KR20120130292A

KR20120130292A - 라사길린의 연장 방출 제형 및 그 용도

Info

Publication number: KR20120130292A
Application number: KR1020127023006A
Authority: KR
Inventors: 요람 세라; 뉴라이트 리브나흐; 잇츠차크 라멘스도르프; 토머 마드몬
Original assignee: 파마 투 비 엘티디
Priority date: 2010-02-03
Filing date: 2011-02-03
Publication date: 2012-11-30
Also published as: US9943489B2; JP6440662B2; RU2016141314A3; MX2012009079A; TR201909277T4; NZ602111A; CL2012002175A1; WO2011095973A1; CY1121781T1; US20120301542A1; IL221274A0; PL2531181T3; RU2734632C2; RU2607595C2; ES2733133T3; CA2789006C; DK2531181T3; BR112012019374A2; JP6770564B2; AU2011212068A1

Abstract

본원은, 신경퇴행성 질환, 특히 파킨슨 질병 및 신경계 손상의 치료에 유용한 활성 물질의 방출을 연장시키기 위하여 제형화되는, 특히 경구 투여용으로 제형화되는 다양한 약학적 조성물을 제공한다. 본 조성물에 포함되는 활성 화합물은 바람직하게는 N-프로파질-1-아미노인단, 그의 에난티오머, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 더욱 바람직하게는 라사길린 또는 그의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다.

Description

라사길린의 연장 방출 제형 및 그 용도 {Extended release Formulations of Rasagiline and Uses thereof}

본원은, 신경퇴행성 질환, 특히 파킨슨병, 및 신경계 손상의 치료에 유용한 활성 물질이 연장된 방출(extended release)이 가능한 형태로 제형화되는 약학적 조성물에 관한 것이다.

몇 몇 프로파질아민(propargylamine) 유도체들은, 도파민과 같은 모노아민성 신경전달물질을 불활성화시키는 모노아민 산화효소 (MAO)-B 및/또는 MAO-A 활성을 선택적으로 저해하는 것으로 밝혀졌고, 이에 도파민 레벨이 낮은 알쯔하이며 질환 및 파킨슨 병(PD)과 같은 신경퇴행성 질환의 치료에 적합하다. 이들 화합물은 나아가 세포사멸(apoptosis)를 방해함으로써 신경퇴화를 방지한다고 밝혀졌다.

MAO-B를 선택적으로 저해한다고 알려진 첫번째 화합물은 R-(-)-N-메틸-N-(프로프-2-이닐)-2-아미노페닐프로판이며, 또한 L-(-)-데프레닐(deprenyl), R-(-)-데프레닐, 또는 셀레길린(selegiline)으로 알려져 있다. 파킨슨 병 이외에, 셀레길린이 유용하다고 밝혀진 다른 상태 또는 질병에는 약물 금단현상(WO 92/21333, 정신자극제, 아편, 마취제 및 바르비탈류(barbiturates) 금단현상도 포함됨); 우울증(US 4,861,800); 알쯔하이머 질환(AD); 황반변성(macular degeneration) (US 5,242,950); 공간 학습 능력으로 알 수 있는 인지 기능 및 신장 기능이 포함되는, 연령의존성 퇴화 (US 5,151,449); 인간 및 인간 이외에서의 뇌하수체 의존성 쿠싱(Cushing) 질환 (US 5,192,808); 인간(US 5,387,615) 및 동물(US 5,276,057)에게 있는 면역계 이상; 포유동물에서의 연령 의존성 체중 감소 (US 5,225,446); 정신분열증(US 5,151,419); 그리고 유방암 및 뇌하수체암과 같은 암을 포함하는 다양한 종양 상태를 포함한다. WO 92/17169에는, 신경근 및 신경퇴행성 질환의 치료 및 저산소증, 저혈당, 허혈성 뇌졸중 또는 트라우마에 기인한 중추신경계 손상의 치료에 있어서의 셀레길린의 용도에 대해 개시하고 있다. 게다가 셀레길린의 신경세포에 대한 생화학적 영향에 대해 광범위하게 연구되어왔다(예를 들어, Tatton, 1993; 및 Tatton 및 Greenwood, 1991를 참조). US 6,562,365에는 셀레길린 반응성 질환 및 상태에 대한 데스메틸셀레길린의 용도에 대해 개시되어 있다.

R(+)-N-프로파질-1-아미노인단이며, 매우 강력하고 선택적인 비가역성 MAO-B 저해제인 라사길린(rasagiline)은, 아질렉트(AZILECT^®) 또는 아길렉트(AGILECT^®)(Teva Pharmaceutical Industries Ltd., Petach Tikvah, 이스라엘)라는 상품명으로 유럽, 이스라엘 및 미국에서 파킨슨 병의 치료에 대해 승인을 받았다. 라사길린은, 인 비보 및 세포배양에서 다양한 손상들에 대해 신경보호 활성 및 항세포사멸(antiapoptotic) 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다(Youdim and Weinstock, 2002a). 라사길린의 신경보호 작용에 대한 기전은, 배양 내 도파민작동성 SH-SY5Y 및 PC12 세포에서, N-메틸 (R) 살소리놀(N-methyl (R) salsolinol), 과산화아질산 수여자인 N-모르포리노-시드논이민(N-morpholino-sydnonimine (SIN-1)), 6-히드록시도파민 및, 혈청 및 신경 성장 인자 고갈(withdrawn)로 유도된 세포사멸에 대한 보호작용을 통해 연구되어왔다 (Youdim et al ., 2001b; Akao et al ., 1999, 2002; Maruyama et al ., 2001a, 2001b, 2002).

미국 특허 번호 제5,387,612호, 제5,453,446호, 제5,457,133호, 제5,576,353호, 제5,668,181호, 제 5,786,390호, 제5,891,923호, 및 제6,630,514호에서, 라사길린 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이 파킨슨 병, 기억 장애, 알쯔하이머 유형의 치매, 우울증 및 과다활동장애의 치료에 유용하다고 처음 밝혀졌다. 4-플루오로-, 5-플루오로- 및 6-플루오로-N-프로파질-1-아미노인단 유도체들이 미국특허 제 5,486,541호에서 동일 작용을 하는 것으로 개시되어 있다. 미국 특허 번호 제5,519,061호, 제 5,532,415호, 제5,599,991호, 제5,744,500호, 제6,277,886호, 제6,316,504호, 제5,576,353호, 제5,668,181호, 제5,786,390호, 제5,891,923호, 및 제6,630,514호에서 라시길린 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이 부가적 적응증, 특히 정서 장애, 신경성 저산소증 또는 무산소증, 신경퇴행성 질환, 신경 독성 손상, 뇌졸중, 뇌허혈(brain ischemia), 두부 외상 손상(head trauma injury), 척추 외상 손상, 정신분열증, 주의력 결핍 장애, 다양한 괴사 및 금단증상 치료에 유용한 것으로 개시되어 있다.

미국 특허 번호 제6,251,938호에는 N-프로파질-페닐에틸아민 화합물이 기재되어 있고, 미국 특허 번호 제6,303,650호, 제6,462,222호 및 제6,538,025호에는 N-프로파질-1-아미노인단 및 N-프로파질-1-아미노테트랄린 화합물이, 우울증, 주의력 결핍장애, 주의력 결핍 및 과잉행동 장애(ADHD), 뚜렛(tourette) 증후군, 알쯔하이머 및, 노인성 치매, 파킨슨병 유형의 치매, 혈관성 치매 및 루이바디(lewy body) 치매와 같은 다른 치매 치료에 유용한 것으로 개시되어 있다.

카스파아제(caspase) 3의 활성화 및 투과성 전이, 글리세알데히드-3-포스페이트 탈수소효소의 핵내 이동, 및 뉴클레오좀 DNA 단편화 세포사멸 과정에 기인한 미토콘드리아 막 포텐샬(ΔΨm)의 전-세포사멸성(pre-apoptotic) 감소를 방지시킴으로서, 라사길린 및 관련 프로파질아민 유도체가 미토콘드리아내의 세포사멸 캐스캐이드(apoptotic death cascade) 개시를 억제한다고 선행 연구에서 밝혀졌다(Youdim and Weinstock, 2002b). 조절된 단독요법(monotherapy)으로, 또한 L-도파의 보조제로서, 라사길린은 항 파킨슨 활성을 보여주었다.

라사길린의 MAO 저해 및 신경보호 활성과, 알쯔하이머 환자에서의 효능이 입증된 약물인 리바스티그민(rivastigmine)의 콜린에스테라제(ChE) 저해 활성을 조합하기 위한 시도로, 카바메이트 모이어티을 함유하는 두 개의 라사길린 유사체를 합성하였다. 상기 유사체에는 ChE제와 MAO-A 및 B 저해활성 모두를 지닌 (N-프로파질-(3R)아미노인단-5일)-에틸메틸 카바메이트 (TV 3326)와, ChE 저해활성은 있으나 MAO 저해활성은 없는 상기의 S-아이소머 TV3279가 있다(Weinstock, 1999; Grossberg and Desai, 2001). 라사길린과 유사하게, TV3326 및 TV3279는 다양한 손상(insults)에 대한 신경보호활성을 가지고 있는데, 이는 콜린에스테라제 및 MAO 저해활성과는 관련이 없고, 프로파질아민 모이어티에 내재한 약리적 활성으로부터 유래된 것일 수 있다(Youdim and Weinstock, 2002a). 게다가, 이들 화합물은, 유사분열인자(mitogen)-활성화 단백질 키나아제 경로 및 단백질 키나아제 C의 활성화를 통해, 신경영양적/신경보호적 비아밀로이드성(nonamyloidogenic)-용해성 아밀로이드 전구체 단백질(sAPPβ)의 방출을 자극한다(Yogev-Falach, 2002). 따라서, 이들 약물들은 잠재적으로 아밀로이드성 유도체의 형성에 영향을 미칠 수 있고 알츠하이머의 치료에 임상적으로 중요할 수도 있다.

미국 특허 번호 제5,169,868호, 제5,840,979호 및 제6,251,950호에는, 선택적 MAO-B 저해제, 신경보호성 세포 구조(cellular rescue) 물질로서 지방족 프로파질아민이 개시되어 있다. 선도 화합물인 (R)-N-(2-헵틸)메틸-프로파질아민은 강력한 MAO-B 저해제 및 항세포사멸물질인 것으로 밝혀졌다(Durden et al ., 2000).

프로파질아민은, 비록 효능은 보통이나, 구리-함유 보바인 플라즈마 아민 산화효소(BPAO)의 기전에 기초한 저해제인 것으로 수년전 보고되었다. 미국 특허 번호 제 6,395,780호에는 프로파질아민이 글리신-절단 시스템의 약한 저해제인 것으로 개시되어 있다.

[발명의 요약]

본원에 따르면 중추신경계의 다양한 손상에 대해 최적의 신경 보호를 하기 위해서는, 약물에의 노출이 급성 투여에 비해 현저하게 연장되는 방식인 서방형으로 라사길린을 투여하는 것이 매우 중요하다는 것이 밝혀졌다. 더욱 상세하게는, 파킨슨 병의 N-메틸-4-페닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘(MPTP)-마우스 모델에서 라사길린을 용량을 증가시키며(0.1, 0.12 또는 0.15 mg/kg) 급성 투여하면 쥐의 도파민 농도에의 영향이 실질적으로 거의 유사하여 나이브(naive) 마우스와 비교하면 약 60%정도까지 도파민이 증가하는 반면, 동일 용량의 세 약물을 24 시간 동안 방출되는 서방형 제형로 투여하면 도파민 레벨이 나이브(naive) 마우스와 비교하여 각각 57%, 74% 및 88%가 되는 중요한 용량 반응이 나타나는데, 이는 MPTP 처리된 마우스 뇌에서의 도파민 레벨에 있어서 즉시 방출에 비하여 서방형 방출이 매우 유용한 영향을 미치는 것을 나타낸다. 흥미롭게도, 라사길린 대사체인 1-아미노인단을 서방형으로 투여하였을 때에도 유사한 결과를 얻었는데, 동일 약물 용량을 같은 기간 동안 하루에 한번 투여했을 때에 비하여 서방형으로 투여했을 때 도파민 레벨이 상당히 회복되었다.

더 연구된 바에 의하면, 파킨슨 병의 6-히드록시도파민(6-OHDA) 랫트 모델을 사용할때, 암페타민으로 유도된 순(net) 회전에 있어서, 매일 주사로 동일 약물을 투여한 쥐에 비하여 라사길린을 서방형으로 투여한 쥐에게서 상당히 향상된 효과가 관찰되었다.

한 양태에서, 본원은, 약학적으로 허용되는 담체와, 프로파질 모이어티, 아미노인단 모이어티, 또는 프로파질 모이어티 및 아미노인단 모이어티, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 활성 물질을 포함하며, 상기 활성 물질의 방출이 연장(Extended release)되도록 제형화된 약학적 조성물을 제공한다. 바람직한 예로서, 상기 약학적 조성물 내에 포함된 활성 물질은 R(+)-N-프로파질-1-아미노인단(라사길린), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.

다른 양태에서, 본원은 하기를 포함하는 방출 연장형 펠렛을 제공한다:

(i) 불활성 펠렛 코어;

(ii) 상기 펠렛 코어에 코팅되어 있고, 프로파질아민 모이어티, 아미노인단 모이어티, 또는 프로파질아민 및 아미노인단 모이어티, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하고, 선택적으로 결합제 및/또는 필름-형성 폴리머와 함께 혼합되거나, 그리고 또한 선택적으로 활택제와 함께 혼합되는, 활성 물질을 포함하는 약물층;

(iii) 선택적으로 상기 약물층에 코팅된, 분리/보호용 서브 코팅층;

(iv) 상기 약물층, 또는 만일 존재한다면 상기 서브 코팅층에 코팅된 연장 방출 코팅층.

또 다른 양태에서, 본원은 상기 기술된 바와 같은 연장 방출형 펠렛을 포함하는 경구용 약학적 조성물을 제공한다.

본원의 다양한 약학적 조성물은 신경퇴행성 질환, 바람직하게는 파킨슨 병 및 신경계 손상 치료에 유용하다.

나아가 한 양태에서, 본원은 상기에서 정의된 약학적 조성물을, 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 개체에서의 신경퇴행성 질환 또는 신경계 손상을 치료하는 방법에 관한 것이다.

