EA029077B1

EA029077B1 - Устойчивая к спирту фармацевтическая лекарственная форма

Info

Publication number: EA029077B1
Application number: EA201290884A
Authority: EA
Inventors: Гэри Ливерсидж; Дэвид Мансер; Хардик Шах; Стефен Б. Радди; Гурвиндер Сингх Рекхи
Original assignee: Алкермес Фарма Айэленд Лимитед
Priority date: 2010-03-09
Filing date: 2011-03-09
Publication date: 2018-02-28
Also published as: AU2011224350B2; US20180085315A1; JP2013522219A; CN102869349A; CA2792523A1; EP2544667B1; IL221835A; AU2011224350A1; KR101855805B1; MX339408B; US20110223244A1; WO2011112709A1; US20140248341A1; SG183993A1; JP5819329B2; MX2012010361A; ES2709766T3; CA2792523C; EA201290884A1; SG10201504529WA

Abstract

Устойчивая к спирту фармацевтическая лекарственная форма, содержащая: (i) действующее вещество; (ii) кишечно-растворимую систему и (iii) средство защиты от спирта в виде покрытия, которое обеспечивает процент привеса в диапазоне от 10 до 500% привеса. Изобретение также относится к устойчивой к спирту фармацевтической лекарственной форме в виде множества микрочастиц, включающей множество гранул, где каждая гранула включает действующее вещество, кишечно-растворимую систему, содержащую кишечно-раствримый компонент, и средство защиты от спирта, где средство защиты от спирта присутствует в количестве от 10 до 500% привеса.

Description

Изобретение относится к устойчивой к спирту фармацевтической лекарственной форме, содержащей:

(ί) действующее вещество;

(ίί) кишечно-растворимую систему, которая включает компоненты, выбранные из группы, состоящей из ацетатсукцината гидроксипропилметилцеллюлозы на водной основе,

поливинилацетатфталата, ацетатфталата целлюлозы на водной основе и анионных сополимеров метакриловой кислоты и этилакрилата и

(ш) средство защиты от спирта в виде покрытия, содержащее ацетатфталат целлюлозы на органической основе, для замедления высвобождения действующего вещества в присутствии спирта, где средство защиты от спирта присутствует в количестве, которое обеспечивает процент привеса в диапазоне от 10 до 500% привеса.

Согласно изобретению средство защиты от спирта дополнительно может содержать фталат гипромеллозы, сополимеры этилакрилатметилметакрилата; анионные сополимеры метакриловой кислоты и этилакрилата и их смеси.

Количество средства защиты от спирта, достаточное для предотвращения высвобождения действующего вещества в присутствии спирта в фармацевтической лекарственной форме, представляет собой количество, выбранное из группы, состоящей из 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400 и 450% привеса.

В фармацевтической лекарственной форме согласно изобретению высвобождение действующего вещества в присутствии спирта определяется количеством в процентах высвободившегося действующего вещества, где количество в процентах выбрано из группы, состоящей из менее чем или около 1, 2, 5, 8, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50% в 40% этанольном растворе НС1 за 2 ч.

Устойчивая к спирту фармацевтическая лекарственная форма включает действующее вещество, которое выбрано из группы, состоящей из дулоксетина НС1, эзомепразола, рабепразола натрия, мезаламина, будесонида, ламотриджина, декслансопразола, панкреатина, панкрелипазы, дивальпроата натрия, омепразола, ланзопразола, диклофенака натрия, вальпроевой кислоты, фенофиброевой кислоты, диданозина, аспирина, бисакодила, напроксена, эритромицина, натрий рабепразола, аденовирусной вакцины типа 4, кальцитонина, дарапладиба, месалзина, алендроновой кислоты, эпротирома, ΝΕ-Р (нефритогенного фактора), глатирамера, СН-1504, золедроновой кислоты, меркаптамина, ларазотида, перорального инсулина и их смесей или комбинаций.

Кишечно-растворимая система включена в композицию в форме, выбранной из группы, состоящей из покрытия, слоя, матрицы и их комбинаций.

Устойчивая к спирту фармацевтическая лекарственная форма может дополнительно содержать разрыхлитель, выбранный из группы, состоящей из набухающего материала, супердезинтегранта и их смесей или комбинаций.

Кроме того, устойчивая к спирту фармацевтическая лекарственная форма может дополнительно содержать барьерный материал, расположенный между действующим веществом и средством защиты от спирта.

В другом аспекте изобретение относится к устойчивой к спирту фармацевтической лекарственной форме в виде множества микрочастиц, включающей множество гранул, где каждая гранула включает действующее вещество, кишечно-растворимую систему, содержащую кишечно-растворимый компонент, выбранный из группы, состоящей из ацетатсукцината гидроксипропилметилцеллюлозы на водной основе, поливинилацетатфталата на водной основе, ацетатфталата целлюлозы на водной основе и анионных сополимеров метакриловой кислоты и этилакрилата, и средство защиты от спирта, содержащее ацетатфталат целлюлозы на органической основе для замедления высвобождения действующего вещества в присутствии спирта, где средство защиты от спирта присутствует в количестве от 10 до 500% привеса.

Указанная устойчивая к спирту фармацевтическая лекарственная форма высвобождает менее чем 5% действующего вещества в 40% этанольном растворе кислоты (0,1н. НС1) за 2 ч.

В еще одном аспекте изобретение относится к устойчивой к спирту фармацевтической лекарственной форме, содержащей:

(ί) действующее вещество;

- 2 029077

(ίίί) слой средства защиты от спирта, содержащее ацетатфталат целлюлозы на органической основе, для замедления высвобождения действующего вещества в присутствии спирта, где средство защиты от спирта присутствует в количестве, которое обеспечивает процент привеса в диапазоне от 10 до 500% привеса.

Указанная устойчивая к спирту фармацевтическая лекарственная форма может дополнительно содержать кишечно-растворимую систему, которая включает компонент, выбранный из группы, состоящей из ацетатсукцината гидроксипропилметилцеллюлозы на водной основе, поливинилацетатфталата на водной основе, ацетатфталата целлюлозы на водной основе и анионных сополимеров метакриловой кислоты и этилакрилата.

В вышеуказанной устойчивой к спирту фармацевтической лекарственной форме действующее вещество выбрано из группы, состоящей из дулоксетина НС1, эзомепразола, рабепразола натрия, мезаламина, будесонида, ламотриджина, декслансопразола, панкреатина, панкрелипазы, дивальпроата натрия, омепразола, ланзопразола, диклофенака натрия, вальпроевой кислоты, фенофиброевой кислоты, диданозина, аспирина, бисакодила, напроксена, эритромицина, натрий рабепразола, аденовирусной вакцины типа 4, кальцитонина, дарапладиба, месалзина, алендроновой кислоты, эпротирома, ΝΕ-Ρ (нефритогенного фактора), глатирамера, СН-1504, золедроновой кислоты, меркаптамина, ларазотида, перорального инсулина и их смесей или комбинаций.

Краткое описание фигур

На фиг. 1 представлен график зависимости среднего высвобожденного количества лекарственного средства, дулоксетина гидрохлорида (% высвобождения), от времени (мин) в 5%, 20% и 40% этанольном растворе кислоты из не имеющих покрытия коммерчески доступных гранул СутЪаИа® (пример 1).

На фиг. 2 представлен график зависимости среднего высвобожденного количества лекарственного средства, дулоксетина гидрохлорида (% высвобождения), от времени (мин) в 40% этанольном растворе кислоты (1) из не имеющих покрытия коммерчески доступных гранул СутЪаИа® (пример 1); (2) гранул СутЪаИа®, покрытых САР на водной основе (АОиАСОАТ®-СРО. производимый ЕМС Вюро1утет о£ РЫ1айе1рЫа, РА) (пример 2С); и (3) гранул СутЪаИа®, покрытых дисперсией САР на органической основе (пример 7).

На фиг. 3 представлен график зависимости высвобожденного количества лекарственного средства, дулоксетина (% высвобождения), от времени (мин) в 40% этанольном растворе кислоты из гранул СутЪа11а®, покрытых водным альгинатом натрия и дисперсией САР на органической основе (пример 9), и гранул СутЪаИа®, покрытых водным НРМС/Ро1ур1а5Йоие® ХЬ и дисперсией САР на органической основе (пример 10).

На фиг. 4 представлен график зависимости высвобожденного количества лекарственного средства, дулоксетина (% высвобождения), от времени (мин) в 40% этанольном растворе кислоты из гранул СутЪа11а®, покрытых водной НРМС и дисперсией САР на органической основе (пример 11), и гранул СутЪаИа®, покрытых водной НРМС и дисперсией САР на органической основе (пример 12).

На фиг. 5 представлен график зависимости высвобожденного количества лекарственного средства, дулоксетина (% высвобождения), от времени (мин) следующих образцов в 0,1н. НС1 (2 ч) и фосфатном буфере (рН 6,8, 4 ч) в И8Р III (1) гранул СутЪаИа®, покрытых водным альгинатом натрия и дисперсией САР на органической основе (пример 9); гранул СутЪаИа®, покрытых водным НРМС/Ро1ур1а5Йоие® ХЬ и дисперсией САР на органической основе (пример 10); и (3) гранул СутЪаИа®, покрытых водной НРМС и дисперсией САР на органической основе (пример 11).

