя лекарственного средства; и

где полиметакрилатный полимер в смеси полимеров представляет собой сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата, сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата, или сополимер метилакрилата, метилметакрилата и метакриловой кислоты, и

где этилцеллюлоза и полиметакрилатный полимер присутствуют в массовом соотношении этилцеллюлоза : полиметакрилатный полимер от 3:1 до 1:3.

2. Состав по п. 1, в котором полиметакрилатный полимер в смеси полимеров представляет собой сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата, и где соотношение метакриловой кислоты к этилакрилату составляет 1:1.

3. Состав по п. 2, в котором этилцеллюлоза и сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата присутствуют в смеси полимеров в массовом соотношении этилцеллюлоза : сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата от 1:1 до 1:2.

4. Состав по п. 1, в котором покрытие из пленки представляет собой первое покрытие, и состав дополнительно содержит второе покрытие, содержащее этилцеллюлозу и сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата, причем второе покрытие расположено поверх первого покрытия.

5. Состав по п. 4, в котором второе покрытие дополнительно содержит полисахаридную камедь, выбранную из группы, состоящей из камеди акации, гуаровой камеди, трагакантовой камеди, ксантановой камеди или их смеси.

6. Состав по п. 4, где второе покрытие дополнительно содержит гуаровую камедь, присутствующую в количестве 1-15% масс./масс. от этилцеллюлозного полимера во втором покрытии.

7. Состав по п. 1, в котором фармацевтически приемлемая соль GHB выбрана из группы, состоящей из оксибата натрия, оксибата кальция, оксибата калия, оксибата магния или их комбинаций.

8. Применение состава по любому из пп. 1-7 для лечения нарушения сна, злоупотребления наркотиками, отмены алкоголя и/или опиатов, пониженного уровня гормона роста, тревожности, аналгезии, эффектов при определенных неврологических расстройствах, таких как болезнь Паркинсона, депрессия, фибромиалгия, определенных эндокринных нарушений и для защиты тканей после гипоксии/аноксии, например, при инсульте или инфаркте миокарда, или повышенном уровне внутричерепного давления, чрезмерной дневной сонливости, катаплексии, сонного паралича, апноэ, нарколепсии, нарушений времени сна, расстройства поведения в фазе быстрого сна (РПБС), гипнагогических галлюцинаций, микропробуждения в период сна, бессонницы, эссенциального тремора и ночного миоклонуса.