더 나아가 한 양태에서, 본원은 프로파질아민 모이어티, 아미노인단 모이어티, 또는 프로파질아민 및 아미노인단 모이어티, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 활성물질의 연장 방출 제형을 제조하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:

(i) 활성제, 및 선택적으로 결합제 및/또는 활택제를 적절한 용매 시스템에서 용해시켜 균질한 서스펜젼을 제조하는 단계;

(ii) (i)에서 얻은 서스펜젼 코트(coat)를 불활성 난퍼레일(nonpareil) 씨드와 같은 불활성 펠렛에 적용하는 단계;

(iii) 선택적으로, (ii)에서 얻은 활성 물질이 탑재된 펠렛에, 절연시키거나/보호하는 서브 코팅층을 코팅하는 단계;

(iv) (ii) 또는 (iii)에서 얻은 펠렛에, 상기 활성 물질의 방출 연장을 가능하게 하는 방출 연장 코팅층을 코팅함으로써 상기 연장 방출 제형을 얻는 단계; 및

(v) 선택적으로, (iv)에서 얻은 코팅된 펠렛을 적절한 부형제와 혼합하는 단계

도 1은 프라미펙솔 용량은 일정하고(0.5mg/kg) 라사길린 용량을 달리한(각각 0.1, 0.12 또는 0.15 mg/kg) 라사길린-프라미펙솔 조합( 조합 1, 2 및 3으로 식별됨)의 뇌 도파민(DA) 레벨에의 영향을 보여준다. 특히 나타난 바와 같이, 약물 처리 없이 MPTP를 투여(식염수 IP 및 SR)하였을 때, 나이브 쥐와 비교시(naive 쥐 IP 및 SR), 도파민 레벨이 80% 이상 고갈되었다. 라사길린-프라미펙솔 조합으로 처리(IP 투여)하였을때 도파민 레벨이 나이브 쥐의 약 60%까지 회복되었는데, 그 효과는 세 조합 모두 유사하였다; 그러나, 동일한 세 개의 조합을 ALZET 펌프를 이용하여 서방형(SR)으로 투여하였을 때, 도파민 레벨이 라사길린의 용량 증가와 일치하게 용량 의존적으로 증가하여 57%, 74% 및 88%이었다.
도 2는 SR 투여하였을 때, 라사길린 대사 물질인 아미노인단의 뇌 도파민(DA) 레벨에 대한 영향을 보여준다. 특히, MPTP 처리에 의해, 나이브 쥐와 비교하면, 도파민 레벨이 90% 이상 고갈되었다. 매체(vehicle) 처리된 쥐 또는 매일 IP 주사 (IR)된 아미노인단과 비교하면, 서방형(SR)으로 투여된 아미노인단 치료가 도파민 레벨을 상당하게 회복시켰다.
도 3은, 실시예 3에 기재되어 있는 바와 같이, 라사길린을 처리한 랫트에서 측정한, 반시계방향 회전을 차감한 후의 시계방향 회전(CW-CCW)인 암페타민-유도 순 회전을 보여준다. 매일 IP 주사하여 즉시 방출(IR)형으로 라사길린을 투여한 랫트와 비교하여 ALZET 펌프를 사용하여 서방형(SR)으로 라사길린을 투여한 랫트에게서, 순 회전이 상당히 향상되었다.
도 4는 실시예 4-6의 라사길린 메실레이트(1.0mg)의 연장 방출 (ER) 코팅된 펠렛(각각 15% ER, 22% ER 및 28%ER)의, IFS 버퍼에서의 인 비트로 용해 데이터를 보여준다.
도 5는 실시예 7-8의 서브 코팅층이 있는, 라사길린 메실레이트(1.0mg)의 방출 연장형(ER) 코팅된 펠렛(각각 15% ER 및 16% ER)의, IFS 버퍼에서의 인비트로 용해 데이터를 보여준다.
도 6은 실시예 7의 서브 코팅층이 있는, 라사길린 메실레이트(1.0mg) 방출 연장형(ER) 코팅된 펠렛(15% ER)의, (i) 장내 상태를 모방한 IFS 버퍼(pH 6.8); (ii) 빈 위장내 상태를 모방한 GFS 버퍼(pH 1.2); (iii) 2시간동안은 GFS 버퍼내, 그리고 난 후 추가 20시간 동안 IFS 버퍼; (iv) 음식이 가득찬 위장 상태을 모방한 아세테이트 버퍼(pH 4.5); 그리고 (v) 증류수(DI)에서의 인 비트로 용해 데이터를 보여준다.
도 7은 실시예 7의 서브 코팅층이 있는, 라사길린 메실레이트(1.0mg)의 방출 연장형(ER) 코팅된 펠렛(15% ER)의, 0시(생산 직후), 40℃ 및 75% 습도에서 1 달후(1M Acc.), 그리고 40℃ 및 75% 습도에서 2 달 후 및 3 달 후(각각 2M Acc. 및 3M Acc.)의, IFS 버퍼내에서의, 인비트로 안정성을 보여준다.
도 8은 실시예 7의 서브 코팅층이 있는, 라사길린 메실레이트(1.0mg) 방출 연장형(ER) 코팅된 펠렛(27% ER)의, IFS 버퍼내에서의, 인 비트로 용해 데이터를 보여준다.
도 9는 정맥 볼러스, 십이지장 볼러스 또는 장 볼러스로 투여된 라시길린의 시간에 따른 혈장 농도(ng/ml)를 나타낸다.

파킨슨 병에서 모노아민 산화효소 B (MAO-B)를 저해하는 주요 원리는 선조체 도파민 활성(striatal dopamine activity)를 증가시키는 것으로, 이로 인해 증상적운동성이 좋아진다. MAO-B는, 그 중에서도, 도파민 가수분해의 원인이 되기 때문에, MAO-B를 저해하면 도파민의 레벨이 증가된다. 보고된 작용 기전에 의하면, 라사길린의 활성은 약물동력학과는 거리가 있는데, 이는 라시길린의 MAO-B 저해는 비가역적이고 이로 인해 새로운 MAO-B가 생성될때까지, 즉 약 2-3주동안 저해작용이 남아있기 때문이다. 따라서 라사길린을 서방형으로 투여하는 것은 아무런 이득이 없다고 추측할 수 있다. 그럼에도 불구하고, 최근 증거에 의하면 라사길린은, 세포사멸 저해 또는 다른 경로를 통해, 다른 기전으로 신경보호를 할 수 있다. 나아가 라사길린은 많은 대사를 겪는데, 그의 주요 대사 물질인 1-아미노인단은, MAO-B 저해와 연관되지 않는 신경보호활성을 지니고 있다고 알려졌다(Bar-Am et al ., 2007; Weinreb et al ., 2010).

라사길린, 셀레길린 및 구조적으로 연관있는 기타 프로파질아민 유도체는, 부분적으로 세포사멸을 감소시킴으로서 MAO-B 저해와 무관하게 신경 생존(neuronal survival)을 증가시킨다(Tatton et al ., 2002). 이 효과는 대부분, 미토콘드리아 막 투과성에 영향을 미치거나, 산화 라디칼을 없애거나, 또는 특정 아포토시스 신호전달 경로에 참여하는 단백질의 세포내 위치(subcellular localization) 또는 레벨을 변경함으로써 조절되는 것으로 보인다. 다른 프로파질아민 유도체들뿐만 아니라, 라사길린 및 셀레길린 모두, 파킨슨 병 및 알츠하이머 질환과 같은 신경퇴행성 질환의 동물모델 및 세포에서 다양한 손상에 의해 야기된 세포 사멸로부터 신경을 보호하는 것으로 확인되었다. 프로파질아민 체인으로 인해 용량 의존적으로 항산화 및 항아포토시스 효과를 가지게 되는데, 이는 다수의 실험 모델에서 신경보호와 연관이 있게된다. 최근 보고에 의하면 라사길린의 신경보호 효과는 라사길린 및 그의 대사체 1-아미노인단의 조합에 관련이 있을 수 있다(Tazik et al ., 2009; Bar-Am, 2010).

한 양태에서, 본원은, 약학적으로 허용되는 담체 및, 프로파질아민모이어티, 아미노인단 모이어티, 또는 프로파질아민 및 아미노인단 모이어티, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 활성 물질을 함유하며, 상기 활성 물질의 방출 연장형으로 제형화하는 약학적 조성물을 제공한다.

본원의 근거가 되는 개념은 하기 실시예 부분에서 나타나있는 조사결과들에 기초하고 있다. 실시예 1은, 파킨슨병의 MPTP-마우스 모델에서 라사길린의 용량을 증가(0.1, 0.12 또는 0.15 mg/kg)시키며 급성 투여하면, 마우스의 도파민 레벨에 대한 효과가 실질적으로 유사하여, 나이브 (MPTP 처리된) 마우스와 비교할때 약 60% 정도로 도파민 함량을 증가시카는 반면, 동일한 세 용량의 라사길린을 서방형으로 24시간에 걸쳐 투여하면 나이브 마우스와 비교할 때 도파민 레벨이 각각 57%, 74% 및 88%인 상당한 용량 반응성을 나타내었는데, 이는 즉시 방출에 비하여 서방형 투여하는 것이 MPTP 처리된 마우스 뇌의 도파민 레벨에 매우 유익하다는 것을 가리킨다. 실시예 2에는 파킨슨 병의 동일한 마우스 모델을 사용하여, 마우스에게 라사길린 대사 물질인 1-아미노인단을 투여한 결과가 기재되어 있는데, 매체(식염수)이 투여된 쥐 또는 매일 주사로 투여된 동일 약물과 비교할 때, 서방형으로 1-아미노인단을 투여하였을 때 도파민 레벨이 유의하게 회복되었다. 이러한 결과는 나아가 실시예 3에 기재된 연구에 의해 지지되는데, 파킨슨병의 6-OHDA 랫트 모델에서, 라사길린을 매일 주사투여한 랫트보다 동일 약물을 서방형으로 투여한 랫트에게서 암페타민 유도된 순 회전(CW-CCW)이 현저히 증가하는 효과가 있는 것이 관찰되었다.

여기에서 최초로 밝혀진 사실에 의하면, 연장 방출 형식으로 라사길린이 전달될 때 약물 또는 이의 활성 대사 물질인 1-아미노인단에의 노출이 유의하게 증가하였고, 그럼으로써 더욱 효과적으로 신경보호를 할 수 있도록 하여 환자 상태를 현저히 향상하게 해준다. 이러한 개념에 따르면, 파킨슨 병 치료에 필요한 MAO-B 저해제인 라사길린 및 셀레길린 모두, 다른 프로파질아민 유도체와 마찬가지로, 활성물질을 지속적으로 방출하는 "프로드러그" 또는 프로파질아민/아미노인단 "전달 비히클" 형태로서 생각될 수 있다. 이러한 프로드러그 또는 전달 비히클은, 그들의 MAO 저해 활성과는 별개로, 상기에서 정의된 활성물질 즉, 프로파질아민 모이어티, 아미노인단 모이어티, 또는 프로파질아민 및 아미노인단 모이어티, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 장기간에 걸쳐 지속적으로 노출시킴으로써, 세포사멸 과정 내내 신경 세포를 보호한다.

본원에 있어, 상기 활성 물질의 약학적으로 허용되는 염은 어느 것이라도 가능하다. 약학적으로 허용되는 염의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니나, 메실레이트 염, 에실레이트 염, 토실레이트 염, 설페이트 염, 설포네이트 염, 포스페이트 염, 카르복실레이트 염, 말리에이트 염, 푸마레이트 염, 타르트레이트 염, 벤조에이트 염, 아세테이트 염, 히드로클로라이드 염 및 히드로브로마이드염이 있다.

일 실시예에서, 본원의 약학적 조성물에 함유된 활성물질은 N-프로파질-1-아미노인단, 이의 에난티오머, 이의 대사 물질, 이의 유사체 또는 상기 언급된 약학적으로 허용되는 염이다.

일 구체적 실시예에서, 상기, 예를 들면 미국 특허번호 제6,630,514호에서와 같이, 활성물질은 라세미 형태의 N-프로파질-1-아미노인단 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.

다른 구체적 실시예에서, 활성물질은 R(+)-N-프로파질-1-아미노인단(라사길린), 이의 S-에난티오머 S-(-)-N-프로파질-1-아미노인단, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다. 더욱 구체적 실시예에서, 활성 물질은 라사길린 또는 S-(-)-N-프로파질-1-아미노인단의 메실레이트 염, 에실레이트 염, 토실레이트 염, 설페이트 염, 설포네이트 염, 포스페이트 염, 카르복실레이트 염, 말리에이트 염, 푸마레이트 염, 타르트레이트 염, 벤조에이트 염, 아세테이트 염, 히드로클로라이드 염 또는 히드로브로마이드염이다. 바람직한 실시예에서, 활성물질은, 미국특허번호 제5,532,415호에 기재된 바와 같은 라사길린 메실레이트; 미국특허번호 제5,599,991호에서 기재된 바와 같은 라사길린 에실레이트 또는 라사길린 설페이트; 또는 미국 특허번호 제6,630,514호에 기재된 바와 같은 라사길린 히드로클로리드이며, 더욱 바람직하게는 라사길린 메실레이트이다.

나아가 구체적 실시예에서 활성물질은 라사길린 대사물질 1-아미노인단, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.

여전히 다른 구체적 실시예에서, 활성 물질은 N-프로파질-1-아미노인단 유사체, 이의 에난티오머, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다. 이러한 유사체의 예에는, 이에 제한되는 것은 아니나 미국 특허 번호 제5,486,541호에 기재된 화합물 예를 들면 4-플루오로-N-프로파질-1-아미노인단, 5-플루오로-N-프로파질-1-아미노인단 및 6-플루오로-N-프로파질-1-아미노인단; 이에 제한되는 것은 아니나 미국 특허번호 제6,251,938호에 기재된 화합물 예를 들면 3-(N-메틸,N-프로필-카바밀옥시)-α-메틸-N'-프로파질 펜에틸아민; 3-(N,N-디메틸-카바밀옥시)-α-메틸-N'-메틸, N'-프로파질 펜에틸아민; 3-(N-메틸,N-헥실-카바밀옥시)-α-메틸-N'-메틸,N'-프로파질 펜에틸아민; 3-(N-메틸,N-시클로헥실-카바밀옥시)-α-메틸-N'-메틸, N'-프로파질 펜에틸아민; 및 3-(N-메틸,N-헥실-카바밀옥시)-α-메틸-N'-메틸, N'-프로파질 펜에틸아민; 이에 제한되는 것은 아니나 미국 특허번호 제6,303,650호에 기재된 화합물 예를 들면 6-(N-메틸,N-에틸-카바밀옥시)-N'-프로파질-1-아미노인단; 6-(N,N-디메틸-카바밀옥시)-N'메틸-N'-프로파질-1-아미노인단; 6-(N-메틸,N-에틸-카바밀옥시-N'프로파질-1-아미노테트랄린; 6-(N,N-디메틸-티오카바밀옥시-1-아미노인단; 6-(N-프로필-카바밀옥시)-N' 프로파질-1-아미노인단; 5-클로로-6-(N-메틸,N-프로필-카바밀옥시)-N'프로파질-1-아미노인단; 및 6-(N-메틸),N-프로필-카바밀옥시)-N'-프로파질-1-아미노인단; 그리고 이에 제한되는 것은 아니나 미국 특허 번호 제6,462,222호에 기재된 화합물 예를 들면 6-(N-메틸,N-에틸-카바밀옥시)-N' 메틸, N' 프로파질-1-아미노인단이 포함된다.

다른 일 실시예에서, 본원의 약학적 조성물 내에 포함된 활성 물질은 프로파질아민, 지방족 프로파질아민, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.

어느 구체적 실시예에서, 활성물질은 프로파질아민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.

다른 구체적 실시예에서, 활성물질은, 미국 특허 번호 제5,169,868호, 미국 특허 번호 제 5,840,979호 또는 미국 특허 번호 제6,251,950호에 기재된 지방족 프로파질아민으로, 이에 제한되는 것은 아니나, 예를 들면 N-(1-헵틸)프로파질아민; N-(1-옥틸)프로파질아민; N-(1-노닐)프로파질아민; N-(1-데실)프로파질아민; N-(1-운데실)프로파질아민; N-(1-도데실)프로파질아민; N-(2-부틸)프로파질아민; N-(2-펜틸)프로파질아민; N-(2-헥실)프로파질아민; N-(2-헵틸)프로파질아민; N-(2-옥틸)프로파질아민; N-(2-노닐)프로파질아민; N-(2-데실)프로파질아민; N-(2-운데실)프로파질아민; N-(2-도데실)프로파질아민; N-(1-부틸)-N-메틸프로파질아민; N-(2-부틸)-N-메틸프로파질아민; N-(2-펜틸)-N-메틸프로파질아민; (1-펜틸)-N-메틸프로파질아민; N-(2-헥실)-N-메틸 프로파질아민; (2-헵틸)-N-메틸프로파질아민; N-(2-데실)-N-메틸 프로파질아민; (2-도데실)-N-메틸프로파질아민; 이의 에난티오머; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.

나아가 일 실시예에서, 본원의 약학적 조성물 내에 포함된 활성 물질은 셀레길린, 데스메틸셀레길린, 파르길린(pargyline) 또는 클로르길린(chlorgyline)이다.

또한 일 실시예에서, 본원의 약학적 조성물 내에 포함된 활성 물질은 (N-메틸-N-프로파질)-10-아미노메틸-디벤조[b,f]옥세핀으로서, CGP3466으로 알려져 있으며, 짐머만 등의 문헌(1999)에 기재되어 있다.