На фиг. 6 представлен график зависимости для (1) не имеющих покрытия коммерчески доступных гранул СутЪаИа® в 20% этанольном растворе кислоты в И8Р III (пример 1Ъ); (2) гранул СутЪаИа®, покрытых водной НРМС и дисперсией САР на органической основе в 20% этанольном растворе кислоты в И8Р III (пример 12); (3) гранул СутЪаИа®, покрытых водной НРМС и дисперсией САР на органической основе в 40% этанольном растворе кислоты в И8Р III (пример 12).

На фиг. 7 представлен график зависимости высвобожденного количества лекарственного средства, дулоксетина (% высвобождения), от времени (мин) для следующих образцов в 0,1н. НС1 (2 ч) и фосфатном буфере (рН 6,8, 4 ч) в И8Р III (1) не имеющих покрытия, коммерчески доступных гранул СутЪаИа® (пример 1); и (2) гранул СутЪаИа®, покрытых водной НРМС и дисперсией САР на органической основе (пример 12).

На фиг. 8 представлен график зависимости высвобождения в % дулоксетина в 0,1н. НС1/40% этанольном растворе кислоты (2 ч) и затем в фосфатном буфере (4 ч) состава, описанного в примере 12.

На фиг. 9 представлен график зависимости высвобождения в % фенофиброевой кислоты в этанольном растворе фосфата (рН 3,5) в течение 2 ч и затем в фосфатном буфере (рН 6,8) из ТпЫрхх®, описанного более подробно в примере 13.

На фиг. 10 представлен график зависимости высвобождения в % фенофиброевой кислоты в этанольном растворе фосфата (рН 3,5) в течение 2 ч и затем в фосфатном буфере (рН 6,8) из состава ТпЫрхх®, покрытого в соответствии с вариантом осуществления изобретения, описанного более подробно в примере 13.

- 3 029077

На фиг. 11 представлен график зависимости высвобождения в % эзомепразола магния из гранул ΝΕΧίυΜ® в 0,1н. НС1/40% этанольном растворе кислоты (2 ч) и затем в фосфатном буфере (4 ч) из состава, описанного в примере 13.

На фиг. 12 представлен график зависимости высвобождения в % эзомепразола магния из гранул ΝΕΧίυΜ®, покрытых 63% и 77% САР в 0,1н. НС1/40% этанольном растворе кислоты (2 ч), и затем в фосфатном буфере (4 ч).

На фиг. 13 представлен график зависимости высвобождения в % эзомепразола магния из гранул ΝΕΧίυΜ® и покрытых САР гранул ΝΕΧίυΜ® в 0,1н. НС1 и затем в фосфатном буфере (4 ч).

На фиг. 14 представлен график зависимости высвобождения в % эзомепразола магния из гранул ΝΕΧίυΜ®, покрытых 30% ЕибгадИ 8 в 0,1н. НС1/40% этанольном растворе кислоты (2 ч), и затем в фосфатном буфере (4 ч).

Подробное описание изобретения

ΡΌΑ было предписано, что для лекарственных форм с контролируемым высвобождением тест ίη νί1го для спирт-индуцированного демпинга дозы может быть рекомендуемым в качестве обычного характеристического теста. Эти тесты будут относиться не только к опиоидам, таким как гидроморфон морфина, они будут рекомендованы для конкретных других лекарственных средств, например, но, не ограничиваясь, лекарственных средств с узким терапевтическим индексом или лекарственных средств, для которых демпинг доза приводит к губительным последствиям с высокой С_тах или низкой С_тт, или лекарственных средств, для которых демпинг может привести к неблагоприятным токсикологическим последствиям. ΡΌΑ отдает предпочтение составам, устойчивым к этанолу по выполнению, а не просто подтверждающим то, что в исследовании ίη νίνο не происходит демпинг дозы (см. 8иттагу о£ ΡΌΑ'κ ροδίΐίοη οη а1соЬо1-шбисеб боке битртд ак ргекеШеб а! Не РЬагтасеибса1 8с1спсск ЛбуЕогу СоттНее ΜοοΙίη§ Ос!. 26, 2005).

ΡΌΑ предложило проводить тесты растворения ίη νίΐΐΌ лекарственных форм с контролируемым высвобождением в течение двух часов в различных концентрациях этанольного раствора НС1 (0,1н.), такого как 5% этанольный раствор НС1 (0,1н.), 20% этанольный раствор НС1 (0,1н.) и 40% этанольный раствор НС1 (0,1н.), с отбором проб каждые 15 мин и, когда необходимо, с последующим выдерживанием в растворе фосфатного буфера при рН 6,8 в течение 4 ч. Условия буфера определяются подходящими на основании лекарственной формы и включают аппарат I Фармакопеи США (υ8Ρ) (корзинка, 40 меш), скорость лопастей 75 об/мин (объем среды: 900 мл при 37°С), с массой, основанной на количестве, эквивалентном 60 мг действующего вещества, или υ8Ρ III (40 меш), объем среды 250 мл 37°С, с массой, основанной на количестве, эквивалентном 15 мг действующего вещества (см. ОВкоЬЛюп Тек1тд: Αη ΡΌΑ Рег5ресН\'е. ΑΑΡ8 \Уогкк1юр. РЬукюа1 РЬагтасу ;шб ВюрЬагтасеиНск, ОМкюп о£ Β^οе^и^νа1еηсе-2, О£йсе о£ Оспсгю Огидк, СОЕК/ΡΌΑ, 13 Μау 2009). Подобный тест использовался для исследования фармацевтических составов по настоящему изобретению. Согласно Семинару ΑΑΡ8 2009 г., ΡΌΑ не требует профилей растворения в нескольких средах для ΌΚ продуктов.

В одном аспекте настоящее изобретение направлено на такие действующие вещества, для которых не следует допускать растворения в желудке, например, из-за того, что они не всасываются, или они могут подвергаться кислотной деградации, или они могут раздражать желудок, но они растворяются, когда лекарственная форма достигает более нейтральной рН, такой как, например, в нижней или тонкой кишке. Как правило, эти действующие вещества требуют фармацевтического состава, который предотвращает растворение в желудке - обычно называемыми кишечно-растворимыми составами ("ЕС") или составами с отсроченным высвобождением ("ОК"). В отличие от этих составов другие составы называются продуктами "с пролонгированным высвобождением ЕК или ΧΚ", "с контролируемым высвобождением СК", "однократными ежедневными" или "один раз в день" (см., например, СОКЕС® СК (один раз в день карведилола фосфат, С1ахо8тЬЬК1ше) и ΑΟΏΕ^ΟΕ® ΧΚ (смешанные соли амфетамина, декстроамфетамина, 8Ыге υ8 Нс.)). Эти кишечно-нерастворимые составы специально разработаны для того, чтобы высвобождать часть действующего вещества в желудке, а также высвобождать действующее вещество в тонком кишечнике в контролируемом режиме. Несмотря на то, называется ли продукт "с контролируемым высвобождением", "пролонгированного действия", "однократным ежедневным" или "один раз в день" для целей настоящего изобретения, критическим определением является то, позволяет ли или нет фармацевтический состав высвобождение действующего вещества в желудке. В соответствии с одним обычным вариантом осуществления настоящее изобретение направлено на такие действующие вещества, которые не должны значительно растворяться в желудке.

Термин "демпинг", используемый в данном описании, описывает как катастрофическое высвобождение действующего вещества, так и высвобождение, которое не будет биоэквивалентным в соответствии со стандартами ΡΌΑ для параметров С_тах, Т_тах и/или ΑυΟ Управление США по надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств (ΡΌΑ) определило биоэквивалентность как "отсутствие существенного различия в скорости и степени, с которыми действующее вещество или его активный компонент в фармацевтических эквивалентах или фармацевтических альтернативах становится доступным в месте действия лекарственного средства при введении в той же молярной дозе в тех же условиях в

- 4 029077

надлежащим образом спланированном исследовании" (ΡΌΛ. 2003) Другими словами, ΡΌΆ считает два продукта биоэквивалентными, если 90% С1 каждого или всех относительно средних С_тах, АиС(_0-!) и АГС . тестируемого состава по отношению к эталонному составу должно быть в пределах от 80,00 до 125,00%.

Если исследования биоэквивалентности не могут быть выполнены из-за возможного вреда пациенту, тогда тест растворения ίη νίΐτο тестируемого состава сравнивается с эталонным составом (например, коммерчески эквивалентным продуктом). Это является подходящим определением ΡΌΆ того, является ли тестируемый состав (например, защищенный от спирта состав по настоящему изобретению) эквивалентным эталонному составу (например, коммерчески эквивалентному продукту). При сравнении тестируемого и эталонного составов профили растворения должны быть сравнены с использованием коэффициента подобия (12). Коэффициент подобия представляет собой логарифм обратного квадратного корня суммы квадратов расхождений и является мерой подобия растворения в процентах (%) между двумя кривыми. Два профиля растворения считаются "подобными", когда значение £2>50. См. ХУаАег ο1 Ιη νίνο ВюауаПаЬПбу апб Вюесццуакпсе δΐυάίοδ 1ог 1ттеб1а1е-Ре1еаке δοϊίά Ога1 Эокаде Рогтк Вакеб οη а ΒίοрНагтасеиОск С1акк1Пса1юп §у81ет, υ.δ. Оерайтеп! ο1 НеаИЬ апб Нитап §е1мсе8, Ροοά апб Эгид Лбт1тк!га1юп Сеп1ег Юг Эгид Еνа1иаΐ^οη апб Кекеагсй (СОЕК), Аидик! 2000.

Существует ряд известных составов для предотвращения высвобождения действующего вещества из состава во время его прохождения через желудок. Примеры включают составы, раскрытые в патентах США 7011847, 6159501, 5273760 и опубликованных патентных заявках США 2008/0085304, 2004/0170688 и 2008/0226711, включенных в настоящее описание посредством ссылки.

Используемые в этих системах материалы включают, например, жирные кислоты, воски, шеллак и пластики. Как правило, материалы, которые создают такие системы, разделяются на две группы: на водной основе и на основе систем растворителей. Большинство кишечно-растворимых систем работает путем предоставления поверхности, которая является стабильной при крайне кислом рН желудка, но быстро распадается при менее кислом (относительно более основном) рН. Например, кишечно-растворимые системы не будут растворяться в кислых желудочных соках (около рН 3), но они будут растворяться при более высоком рН (приблизительно выше рН 5, таком как 5,5) среды, присутствующей в тонкой кишке.

Любая система, которая предотвращает растворение действующего вещества в желудке, включая, но не ограничиваясь ими, приведенные выше, на которую ссылаются в настоящем описании, называется обобщенно "кишечно-растворимые системы".

Неограничивающие примеры кишечно-растворимых систем включают НРМС-АС на водной и органической основе: ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы-НР (ЛСОЛТ, продаваемый δΐιίπЕ!ки СНет1са1 СЬ., Ь1б. ο1 1арап); ΡνΑΡ: поливинилацетатфталат (§ИКЕТЕК1С® от ΕοΙοιόοιγ 1пс., НагКукуШе, ΡΑ); САР на водной основе: ацетатфталат целлюлозы (АриАС’ОАТ®-С’РО от РМС Β^οрο1уте^ ο1 РЫ1абе1рЫа, РА); САР на органической основе: ацетатфталат целлюлозы (Еак!тап С-А-Р, Еак!тап ^.), анионные сополимеры метакриловой кислоты и этилакрилата, продаваемые под торговым названием ЕИОКАС1Т® категорий Ь, δ и Ρδ (ΗνοπίΚ Иедикка, Оагшк1аб1, ИЕ).

Кишечно-растворимые системы наносятся на лекарственную форму в виде слоя или покрытия или находятся в форме матрицы. Кишечно-растворимая система представляет собой один материал или комбинацию материалов.

Обычные коммерчески доступные фармацевтические составы, в которых используется кишечнорастворимая система в форме покрытия или слоя для предохранения действующего вещества от растворения в желудке, включают СУМВАЬТА® (дулоксетина НС1, ЬШу 115А, ЬЬС); ИЕХШМ® (эзомепразол, Ак1га2епеса ЬР); АС1РНЕХ® (рабепразол натрия, Е1ка1 1пс. и Ог11ю-Мс№П-1апккеп РНагтасеиОсаИ 1пс.); ΑδΑСО^® НИ (мезаламин, Ргос1ег & СатЫе РЬагтасеиПса1к, 1пс) ; ЫАЬОА® (мезаламин, δΐιίΐΐ υδ 1пс.); ΡЕNТΑδΑ® (мезаламин, δΙιίΐΌ υδ 1пс.); ЕИТЕСОКТ® ЕС (будесонид в капсулах, Ак1га2епеса ЬР); ЬАМ1СТАЬ® ХК (ламотриджин в таблетках, С1аxοδт^ΐЬК1^ηе); КАРГОЕХ® (декслансопразол, Такеба РЬагтасеийсак Νοηΐι Атепса, 1пс.); Отоп® (панкреатин в капсулах, δο1νау δ.Χ); υ^ТКΑδЕ® (панкрелипаза в капсулах, Ахсап Рйагша υδ); РКОТОМХ® (пантопразол, РП/ег 1пс.); ОЕРАКОТЕ® (дивальпроат натрия, АЬ^И ^аЬο^аΐο^^ек); ΡКО^ОδЕС® (омепразол, Ак1га2епеса ЬР); ΡКЕVΑСI^® (ланзопразол, Νονηηίκ Сопкитег НеаИЬ, 1пс.); АКТНОТЕС® (диклофенак натрия, РП/ег 1пс.); δТΑVΖОК® (вальпроевая кислота, Nονеη ТИегареиНск ЬЬС); ТКШ1Р1Х® (капсулы фенофиброевой кислоты с отсроченным высвобождением, ΑЬЬοΐΐ ^аЬο^аΐο^^ек) и νΐΟΞΑ® ЕС (диданозин, ВпкЮ1-Муегк διμι^).

Обычные действующие вещества (как в имеющихся в продаже продуктах, так и нет), для которых используется или может использоваться кишечно-растворимый слой для предотвращения действующего вещества от растворения в желудке, включают аспирин, бисакодил, напроксен, эритромицин, рабепразол натрия, аденовирусную вакцину типа 4, кальцитонин, дарапладиб, месалзин, алендроновую кислоту, эпротиром, ΝΡ-Ρ (нефритогенный фактор), глатирамер, СН-1504 (неметаболизируемый антифолат от С1е1кеа ТИегареиИск 1п1егпа1юпа1, Ь1б.), ОКА2ОЬ® (бисфосфонатное (золедроновая кислота) соединение, Меггюп РИагтасеиНсак), меркаптамин, ларазотид и пероральный инсулин.

Настоящее изобретение не ограничивается продаваемыми в настоящее время кишечно- 5 029077

растворимыми лекарственными формами и предполагается для использования с действующим веществом, которое восприимчиво к этанол-индуцированному демпингу.

В примере варианта осуществления устойчивой к спирту фармацевтической композиции по настоящему изобретению используется "средство защиты от спирта" для предотвращения или замедления этанол-индуцированного демпинга действующего вещества из лекарственной формы.

Средство защиты от спирта может быть одним материалом, например полимером, или комбинацией материалов, например комбинацией полимеров в растворе эксципиента. Средство защиты от спирта содержится в слое или покрытии, или оно находится в форме матрицы в альтернативных вариантах осуществления. Подходящие материалы средства защиты от спирта включают, но не ограничиваясь ими, ацетатфталат целлюлозы на органической основе, сополимеры метакрилата аммония, сополимеры эфиров метакрилата, сополимеры метакриловой кислоты, природные и синтетические крахмалы, полиалкиленоксиды и природные и синтетические целлюлозы, включая модифицированные целлюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС), гидроксипропилцеллюлоза (НРС) гидроксиметилцеллюлоза (НМС), метилцеллюлоза (УС), гидроксиэтилцеллюлоза (НЕС) и карбоксиметилцеллюлоза (СМС), воски, такие как воски насекомых и животных, растительные воски, минеральные воски, нефтяные воски и синтетические воски.

В примере варианта осуществления средство защиты от спирта представляет собой ацетатфталат целлюлозы на органической основе, продаваемый под торговым названием ЕаЦтап С-А-Р® или Се11асеГа1е, ΝΡ компанией ЕаЛтап СЬет1са1 Сотрапу, Ктдкрой, ΤΝ И8А.

Средство защиты от спирта может присутствовать в составе в количестве, достаточном для придания устойчивости к спирту в данной концентрации этанола. Согласно одному аспекту изобретения средство защиты от спирта добавляют к коммерчески эквивалентному составу в количестве 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 и 500% по привесу.

Фармацевтическая лекарственная форма по настоящему изобретению является устойчивой к спирту, что основано на отношении между процентом высвобождения действующего вещества из лекарственной формы в спиртовой среде или в бесспиртовой среде после того, как лекарственная форма подвергается воздействию спиртовой среды. В других примерах вариантов осуществления настоящее изобретение представляет собой устойчивую к спирту фармацевтическую лекарственную форму, которая обеспечивает устойчивость к этанол-индуцированному демпингу и является биоэквивалентной коммерчески эквивалентному составу действующего вещества.

Как обсуждалось ранее, в целях количественного определения устойчивости к этанолиндуцированному демпингу тест растворения проводили в 5%, 20% и 40% этанольном растворе НС1 (см. Руководство ЕЭА, который обсуждался выше) в течение 2 ч. Авторы добавляли также концентрации этанола 30 и 35%.

В другом эксперименте для количественного определения устойчивости к этанол-индуцированному демпингу проводили два отдельных теста растворения, один в 0,1н. НС1 (2 ч, как описано выше), затем другой (с использованием другого образца) в фосфатном буфере с рН 6,8 (4 ч). Далее были проанализированы профили растворения каждого.

В еще одной схеме эксперимента для количественного определения устойчивости к этанолиндуцированному демпингу проводили последовательное растворение одного и того же образца. Этот тест растворения включал растворение в этанольном растворе кислоты (2 ч) и затем в фосфатном буфере с рН 6,8 (4 ч). Последовательные этанольный раствор кислоты и фосфатный буфер предназначены для имитации ίη νίνο условий всасывания человеком спирта одновременно с введением лекарственной формы. Лекарственная форма сначала проходит через содержащий спирт/кислый желудок (среднее время пребывания в желудочно-кишечном тракте 2 ч) и затем проходит через тонкий кишечник, в котором более нейтральный рН (среднее время пребывания в желудочно-кишечном тракте ~4 ч). Этанол не считается присутствующим в нижних отделах кишечника, так как быстро всасывается в желудке.

Исследования растворения проводились с использованием аппарата I Фармакопеи США (корзинки, 40 меш) при 75 об/мин [объем среды: 90 0 мл при 37°С] с массой 60 мг, эквивалентной действующей; и аппарата III Фармакопеи США (40 меш) [объем среды: 250 мл при 37°С] с массой 15 мг, эквивалентной действующей.