여기 상기에서 언급된 모든 미국 특허 및 다른 문헌은 마치 여기에 전부 개시되어 있는 것과 마찬가지로 이들 전체가 본원에 참고문헌으로 포함된다.

본원에서 교환적으로 사용되는 " 연장 방출 (extended release)", "제어 방출(controlled release)" 또는 "서방형(sustained release)"이란 용어는 활성 물질이 그의 제형으로부터 방출되어 투여 시간에 걸쳐 신체에 흡수되는 방식을 말한다. 활성 물질의 방출 연장 제형은, 예를 들어 본체가 서서히 녹는 물질(substance)의 망(web) 내에 활성 물질을 넣어 활성 요소가 천천히 그리고 규칙적으로 코팅으로부터 새어나오게 하거나, 또는 활성 물질을 팽창시켜 거의 투과되지 않는 표면을 지닌 겔을 형성하여 약물이 서서히 반투과 층에서 나오도록 하여 달성될 수 있다.

제어 방출 제품의 개발에서 주요한 원리는 의도한 부위에서(타겟팅); 일정한 속도로; 그리고 요구된 치료 창 내에서 물질이 방출되는 것이다. 활성 물질이 혈중에서 오랜 기간 동안 일정한 농도로 유지되는, 팽창 및 삼투 시스템과 같은, 용매 조절 시스템의 원리에 근거한 기전에 의하여 부작용이 적으며 더욱 효과적인 약물 레벨을 얻을 수 있다. 다시 말해서, 효과를 나타내는 양(유효 용량)과 원하는 효과보다 부작용을 더 나타내는 양 사이의 용량이 치료 창(therapeutic window)이다. 이런 관점에서 각 화합물 각각의 생체이용률, 작용 부위 및 흡수 성질에 따라 각 약물의 용해 프로파일이 정해져야 한다.

본원의 약학적 조성물은 약물 즉 활성 물질의 제어 방출형으로 제공되어야 한다. 일 실시예에서 상기 약학적 조성물로부터, 제로, 첫째, 둘째 또는 임의의 기타 방출 프로파일(N^th order)의 제어 방출 방식으로 약물이 방출된다. 약물의 제어 방출은 바람직하게는 느려야 하며 일 실시예에서는 약학적 조성물은 지속적으로 서방형 약물 방출, 박동형(pulsatile) 약물 방출, 다상(multiphase) 약물 방출 또는 이들의 조합을 제공할 수 있도록 제형화된다.

본원의 약학적 조성물은 통상의 기술 예를 들명 레밍톤: The Science and Practice of Pharmacy, 19^th Ed., 1995에 기재된 바와 같은 기술에 의해 통상의 형태, 다양한 용량으로 제공되어질 수 있다.

조성물은 적절한 투여 경로, 예를 들어 정맥내, 동맥내, 근육내, 피하내 또는 복강내 투여용으로 제형화될 수 있으나, 바람직하게는 경구투여용으로 제형화된다.

복용량은 환자의 상태에 따라 좌우되며, 의사(practitioner)가 적절하다고 판단되어진대로 결정될 것이다. 구체적 실시예에서, 복용량은, 60kg의 성인에 있어서 1일당 0.1 - 2.0, 바람직하게는 0.2 - 1.5, 더욱 바람직하게는 0.5 - 1.0 mg이다. 본원의 조성물은, 다양한 기간동안 예를 들어 수 주, 수 개월, 수 년 또는 수 십년동안, 예를 들어 지속적으로, 매일, 하루 2번, 하루 3번 또는 하루 4번 투여될 수 있다.

본원의 약학적 조성물은, 예를 들어 주사가능한 멸균 수성 또는 유성 서스펜젼의 형태일 수 있으며, 적절한 분산제, 습윤제 또는 서스펜션화제를 사용하여 공지의 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사 제제는, 무독성의 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사 서스펜젼 또는 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 매체 및 용매에는, 제한되진 않으나, 물, 링거액 또는 등장의 소디움 클로라이드 용액이 포함된다.

본원에 따른 약학적 조성물은,경구 투여용으로 제형화되었을 때에는 정제, 트로키, 론젠(lozenge), 수성 또는 유성 서스펜젼, 현탁가능한 파우더 또는 그래뉼, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭실일 수 있다. 경구용으로 의도된 약학적 조성물은 약학적 조성물의 제조에 대해 당해 기술 분야에서 알려진 방법에 따라 제조되어 질 수 있으며, 나아가 약학적으로 훌륭하고 구미에 맞는 제제를 만들기 위하여 감미료, 착향료, 착색제 및 보존제 중에서 선택되는 물질이 하나 이상 포함될 수 있다. 정제의 제조에 적절한, 약학적으로 허용가능한 무독성 부형제와 혼합된 활성 물질이 정제에 함유되어 있을 수 있다. 이러한 부형제는, 예를 들어, 칼슘 카보네이트, 소디움 카보네이트, 락토즈, 칼슘 포스페이트 또는 소디움 포스페이트와 같은 불활성 희석제; 콘 스타치 또는 알긴산과 같은 붕해제 및 과립화제; 결합제; 및 윤활제(lubricating agent)일 수 있다. 정제는 바람직하게는 공지 기술을 사용하여 코팅하여 위장관에서 붕해 및 흡수를 지연시켜 더 긴 시간동안 약물을 방출 연장되도록 할 수 있다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 사용될 수 있다. 또한, 미국 특허 번호 제 4,256,108호, 제 4,166,452호 및 제 4,265,874호에 기재된 기술을 이용하여 코팅하여 제어 방출용 삼투성 치료 정제를 만들 수 있다. 본원의 약학적 조성물은 또한 이중층 정제일 수 있는데, 그 안에는 한 층 위에 개별적인 다른 층이 존재하도록 압축된 과립의, 두 개의 이상의 구분되는 층이 조재하고, 구분되는 각 층은 약물을 상이한 방식으로 방출하도록 제형화 된다. 본원의 경구용 약학적 조성물은 또한 수중 유(oil-in-water)상 에멀젼의 형태일 수 있다.

본원의 약학적 조성물은 제어 방출되는 매트릭스로 제형화될 수 있는데, 예를 들어 친수성 폴리머가 용해액(인 비트로) 또는 위장관 액(인 비보)와 접촉하여 팽창한 후 형성된 겔을 통해 활성물질이 확산되어 용해성 활성물질의 방출이 조절되는 제어 방출 매트릭스 정제로 제형화될 수 있다. 다수의 폴리머들이 이러한 겔을 형성할 수 있다고 알려져 있는데, 예를 들어 셀룰로오즈 유도체, 특히 히드록시프로필 셀룰로오즈, 히드록시메틸셀룰로오즈, 메틸셀룰로오즈 또는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오즈와 같은 셀룰로오즈 에테르류(ethers)가 알려져 있으며, 이들 상이한 상용 등급(commercial grade)의 에테르류 중에서 상당히 높은 점성을 보여주는 것들이다. 다른 형태로는, 상기 조성물에는, 제어 방출을 하기 위해 마이크로캡슐 제형으로 제형화된 활성물질이 포함되는데, 이 경우 활성 물질의 작은 액적(droplet)이 코팅 또는 막으로 둘러싸여서, 수 마이크로미터 내지 수 밀리리터 범위의 입자가 형성된다.

다른 가능한 제형은 데폿(depot) 시스템으로, 생분해성 폴리머에 근거하고 있는데, 이는 폴리머가 분해함에 따라 활성 물질이 서서히 방출된다. 가장 흔한 종류의 생분해성 폴리머에는, 젖산, 글리콜산 또는 이들의 조합으로부터 제조될 수 있는 가수분해되기 쉬운 폴리에스테르가 있다.

본원의 약학적 조성물은 하나 또는 그 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 함유할 수 있다. 예를 들어, 최소한 하나 이상의 충진제(filler), 예를 들어 락토즈, 에틸셀룰로오즈, 마이크로크리스탈라인 셀룰로오즈, 규화(silicified) 마이크로크리스탈라인 셀룰로오즈; 최소한 하나 이상의 붕해제, 예를 들어, 가교된 폴리비닐피롤리디논; 최소한 하나 이상의 결합제, 예를 들어 폴리비닐피리돈, 히드록시프로필메틸 셀룰로오즈; 최소 하나 이상의 계면활성제, 예를 들어 소디움 라우릴설페이트; 최소 하나 이상의 활택제, 예를 들어 콜로이드성 실리콘 디옥사이드; 및, 최소 하나 이상의 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트가 정제에 포함될 수 있다.

하기의 실시에 4-6은, 불활성 펠렛에 코팅되어 있는 약물층, 및 약물층에 코팅되어 있는 방출 연장 즉 기능적인 층을 포함하는, 라사길린 메실레이트 방출 연장(ER) 코팅 펠렛의 세 가지 유형의 방출 연장 제형(15%, 22% 및 28% ER 층)의 제조를 개시한다. 약물층을 제조하기 위하여, 포비돈 USP (PVP K29/32)를 증류수 및 에탄올 혼합물에 용해시켰고; 약물을 만들어진 용액에 녹였고; 그리고 초미세(extra fine) 탈크를 용액에 분산 첨가시켜 균질한 서스펜젼을 만들었고, 지름 600 - 710 ㎛의 슈가스피어(sugar sphere)에 코팅시켰다. 다양한 두께의 ER 코팅 필름을 제조하기 위하여, 한 가지 용액을 제조하여, 코팅 과정동안 다른 시점에 상기로부터 샘플을 취하였으며, 상이한 양의 스프레이된 용액을 사용하면 층 두께가 달라지게된다. 상기 용액은 아세톤 및 에탄올 혼합물에 용해된 에소셀(Ethocel) 45 cps (에틸셀룰로오즈; 방출 조절 폴리머): 및 증류수에 용해된 폴리에틸렌글리콜 (PEG) 4000으로 구성되어 있는데, 같이 혼합하여 균질한 용액을 만들었다. 상기 기능적 용액을, 상기에서 기재한 바와 같이 약물-탑재된 펠렛에 코팅함으로써, 다양한 두께의 ER 필름을 형성하였다. 100 rpm의 스핀들 회전 속도 및 37℃ 온도에서USP(United State Pharmacopeia) 장비 1(베스킷)에서 장의 조건을 흉내낸 장액 용액 (IFS, pH 6.8)을 사용하여 ER 코팅된 다양한 펠렛의 용해 프로파일을 평가하였다. 보여진 바와 같이, 방출 속도는 필름의 두께에 영향을 받았으며 기능성 층(functional layer)이 두꺼울수록 방출 패턴이 느렸다.

실시예 7 - 8은, 불활성 펠렛에 코팅되어 있는 약물층, 상기 약물층에 코팅되어 있는 서브 코팅층 및 상기 서브코팅층에 코팅되어 있는 기능적인 층을 포함하는, 라사길린 메실레이트 ER의 두 가지 유형의 제형(15% 및 18% ER 층)의 제조를 개시한다. 약물층을 제조하기 위해, 포비돈 USP (PVP K25)를 증류수 및 에탄올 혼합물에 용해시켰고; 약물을 만들어진 용액에 녹였고; 그리고 초미세(extra fine) 탈크를 분산시켰고 용액에 첨가시켜 균질한 서스펜젼을 만들었고, 지름 600 - 710 ㎛의 슈가스피어(sugar sphere)에 코팅하였다. 서브 코팅 용액은 PVP K25를 증류수 및 에탄올 혼합물에 용해시켜 제조하고, 이를 약물이 탑재된 펠렛에 코팅시킨다. 다양한 두께의 ER 코팅 필름을 제조하기 위하여, 하나의 용액을 준비하였고 거기에서 코팅 과정 동안 다른 시점에서 샘플을 채취하며, 상이한 양의 스프레이된 용액을 사용하면, 막두께를 다양하게 할 수 있게 된다. 상기 용액은 아세톤 및 에탄올 혼합물에 용해된 에소셀 45 cps; 및 증류수에 용해된 PEG 3000으로 구성되어 있어, 이를 함께 혼합하여 균질한 용액을 만들었다. 초미세(extra fine) 탈크를 증류수에 분산시켰고 상기 용액에 첨가시켜 균질한 서스펜젼을 만들었고, 그 후 서브 코팅 펠렛에 코팅시켜, 다양한 두께의 ER 필름을 만들었다. 그후 얻어진 펠렛을 에어로실(Aerosil) 200과 건조혼합하였다. 100 rpm 및 37℃ 온도로 USP 장비 1에서, (i) 장내 환경을 흉내낸 IFS (pH 6.8); (ii) 2시간동안, 빈 위장의 상태를 흉내낸 위액 (gatric fluid solution, GFS, pH 1.2), 그 후 추가 20시간동안 IFS; 그리고 (iii)음식이 가득찬 위장을 흉내낸 아세테이트 완충액(pH 4.5)를 이용하여, 이들 두 개의 ER 코팅된 펠렛의 용해 프로파일을 평가하였는데, 나타난 바와 같이, pH 1.2 - 6.8 범위내에서는 ER 층의 pH 의존성 폴리머때문에 방출속도가 일정하였고(용해 테스트에서 ±10%의 허용가능한 범위내), 안정성-가속화 조건에 노출되었을 때에도 3 개월간 안정하게 유지되었다. 15% ER 코팅 펠렛의 방출 속도는 18% ER 코팅 펠렛의 속도에 비해 빠른데, 이는 기능성 층의 두께의 차이에 기인한다.

실시예 9에는 불활성 펠렛을 코팅하는 약물층, 서브 코팅층, 및 높은 퍼센티지(27%)의 ER 코팅층을 가진 바깥표면의 기능성층을 포함하며, 실시예 7-8에 사용된 에어로실 200 대신 실리콘 디옥사이드와 건조혼합된, 라사길린 메실레이트 ER 코팅 펠렛의 세 번째 제형이 기재되어 있다. USP 장비 1에서 100 rpm, 37℃ 온도에서, IFS(pH 6.8)을 사용하여, 이들 펠렛의 용해도 프로파일을 평가하였고, 나타난 바와 같이, 이 경우의 방출 패턴은 실시예 7 - 8의 펠렛에서 관찰된 것보다 느렸는데, 이는 기능성 층 두께의 차이 때문이다.

추가로 서브코팅층이 있는 또는 없는 라사길린 메실레이트 ER 펠렛이, 약물의 방출 패턴을 달리하기 위하여 설계되었으며, 실시예 10에 기재되어 있다.

경구투여용으로 24-시간 방출 연장 제품을 설계할 때, 총 방출 시간 내내, 즉 십이지장 및 결장 모두를 포함하는 위장관의 모든 부분에서 약물이 흡수되도록 하는 것이 필요하다. 실시예 11에는 약물동력학 연구가 기재되어 있는에, 여기에 라사길린의 단일 볼러스 용량을 수용액 상태로 랫트의 결장, 십이지장 또는 경정맥에 투여한 후, 투여 5분전, 및 투여후 5, 15, 30, 50, 90, 150 및 200분에 상기 동물에서 혈액 샘플을 채취하였고, 라사길린 및 이의 대사 물질 둘다의 혈장 레벨을 측정하였다. 나타난 바와 같이, 결장 및 십이지장 투여 그룹의 모(parent) 반감기 T_1/2가 정맥 주사 후의 T₁ _/2에 비해 더 길었다. 게다가, 완전한 경구 투여를 의미하는 십이지장 투여 및 정맥 투여의 경우에도 유사한 AUC(area under curve)를 얻었는데, 결장 투여후의 AUC 수치는 IV 복용 AUC 수치의 대략 28% 로 이는 결장 흡수 가능성을 입증한다.