Было бы нежелательно, чтобы кишечно-растворимое покрытие состава, который содержит действующее вещество, известное как образующее токсичные продукты распада в желудке, нарушилось при воздействии спиртовой среды. Одним из таких продуктов, обладающих подобным поведением, является СУМВАЬТА® (дулоксетин НС1 с кишечно-растворимым покрытием), продаваемый ЬШу, Шс. Как сообщалось в ТЬе Кеаттапдетей оГ ЭйохеЬпе Ипкет Мтета1 Аак СопкШопк, К Ворр, АР Вгеаи, Т1 Раи1к1пЪшу, РС Неа1Ь, С МШет, 2061Ь N11. Ат. СЬе. М. 8ос. Меейпд; Маг 13 1993, АЪЦгас!# 111, дулоксетина НС1 быстро подвергается сольволизу и перегруппировке в водной НС1 с получением 1-(2тиенил)карбинола, нафтола и 1-(2-тиенил) 2- и 4-замещенных нафтолов.

В настоящее время считают, что покрытый кишечно-растворимым покрытием состав, содержащий действующее вещество, о котором неизвестно, вызывает ли оно токсические эффекты, когда растворяет- 6 029077

ся, или даже демпингует дозу в желудке, но скорее, следствием демпинга дозы является субтерапевтический эффект действующего вещества. Одним из таких примеров является ТпЫргх® (фенофиброевая кислота, также относится к холинфенофибрату), производства ЛЬЬой ЬаЬогаФпек о£ ΝοΠίι СПсадо, 1Ь. АЬЬой провели ряд исследований, демонстрирующих, что таблетки фенофиброевой кислоты с немедленным высвобождением имели значительно большее (1,4 раза) С_тах, меньшее (0,67 раза) Т_тах, и вариабельность кормления/голодания по сравнению с Тпсот®-145 (фенофибрат). Их региоспецифическое исследование привело к выводу, что для разработки биоэквивалента состава коммерчески доступной таблетки фенофибрата, профиль высвобождения состава, содержащего фенофиброевую кислоту (например, ΤηΛρί\®), необходимо замедлить, чтобы соответствовать более медленным свойствам поглощения фенофибрата (Ттюот®-145) в ЖК тракте. См. ТпЫргх® 8ВЛ §1ийу К ЬР178Р 03 03 КН 05 02 (тедюкресШс 81ийу) раде 43. Имея это в виду, в соответствии с Кратким обоснованием утверждения, табл. 7.2.1.И Медицинского обзора ТпЫр1\. В демографических и основных характеристиках для исследования М05-758 определено 52,3% целевых пациента ТпЫр1\® как "пьющие", 7,2% как "бросившие пить", 40,5% как "не пьющие". Таким образом, если позволить фенофиброевой кислоте высвободиться из ТтШр1х® в желудке, то следствием будет этанол-индуцированный демпинг, что приведет к более высокому С_тах и более короткому Т_тах действующего ингредиента.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предотвращает или замедляет этанолиндуцированный демпинг действующего вещества состава до степени, когда нет измеримого высвобождения действующего вещества при помещении дозированной формы в 40% этанол. Соответственно, средство защиты от спирта придает устойчивость к этанол-индуцированному демпингу, когда не более чем 1, 2, 5, 8, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 или 99% действующего вещества высвобождается из лекарственной формы в 40% этаноле после 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,25, 1,5, 1,75 или 2 ч. Кроме того, средство защиты от спирта придает устойчивость к этанол-индуцированному демпингу, когда не более чем около 1, 2, 5, 8, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 или 99% действующего вещества высвобождается из лекарственной формы в 35% этаноле после 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,25, 1,5, 1,75 или 2 ч. Еще в дополнение средство защиты от спирта придает устойчивость к этанол-индуцированному демпингу, когда не более чем около 1, 2, 5, 8, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 или 99% действующего вещества высвобождается из лекарственной формы в 30% этаноле после 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,25, 1,5, 1,75 или 2 ч. Еще средство защиты от спирта придает устойчивость к этанол-индуцированному демпингу, когда не более чем около 1, 2, 5, 8, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 или 99% действующего вещества высвобождается из лекарственной формы в 20% этаноле после 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,25, 1,5, 1,7 5 или 2 ч. Еще далее средство защиты от спирта придает устойчивость к этанол-индуцированному демпингу, когда не более чем около 1, 2, 5, 8, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 или 99% действующего вещества высвобождается из лекарственной формы в 5% этаноле после 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,25, 1,5, 1,75 или 2 ч.

В другом варианте осуществления изобретение относится к устойчивой к спирту фармацевтической лекарственной форме, которая направлена на предотвращение или замедление этанол-индуцированного демпинга действующего вещества, где действующее вещество высвобождается в меньшем количестве, чем количество действующего вещества, высвобождающееся из коммерчески эквивалентного состава. Под "коммерчески эквивалентным составом или продуктом" понимается то, что состав действующего вещества одобрен РИЛ для использования, но не имеет признака средства защиты от спирта по настоящему изобретению. Например, согласно данному варианту осуществления изобретение направлено на состав, в котором некоторое количество действующего вещества высвобождается в присутствии спирта, но это количество меньше, чем количество, высвобождающееся из коммерчески эквивалентного состава.

Соответственно, средство защиты от спирта придает устойчивость к этанол-индуцированному демпингу, когда не более чем 1, 2, 5, 8, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 или 99% действующего вещества высвобождается из лекарственной формы в 40% этаноле после 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,25, 1,5, 1,75 или 2 ч по сравнению с количеством действующего вещества, высвобождающегося из коммерчески эквивалентного состава в той же концентрации этанола за то же время. Кроме того, средство защиты от спирта придает устойчивость к этанол-индуцированному демпингу, когда не более чем около 1, 2, 5, 8, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 или 99% действующего вещества высвобождается из лекарственной формы в 35% этаноле после 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,25, 1,5, 1,75 или 2 ч по сравнению с количеством действующего вещества, высвобождающегося из коммерчески эквивалентного состава в той же концентрации этанола за то же время. Еще, кроме того, средство защиты от спирта придает устойчивость к этанол-индуцированному демпингу, когда не более чем около 1, 2, 5, 8, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 или 99% действующего вещества высвобождается из лекарственной формы в 30% этаноле после 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,25, 1,5, 1,75 или 2 ч по сравнению с количеством действующего вещества, высвобождающегося из коммерчески эквивалентного состава в той же концентрации этанола за то же время. Еще средство защиты от спирта придает устойчивость к этанол-индуцированному демпингу, когда не более чем около 1, 2, 5, 8, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 или 99% действующего вещества высвобождается из лекарствен- 7 029077

ной формы в 20% этаноле после 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,25, 1,5, 1,75 или 2 ч по сравнению с количеством действующего вещества, высвобождающегося из коммерчески эквивалентного состава в той же концентрации этанола за то же время. Кроме того, средство защиты от спирта придает устойчивость к этанолиндуцированному демпингу, когда не более чем около 1, 2, 5, 8, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 или 99% действующего вещества высвобождается из лекарственной формы в 5% этаноле после 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,25, 1,5, 1,75, или 2 ч по сравнению с количеством действующего вещества, высвобождающегося из коммерчески эквивалентного состава в той же концентрации этанола за то же время.

В другом аспекте изобретение относится к составам, в которых доза не демпингуется в спиртовой среде, и при последующем помещении в фосфатный буфер (для симуляции изменений в рН пищеварительного тракта ниже желудка) имеют, по существу, тот же профиль высвобождения в сравнении с тем же составом при растворении в фосфатном буфере, где состав не подвергался перед этим воздействию этанольного раствора кислоты. В этом аспекте изобретения состав по изобретению имеет скорость высвобождения в фосфатном буфере, которая, по существу, не зависит от предыдущего воздействия среды спирта. В табл. А приведены некоторые коммерчески доступные лекарственные формы (например, коммерчески эквивалентные лекарственные формы), которые оказались устойчивыми в среде этанольного раствора кислоты, но при последующем испытании в фосфатном буфере показывают изменение в их скорости растворения.

Таблица А

Продукт лекарственного средства	Единственная стадия со средой (0-2) ч в 0,1н. НС1 и 40%	Две стадии со средой (0-2) ч в 0,1н. НС1, 40% спирта (24) ч в фосфатном буфере, рН	Покрытие (и неактивные компоненты)
АсхрНех ЕР. таблетки (рабепразол натрия)	Пиков не обнаружено	Высвобождение лекарственного средства на 10 мин раньше после обработки 40% спиртом, чем только в 0,1н. НС1	Сахарные сферы, карбонат магния, сукроза, низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, диоксид титана, гидроксипропилцеллюлоза, гипромеллоза 2910, тальк, сополимер метакриловой кислоты, полиэтиленгликоль $000, триэтилцитрат, полисорбат $0 и коллоидный диоксид кремния. Гранула 1: ЕибгадзЛ ЬЗО Э-55 или ЕисЗгадзЛ ЫОО-55 Гранула 2: Смесь ЕибгадЫ 5100 и ЕискгадЫ Ь-100
Кар10ех ЭК капсулы (декслансопразол)	Пиков не обнаружено	Существенное различие в скоростях высвобождения лекарственного средства	Коллоидный диоксид кремния; кросповидон; гидрированное касторовое масло; гипромеллоза; лактоза; магния стеарат; сополимер метакриловой кислоты; микрокристаллическая целлюлоза; повидон (поливидон) К-30; натрия гидроксид; крахмал (кукурузный); тальк; триэтилцитрат

В соответствии с этим вариантом изобретения в составе по изобретению доза не демпингуется в спиртовой среде, и при последующем помещении в фосфатный буфер демонстрирует, по существу, тот же ίη νΐνο биоэквивалентный фармакокинетический профиль и/или подобный ίη νίίτο профиль растворения по сравнению с таким же составом в фосфатном буфере, но которые ранее не были подвержены действию среды спирта.

Соответственно, средство защиты от спирта придает устойчивость к этанол-индуцированному демпингу, когда после 2 ч в этанольном растворе кислоты (40% этанола в 0,1н. НС1) отсутствует измеряемое количество высвобожденного действующего вещества и разница между количеством действующего вещества, высвобожденного из защищенного от спирта состава по изобретению, и его количеством, высвобожденным из коммерчески эквивалентного состава, когда оба состава затем помещены в фосфатный буфер с рН 6,8 (4 ч), составляет 1, 2, 5, 8, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 или 99%. Средство защиты от спирта придает устойчивость к этанол-индуцированному демпингу, когда после 2 ч в этанольном растворе кислоты (35% этанола в 0,1н. НС1) отсутствует измеряемое количество высвобожденного действующего вещества и разница между количеством действующего вещества, высвобожденного из защищенного от спирта состава по изобретению, и его количеством, высвобожденным из коммерчески эквивалентного состава, когда оба состава затем помещены в фосфатный буфер с рН 6,8 (4 ч), составляет 1, 2, 5, 8, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 или 99%. Средство защиты от спирта придает устойчивость к этанол-индуцированному демпингу, когда после 2 ч в этанольном растворе кислоты (30% этанола в 0,1н. НС1) отсутствует измеряемое количество высвобожденного действующего вещества и разница между количеством действующего вещества, высвобожденного из защищенного от спирта состава по изобретению, и его количеством, высвобожденным из коммерчески эквивалентного состава, когда оба состава затем помещены в фосфатный буфер с рН 6,8 (4 ч),

- 8 029077

составляет 1, 2, 5, 8, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85%, 90, 95 или 99%. Средство защиты от спирта придает устойчивость к этанол-индуцированному демпингу, когда после 2 ч в этанольном растворе кислоты (20% этанола в 0,1н. НС1) отсутствует измеряемое количество высвобожденного действующего вещества и разница между количеством действующего вещества, высвобожденного из защищенного от спирта состава по изобретению, и его количеством, высвобожденным из коммерчески эквивалентного состава, когда оба состава затем помещены в фосфатный буфер с рН 6,8 (4 ч), составляет 1, 2, 5, 8, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 или 99%. Средство защиты от спирта придает устойчивость к этанол-индуцированному демпингу, когда после 2 ч в этанольном растворе кислоты (5% этанола в 0,1н. НС1) отсутствует измеряемое количество высвобожденного действующего вещества и разница между количеством действующего вещества, высвобожденного из защищенного от спирта состава по изобретению, и его количеством, высвобожденным из коммерчески эквивалентного состава, когда оба состава затем помещены в фосфатный буфер с рН 6,8 (4 ч), составляет 1, 2, 5, 8, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 или 99%.

В соответствии с одним примером варианта осуществления устойчивой к спирту фармацевтической композиции по изобретению, где лекарственная форма представляет собой множество частиц, средство защиты от спирта наносится в виде слоя или покрытия при изготовлении лекарственной формы. Не имеет значения, что покрытие или слой, сформированный со средством защиты от спирта, может иметь небольшие или микроскопические отверстия, трещины, щели или дырки. Наоборот, определяющим признаком является то, придает ли покрытие или слой составу устойчивость к этанол-индуцированному демпингу дозы.

В варианте осуществления, где средство защиты от спирта представляет собой слой или покрытие, средство защиты от спирта находится снаружи от действующего вещества, независимо от того, является ли действующее вещество частью ядра, слоя или диспергировано в матрице. Например, в одном варианте осуществления средство защиты от спирта может быть нанесено в виде покрытия непосредственно на действующее вещество в объемной форме. Например, конкретное лекарственное средство в объемной форме имеет размер частиц более чем 10 мкм. Эти объемные частицы лекарственного средства могут быть непосредственно покрыты средством защиты от спирта и затем спрессованы в таблетку, на которую наносится кишечно-растворимое покрытие. Альтернативно, защищенные от спирта покрытые частицы лекарственного средства могут быть помещены в матрицу, которая выполнена из кишечно-растворимого материала или которая сама по себе покрыта кишечно-растворимым материалом. В дальнейшем варианте осуществления материал, который включает средство защиты от спирта, не является слоем или покрытием, но совместно смешан, добавлен, соединен или перемешан с действующим веществом в лекарственной форме.

В некоторых вариантах осуществления способность предохранять действующее вещество от демпинга дозы в присутствии спирта и способность предохранять действующее вещество от растворения в кислой среде желудка включены в комбинации материалов или полимеров, объединенных в эксципиентную смесь, или включены в одной полимерной системе и расположены в слое, покрытии или сформированы в матрице. Для целей настоящего изобретения следует понимать, что когда речь идет о средстве защиты от спирта, предусматривается, что оно может обладать кишечно-растворимыми свойствами. Кроме того, следует понимать, что когда речь идет о кишечно-растворимом материале, предусматривается, что он может тормозить этанол-индуцированный демпинг дозы.

В варианте осуществления, где лекарственная форма представляет собой гранулу из множества частиц, для того чтобы нанести защищающий от спирта слой на гранулу из множества частиц, гранулы (3050 г) покрывают с использованием устройства с псевдоожиженным слоем для нанесения покрытия (Μίηί Уес1ог, МРЬ 01).

Количество средства защиты от спирта (и разрыхлителя, описанного ниже), включенного в устойчивую к спирту фармацевтическую композицию по настоящему изобретению, определяется в процентах привеса. Например, в варианте осуществления, где лекарственная форма представляет собой гранулу из множества частиц, покрываемая гранула имеет массу 10 г, и должно быть нанесено 10 мас.% слоя средства защиты от спирта, тогда достаточное количество защищающего от спирта слоя распыляется на гранулу, так что общая масса гранулы увеличивается до 11 г. Математически (1 г добавленного средства защиты от спирта/10 г исходной гранулы)-100%=10% привеса). В другом примере, если требуется добавить разрыхлитель (описанный более подробно ниже) в гранулу с 20% привесом, то можно распылить достаточное количество материала разрыхлителя на гранулу слоем или покрытием для добавления 2 г массы грануле. Если желательно добавить средство защиты от спирта на эту гранулу (которая теперь имеет общую массу 12 г) с 50% привесом, то можно распылить достаточное количество материала средства защиты от спирта и довести общую массу гранулы до 18 г ((6 г материала средства защиты от спирта/12 г гранула)-100% составляет 50% привеса).

Материал средства защиты от спирта присутствует в лекарственной форме в количестве, которое обеспечивает процент привеса в диапазоне от 20 до 80%, от 30 до 70%, от 40 до 60% или от 45 до 55%. Альтернативно, средство защиты от спирта присутствует в лекарственной форме в количестве, которое

- 9 029077

обеспечивает процент привеса около 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75 или 80%.

В дальнейшем варианте осуществления настоящее изобретение включает разрыхлитель, который состоит из набухающего материала и/или супердезинтегранта.

Обычные набухающие материалы включают, но не ограничиваясь ими, агар, альгиновую кислоту, карбомеры, каррагенан, ацетат целлюлозы, хитозан, гуаровую камедь, гидроксипропилцеллюлозу, гипромеллозу, ацетатсукцинат гипромеллозы, фталат гипромеллозы, метилцеллюлозу, полоксамер, поликарбофил, полиэтиленоксид, повидон, гиалуронат натрия, ксантановую камедь и зеин. Набухающий материал присутствует в разрыхлителе в количестве от около 1, 2, 3, 5, 7, 9, 10, 12, 14, 15, 17, 19, 20, 22, 23, 24, 25, 27, 29, 30, 32, 35, 38, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 98, 99 или 100% (когда разрыхлитель полностью является набухающим материалом).

Обычные супердезинтегранты включают, но не ограничиваясь ими, Ро1ур1а8боие® ХЬ или ХЬ-10 (1-этенилпирролидин-2-он, 1§Р РНагтасеиОсаГш. Со1итЫа, ΜΌ); альгинат кальция, кальцийкарбоксиметилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, целлюлозу, хитозан, коллоидный диоксид кремния, натрийкроскармеллозу, кросповидон, докузат натрия, гуаровую камедь, гидроксипропилцеллюлозу, алюмосиликат магния, метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, полакриллин калия, повидон, альгинат натрия, натрийкарбоксиметилкрахмал и крахмал. Супердезинтегрант присутствует в разрыхлителе в количестве от около 1, 2, 3, 5, 7, 9, 10, 12, 14, 15, 17, 19, 20, 22, 23, 24, 25, 27, 29, 30, 32, 35, 38, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 98, 99 или 100% (когда разрыхлитель полностью является супердезинтегрантом).

Разрыхлитель (состоящий или исключительно из супердезинтегранта, или из комбинации супердезинтегранта и набухающего материала) присутствует в лекарственной форме в количестве, которое обеспечивает процент привеса в пределах от около 20 до 80%, от 30 до 70%, от 40 до 60% или от 45 до 55%. Альтернативно, разрыхлитель присутствует в лекарственной форме в количестве, которое обеспечивает процент привеса 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75 или 80%.