상기에 기재한 다양한 라사길린 메실레이트 ER 코팅 펠렛에 대한 용해 프로파일, 및 위장관의 다양한 부분에서 라사길린의 흡수를 보여주는 상기에 기재된 연구를 고려하면, 일 실시예에서, 본원의 약학적 조성물은 경구투여용으로 제형화된다. 구체적 실시예에서, 약학적 조성물은 그래뉼, 그레인(grain), 비드 또는 펠렛 형태의 고형일 수 있는데, 실시예 10에 기재된 몇몇 라사길린 메실레이트 ER 펠렛에 대하여 보여진 바와 같이, 당해 기술 분야에서 알려진 통상적인 방법에 의해 이들을 혼합되여 캡슐이나 사켓에 충진되거나 정제로 압축될 수 있다. 예를 들어, 활성물질이 적어도 두 개의 분리된 층에 존재하는 정제, 즉 이중층 또는 다중충 정제로서, 층사이에 중간, 불활성 층, 예를 들어 하나 이상의 붕해제가 포함되는 층에 의해 층이 선택적으로 분리된 정제가 제공된다. 약학적 조성물은 반-고체 또는 액체 시스템일 수 있다.

일 실시예에서, 본원의 약학적 조성물은, 경구 투여용으로 제형화되었을 때, 단일체(monolithic) 매트릭스, 즉 별개의 크기와 모양을 가진 3차원적으로 안정된 매트릭스 물질을 함유하는 구조인 매트릭스; 이중층 또는 다중층 정제, 매트릭스 정제, 붕해정, 용정, 또는 츄어블 정제와 같은 정제; 또는 그래뉼, 그레인, 비드 또는 펠렛으로 충진된 캡슐 또는 사케의 형태로 제형화될 수 있다. 다른 실시예에서, 본원의 약학적 조성물은, 경구 투여용으로 제형화되는 경우, 폴리머가 분해됨에 따라 활성물질이 서서히 방출되는, 생분해성 폴리머에 근거한 데폿(depot) 시스템의 형태이다. 가장 흔한 부류의 생분해성 폴리머에는 젖산, 글리콜산, 또는 이들의 조합으로부터 제조되는, 가수분해되기 쉬운 폴리에스테르가 있다. 이들 특정 모노머로부터 제조되는 생분해성 폴리머의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니나, 폴리(D,L-락타이드) (PLA), 폴리글리코리드 (폴리글리콜 산; PGA), 및 코폴리머 폴리(D,L-락타이드-코-글리코리드) (PLGA)가 있다.

어느 특정 실시예에서, 본원은 상기에 정의된 약학적 조성물, 즉 프로파질아민 모이어티, 아미노인단 모이어티, 또는 프로파질아민 및 아미노인단 모이어티, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 활성 물질을 함유하는 약학적 조성물을 제공하는데, 상기 조성물은, USP 장비 1 (배스킷)에서 50 - 150 바람직하게는 100 rpm, 7.4 까지의 pH 바람직하게는 1.2 - 6.8, 37℃에서의 하기의 용해 프로파일을 가지고 있다.

USP 장비 1 (배스킷)에서 50 - 150, 바람직하게는 100 rpm, 7.4 까지의 pH 바람직하게는 1.2 - 6.8, 37℃에서 하기의 용해 프로파일을 가진 약학적 조성물이 바람직하다.

더욱 구체적 실시예에서, 상기 조성물에 함유되어 있는 활성물질은 N-프로파질-1-아미노인단; 이의 에난티오머, 즉 라사길린 또는 S-(-)-N-프로파질-1-아미노인단; 이의 대사물질, 특히 1-아미노인단; 이의 유사체, 또는 상기 언급한 임의의 물질의 약학적으로 허용되는 염이다. 더욱 상세한 실시에에서, 상기 조성물에 함유되어 있는 활성물질은 라사길린, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.

어느 특정 실시예에서, 본원의 약학적 조성물은, 투여시, Cmax가 낮아지고 및 변동 지수(index of fluctuation)가 작아지게 되어, 즉시 방출 제형과 비교했을 때 원치 않는 부작용이 적어지게 된다. 여기에서 사용된 "Cmax"라는 용어는 치료 약물의 최대 혈장 농도를 말하며; 여기에서 사용된 "변동 지수"라는 용어는, 약물 투여 후의 시간에 따른 약물의 혈장 농도 변동을 말한다. 라사길린의 원치 않는 부작용에는, 이에 제한되는 것은 아니나, 심한 알러지 반응(발진; 두드러기; 가려움증; 호흡 곤란; 가슴 뻐근함; 입, 얼굴, 입술 또는 혀의 부종); 흑변 또는 혈변; 혈뇨; 흐릿한 시야; 성기능 또는 성욕 변화; 흉통; 착란(confusion); 우울증; 동공 확대; 빠르거나 불규칙적인 심장박동; 열; 환각; 정좌불능(inability to sit still); 손 또는 발의 마비 또는 저림; 몸 한쪽의 무기력; 간질;빛에 대한 민감성; 심한 두통; 피부 변화;따갑고 뻑뻑한 목; 떨림(tremor); 생각 또는 보행 장애; 알 수 없는 오심 또는 구토;비정상적인 땀;시각 또는 언어 장애; 설사; 현기증; 졸음; 구갈; 플루 유사 증상; 두통; 관절통; 어지러움(lightheadedness); 불면; 소화불량; 및 코막힘이 포함된다.

다른 양태에서, 본원은 하기를 함유하는 방출 연장(ER) 펠렛을 제공한다:

(i) 불활성 펠렛 코어;

(ii) 상기 펠렛 코어에 코팅되어 있고, 프로파질아민 모이어티, 아미노인단 모이어티, 또는 프로파질아민 및 아미노인단 모이어티, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 함유하고, 선택적으로 결합제 및/또는 필름-형성 폴리머와 함께 혼합되거나, 나아가 선택적으로 활택제와 함께 혼합되는, 활성 물질을 포함하는 약물층;

(iii) 선택적으로 상기 약물층에 코팅된, 분리시키거나/보호하는 서브 코팅층;

(iv) 상기 약물층, 또는 만일 존재한다면 상기 서브 코팅층에 코팅된 방출 연장 코팅층.

본원의 ER 펠렛은 선택적으로 상기 약물층에 코팅된 분리시키거나/보호하는 서브 코팅층을 함유한다. 이 서브 코팅층의 역할은 활성 물질 층을 외부 ER층으로부터 분리시키고, 활성물질의 안정성에 영향을 미쳐 활성 약학적 요소(API) 분해 산물을 형성하게 하는 가능한 상호작용으로부터 보호하는 것이다. 일 실시예에서 서브 코팅층은 필름 형성 폴리머 및 선택적으로 활택제를 포함한다.

본원의 ER 펠렛은 외부 ER 코팅층을 함유하는데, 본 명세서에서 "기능성 층"이라 명명하며, 이는 약물층 또는 만일 존재한다면 서브 코팅층에 코팅된다.

일 실시예에서, ER 코팅층은 적어도 하나의 pH - 비의존적 폴리머, 즉 수분 팽창/ 수 불용성/소수성 폴리머를 함유하고, 선택적으로 포어(pore) 형성 물질을 함유하는데, 상기 방출 연장 펠렛은 인 비트로에서 pH-비의존적인 방출 특성을 지닌다. 다른 실시예에서, 기능성 층은 pH - 비의존적 폴리머, 포어 형성 물질로 작용하는 친수성 방출 조절 폴리머, 및 선택적으로 소수성 또는 친수성 가소제, 및/또는 활택제를 함유한다. 또다른 일 실시예에서, ER 코팅층은 pH-의존적 장용 코팅 폴리머 및, 방출 연장 펠렛이 산성 또는 생리학적 pH 즉 약 7.4 이하에서 거의 제로 오더(order)의 인 비트로 방출 특성을 갖는 pH-비의존적 폴리머의 혼합물을 포함한다.

약학적 목적으로 사용되는 결합제는, 당류 및, 천연 및 합성 폴리머와 같은 친수성 물질로, 접착성 및 응집성 성질을 지니고 있어 고형 제형을 제조하는데에 사용된다. 결합제의 역할은 파우더에 응집력을 부가함으로써 크기를 키우도록 도와주는 것이며, 그래뉼 및 정제가 되는데 필요한 접착력을 제공하게 된다. 비록 결합제가 이들 제형의 외양, 경도 및 마손도(friability)를 향상시키기는 하나, 활성물질의 붕해 또는 용출 속도에 영항을 미치고자 하는 것은 아니다. 과거부터 흔히 사용되어온 천연 유래 결합제에는 아카시아, 젤라틴, 전분 및 가수분해된 전분을 포함한다. 합성 유래 결합제가 이들 물질은 대체하게 되었는데, 이중 가장 중요한 것은 포비돈 및 다양한 셀룰로오즈 유도체이다. 본원의 ER 펠렛에 코팅되는 약물층에서 활성 물질과 혼합될 수 있는 결합제의 예로는, 이에 제한되지는 않으나, 폴리비닐 피롤리돈(PVP), 히드록시프로필메틸 셀룰로오즈(HPMC), 히드록시프로필 셀룰로오즈(HPC), 미세결정 셀룰로오즈, 및 이들의 조합을 포함한다. 결합제는 펠렛 전체 중량의 약 0.5% 내지 약 20%, 바람직하게는 약 0.5% 내지 약 10%의 함량을 차지한다.

여기에서 사용된 "필름 형성 폴리머"라는 용어는, 응집성 필름을 경화시킬 수 있는 폴리머를 말한다. 또한, 코팅에 필수적인 이들 폴리머의 물리적 성질은 코팅될 물질에 특정 점착성을 형성하거나 필름을 형성 할 수 있게하는 것이다. 필름 형성 폴리머의 예로는, 이에 제한되지 않으나, PVP, HPMC, HPC, 미세결정 셀룰로오즈 및 이들의 조합이 포함된다. 약물층 내의 필름 형성 폴리머는, 전체 약물층 중량의 약 90% 이하, 바람직하게는 전체 펠렛 중량의 약 0.5% 내지 약 20% 정도의 함량을 차지한다. 서브 코팅 층 내의 필름 형성 폴리머는 전체 서브 코팅층 중량의 약 100% 이하, 바람직하게는 전체 펠렛 중량의 약 0.5% 내지 약 10%의 함량을 차지한다.

활택제(glidants)는 통상 마찰 및 표면 전하를 감소시켜 파우더 및 그래뉼의 흐름성을 향상시키기 위하여 약학적 조성물에 첨가된다. 또한 코팅 과정동안 항 부착 (anti-tack) 물질로서 사용된다. 탈크 및 글리세릴 모노스테아레이트와 같은 특정 활택제는 항 부착 물질로서 코팅 제형화에 흔히 사용되는데, 더 낮은 제품 온도에서 부착 성질을 감소시켜준다. 콜로이드성 실리콘 디옥사이드같은 다른 활택제는, 정제화 및 캡슐화같은 수많은 과정에서, 작은 입자 크기 및 넓은 비표면적에 기인한 건조 파우더의 흐름 특성을 향상시키는데 사용된다. 활택제의 예로는 제한이 없으나 탈크, 특히 초미세 탈크, 콜로이드성 실리콘 디옥사이드, 글리세릴 모노스테아레이트, 및 이들의 조합을 포함한다.

약물층에 함유되었을 때 활택제는 전체 약물층 중량의 약 30% 이하, 바람직하게는 전체 펠렛 중량의 약 0.5% 내지 약 5%의 양을 차지한다. 서브 코팅층에 함유되었을 때 전체 서브 코팅층 중량의 약 10% 이하, 바람직하게는 전체 펠렛 중량의 약 0.5% 내지 약 5%의 양을 차지한다.

본원의 ER 펠렛 내에 함유될 수 있는 pH- 비의존성 폴리머의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니나. 에틸셀룰로오즈, 슈어리즈^®(Surelease^®), 유드라짓^® RL(폴리(에틸아크릴레이트, 메틸메타크릴레이트, 트리메틸아미노에틸 메타크릴레이트 클로라이드), 1:2:0.2), 유드라짓^® RS (폴리(에틸아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 트리메틸아미노에틸 메타크릴레이트 클로라이드 ), 1:2:0.1), 유드라짓^® NE(폴리 (에틸아크릴레이트, 메틸메타크릴레이트), 2:1)와 같은 아크릴 및 메타크릴릭 애시드 에스테르의 코폴리머, 이들의 조합이 포함된다. pH 비의존성 폴리머는 전체 펠렛 중량의 약 10% 내지 약 50%, 바람직하게는 약 10% 내지 약 30% 양을 차지한다.

본원의 ER 펠렛내에 함유될 수 있는 pH 의존성 장용 코팅 폴리머에는, 이에 제한되는 것은 아니나, 유드라짓^® S (폴리(메타크릴릭애시드, 메틸메타크릴레이트), 1:2), 유드라짓^® L 55 (폴리 (메타크릴릭애시드, 에틸아크릴레이트),1:1), 콜리코트^®(폴리(메타크릴릭애시드, 에틸아크릴레이트), 1:1), 히드록시프로필 메틸셀룰로오즈 프탈레이트(HPMCP), 알기네이트, 카르복시메틸셀룰로오즈, 및 이들의 조합이 포함된다. pH 의존성 장용 코팅 폴리머는 전체 펠렛 중량의 약 10% 내지 약 50%, 바람직하게는 약 10% 내지 약 30% 의 함량을 차지한다.

여기에서 사용된 "포어 형성 물질"은 신체 환경에서 용해되어, 매트릭스에 열린 포어를 형성하여, 활성 물질이 코팅층을 관통해 확산하는 속도를 증가시키는 물질을 말한다. 형성된 포어의 크기는, 어느 정도는, 사용되는 고체 입자 물질의 크기로 조절할 수 있다. 포어의 균일성을 위해, 입자 물질을 점차 미세한 메쉬(mesh) 시브(sieve)로 연속적으로 걸러네어 원하는 크기 범위의 입자를 생산할 수 있다. 본원의 ER 펠렛 내에 함유되는 포어 형성 물질은 무기물질 또는 유기 물질일 수 있는데, 예를 들어 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리에틸렌글리콜(PEG), HPMC, HPC, 메틸셀룰로오즈, 1,2-프로필렌 글리콜, 락토즈, 수크로즈, 탈크, 특히 초미세 탈크 및 이들의 조합이 포함된다. 포어 형성 물질은 전체 펠렛 중량의 약 0.1% 내지 약 20%, 바람직하게는 약 0.1% 내지 약 10% 양을 차지한다.

여기에서 사용된 "친수성 방출 조절 폴리머"란 용어는 수용성이면서 활성 물질의 방출을 조절하는 폴리머를 말한다. 그럼에도 불구하고, 일 실시예에서는, 본원의 ER 펠렛의 ER 코팅층 내에 함유된 친수성 방출 조절 폴리머가, 사실은, 포어 형성 물질로 작용한다. 친수성 방출 조절 폴리머의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니나, PVP, PEG, HPMC, HPC, 및 이들의 조합이 포함된다. 친수성 방출 조절 폴리머는 전체 펠렛 중량의 약 0.1% 내지 약 20%, 바람직하게는 약 0.1% 내지 약 10% 양을 차지한다.

여기에서 사용된 "가소제"에는, 본원의 ER 펠렛에 사용되는 폴리머를 연화시키거나 가소화시킬 수 있는 화합물 또는 화합물의 조합이 포함한다. ER 펠렛 코팅층을 제조하는 동안, 코팅 용액의 공정을 편리하게 하기 위해, 가소제는 사용된 폴리머 또는 폴리머 조합의 유리 전이 온도(연화점) 또는 녹는점을 낮추어 줄 수 있고; 상기 폴리머 또는 폴리머 조합의 평균 분자량을 크게할 수 있으며, 나아가 상기 폴리머 또는 폴리머 조합의 점성을 감소시킬 수 있다. 가소제의 예로는, 제한되진 않으나, 디부틸 세바케이트(dibutyl sebacate); 디부틸 프탈레이트; 트리아세틴 및 트리에틸시트레이트와 같은 시트레이트 에스테르; 프로필렌 글리콜;PEG, 폴리(프로필렌 글리콜), 및 폴리(에틸렌/프로필렌 글리콜)과 같은, 저분자량 폴리(알킬렌 옥시드); 및 이들의 조합을 포함한다. 가소제는 전체 펠렛 중량의 약 0.1% 내지 약 20%, 바람직하게는 약 0.1% 내지 약 10% 양을 차지한다.