При определенных обстоятельствах средство защиты от спирта может взаимодействовать с действующим веществом и влиять на растворение/высвобождение действующего вещества. Соответственно, в еще одном варианте осуществления устойчивая к спирту фармацевтическая композиция включает барьерный материал, расположенный между действующим веществом и средством защиты от спирта.

Примеры

Следующие примеры приведены для иллюстрации настоящего изобретения. Однако следует понимать, что изобретение не ограничивается конкретными условиями или деталями, описанными в этих примерах.

В табл. 1 сведены данные исследований, проведенных на коммерчески доступных капсулах немедленного высвобождения дулоксетина НС1 СутЪаЬа®.

Таблица 1

	Вид гранул	Покрытие	% привеса	% высвобождения в 20% этанольном растворе кислоты (2 ч>*	% высвобождения в 40% этанольном растворе кислоты (2 ч)*	% высвобождения в 0,1н. НС1 (2 ч)*	% высвобождения в фосфатном буфере (4 ч)*
Пример 1а	гранулы СушЬа1Ьа®	нет	Н.д.	ео (изр ί)	>98 (игр I)	нет измер я емого количества лекарственного средства	>99 (изр I)
1Ь	гранулы СутпЬаН^а®	нет	Н.д.	>99 (игр ΐΐΐ)	не исследовали	нет измеряемого количества лекарственного средства	>99 (ПЗР III)

Пример 1 (а и Ъ).

Из 60 мг коммерчески доступного СутЪаЪа® (дулоксетина НС1), капсулы отсроченного высвобождения (называемые в настоящем описании "гранулы СутЪаЬа®") высвободилось 80% лекарственного средства за 2 ч в 20% этанольном растворе кислоты (И8Р I) и практически все лекарственное средство высвободилось за 2 ч в 40% этанольном растворе кислоты (И8Р I). Из гранулы СутЪаНа® высвободилось практически все лекарственное средство за 2 ч в 20% этанольном растворе кислоты при использовании И8Р III.

Дальнейшие тесты растворения проводили в 0,1н. НС1 (2 ч, И8Р I и И8Р III) и затем в фосфатном буфере (рН 6,8, 4 ч, И8Р I и И8Р III). В кислоте не высвободилось измеряемое количество лекарственного средства, и практически все лекарственное средство высвободилось в фосфатном буфере через 4 ч.

В табл. 2 сведены результаты, описанные в примерах 2-5.

- 10 029077

Таблица 2

	Вид гранул	Покрытие	% привеса	% высвобождения в 20% этанольном растворе кислоты (2 ч)*	% высвобождения в 40% этанольном растворе кислоты (2 ч)*
Пример 2а	гранулы СутЬаНа®	водный ацетатсукцинат гидроксипропилметил целлюлозы-НГ	15	60	>99
2Ь	гранулы СутЬаНа®	водный поливинилацетатфталат	15	не исследовали	>90
2с	гранулы СутЪа15а®	водный САР	10 и 50	не исследовали	>99 >99
Пример 3	гранулы СутЪа1£а®	полимер э тилакрилат, метилметакрилат 50:50 на органической основе	40	<20	>99
Пример 4	гранулы дулоксетина ΙΕ	полимер этилакрилат, метилметакрилат 50:50 на органической основе	30	>90	не исследовали
	гранулы дулоксетина ΙΕ	полимер этилакрилат, метилметакрилат 40:60 на органической основе	30	>99	не исследовали
	гранулы дулоксетина ΙΕ	полимер э тилакрилат, метилметакрилат 60:40 на органической основе	30	>99	не исследовали
Пример 5	гранулы дулоксетина ТЕ	полимер э тилакрилат, метилметакрилат 50:50 на органической основе, помещенный в ν-Сарг®	50	4	39

Пример 2 (а, Ь и с).

Из гранул СутЬаКа®, покрытых кишечно-растворимыми дисперсиями на водной основе, такими как ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы-НР (ΛΟΘΛΤ. продаваемый 8Ып-Е18и Οιοιηίοαΐ Со., ЫД. о£ .Гараи), поливинилацетатфталат (8ИКЕТЕК1С® от Со1огсоп, 1пс., Наг1еу8уШе, РА) и ацетатфталат целлюлозы на водной основе (АЦиАСОАТ®-СРП от РМС Вюро1утег о£ РЫ1аДе1рЫа, РА), высвободилось практически все лекарственное средство за 2 ч в 40% этанольном растворе кислоты.

Пример 3.

Из гранул СутЬаНа®, покрытых ЕиДгадП® К8 и ЕиДгадП® Ь (50:50) (этилакрилат, метилметакрилат полимеры, Еуошк ЫДикйлек, Еккеп СЕ) (целевой 40% привес), высвободилось менее чем 20% лекарственного средства за 2 ч в 20% этанольном растворе НС1 (И8Р I) и высвободилось практически все лекарственное средство за 2 ч в 40% этанольном растворе НС1.

Смесь этилакрилата, метилметакрилата получали растворением полимера ЕиДгадП® К8 в денатурированном дегидратированном спирте в смесителе с малыми сдвиговыми усилиями. Полимер ЕиДгадД® Ь добавляли в раствор до полного растворения. Триэтилцитрат и тальк добавляли в раствор и перемешивали до полного диспергирования. Окончательный состав смеси этилакрилата, метилметакрилата, которым были покрыты гранулы СутЬаЙа®, приведен в табл. 3.

Таблица 3

Материал	Состав (г)
ЕийгадЫ® КЗ РО	3, 5
ЕиДгадЫ® Ь 100 55	3, 5
Триэтилцитрат	1, 4
Тальк	3, 5
Денатурированный дегидратированный спирт, Т15Р (ЗЭА-ЗС;	83,2
Очищенная вода	4, 9
Всего	100, 0

Полное содержание сухого вещества: 11,9% мас./мас., содержание сухого полимера: 7,0% мас./мас.

Пример 4.

Гранулы дулоксетина с немедленным высвобождением ("ГК.") изготавливали нанесением дисперсии дулоксетина (табл. 4) на сахарные шарики (8иге8рйеге8®, сахарные сферы 30/35, Со1огсоп ЫД.) с использованием распылительной сушилки с кипящим слоем (С1а11 1.1).

- 11 029077

Таблица 4

Материал	Состав (г)
Дулоксетина НС1	7,0
Ги дро к сипро пилме тилцеллюло за	5, 0
Очищенная вода	88, 0
Всего	100, 0

Из гранул дулоксетина ГО, покрытых Еийгадй® и Еибгадй® Ь (этилакрилат, метилметакрилат полимеры, Еуошк ГОйикйтек, Еккеи СЕ) (50:50, 40:60 и 60:40) (30-42% целевой привес), высвободилось практически все лекарственное средство за 2 ч в 20% этанольном растворе НС1 (И8Р I).

Пример 5.

Из гранул СутЪаИа®, покрытых Еибгадй® К§ и Еибгадй® Ь (50:50) (этилакрилат, метилметакрилат полимеры, Еуошк Микйтек, Еккеи СЕ) (целевой 50% привес), помещенные в У-сарк® (капсулы гидроксипропилметилцеллюлозы из двух частей от Саркиде1® оГ Стееиетооб, 8С), высвободилось 4% лекарственного средства за 2 ч в 20% этанольном растворе кислоты (И8Р I) и высвободилось 39% лекарственного средства за 2 ч в 40% этанольном растворе кислоты (И8Р III).

Таблица 5

	Вид гранул	Покрытие	% привеса	% высвобождения в 20% этанольном растворе кислоты (2 ч)*	% высвобождения в 40% этанольном растворе кислоты (2 ч>*	% высвобождения в 0_у1н. НС1 (2 ч)*	% высвобождения в фосфатном буфере (4 ч)*
Пример 6	Гранулы Дулоксетина ΙΗ	САР (на основе растворителя)	50	25	не исследовали	1,5	60
Пример 7	Гранулы СутпЬа1Да®	САР (на основе растворителя)	42	7 в 35% этанольном растворе кислоты	Зб и 31 (изр ι и III соответственно)	Нет измеряемого количества высвобождения пекарственного средства	65 И 94 (изр I и III соответственно)

Пример 6.

В табл. 5 сведены данные о высвобождении 25% лекарственного средства за 2 ч в 20% этанольном растворе НС1 (И8Р I) гранул дулоксетина ГО, покрытых дисперсией ацетатфталата целлюлозы (САР) в растворителе (50% целевой привес). Растворение также проводили в 0,1н. НС1 (2 ч, И8Р I) и затем в фосфатном буфере (рН 6,8, 4 ч, И8Р I). За 2 ч в 0,1н. НС1 высвободилось 1,5% лекарственного средства. За 4 ч в фосфатном буфере высвободилось 60% лекарственного средства.

Дисперсию САР в растворителе получали растворением САР в изопропиловом спирте и воде. К полученному раствору добавляли триэтилцитрат и тальк. Раствор перемешивали в течение 12-15 мин. Окончательный состав дисперсии САР в растворителе приведен в табл. 6.

Таблица 6

Материал	Состав (г)
Ацетатфталат целлюлозы (ЕазЕтап© САР)	8, 6
Триэтилцитрат	1,7
Тальк	1,7
Очищенная вода	2,0
Ацетон	43, 0
Изопропиловый спирт (ΙΡΑ)	43, 0
Всего	100, 0

Общее содержание сухого вещества: 12% мас./мас., содержание сухого полимера: 8,6% мас./мас., пластификатор: 19,77% от полимера.

Пример 7.

Из гранул СутЪаИа®, покрытых дисперсией САР в растворителе (42% привес) (получены по примеру 6), высвободилось 7% лекарственного средства за 2 ч в 35% этанольном растворе кислоты (И8Р I) и 36% лекарственного средства за 2 ч в 40% этанольном растворе НС1 (И8Р I) (31% при использовании аппарата И8Р III) (см. табл. 5). Дальнейшие тесты растворения проводили в 0,1н. НС1 (2 ч, И8Р I) и затем в фосфатном буфере (рН 6,8, 4 ч, И8Р I). За 2 ч в кислоте не было измеряемого количества высвобожденного лекарственного средства. За 4 ч в фосфатном буфере высвободилось 65% лекарственного средства (И8Р I). При использовании аппарата И8Р III не было измеряемого количества высвобожденного лекарственного средства в кислоте (0,1н. НС1, 2 ч), и 74% лекарственного средства высвободилось в фосфатном буфере (рН 6,8, 4 ч).

Примеры 8-12, сведенные в табл. 7, иллюстрируют варианты осуществления изобретения, включающие разрыхлитель, который содержит набухающее вещество и/или супердезинтегрант.

- 12 029077

Таблица 7

	Вид гранул	Покрытие	% привеса	% высвобождения в 40% этанольном растворе кислоты (2 ч)*	% высвобождения в О,1н. НС1 (2 ч)*	% высвобождения в фосфатном буфере (4 ч)*
Пример 8	Гранулы Дулоксетина. ΙΗ	водная НРМС и САР (на основе растворителя)	Всего 845 (24 и 60 соответственно)	70 (изр ΐ)	Нет измеряемого количества высвобождения лекарственного средства	91 (изр ΐ)
Пример 9	Гранулы СутпЬа1Га®	водный альгинат натрия и САР (на основе растворителя)	Всего 101% (25 и 75 соответственно)	23 и 17 (изр I И III соответственно)	Нет измеряемого количества высвобождения лекарственного средства	65 и 87 (ПЗР I И III соответственно)
Пример 10	Гранулы СутЬ а 11: а®	водная НРМС/ Рс 1 у р 1 а з с!сте® ХЬ и САР (на основе растворителя)	Всего 695 (9 и 60 соответственно)	35 и 30 (ИЗР I и III соответственно)	Нет измеряемого количества высвобождения лекарственного средства	61 и 86 (υερ ι и III соответственно)
Пример 11	Гранулы СутЪа1Ьа®	водная НРМС и САР (на основе растворителя)	Всего 63% (20 и 43 соответственно)	36 (ПЗР III)	Нет измеряемого количества высвобождения лекарственного средства	92 (из? III)
Пример 12	Гранулы СутЬа1Га®	водная НРМС и САР (на основе растворителя)	Всего 95% (20 И 75 соответственно)	15 (2 в 205 этанольном растворе кислоты) иЗР III	Нет измеряемого количества высвобождения лекарственного средства	97 (из? III)

Пример 8.

Из гранул дулоксетина ΙΚ, покрытых водной НРМС (24% привес) и дисперсией САР в растворителе (60% привес) (84% общий привес) (получены по примеру 6), высвободилось 70% лекарственного средства за 2 ч в 40% этанольном растворе НС1 (И8Р I).

Дальнейшие тесты растворения проводили в 0,1н. НС1 (2 ч, И8Р I) и затем в фосфатном буфере (рН

6,8, 4 ч, И8Р I). Не было измеряемого количества высвобожденного лекарственного средства в кислоте после 2 ч в НС1. За 4 ч в фосфатном буфере высвободился 91% лекарственного средства.

Покрытие из водной НРМС получали растворением НРМС и талька в воде и перемешиванием в течение 15-30 мин до тех пор, пока все компоненты не растворятся. Полученную дисперсию фильтровали через 150-микронный фильтр для удаления агрегатов. Окончательный состав водной дисперсии НРМС приведен в табл. 8.

Таблица 8

Материал	Состав (г)
НРМС (РЬатасоаС® 603)	5, 0
Тальк	7,0
Очищенная вода	88, 0
Всего	100,0

Общее содержание сухого вещества: 12,0% мас./мас., содержание сухого полимера: 5% мас./мас., тальк: 140% от полимера.

Пример 9.

Из гранул СутЪаКа*, покрытых водным альгинатом натрия (25% привес) и дисперсией САР в растворителе (75% привес) (101% общий привес) (получены по примеру 6), высвободилось 23% лекарственного средства за 2 ч в 40% этанольном растворе НС1 (И8Р I) . Аналогичное растворение проводили с использованием аппарата И8Р III. За 2 ч в 40% этанольном растворе НС1 высвободилось 17% лекарственного средства.

6,8, 4 ч, И8Р I). За 2 ч в кислоте не было измеряемого количества высвобожденного лекарственного средства. За 4 ч в фосфатном буфере высвободилось 65% лекарственного средства. При использовании аппарата И8Р III не было измеряемого количества высвобожденного лекарственного средства в кислоте (0,1н. НС1, 2 ч), и 87% лекарственного средства высвободилось в фосфатном буфере (рН 6,8, 4 ч).

Для приготовления водной дисперсии альгината натрия первый раствор, содержащий триэтилцитрат и тальк, готовили в воде. Отдельно альгинат натрия перемешивали в вихревом смесителе с высоким сдвигом. Альгинат натрия затем добавляли к первому раствору триэтилцитрата и талька при постоянном помешивании в течение по меньшей мере 30 мин. Окончательный состав водной дисперсии альгината натрия приведен в табл. 9.

- 13 029077

Таблица 9

Материал	Состав (г)
Натрия альгинат	0,85
Триэтилцитрат	0, 1
Тальк	0, 45
Очищенная вода	98, 6
Всего	100,0

Общее содержание сухого вещества: 1,4% мас./мас., содержание сухого полимера: 0,85% мас./мас., пластификатор: 11,7% от сухого полимера, тальк: 52,9% от сухого полимера.

Пример 10.

Из гранул СутЪаНа®, покрытых водным НРМС/Ро1ур1а8Йоие® ХЬ (9% привес) и дисперсией САР в растворителе (60% привес) (69% общий привес) (получены по примеру 6), высвободилось 35% лекарственного средства за 2 ч в 40% этанольном растворе НС1 (И8Р I). Аналогичное растворение было проведено с использованием аппарата И8Р III. За 2 ч в 40% этанольном растворе кислоты высвободилось 30% лекарственного средства (И8Р III).

6,8, 4 ч, И8Р I). Не было измеряемого количества высвобожденного лекарственного средства в кислоте. За 4 ч в фосфатном буфере высвободился 61% лекарственного средства (И8Р I). При использовании аппарата И8Р III не было измеряемого высвобождения в кислоте (0,1н. НС1, 2 ч), и 86% лекарственного средства высвободилось в фосфатном буфере (рН 6,8, 4 ч).

Для получения дисперсии НРМС/Ро1ур1а8Йоие® ХЬ первый раствор НРМС приготавливали в воде. Отдельно кросповидон и тальк перемешивали в вихревом смесителе с высоким сдвигом. Дисперсию кросповидона и талька добавляли в раствор НРМС при постоянном перемешивании в течение 30 мин. Окончательный состав дисперсии НРМС/Ро1ур1а8Йоие® ХЬ приведен в табл. 10.

Таблица 10

Материал	Состав (г)
НРМС (РНатасоаТ 603)	5, 0
Тальк	2,5
Кросповидон (Ро1ур1аз0опе ХЬ)	0, 5
Очищенная вода	92, 0
Всего	100,0

Общее содержание сухого вещества: 8,0% мас./мас., содержание разрыхлителя: 0,5% мас./мас.

Пример 11.

Из гранул СутЪаНа®, покрытых водной НРМС (20% привес) и дисперсией САР в растворителе (43% привес) (63% общий привес) (получены по примеру 6), высвободилось 36% лекарственного средства за 2 ч в 40% этанольном растворе НС1 (И8Р III).

Дальнейшие тесты растворения проводили в 0,1н. НС1 (2 ч, И8Р III) и затем в фосфатном буфере (рН 6,8, 4 ч, И8Р III). За 2 ч в кислоте не было измеряемого количества высвобожденного лекарственного средства. За 4 ч в фосфатном буфере высвободилось 92% лекарственного средства (И8Р III).

Пример 12.

Из гранул СутЪаНа®, покрытых водным НРМС (20% привес) и дисперсией САР в растворителе (75% привес) (95% общий привес) (получены по примеру 6), высвободилось 15% лекарственного средства за 2 ч в 40% этанольном растворе НС1 (И8Р III) и 2% лекарственного средства за 2 ч в 20% этанольном растворе НС1 (И8Р III). Гранулы после исследования в 40% этанольном растворе кислоты изучали при растворении в фосфатном буфере (рН 6,8, 4 ч, И8Р III), и они высвободили 55% лекарственного средства.

Дальнейшие тесты растворения проводили в 0,1н. НС1 (2 ч, И8Р III) и затем в фосфатном буфере (рН 6,8, 4 ч, И8Р III) . За 2 ч в кислоте не было измеряемого количества высвобожденного лекарственного средства. За 4 ч в фосфатном буфере высвободилось 97% лекарственного средства.

Характеристики растворения примера 12 были также изучены в несколько иных условиях. Композицию помещали в 0,1н. НС1/40% этанольный раствор кислоты (2 ч) и затем в фосфатный буфер (4 ч) (И8Р III). Результаты этого последовательного теста растворения показаны на фиг. 8.

Пример 13.