본원의 ER 펠렛에 코팅된 약물층에는 상기에서 정의된 활성물질, 즉 프로파질아민 모이어티, 아미노인단 모이어티, 또는 프로파질아민 및 아미노인단 모이어티, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 임의의 활성물질이 포함될 수 있다. 구체적 실시예에서, 활성 물질은 N-프로파질-1-아미노인단, 이의 에난티오머, 이의 대사 물질, 이의 유사체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서 선택된다. 더욱 구체적 실시예에서, 활성 물질은 라사길린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.

본원의 ER 펠렛은 나아가 삼투압/긴장성(tonicity) 물질과 같은 불활성 성분을 포함할 수 있다. 이러한 물질은 통상, 박동성 약물 전달이 필요할 때, 시간-조절 붕해를 위해 사용된다. 상기 ER 펠렛의 제조에 사용되는 삼투성/긴장성 부형제에는, 이에 제한되는 것은 아니나, 소디움 클로라이드와 만니톨이 포함된다. ER 펠렛에 포함된 삼투성/긴장성 부형제는 전체 펠렛 중량의 약 20% 까지, 바람직하게는 약 0.5% 내지 약 10% 의 함량을 차지한다.

여기에서 예시화된 일 실시예에서, 예시된 ER 펠렛은, 불활성 펠렛 코어; 필름-형성 폴리머/결합제로서의 PVP 및 활택제로서의 초미세 탈크와 혼합된 활성 물질을 포함하는 약물층; 그리고 pH-비의존성 폴리머로서 에틸셀룰로오즈, 및 포어 형성 물질로서 PEG를 포함하는 ER 코팅층을 함유하며, 여기에서 상기 필름 형성 폴리머/결합제 양이 전체 약물층 중량의 90% 까지, 또는 전체 펠렛 중량의 약 0.5% 내지 약 20%를 차지하며; 상기 활택제의 양이 전체 약물층 중량의 30% 까지, 또는 전체 펠렛 중량의 약 0.1% 내지 약 10%를 차지하며; 상기 pH-비의존성 폴리머의 양이 전체 ER 코팅층 중량의 약 50% 내지 약 90%를 차지하거나, 또는 전체 펠렛 중량의 약 10% 내지 약 30%를 차지하고; 상기 포어 형성 물질의 양이 전체 ER 코팅층 중량의 약 1% 내지 약 20%, 또는 전체 펠렛 중량의 약 0.1% 내지 약 10%를 차지한다.

여기에 예시된 다른 구체적 실시예에서, 본원의 ER 펠렛은 불활성 펠렛 코어; 필름-형성 폴리머/결합제로서의 PVP 및 활택제로서의 초미세 탈크와 혼합된 활성 물질을 포함하는 약물층; 필름 형성 폴리머로서 PVP를 함유하는, 분리/보호 용 서브 코팅층; 및 pH-비의존성 폴리머로서 에틸셀룰로오즈, 및 포어 형성 물질로서 PEG, 및 활탁제로서 초미세 탈크를 함유하는 ER 코팅층을 포함하며, 상기 약물층 내의 상기 필름 형성 폴리머/결합제 양이 전체 약물층 중량의 90% 까지, 또는 전체 펠렛 중량의 약 0.5% 내지 약 20%를 차지하며; 상기 약물층 내의 상기 활택제의 양이 전체 약물층 중량의 30% 까지, 또는 전체 펠렛 중량의 약 0.1% 내지 약 10%를 차지하며;상기 서브 코팅층의 상기 필름 형성 폴리머의 양이 전체 서브 코팅층 중량의 약 100% 까지, 또는 전체 펠렛의 약 0.5% 내지 약 20%를 차지하며; 상기 pH-비의존성 폴리머의 양이 전체 ER 코팅층 중량의 약 50% 내지 약 90% 차지하거나, 또는 전체 펠렛 중량의 약 10% 내지 약 30%를 차지하고; 상기 포어 형성 물질의 양이 전체 ER 코팅층 중량의 약 1% 내지 약 20%, 또는 전체 펠렛 중량의 약 0.1% 내지 약 10%를 차지하며; 그리고 상기 ER 코팅층내의 상기 활택제의 양이 전체 ER 코팅층의 약 0.1% 내지 약 20%, 또는 전체 펠렛 중량의 약 0.1% 내지 약 10%를 차지한다.

또 다른 양태에서, 본원은 상기에서 정의된 ER 펠렛을 포함하는 경구용 약학적 조성물을 제공한다. 일 실시예에서, 상기 조성물내에 함유된 ER 펠렛은 하나 또는 그 이상의 적절한 부형제와 혼합되고 캡슐내로 충진되거나 또는 정제로 압축성형된다. 이러한 캡슐 또는 정제 제제는 당해 기술 분야에서 알려진 적절한 기술을 사용하여 수행할 수 있다.

상기 경구용 약학적 조성물의 제조에 사용될 수 있는 적절한 부형제는, 이에 제한되는 것은 아니나, 실리콘 디옥시드이고, 뿐만 아니라 상기에서 정의된 바와 같은 당해 기술 분야에서 알려진 다른 활택제도 포함된다.

정제 충진제는 정제 또는 캡슐의 크기대로 채우며, 생산하기에 알맞게 하고, 소비자가 복용하기에 편리하게 한다. 벌크(bulk) 부피를 증가시킴으로써, 충진제는 환자가 다루기에 적절한 부피를 가진 최종 산물을 만들 수 있도록 해준다. 좋은 충진제는 불활성이어야하며, 제형의 다른 요소와 양립 가능하여야하고, 비-흡습성이고, 비교적 저렴하고, 압축가능하며, 바람직하게는 무미이거나 맛이 좋아야 한다. 식물 셀룰로오즈(순수 식물 충진제)를 정제 또는 경성 젤라틴 캡술에 많이 사용한다. 이염기 칼슘 포스페이트는 또다른 널리 사용되는 정제 충진제이다. 다양한 식물성 지방 및 오일이 연성 젤라틴 캡술에 사용된다. 정제 충진제로는, 예를 들어 락토즈, 만니톨/파르텍^®(Parteck^®), 솔비톨, 스타치 및 이들의 조합이 있다.

습윤이 되었을 때 붕해제는 팽창되고 용해되어 정제가 소화기에서 분해되도록 하여, 활성 요소를 방출하여 흡수되도록 한다. 붕해제 유형에는 수분 흡수 촉진제(facilitator) 및 정제 분해(rupture) 촉진제(promotor)가 있다. 이들은, 정제가 수분과 접촉하였을 때, 재빨리 더 작은 조각으로 나누어, 용해를 촉진시킨다. 붕해제의 예로는 이에 제한되지 않으나, 가교된 폴리비닐피롤리돈(크로스포비돈), 소디움/칼슘 카르복시메틸 셀룰로오즈(CMC), 크로스카르멜로즈 소디움 저치환(low-substituted) 히드록시프로필 셀룰로오즈, 소디움 비카보네이트, 스타치, 소디움 스타치 글리콜레이트 및 이들의 조합이 포함된다.

윤활제(lubricant)는 정제 및 캡슐 제형에 소량 첨가되어 특정한 공정 특성을 향상시킨다. 특히, 이들 물질은 성분들이 서로 덩어리지는 것을 막아주고, 정제 펀치나 캡슐 충진 기계에 들러붙는 것을 막아준다. 윤활제는 또한 고체와 다이(die) 벽 사이의 마찰력을 낮추어, 정제 성형 및 방출이 될 수 있도록 해준다. 윤활제의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 글리세릴 베헤네이트(behenate), 스테아르산, 탈크, 징크 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 및 이들의 조합이 포함된다.

라사길린 및 그의 대사 물질 1-아미노인단과 관하여, 하기 실시예에서 나타나있는 바와 같이, 본원에 따른 약학적 조성물은 파킨슨 병 및 다른 신경퇴행성 질환 또는 상태뿐만 아니라 신경계 손상의 치료에도 유용한데, 상기 조성물내에 있는 활성요소가 이들 질환에 유용한 것으로 밝혀졌다. 이러한 신경퇴행성 질환 또는 상태에는, 이에 제한되는 것은 아니나, 알츠하이머 질병;정신자극제, 아편, 마취제 및 바르비트레이트류를 포함하는 약물의 금단현상; 우울증; 신 기능 및, 공간 학습 능력에 의해 밝혀진 인지 기능을 포함하는, 연령-의존성 퇴행; 인간 및 비-인간에게 있는 뇌하수체 의존성 쿠싱 질병; 인간 및 동물에서의 면역계 이상; 포유동물에서의 연령 의존성 체중 감소; 정신분열증; 유방암 및 뇌하수체암과 같은 암을 포함하는 다양한 종양 상태; 신경근육 및 신경퇴행성 질환; 치매 예를 들어 파킨슨 병 및 알츠하이머 병 유형의 치매, 혈관성 치매 및 루이바디 치매와 같은 노인성 치매; 과다 활동 증후군; 정서 장애; 주의력 결핍 장애; 과잉 행동 장애; 다발성 경화증; 및 뚜렛 신드롬이 있다. 특히 본원의 약학적 조성물에 의해 치료가능한 신경계 손상에는, 이에 제한되는 것은 아니나, 두부 외상 손상에 기인한 중추신경계 손상, 저산소증, 무산소증, 저혈당, 신경독성 손상, 허혈성 뇌졸중 및 트라우마 뿐만 아니라, 세포사멸 과정이 일어난 다른 신경 손상도 포함된다.

추가 양태에서, 본원은 상기에서 정의된 약학적 조성물을 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서의 신경계 손상 또는 신경퇴행성 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.

일 실시예에서 본원의 방법에 사용되는 약학적 조성물은 경구 투여용으로 제형화된다. 구체적 실시예에서, 본원의 방법은 상기에서 정의된 활성 물질이 방출 연장되도록 제형화된 경구용 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 보다 상세하게는, 활성물질에는 N-프로파질-1-아미노인단, 그의 에난티오머, 그의 대사 물질, 그의 유사체, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택되며, 바람직하게는 활성물질은 라사길린, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.

본원의 방법은 상기에서 정의된 바와 같은 임의의 신경퇴행성 질환 또는 신경계 손상의 치료에 사용될 수 있다. 구체적 실시예에서, 신경퇴행성 질환은 파킨슨 병 또는 알츠하이머 질병이며, 신경계 손상은 뇌졸중과 같은 급성 뇌 손상, 또는 외상형 뇌손상이다.

또 다른 측면에서, 본원은 상기에서 정의된 활성 물질, 즉 프로파질아민 모이어티, 아미노인단 모이어티, 또는 프로파질아민 및 아미노인단 모이어티를 포함하는 활성 물질, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 활성물질을 방출 연장 제형으로 제조하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 하기의 단계를 포함한다:

(i) 선택적으로 결합제 및/또는 활택제와 적절히 혼합된 상기 활성 물질을, 적절한 용매 시스템에 용해시켜 균질한 서스펜젼을 제조하는 단계;

(ii) (i)에서 얻은 서스펜젼 코트(coat)를 불활성 논퍼레일 씨드와 같은 불활성 펠렛에 적용하는 단계;

(iii) 선택적으로, (ii)에서 얻은 활성 물질이 탑재된 펠렛에, 절연/보호하는 서브 코팅층을 코팅하는 단계;

(iv) (ii) 또는 (iii)에서 얻은 펠렛에, 연장 방출 코팅층, 즉 상기 활성 물질의 방출 연장을 가능하게 하는 폴리머층을 코팅하여, 상기 연장 방출 제형을 얻는 단계; 및

(v) 선택적으로, (iv)에서 얻은 코팅된 펠렛을 적절한 부형제와 혼합하는 단계.

상기에서 정의된 활성 물질의 방출 연장 제형을 제조하기 위하여, 본원에 기재된 방법은 당해 기술 분야에 알려진 적절한 기술을 이용하여 수행할 수 있는데, 예를 들어 하기 실시예 부분에서 상세히 기술된 바와 같다. 일 실시예에서, 실시되는 경우 본원의 (iii) 및 (v) 뿐만 아니라, 하나 또는 그 이상의 (ii) 및 (iv) 단계를 유동층 처리기(fluid bed processor)을 이용하여 수행될 수 있다.

일 실시예에서, 본 방법에 의해 제조된 방출 연장 제형은 나아가 캡슐에 충진되거나 또는 정제로 압축성형될 수 있다.

본원은 하기 실시예에 의해 설명되어지나, 이에 제한되는 것은 아니다.

실시예

실험

파킨슨 병 모델

가능항 병리학적 기전에 대한 통찰력을 얻기 위하여, 파킨슨 병의 실험적 모델은 필요하며, 나아가 약리적이든 다른 것이든, 새로운 치료 전략을 개발하고 시험하는데에 필수적이다.

MPTP 마우스 모델

인간 뇌 부검 연구 및 동물모델에서 얻은 상당한 양의 생화학적 데이터는, 도파민 작동성 신경퇴행이 시작되는 흑질(substantia nigra)에서의 산화적 스트레스가 진행되고 있음을 시사한다. 비록 산화적 스트레스가 일차적인지 이차적 사건인지 알려지진 않았지만, 항산화 신경보호 약물을 개발하고자 신경퇴행 과정을 연구하는데, 신경독 MPTP(N-메틸-4-페닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘)으로 야기된 산화적 스트레스가 동물 모델에서 사용되었다.

MPTP는 뇌에서 모노아민 산화효소 (MAO)-B에 의하여 양전하 분자 MPP⁺(1-메틸-4-페닐피리디늄)로 전환되어, 흑질에서 특정 도파민 생산 신경을 죽임으로써 영장류에서 파킨슨병을 일으킨다. MPP⁺는 미토콘드리아에서 산화적 인산화를 방해하는 작용을 하여, ATP를 고갈시켜 세포 사멸을 일으킨다. 또한 카테콜아민의 합성을 저해하고, 도파민 및 심장 노르에피네프린 레벨을 감소시키고, 티로신 히드록시실아제를 불활성화시킨다.

6- OHDA 랫트 모델

파킨슨 모델에서, 카테콜아민 신경독 6-히드록시도파민 (6-OHDA)을 도입하여 주요한 발전을 이루게 되었다. 이 분자는 도파민 작동성 및 노르아드레날린성 신경 모두의 세포체 및 섬유안으로 수송되어, 신경 말단의 퇴행를 야기시키고, 또한 세포체 영역에 투여되었을 때 세포체에 영향을 미친다. 6-OHDA 신경독성은 미토콘드리아 호흡효소(체인 컴플렉스 I 및 IV)에 대한 강력한 저해 효과에 근거한다. 이 효소의 차단에 의한 대사 결핍 때문에, 신경은 더 이상 정상적인 생리학적 기능을 수행할 수 없고, 따라서 죽게 된다. 파킨슨 병에서 퇴행하는 것은 주로 도파민 작동성 흑질선상체(nigrostriatal) 경로이기 때문에, 흑질선상체 번들의 주요 원심성(efferent) 투사(projection)에 독소를 일방으로 주사함으로써, 6-OHDA에 의해 도파민 작동성 시스템이 손상되는 동물 모델이 개발되었다.

도파민 및 대사물질의 HPLC 분석을 위한 샘플 제조

OMNI 인터내셔널의 OMNI Tip 균질화 키트를 사용하여 500 ㎕의 균질화 버퍼(0.1M 과염소산, 0.02% EDTA 및 1% EtOH)에서 얼음상에서 선조체 조직(striatum tissue) 샘플을 균질화하였다(중간 속도, 5초 간격으로 10초간 3번). 균질현탁액을 5분간 음파처리한 후, 15,000 rpm, 4℃에서 15분간 원심분리하였다. 상층액을 새 튜브에 옮기고 도파민 함량은 HPLC로 분석하였다.

실시예 1. PD 의 MPTP 마우스 모델에서의 라사길린 - 프라미펙솔 조합에 대한 인 비보 연구

본 연구에서 각각 약 7 - 9마리 쥐로 이루어진 10개의 그룹을 표1과 같이 처치하였다. 특히 쥐에게 MPTP를 복강내 투여하여 파킨슨 질병 모델을 유도하였고, 파킨슨 질병의 초기단계를 치료하는 것으로 알려진 비-에르골라인(non-ergoline) 도파민 아고니스트인 프라미펙솔 일정 용량 및, 다양한 용량의 라사길린을 포함하는 약물 조합을 쥐에게 투여하였다. MPTP는 처음 5일 동안(0 - 4일) 매일 주사하였고, 약물 조합을 0 - 11일 동안 복강내 투여, 또는 서방성을 시뮬레이션하기 위해 ALZET 펌프(ALZET 마이크로-오스모틱 펌프, 0.25 ㎕/hr의 속도를 가진 1002 모델, DURECT 코퍼레이션, 쿠페르티노, USA)를 사용하여 투여하였다. 5-7 그룹은 MPTP 투여 30분 전에 약물조합을 투여하였고, 처음 5일 동안(0-4일)은 매일, 그리고 이후 기간동안(5-11일)은 각 투여일에 대략 동일한 시간에 약물을 투여하였다. ALZET 폄프는 처음 MPTP 투여전 15-17시간에 복강내에 이식해 넣었고(8-10 그룹), 투약 기간동안 펌프에 의해 적용된 총 약물량은 복강내투여 그룹의 총량과 동일하였다. 대조군은 식염수를 주사한 처리되지 않은 나이브 쥐 및 식염수를 주사한 MPTP-투여된 쥐이다.

투여전 및 투약기간동안 매일 체중을 측정하였고, 개개의 체중 변화를 계산하였다. 전 연구기간동안 1주일에 2번씩 임상적 신호를 기록하였다. 연구가 끝나는 12일째에는, 모든 동물들을 CO₂ 질식시켜 안락사시켰다. 뇌를 재빨리 제거하여, 냉장된 플레이트로 옮기고,해부하였다. 왼쪽과 오른쪽 선조체는 제거되었고, 무게를 재고, 액체 질소로 즉시 냉동(snap-frozen)하고, 다음 단계에 들어갈 때까지 -70℃에서 보관하였다. 실험란에 기재된 바와 같이 HPLC 분석을 위해 선조체 조직 샘플을 제조하였다.

표 1. 그룹 할당
그룹	치료(매일)	투여경로
1 (n=8)	식염수+식염수	식염수-IP
2 (n=8)	식염수+ALZET 펌프 식염수	식염수-IP; ALZET 펌프
3 (n=7)	MPTP-HCL (40 mg/kg)+식염수	MPTP+식염수-IP
4 (n=6)	MPTP-HCL (40 mg/kg)+ALZET 펌프 식염수	MPTP-IP; 식염수-ALZET 펌프
5 (n=5)	MPTP-HCL (40 mg/kg)+ 식염수 주사 중[라사길린 (0.1 mg/Kg)+프라미펙솔 (0.5 mg/Kg)]	MPTP+약물-IP
6 (n=9)	MPTP-HCL (40 mg/kg)+ 식염수 주사 중[라사길린 (0.12 mg/Kg)+프라미펙솔 (0.5 mg/Kg)]	MPTP+약물-IP
7 (n=9)	MPTP-HCL (40 mg/kg)+ 식염수 주사 중[라사길린 (0.15 mg/Kg)+프라미펙솔 (0.5 mg/Kg)]	MPTP+약물-IP
8 (n=9)	MPTP-HCL (40 mg/kg)+ [라사길린 (0.1 mg/Kg)+ALZET 펌프의 식염수 중 프라미펙솔 (0.5 mg/Kg)]	MPTP-IP; 약물-ALZET 펌프
9 (n=8)	MPTP-HCL (40 mg/kg)+ [라사길린 (0.12 mg/Kg)+ALZET 펌프의 식염수 중 프라미펙솔 (0.5 mg/Kg)]	MPTP-IP; 약물-ALZET 펌프
10 (n=9)	MPTP-HCL (40 mg/kg)+ [라사길린 (0.15 mg/Kg)+ ALZET 펌프의 식염수 중 프라미펙솔 (0.5 mg/Kg)]	MPTP-IP; 약물-ALZET 펌프

* 괄호안의 숫자는 실험 종료시 쥐의 수이다.

도 1에 나타난 바와 같이, 세 개의 라사길린 + 프라미펙솔 조합을 IP로 투여하였을 때, 쥐의 도파민 레벨에 미치는 영향은 실질적으로 동일하였고, 나이브 쥐와 비교하여 대략 60% 정도 까지 도파민 함량이 증가하였다. 그러나, 세 개의 조합을 ALZET 펌프를 이용하여 동일한 양을 24시간에 걸쳐 서방형(SR)으로 투여하였을 때, 중요한 용량 반응성이 나타났는데, 라사길린 용량의 증가에 따라 도파민 레벨이 증가하였다. 프라미펙솔의 양은 모든 조합에서 동일하므로, 관찰된 효과는 라사길린의 증가에 기인한 것이고, 이는 MPTP-투여된 쥐 뇌에서의 도파민 레벨에 있어 즉시 방출과 비교하여 서방형 투여가 매우 유익한 영향을 미친다는 것을 가리킨다.

실시예 2. PD 의 MPTP -마우스 모델에서의, 라사길린 대사체인 아미노인단의 인 비보 연구

모든 실험에서, 20 +/-1 g 무게의 C57B1/6 수컷 쥐를 사용하였다(그룹당 10마리). 5일간 일일 40 mg/kg의 복용량의 MPTP를 IP주사로 투여하였다. 대조군은 식염주를 주사한 처리되지않은 나이브 쥐 및 식염수를 주사한 MPTP 처리된 쥐이다. 매일 IP주사에 의하거나 또는 이식된 IP인 ALZET 펌프를 사용한 서방형으로 12일 동안 아미노인단을 투여하였다. 실험 마지막에 쥐에서 얻은 왼쪽 및 오른쪽 선구체에서의 도파민 및 그의 대사체(디히드록시페닐아세트산 및 호모발린산)를 측정함으로써 상기 투여의 효과를 평가하였다. 실험에 기재된 바와 같이 HPLC를 위하여 선조체 조직 샘플을 준비하였다.

도 2에 나타난 바와 같이, MPTP 처리에 의해, 도파민 레벨이 대조군 나이브 쥐와 비교하여 90% 이상 고갈되었다. 매체(식염수)처리된 쥐 또는 매일 IP 주사로 동일 약물을 투여한 쥐와 비교하면, ALZET 펌프를 이용하여 서방형(SR)으로 라사길린 대사체인 아미노인단을 투여하였을 때 도파민 레벨이 상당히 회복되었다.

실시예 3. PD 의 6- OHDA 랫트 모델에서의 라사길린의 인 비보 연구

6-OHDA에 의한 내측전뇌속(Medial Forebrain Bundle, MFB)의 한쪽의(unilateral) 병소는 흑질 경로의 도파민 작동성 뉴우런을 한쪽만 손상시키게되어, 랫트의 운동(motor behavior)에 불균형이 일어나게 된다. 병변이 생긴 쥐에게 도파민 시스템에 작용하는 약물을 투여하였을 때, 쥐들은 활발한 회전거동(rotational behavior)을 보여준다. 더욱 상세하게는, DA-방출 물질인 D-암페타민을 투여하면 병소가 없는 흑질 투사에 치우치는 도파민 불균형이 일어나고 따라서 시계방향 회전을 하게된다. 상기 처리로 인해 더 많은 DA가 생겨나고, 그리하여 CW 회전이 더 많을 것으로 예상된다. 약물이 유도한 회전을, 랫트 몸통에 부착된 회전고리( swivel ) 및 회전 볼로 구성된 자동 회전측정기(rotometer)를 사용하여 측정하였다.

실시예 1-2에 나타난 결과에 더하여, PD의 MPTP 마우스 모델에서 도파민 함량의 생화학적 종점(endpoint)에 대한, 라사길린 또는 그의 대사체인 아미노인단의 서방형(SR)투여의 명백한 장점을 조사하기 위하여,본 연구에서 행동 종점(behavioral endpoint)에 대한 라시길린 SR 투여의 치료적 효과를 6-OHDA 랫트 PD 모델을 사용하여 테스트하였다.

250 - 300 g의 다자란 수컷 스프래그-다우리(Sprague-Dawley) 랫트의 중간 전뇌속(middle forebrain bundle, MFB)에 6-OHDA로 병변을 유발하였다. 랫트는 0.1 ml/100 g의 케타민-자일라진(Ketamine-Xylazine)(85:15)로 마취시키고, 입체정위기구(stereotaxic apparatus)에 올렸다. 하기 입체정위 좌표(coordinate)에 따라 6-OHDA를 한쪽의 MFB에 주사하였다: AP-2.8 mm, 브레그마(bregma)로부터 상대적으로 ML-2 mm, 및 두라(Dura)로부터 상대적으로 DV-9. 주사 펌프 및 해밀톤 마이크로실린지를 사용하여 주입 속도는 1㎕ /min이었다. 주입후 마이크로실린지는 주입 부위에 5분간 방치하였고, 구멍은 골랍(bone wax)으로 메꾸었다.

동일 양의 라사길린을, 28일간 매일 IP 주사로 투여하거나(6-OHDA 투여 7일전에 시작하여 투여후 21일동안), 또는 6-OHDA 투여 7일전부터 추가 21일간의 총 28일간 이식된 ALZET 펌프를 사용하여 매일 24시간동안 일정한 속도로 투여하였다. 두 경우 모두에서 처치 후 랫트를 죽이기전에 10일간 약물 세척(washout)을 하였다. 연구 마지막, 즉 6-OHDA 투여 후 32일에, 회전 측정기를 사용하여 암페타임으로 유도된 운동 불균형(motor asymmetry)을 측정하였다. 암페타민은 도파민 방출 물질이며 따라서 6-OHDA 투여후 생존하여 기능할 수 있는 도파민 작동성 뉴우런(DAegic)의 수에 좌우된다. 암페타민을 1.5 mg/kg의 단일 용량으로 IP 주사하였고, 60분간 회전을 회전 측정기에 기록하였다.

도 3에 나타난 바와 같이, 매일 IP 주사에 의한 즉시 방출(IR) 라사길린으로 처리된 쥐와 비교하여 ALZET 펌프를 사용하여 서서히 방출된(SR) 라사길린으로 처리된 것에서, 반시계방향 회전을 뺀 후의 시계방향 회전(CW-CCW)인 순 회전수가 유의하게 향상되었다.

실시예 4-6. 서브 코팅없는 , 라사길린 연장 방출 코팅 펠렛

표2에 나타난 조성물을 가지는, 서브 코팅이 없는 라사길린 메실레이트 방출 연장(ER) 펠렛을 제조하였다. 특히, 약물층을 제조하기 위하여, 포비돈 USP (PVP K29/32)을 증류수 및 96% 에탄올 혼합물에 용해시키고, 그후 라사길린 메실레이트를 만들어진 용액에 용해시켰다. 초미세 탈크를 만들어진 용액에 첨가하여 분산시켜 균질한 서스펜젼을 형성시켰고, 그 후 유동층 코팅기를 사용하여 600 - 710 ㎛의 슈가스피어에 코팅시켰다. 아세톤 및 96% 에탄올 혼합물에 에소셀 45 cps(에틸셀룰로오즈; 방출 조절 폴리머)를 용해시킴으로써 기능적 코팅 서스펜젼을 제조하였고, 그후 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 4000을 증류수에 용해하여 상기 용액에 첨가하였다. 얻어진 서스펜젼을 유동층 코팅기를 사용하여 얻어진 서스펜젼으로 약물 탑재된 펠렛을 코팅하였다.

표 2 라사길린 메실레이트 ER 코팅된 펠렛
성분	Mg /캡슐
코어-약물 층의 코팅된 펠렛
에탄올 96%	-
증류수	-
라사길린 메실레이트	1.0
PVP K29/32	8.0
탈크 입자가 매우 고움	1.0
슈가 스피어 600-710 μm	90.0
총 코어 중량	100.0
기능성 코팅 ( ER 코팅 )
	실시예 4 15% ER	실시예 5 22% ER	실시예 6 28% ER
아세톤	-	-	-
에탄올 96%	-	-	-
증류수	-	-	-
에토셀 45 cps	13.9	20.3	25.8
PEG 4000	1.1	1.7	2.1
총	115.0	122.0	127.9

하기 조건하에서 다양한 ER 코팅된 펠렛의 용해 프로파일을 평가하였다: 100 rpm의 스핀들 회전 속도 및 37℃ 온도에서 USP 어페러터스 1을 사용하여 용해 매질(900ml의 장액 용액, IFS, pH 6.8)에서 교반하였다. 용해 프로파일은 표3 및 도4에 나타나있다.

표 3 실시예 4-6의 라사길린 메실레이트 ER 코팅된 펠렛의 IFS 완충액 중에서의 생체외 용해 데이터
시간 ( hrs )	용해 %
시간 ( hrs )	실시예 4	실시예 5	실시예 6
0	0	0	0
1	5	1	1
2	28	9	9
4	53	36	25
6	65	53	40
8	74	53	51
12	84	74	62
24	97	89	81

실시예 7-8. 서브코팅이 있는, 라사길린 방출 연장 코팅 펠렛

표4에 기재된 조성물을 가진 서브 코팅이 있는 라사길린 메실레이트 ER 펠렛을 제조하였다. 특히, 약물층을 제조하기 위하여, 포비돈(PVP K25)을 증류수 및 96% 에탄올 혼합물에 용해시키고, 여기에 라사길린 메실레이트를 용해시켰다. 초미세 탈크를 상기 용액에 첨가하여 분산시켜 균질한 서스펜젼을 만들었고, 그후 유동층 코팅기를 사용하여 600 - 710 ㎛의 슈가스피어에 코팅시켰다. 서브 코팅 용액은 PVP K25를 증류수 및 96% 에탄올 혼합물에 용해시키고, 유동층 코팅기를 사용하여 약물 탑재된 펠렛에 얻어진 용액을 코팅하였다. 아세톤 및 96% 에탄올 혼합물에 에소셀 45 cps를 용해시켜 기능성 코팅 서스펜젼을 제조하고, PEG 3000을 증류수에 용해하여 상기 용액에 첨가하였다. 만들어진 용액에 초미세 탈크를 첨가하여 분산시켜 균질한 서스펜젼을 형성시키고, 그 후 유동층 코팅기를 사용하여 서브 코팅 펠렛에 코팅하였다. 라사길린 ER 펠렛과 에어로실 200의 건조 믹스를 텀블러 빈 블렌더(Tumbler Bin Blender)를 사용하여 제조하였다.

실시예 4-6에서 사용된 조건하에 다양한 ER 코팅된 펠렛의 용해 프로파일을 평가하였으며, 표 5 및 도 5에 기재되어 있다. 실시예 7의 라사길린 메실레이트 ER 코팅 펠렛(15% ER)의, (i) 장내 상태를 모방한 IFS 버퍼(pH 6.8); (ii) 빈 위장내 상태를 모방한 GFS 버퍼(pH 1.2); (iii) 2시간동안 GFS 버퍼내, 그리고 난 후 추가 20시간동안 IFS 버퍼; 그리고 (iv) 음식이 가득찬 위장을 모방한 아세테이트 버퍼(pH 4.5)에서의 인 비트로 용해 데이터는 도 6에 나타나 있다. 동일한 ER 코팅 펠렛의 IFS 버퍼 내의 0시(생산 직후)의 안정성 데이터, 가속 안정성 조건(40℃ 및 75% 습도)에서 1달 후, 그리고 동일한 가속 조건에서의 2 달 후 및 3 달 후의 인 비트로 안정성 데이터는 도 7에 나타나 있다.