Были изучены характеристики растворения Тг|Ыр1х ® (капсулы холина фенофибрата с отсроченным высвобождением для перорального введения). Каждая капсула с отсроченным высвобождением содержала кишечно-растворимые покрытые мини-таблетки, состоящие из холинфенофибрата. Фенофиброевая кислота, активный метаболит холинфенофибрата, имеет более высокую растворимость в воде, чем фенофибрат при щелочном рН. РИА и АЪЪой пришли к согласию, что проведение тестов растворения/высвобождения в кислоте (рН 3,5) является более информативным для активности лекарственного средства. См. ΝΏΑ 22-224 Сйшса1 Рйаттасо1о§у апй Вюрйаттасеийск кесйои 2.6, радек 46-48. Соответственно, из коммерчески доступного ТпЬ1р1х® (капсулы с отсроченным высвобождением) высвобождалось около 8% лекарственного средства за 2 ч в 20% этанольном растворе кислоты (рН 3,5) (аппарат И8Р II), и высвобождалось более 58% лекарственного средства за 2 ч в 40% этанольном растворе кислоты (рН

- 14 029077

3,5) (аппарат И8Р II), см. фиг. 9. Последующее растворение в фосфатном буфере (рН 6,8) показало, что 100% лекарственного средства высвободилось из состава с отсроченным высвобождением через 6 ч.

Мини-таблетки ΤήΕίρίχ® покрывали дисперсией ацетатфталата целлюлозы (САР) в растворителе в количестве около 30% привеса. На фиг. 10 показано растворение и высвобождение фенофиброевой кислоты для этого состава покрытия. Не было измеряемого количества высвобожденного лекарственного средства за 2 ч в 0%, 20% и 40% этанольном растворе кислоты (рН 3,5) (аппарат И8Р II). Последующее растворение в фосфатном буфере (рН 6,8) показало, что 100% лекарственного средства высвободилось из состава с отсроченным высвобождением через 6 ч.

Пример 14.

Гранулы №хшт® были изучены в 20% и 40% этанольном растворе кислоты (фиг. 11), полный демпинг дозы наблюдался в 40% этанольном растворе кислоты. Гранулы Ыехшт® покрывали аналогичной дисперсией ацетатфталата целлюлозы в растворителе (63% привес), как описано в примере 6. Из этого состава высвобождалось 20% лекарственного средства в 40% этанольном растворе НС1 и 80% лекарственного средства в фосфатном буфере с рН 6,8 (фиг. 12). Гранулы №хшт® также покрывали дисперсией ацетатфталата целлюлозы в растворителе с получением 77% привеса, которые высвобождали 1,5% лекарственного средства в 40% этанольном растворе НС1 и высвобождали 90% лекарственного средства в фосфатном буфере с рН 6,8 (см. также фиг. 12). Гранулы №хшт® и гранулы №хшт® с САРпокрытием (77% привеса) не высвобождали измеряемого количества лекарственного средства в 0,1н. НС1 и высвобождали 90% лекарственного средства в фосфатном буфере с рН 6,8 (фиг. 13). Гранулы №хшт® с САР-покрытием (77% привеса) не высвобождали измеряемого количества лекарственного средства в 30% этанольном растворе НС1 и высвобождали 90% лекарственного средства в фосфатном буфере рН 6,8 (фиг. 13).

Гранулы №хшт®, покрытые дисперсией ЕибгадИ® 8 в растворителе (до 30% привеса), высвобождали 60% лекарственного средства в 40% этанольном растворе НС1 (фиг. 14). Для получения дисперсии Еибгадй® 8 материалы, указанные в табл. 11, перемешивали в смесителе с низким сдвигом. Медленно добавляли воду и РА до тех пор, пока смесь не растворится. Добавляли триэтилцитрат и тальк и перемешивали в течение 12-15 мин.

Таблица 11

Материал	Состав (г)
ЕшЗгадзЖ® 5	Ί, 5
Триэтилцитрат	0, 8
Тальк	3,7
Очищенная вода	3, 0
Ацетон	34,0

Гранулы покрывали, используя устройство с псевдоожиженным слоем для нанесения покрытия.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Устойчивая к спирту фармацевтическая лекарственная форма, содержащая:

(ί) действующее вещество;

(ίί) кишечнорастворимую систему, которая включает компоненты, выбранные из группы, состоящей из ацетатсукцината гидроксипропилметилцеллюлозы на водной основе, поливинилацетатфталата, ацетатфталата целлюлозы на водной основе и анионных сополимеров метакриловой кислоты и этилакрилата, и

(ш) средство защиты от спирта в виде покрытия, содержащее ацетатфталат целлюлозы на органической основе, для замедления высвобождения действующего вещества в присутствии спирта, где средство защиты от спирта присутствует в количестве, которое обеспечивает процент привеса в диапазоне от 10 до 500% привеса.
2. Фармацевтическая лекарственная форма по п.1, в которой средство защиты от спирта дополнительно содержит фталат гипромеллозы, сополимеры этилакрилатметилметакрилата; анионные сополимеры метакриловой кислоты и этилакрилата и их смеси.
3. Фармацевтическая лекарственная форма по п.1, в которой количество средства защиты от спирта, достаточное для предотвращения высвобождения действующего вещества в присутствии спирта, представляет собой количество, выбранное из группы, состоящей из 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400 и 450% привеса.
4. Фармацевтическая лекарственная форма по п.1, в которой высвобождение действующего вещества в присутствии спирта определяется количеством в процентах высвободившегося действующего вещества, где количество в процентах выбрано из группы, состоящей из менее чем или около 1, 2, 5, 8, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50% в 40% этанольном растворе НС1 за 2 ч.
5. Фармацевтическая лекарственная форма по п.1, в которой действующее вещество выбрано из группы, состоящей из дулоксетина НС1, эзомепразола, рабепразола натрия, мезаламина, будесонида, ламотриджина, декслансопразола, панкреатина, панкрелипазы, дивальпроата натрия, омепразола, ланзоп- 15 029077

разола, диклофенака натрия, вальпроевой кислоты, фенофиброевой кислоты, диданозина, аспирина, бисакодила, напроксена, эритромицина, натрий рабепразола, аденовирусной вакцины типа 4, кальцитонина, дарапладиба, месалзина, алендроновой кислоты, эпротирома, ΝΕ-Ρ (нефритогенного фактора), глатирамера, СН-1504, золедроновой кислоты, меркаптамина, ларазотида, перорального инсулина и их смесей или комбинаций.
6. Фармацевтическая лекарственная форма по п.1, в которой кишечнорастворимая система включена в композицию в форме, выбранной из группы, состоящей из покрытия, слоя, матрицы и их комбинаций.
7. Фармацевтическая лекарственная форма по п.1, дополнительно содержащая разрыхлитель, выбранный из группы, состоящей из набухающего материала, супердезинтегранта и их смесей или комбинаций.
8. Фармацевтическая лекарственная форма по п.1, дополнительно содержащая барьерный материал, расположенный между действующим веществом и средством защиты от спирта.
9. Устойчивая к спирту фармацевтическая лекарственная форма в виде множества микрочастиц, включающая множество гранул, где каждая гранула включает действующее вещество, кишечнорастворимую систему, содержащую кишечнораствримый компонент, выбранный из группы, состоящей из ацетатсукцината гидроксипропилметилцеллюлозы на водной основе, поливинилацетатфталата на водной основе, ацетатфталата целлюлозы на водной основе и анионных сополимеров метакриловой кислоты и этилакрилата, и средство защиты от спирта, содержащее ацетатфталат целлюлозы на органической основе, для замедления высвобождения действующего вещества в присутствии спирта, где средство защиты от спирта присутствует в количестве от 10 до 500% привеса.
10. Устойчивая к спирту фармацевтическая лекарственная форма по п.9, где менее чем 5% действующего вещества высвобождается в 40% этанольном растворе кислоты (0,1н. НС1) за 2 ч.
11. Устойчивая к спирту фармацевтическая лекарственная форма, содержащая:

(ί) действующее вещество;

(ίίί) слой средства защиты от спирта, содержащее ацетатфталат целлюлозы на органической основе, для замедления высвобождения действующего вещества в присутствии спирта, где средство защиты от спирта присутствует в количестве, которое обеспечивает процент привеса в диапазоне от 10 до 500% привеса.
12. Устойчивая к спирту фармацевтическая лекарственная форма по п.11, дополнительно содержащая кишечнорастворимую систему, которая включает компонент, выбранный из группы, состоящей из ацетатсукцината гидроксипропилметилцеллюлозы на водной основе, поливинилацетатфталата на водной основе, ацетатфталата целлюлозы на водной основе и анионных сополимеров метакриловой кислоты и этилакрилата.
13. Устойчивая к спирту фармацевтическая лекарственная форма по п.11, в которой действующее вещество выбрано из группы, состоящей из дулоксетина НС1, эзомепразола, рабепразола натрия, мезаламина, будесонида, ламотриджина, декслансопразола, панкреатина, панкрелипазы, дивальпроата натрия, омепразола, ланзопразола, диклофенака натрия, вальпроевой кислоты, фенофиброевой кислоты, диданозина, аспирина, бисакодила, напроксена, эритромицина, натрий рабепразола, аденовирусной вакцины типа 4, кальцитонина, дарапладиба, месалзина, алендроновой кислоты, эпротирома, ΝΕ-Ρ (нефритогенного фактора), глатирамера, СН-1504, золедроновой кислоты, меркаптамина, ларазотида, перорального инсулина и их смесей или комбинаций.