표 4 서브 코팅을 갖는 라사길린 메실레이트 ER 코팅된 펠렛
성분	Mg /캡슐
코어 - 약물 layered 코팅된 펠렛
에탄올 96%	-
증류수	-
라사길린 메실레이트	1.0
PVP K25	8.0
탈크 입자가 매우 고움	1.0
슈가 스피어 600-710μm	90.0
총 코어 중량	100.0
코어 - 서브 코팅된 펠렛
증류수	-
에탄올 96%	-
PVP K25	3.0
총 SC 코어 weight	103.0
기능성 코팅 ( ER 코팅)
	실시예 7 15% ER	실시예 8 18% ER
아세톤	-	-
에탄올 96%	-	-
증류수	-	-
에토셀 45 cps	13.90	16.68
PEG 3000	0.78	0.93
탈크 입자가 매우 고움	0.78	0.93
총 ER 펠렛 weight	118.45	121.54
건조 혼합
Aerosil 200	0.22	0.11
총	118.67	121.65

표 5 실시예 7-8의 라사길린 메실레이트 ER 코팅된 펠렛의 IFS 완충액 중에서의 생체외 용해 데이터
시간 ( hrs )	용해 %
시간 ( hrs )	실시예 7	실시예 8
0	0	0
1	5	3
2	25	14
4	45	37
6	59	52
8	67	61
10	74	66
12	78	71
16	79	76
20	86	81
24	87	85

실시예 9. 서브 코팅이 있는 라사길린 방출 연장 caps

표 6의 조성을 가진 서브 코팅이 있는 라사길린 메실레이트 ER 펠렛은 실시예 7-8에 기재된 바와 같이 제조되었다; 건조 믹스를 제조하기 위하여 에어로실 200 대신 콜로이드성 실리콘 디옥시드가 사용되었다. 제조된 이들 ER 코팅 펠렛의 용해 프로파일은 실시예 4-8에 사용된 조건하에 평가되었으며, 표7 및 도8에 기재되어 있다.

표 6 서브 코팅을 갖는 라사길린 메실레이트 ER 코팅된 펠렛
성분	Mg /캡슐 27% ER
코어 - 약물 층을 갖는 코팅된 펠렛
에탄올 96%	-
증류수	-
라사길린 메실레이트	1.59
PVP K25	12.60
탈크 입자가 매우 고움	1.56
슈가 스피어 600-710μm	141.73
총 코어 중량	157.48
코어 - 서브 코팅된 펠렛
증류수	-
에탄올 96%	-
PVP K25	4.72
총 SC 코어 weight	162.2
기능성 코팅 ( ER 코팅)
아세톤	-
에탄올 96%	-
증류수	-
에토셀 45 cps	39.42
PEG 3000	2.19
탈크 입자가 매우 고움	2.19
총 ER 펠렛 weight	206.0
건조 혼합
실리콘다이옥사이드 콜로이드성	0.61
총	206.61

표 7 실시예 9의 라사길린 메실레이트 ER 코팅된 펠렛의 IFS 완충액 중에서의 생체외 용해 데이터
시간 ( hrs )	용해 %
0	0
2	9.6
6	45.1
12	65.1
24	77.7

실시예 10. 서브코팅이 있거나/없는 라사길린 연장 방출 코팅 펠렛

추가의, 서브코팅이 있는 또는 없는 라사길린 메실레이트 ER 펠렛은, 표 8-12에 기재된 조성을 가지고 있으며, 실시예 4-9에 기재된 절차에 따라 제조될 수 있다. 본 실시예에 포함된 표 각각에 인용된 각주는 표16 하단에 나타나있다.

표 8 라사길린 메실레이트 0.2 mg ER 캡슐 ( pH 비의존성 제형)
성분	범위	비고
활성 성분 - 약물 층
라사길린 메실레이트 0.2 mg	0.1-5.0%¹	약물 물질/ API
하이드록시프로필 셀룰로스 (HPC)	5-10%	결합제³
탈크	2-5%	활택제⁴
슈가 스피어/ 미세결정 셀룰로스 펠렛	50-80%	코어
정제수
에탄올
서브 코팅 (선택사항) 메틸
하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC)	2-5%	필름형성 폴리머⁵
정제수
에탄올
코팅 - 기능성 필름코팅
에틸 셀룰로스 (4-100 cps)	5-25%	pH-의존성 폴리머⁶
HPC	1-12%	포어 형성제⁷
PEG 400	0.5-3%	가소제⁸
탈크	0.5-3%	활택제⁴
에탄올
캡슐 쉘
젤 caps / HPMC caps

표 9 라사길린 메실레이트 0.2 mg ER 캡슐 (박동성 약물 전달 pH 비의존성 제형)
성분	범위	비고
활성 성분 - 약물 층
라사길린 메실레이트 0.2 mg	0.1-5.0%¹	약물 물질 / API
PVP K-30 (Povidone)	3-8%	결합제³
Sodium chloride	5-20%	삼투압제²
탈크	2-5%	활택제⁴
슈가 스피어/ 미세결정 셀룰로스 펠렛	50-80%	코어
정제수
에탄올
코팅 - 기능성 필름코팅
에틸 셀룰로스 (4-100 cps)	5-25%	pH-비의존성 폴리머⁶
PEG 400	0.5-3%	가소제 ⁸
탈크	0.5-3%	활택제⁴
에탄올
정제수
캡슐 쉘
젤 caps / HPMC caps

표 10 라사길린 메실레이트 5 mg ER 캡슐 ( pH -의존성과 pH - 비의존성 폴리 머 제형의 조합)
성분	범위	비고
활성 성분 - 약물 층
라사길린 메실레이트 0.2 mg	0.1-5.0%¹	약물 물질 / API
HPC	5-10%	결합제³
탈크	2-5%	활택제⁴
슈가 스피어/ 미세결정 셀룰로스 펠렛	50-80%	코어
정제수
에탄올
서브 코팅 (선택사항)
HPMC	2-5%	필름형성 폴리머⁵
정제수
에탄올
코팅 - 기능성 필름코팅
에틸 셀룰로스	5-25%	pH-비의존성 폴리머⁶
Eudragit^®L 55	1-12%	pH-의존성 장용 코팅 폴리머⁹
PEG 3000	1-12%	포어 형성제⁷; 가소제⁸
Dibutyl sebacate (DBS)	0.5-3%	가소제⁸
탈크	0.5-3%	활택제⁴
에탄올
캡슐 쉘
젤 caps / HPMC caps

표 11 라사길린 메실레이트 5 mg 다단계 ( IR + ER ) 방출 제형 ^*
성분	범위		비고
	IR 코어	ER 코어
단계 1: 활성 성분 - 약물 층
라사길린 메실레이트 5 mg	0.1-5.0%¹	0.1-5.0%	약물 물질 / API
HPC	5-10%	5-10%	결합제³
탈크	2-5%	2-5%	활택제⁴
슈가 스피어/ 미세결정 셀룰로스 펠렛	60-90%	50-80%	코어
정제수
에탄올
단계 2: 서브 코팅 (선택사항)
HPMC	4-10%	2-5%	필름형성 폴리머⁵
정제수
에탄올
서브 랏트 1: 즉시 방출 ( IR ) - 건조 혼합 (단계 4)으로 진행 서브 랏트 2: ER 코팅된 펠렛 - 단계 3로 진행
단계 3: ER 코팅 - 기능성 필름코팅			5-95% of the batch
에틸 셀룰로스 (4-100 cps)	NA	5-25%	pH-비의존성 폴리머⁶
HPC	NA	1-12%	포어 형성제⁷
PEG 400	NA	0.5-3%	가소제⁸
DBS	NA	0.5-3%	가소제⁸
탈크	NA	0.5-3%	활택제⁴
단계 4: 건조 혼합
라사길린 top 코팅된 펠렛 (0.25-4.75 mg에 해당) - 서브 랏트 1 - IR
라사길린 ER 코팅된 펠렛 (0.25-4.75 mg에 해당) - 서브 랏트 2 -ER
단계 5: 캡슐 쉘
젤 caps / HPMC caps

* 두 가지 종류의 비드 대신에, 다단계 방출 입자가 균질한 집단으로 제조될 수 있다: 슈가 구형 위의 약물층 (0.25-4.75 mg) 또는 임의의 기타 불활성 코어 (단계 1) -> 서브 코팅 (단계 2) -> ER 코팅 (단계 3) -> 부가적 약물 층 (0.25-4.75 mg) -> 최외각 코팅 (2단계의 경우와 같음) -> 캡슐 쉘/.

표 12 라사길린 메실레이트 0.2 mg ER 캡슐 ( pH -의존성 폴리머 ; pH - 비의존성 폴리머 ; 또는 pH -의존성 및 pH - 비의존성 폴리머 제형의 조합)
성분	범위	비고
활성 코어 (모든 성분은 함께 혼합하여 "습윤 매스"를 생성하였고, 이는 이어 압출되고, 구상화되고 건조되고 (FBD), 서브코팅 단계로 진행되기 전에 채로 친다.
라사길린 메실레이트 0.2 mg	0.1-5.0%¹	약물 물질 / API
HPC		결합제³
전분	20-40%	충진제¹⁰
미세결정 셀룰로스	20-40%	충진제¹⁰
정제수
에탄올
서브 코팅 (선택사항)
HPMC	2-5%	필름형성 폴리머⁵
정제수
에탄올
코팅 - 기능성 필름코팅
에틸 셀룰로스	5-25%	pH-비의존성 폴리머⁶
PEG	1-15%	포어 형성제⁷; 가소제⁸
탈크	0.5-3%	활택제⁴
에탄올
캡슐 쉘
젤 caps / HPMC caps

상기 표 2, 4, 및 6에 기재된 라사길린 메실레이트 제형뿐만 아니라, 표 8-12에 기재된 것도 정제로 압축될 수 있으며 또한 라사길린 ER 코팅 정제로 압축될 수 있다. 이를 위하여, 라사길린 ER 코팅 펠렛은 추가의 부형제와 함께 건조 혼합하여 균질한 블렌드가 되고, 이후 상층 (top)/코스메틱/비 기능적 코팅층으로 코팅된 정제로 압축될 수 있다( 표 13 참조).

표 13. 라사길린 메실레이트 0.2 mg ER 코팅된 정제
성분	범위	비고
라사길린 1 mg ER 정제
라사길린 메실레이트 0.2 mg ER 코팅된 펠렛	20-70%	표 8-11
실리콘다이옥사이드	1-10%	활택제⁴
미세결정 셀룰로스 (Avicel)	20-70%	충진제/희석제¹⁰;붕해제¹ ¹
마그네슘 스테아레이트	0.1-1.5%	윤활제¹²
라사길린 1 mg ER 코팅된 정제 화장코팅
Opadry (HPMC 기재의 코팅 물질l)	3-5%	코즈메틱/상층/수분막 코팅용 혼합 부형제
정제수
에탄올

표 14는, 습윤 그래뉼로부터 제조되고, 건조되고, 분쇄되고, 건조혼합되고, 정제화되고, 최종적으로 ER 코트로 코팅된 0.2 mg 라사길린 ER 코팅정 제형을 보여준다.

표 14. 라사길린 메실레이트 0.2 mg ER 코팅된 정제
성분	범위	비고
라사길린 1 mg 정제
라사길린 메실레이트 0.2 mg	0.1-5.0%¹	약물 물질
HPMC	5-10%	결합제³
미리 젤라틴화된 전분	30-50%	충진제/희석제¹⁰;붕해제¹¹
실리콘다이옥사이드	0.5-3%	활택제⁴
미세결정 셀룰로스 (Avicel)	30-50%	충진제/희석제¹⁰;붕해제¹¹
마그네슘 스테아레이트	0.1-1.5%	윤활제¹²
라사길린 1 mg ER 코팅된 정제
에틸 셀룰로스	5-15%	pH-비의존성 폴리머⁶
Opadry	1-5%	포어 형성제⁷
탈크	0.5-3%	활택제⁴
정제수
에탄올

표 15는 제어 방출 폴리머를 포함한 습윤 그래뉼로부터 제조되고, 건조되고, 분쇄되고, 건조혼합되고, 정제화되고, 최종적으로 탑 코팅으로 코팅된 0.2 mg 라사길린 ER 코팅정 제형을 보여준다.

표 15. 라사길린 메실레이트 0.2 mg ER 코팅된 정제
성분	범위	비고
라사길린 1 mg 정제
라사길린 메실레이트 0.2 mg	0.1-5.0%¹	약물 물질
HPMC	30-70%	결합제³
전분	10-40%	충진제/희석제¹⁰;붕해제¹¹
에틸 셀룰로스	10-40%	pH-비의존성 폴리머⁶
마그네슘 스테아레이트	0.1-1.5%	윤활제¹²
라사길린 1 mg ER 코팅된 정제
Opadry	3-5%	코즈메틱/최외각/수분막 코팅용 혼합 부형제
정제수
에탄올

표 16은 습윤 그래뉼로부터 제조되고, 건조되고, 분쇄되고, 건조혼합되고, 이중층으로 정제화되고, 최종적으로 탑 코팅으로 코팅된 5 mg 라사길린 ER 코팅정 제형을 보여준다.

표 16. 라사길린 메실레이트 5 mg ER 코팅된 정제
성분	범위	비고
라사길린 0.25-4.75 mg IR 층
라사길린 메실레이트 5 mg	0.1-5.0%¹	약물 물질
전분	50-90%	충진제/희석제¹⁰;붕해제¹¹
미세결정 셀룰로스	10-40%	충진제/희석제¹⁰;붕해제¹¹
PVP	1-5%	결합제³
마그네슘 스테아레이트	0.5-1.5%	윤활제¹²
라사길린 0.25-4.75 mg ER 층
라사길린 메실레이트 5 mg	0.1-5.0%¹	약물 물질
전분	10-30%	충진제/희석제¹⁰; 붕해제¹¹
에틸 셀룰로스	10-30%	pH-비의존성 폴리머⁶
HPMC	40-80%	결합제³
마그네슘 스테아레이트	0.5-1.5%	윤활제¹²
이중층 정제 기계를 사용한 이중 층( bi -층) 정제 압축
라사길린 5 mg ER 코팅된 정제
Opadry	3-5%	코즈메틱/상층/수분막 코팅용 혼합 부형제
정제수
에탄올

¹ 제형은0.2-5 mg of 라사길린 메실레이트를 포함할 수 있다.

² 삼투압제에 부가하여, 또는 이 대신에 pH-의존성 폴리머가 부가적으로 포함되어 박동성 약물 방출 제형을 제조할 수 있다.

³ 대안적 결합제로는 예를 들면 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 포비돈 (PVP), 미세결정 셀룰로스 및 상기 결합제의 조합을 포함한다.

⁴ Alternative 대안적 활택제는 예를 들면 콜로이드성 실리콘 디옥사이드, 글리세릴 모노스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트 및 상기 활택제의 조합을 포함한다.

⁵ 대안적 필름 형성 폴리머는 예를 들면, HPMC, PVP, 미세결정 셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 및 상기 필름형성 폴리머의 조합을 포함한다.

⁶ 대안적 pH-비의존성 폴리머는 예를 들면 Surelease^®, Eudragit^®RL, Eudragit^®RS, Eudragit^®NE, 및 상기 폴리머의 조합을 포함한다.

⁷ 대안적 포어 형성제는 예를 들면, HPMC, PVP, PEG, 및 상기 포어 형성제의 조합을 포함한다.

⁸ 대안적 가소제는 예를 들면 디부틸 세바케이트/프탈레이트, 트리아세틴, 트리에틸 시트레이트, 및 상기 가소제의 조합을 포함한다.

⁹ 대안적 pH-의존적 장용 코팅 폴리머는 예를 들면 Eudragit^®S, Kollicoat^®, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트(HPMCP), 및 상기 물질의 조합을 포함한다.

¹⁰ 대안적 정제 충진제는 예를 들면 락토스, 만니톨/Parteck^®, 솔비톨, 스타치 및 상기 정제 충진제의 조합을 포함한다.

¹¹ 대안적 붕해제는 예를 들면 소디움/칼슘 CMC, 크로스포비돈, 크로스카르멜로스 소디움 하이드록시프로필 셀룰로스 (저 치환), 소디움 바이카보네이트, 스타치, 소디움 스타치 글리콜레이트, 및 상기 붕해제의 조합을 포함한다.

¹² 대안적 상기 윤활제는 예를 들면 글리세릴 베헤네이트, 스테아르산, 탈크, 징크 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 및 상기 윤활제의 조합을 포함한다.

실시예 11. 위장관의 다양한 부분으로부터의 라사길린의 흡수

약물은 위장관의 다양한 부분에서 서로 달리 흡수된다. 경구 투여용 24시간 서방형 제품을 디자인하기 위하여, 전체 시간을 통하여 즉 위장관의 모든 부분에서 약물이 흡수되는 것이 필요하다. 대부분의 약물이 십이지장부터 잘 흡수된다고 알려져있다; 그러나 많은 약물은 결장에서는 잘 흡수되지 않는다. 몸에서 배출되기 전에 약물은 상당한 시간 동안 결장에 머무르기 때문에, 효율적으로 방출 프로파일을 디자인하기 위하여는 결장에서의 흡수를 평가하는 것이 중요하다.

본 연구에서, 약물동력학 실험 하루 전에 심어둔 폴리에틸렌 캐뉼라를 통하여 0.5 mg/ml의 라사길린(1.5 mg/kg) 수용액을, 자유롭게 움직이는 수컷 위스타(Wistar) 랫트에 투여되었다. 결장 볼러스, 십이지장 볼러스 및 정맥 볼러스 투여를 하기 위하여, 캐뉼라는 각각 결장, 십이지장 및 경정맥(jugular vein)에 위치하였다. 각 부분에서 단일 볼러스 용량 투여가 이루어졌다. 추가로, 전신 혈액 샘플링을 위하여, 두번째 이식된 캐뉼라를 각 동물의 오른쪽 정맥에 위치시켰다. 투여 5분전, 투여 후 5, 15, 30, 50, 90, 150 및 200분에 혈액 샘플(0.5 ml)을 취하였다. 탈수를 방지하기 위하여, 각 혈액 샘플링을 한 후 동일 부피의 생리학적 용액을 랫트에게 투여하였다. 원심분리로 혈장을 분리하고, LC-MS-MS 삼중 사중극자(quadropole)을 이용하여 라사길린 및 이의 주요 대사 물질 1-아미노인단을 분석적으로 정량화하였다. 엑셀 소프트웨어를 사용하여 비구획(non-compartmental) 약물동력학 분석을 수행하였다. 선형-로그 트라페조이드법(linear-log trapezoid method)를 사용하여 최종 측정가능한 샘플까지의 AUC(area under the curve)를 비구획 분석법으로 계산하였다. 라시길린의 경구 생체이용률(F)은 퍼센티지 비로 계산되었다:AUC₍ _deduneum ₎/AUC₍ _IV ₎ 또는 AUC₍ _colon ₎/AUC₍ _IV ₎

표 17 및 도 9에는 십이지장 투여군 및 결장 투여군 사이의 최대 (피크) 혈장 농도와 AUC의 차이가 나타나있다(데이터는 평균±SE로 표시된다. n=4-5). 특히 정맥투여 후의 T₁ _/2와 비교할 때, 결장 및 십이지장 투여 그룹의 모(parent) T₁ _/2이 더 길었다. 전부 경구로 흡수되는 것을 의미하는 십이지장 복용과 IV에서 유사한 AUC 값이 나타났다. 결장 투여 후의 AUC는 IV 복용 AUC의 대략 28%였는데, 이는 결장 흡수 가능성을 보여준다. 이러한 결과에 의하면 라사길린의 제어 방출 전달 시스템의 디자인은 가능하고 실현가능하다.

표 17. IV , 십이지장 및 결장 볼러스 (1.5 mg / Kg ) 투여 후 라사길린에 대한 약동학적 변수
변수/그룹 ^*	IV 볼러스 ^*	십이지장 볼러스 ^*	결장 볼러스 ^*
Tmax (min)	-	7.5±2.5	31.3±7.2
Cmax (ng/ml)	-	505±104	72.5±21.3
T_½(min)	42.7±5.5	79.5±11.5	75±5.5
CL (ml/min/Kg)	54.3±7.1	-	-
Vss (ml/Kg)	2,404±408	-	-
AUC (hr_*ng/ml)	23,641±3,481	24,181±3,967	6,632±1,362
F (% of IV 투여)		~100	~28

^* Cmax - 최대 혈장 농도; Tmax - Cmax 가 나타난 시간; Vss - 변동이 없는 상태에서 분포의 부피; Cl - Kg 당 제거 ; F - 라사길린의 경구 생물학적이용도. 결과는 평균±SE로 나타냄 (n=4-5).

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Claims

프로파질아민 모이어티, 아미노인단 모이어티, 또는 프로파질아민 및 아미노인단 모이어티, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 활성 물질 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하며, 상기 활성물질을 연장 방출형으로 제형화한 약학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 활성물질이 N-프로파질-1-아미노인단, 그의 에난티오머, 그의 대사물질, 그의 유사체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 약학적 조성물.
제2항에 있어서, 상기 활성 물질이 R(+)-N-프로파질-1-아미노인단(라사길린(rasagiline)), S-(-)-N-프로파질-1-아미노인단, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 약학적 조성물.
제3항에 있어서, 상기 약학적으로 허용되는 염이 R(+)-N-프로파질-1-아미노인단 또는 S-(-)-N-프로파질-1-아미노인단의 메실레이트염, 에실레이트염, 토실레이트염, 설페이트염, 설포네이트염, 포스페이트염, 카르복시레이트염, 말리에이트염, 푸마레이트염, 타르트레이트염, 벤조에이트염, 아세테이트염, 히드로클로라이트염, 또는 히드로브로마이트염으로부터 선택되고, 바람직하게는 R(+)-N-프로파질-1-아미노인단의 메실레이트염인 약학적 조성물.
제2항에 있어서, 상기 N-프로파질-1-아미노인단의 대사물질이 1-아미노인단 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 약학적 조성물.
제2항에 있어서, 상기 N-프로파질-1-아미노인단의 유사체가 4-플루오로-N-프로파질-1-아미노인단, 5-플루오로-N-프로파질-1-아미노인단, 6-플루오로-N-프로파질-1-아미노인단, 그의 에난티오머, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 약학적 조성물.
제2항에 있어서, 상기 N-프로파질-1-아미노인단의 유사체가, 3-(N-메틸,N-프로필-카바밀옥시)-α-메틸-N'-프로파질 펜에틸아민; 3-(N,N-디메틸-카바밀옥시)-α-메틸-N'-메틸, N'-프로파질 펜에틸아민; 3-(N-메틸,N-헥실-카바밀옥시)-α-메틸-N'-메틸,N'-프로파질 펜에틸아민; 3-(N-메틸,N-시클로헥실-카바밀옥시)-α-메틸-N'-메틸,N'-프로파질 펜에틸아민; 3-(N-메틸,N-헥실-카바밀옥시)-α-메틸-N'-메틸, N'-프로파질 펜에틸아민; 6-(N-메틸,N-에틸-카바밀옥시)-N'-프로파질-1-아미노인단; 6-(N,N-디메틸-카바밀옥시)-N'메틸-N'프로파질-1-아미노인단; 6-(N-메틸,N-에틸-카바밀옥시-N'-프로파질-1-아미노테트랄린; 6-(N,N-디메틸-티오카바밀옥시-1-아미노인단; 6-(N-프로필-카바밀옥시)-N' 프로파질-1-아미노인단; 5-클로로-6-(N-메틸,N-프로필-카바밀옥시)-N'프로파질-1-아미노인단; 6-(N-메틸),N-프로필-카바밀옥시)-N' 프로파질-1-아미노인단; 및 6-(N-메틸,N-에틸-카바밀옥시)-N'-메틸, N'-프로파질-1-아미노인단; 그의 에난티오머; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인, 약학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 활성 물질이 프로파질아민, 지방족 프로파질아민, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 약학적 조성물.
제8항에 있어서, 상기 지방족 프로파질아민이 N-(1-헵틸)프로파질아민; N-(1-옥틸)프로파질아민; N-(1-노닐)프로파질아민; N-(1-데실)프로파질아민; N-(1-운데실)프로파질아민; N-(1-도데실)프로파질아민; N-(2-부틸)프로파질아민; N-(2-펜틸)프로파질아민; N-(2-헥실)프로파질아민; N-(2-헵틸)프로파질아민; N-(2-옥틸)프로파질아민; N-(2-노닐)프로파질아민; N-(2-데실)프로파질아민; N-(2-운데실)프로파질아민; N-(2-도데실)프로파질아민; N-(1-부틸)-N-메틸-프로파질아민; N-(2-부틸)-N-메틸프로파질아민; N-(2-펜틸)-N-메틸프로파질아민; (1-펜틸)-N-메틸프로파질아민; N-(2-헥실)-N-메틸 프로파질아민; (2-헵틸)-N-메틸프로파질아민; N-(2-데실)-N-메틸 프로파질아민; (2-도데실)-N-메틸프로파질아민; 그의 에난티오머; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 약학적 조성물.
제 1항에 있어서, 상기 활성물질이 셀레길린, 데스메틸셀레길린, 파르길린, 클로르길린 또는 (N-메틸-N-프로파질)-10-아미노메틸-디벤조[b,f]옥세핀인 약학적 조성물.
제 1항에 있어서, 상기 활성물질이 지속적 서방성 방출, 박동성 방출, 또는 다상 방출이 되도록 제형화된 약학적 조성물.
제 11항에 있어서, 상기 조성물이 경구 투여용으로 제형화된 약학적 조성물.
제12항에 있어서, 상기 조성물이 모놀리식 매트릭스; 바람직하게는 이중층 또는 다중층 정제, 매트릭스 정제, 붕괴정(disintegrating tablet), 융해정(dissolving tablet) 또는 저작성 정제(chewable tablet)인 정제; 바람직하게는 그래뉼, 그레인, 비드, 또는 펠렛으로 충진된, 사켓 또는 캡슐; 또는 폴리(D,L-락타이드)(PLA), 폴리글리콜리드(PGA), 및 폴리(D,L-락타이드-코-글리코리드)(PLGA)와 같은 생분해성 폴리머 기재의 데폿(depot) 시스템의 형태인, 약학적 조성물.
제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 50-150 rpm, 37℃, 7.4이하 pH의 USP 장비 1(배스킷)에서 하기의 용해 프로파일을 가지는 것인 약학적 조성물.
제 14항에 있어서, 상기 활성 물질이 라사길린 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 약학적 조성물.
제16항에 있어서, 하기를 포함하는 연장-방출형 펠렛:
(i) 불활성 펠렛 코어;
(ii) 상기 펠렛 코어를 코팅하는 약물층, 상기 약물층은, 프로파질아민 모이어티, 아미노인단 모이어티, 또는 프로파질아민 및 아미노인단 모이어티, 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 활성제를 포함하고, 선택적으로는 결합제 및/또는 필름-형성 폴리머와 혼합되고, 그리고 추가로 선택적으로 활택제와 혼합되고,
(iii) 선택적으로 상기 약물층을 코팅하는 분리/보호용 서브코팅;
(iv) 만약 존재하는 경우 상기 서브코팅 층 또는 상기 약물층을 코팅하는 연장 방출 코팅,
제 16항에 있어서, 상기 서브 코팅층이 필름 형성 폴리머 및 선택적으로 활택제를 포함하는 것인 방출 연장 펠렛.
제 16항에 있어서, 상기 방출 연장 코팅층이 하기를 포함하는 것인 방출 연장 펠렛:
(i) 상기 방출 연장 펠렛이 pH-비의존성 인 비트로 방출 특성을 지니게 하는 최소한 하나의 pH-비의존성 폴리머 및 선택적으로 포어 형성 물질; 또는
(ii) pH-비의존성 폴리머, 친수성 방출 조절 폴리머, 및 선택적으로 소수성 또는 친수성 가소제, 및/또는 활택제;
(iii) 상기 방출 조절 펠렛이 7.4 이하 pH에서 거의 제로 오더(order)의 인 비트로 방출 특징을 지니게 하는 pH-비의존성 폴리머 및 pH-의존성 장용 코팅 폴리머의 혼합물.
제 16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 하기와 같은 방출 연장 펠렛:
(i) 상기 결합제는 폴리비닐 피롤리돈(PVP), 히드록시프로필메틸 셀룰로오즈(HPMC), 히드록시프로필 셀룰로오즈(HPC), 미세결정 셀룰로오즈, 또는 이의 조합이고;
(ii) 상기 필름 형성 폴리머는 PVP, HPMC, HPC, 미세결정 셀룰로오즈, 또는 이의 조합이고;
(iii) 상기 활택제는 탈크, 콜로이드성 실리콘 디옥사이드, 글리세릴 모노스테아레이트, 또는 이의 조합이고;
(iv) 상기 pH 비의존성 폴리머는 에틸 셀룰로오즈, 슈어리즈^®(Surelease^®), 유드라짓^® RL, 유드라짓^® RS, 유드라짓^® NE, 또는 이의 조합이며;
(v) 상기 pH-의존성 장용 코팅 폴리머는 유드라짓^® S, 유드라짓^® L 55, 콜리코트^®, 히드록시프로필메틸 셀룰로오즈 프탈레이트(HPMCP), 알기네이트, 카르복시메틸셀룰로오즈, 또는 이의 조합이며;
(vi) 상기 포어 형성 물질은 PVP, PEG, HPMC, HPC, 메틸셀룰로오즈, 1,2-프로필렌 글리콜, 락토즈, 수크로즈, 탈크, 또는 이의 조합이며;
(vii) 상기 친수성 방출 조절 폴리머는 HPMC, HPC, PVP, PEG, 또는 이의 조합이며;
(viii) 상기 가소제는 디부틸 세바케이트; 디부틸 프탈레이트; 트리아세틴 및 트리에틸시트레이트와 같은 시트레이트 에스테르; 프로필렌 글리콜; PEG, 폴리(프로필렌 글리콜), 및 폴리(에틸렌/프로필렌 글리콜)과 같은 저분자량 폴리(알킬렌 옥사이드); 또는 이들의 조합.
제 16항 내지 제 19항 중 어느 한 항에 있어서, 하기를 포함하는 방출 연장 펠렛:
(i) 하기 필름 형성 폴리머/결합제 양이 전체 약물층 중량의 90%까지, 또는 전체 펠렛 중량의 약 0.5% 내지 약 20%를 차지하고; 하기 활택제의 양이 전체 약물층 중량의 30%까지, 또는 전체 펠렛 중량의 약 0.1% 내지 약 10%를 차지하며; 하기 pH-비의존성 폴리머의 양이 전체 ER 코팅층 중량의 약 50% 내지 약 90% 차지하거나, 또는 전체 펠렛 중량의 약 10% 내지 약 30%를 차지하고; 하기 포어 형성 물질의 양이 전체 ER 코팅층 중량의 약 1% 내지 약 20%, 또는 전체 펠렛 중량의 약 0.1% 내지 약 10%를 차지하는,
불활성 펠렛 코어; 필름-형성 폴리머/결합제로서의 PVP 및 활택제로서의 초미세 탈크와 혼합된 상기 활성 물질을 포함하는 약물층; 및, pH-비의존성 폴리머로서의 에틸셀룰로오즈 및 포어 형성 물질로서의 PEG를 함유하는 방출 연장(ER) 코팅층; 또는
(ii) 하기 필름 형성 폴리머/결합제 양이 전체 약물층 중량의 90%까지, 또는 전체 펠렛 중량의 약 0.5% 내지 약 20%를 차지하며; 하기 활택제의 양이 전체 약물층 중량의 30%까지, 또는 전체 펠렛 중량의 약 0.1% 내지 약 10%를 차지하며; 하기 서브 코팅층의 상기 필름 형성 폴리머의 양이 전체 서브 코팅층 중량의 약 100%까지, 또는 전체 펠렛의 약 0.5% 내지 약 20%를 차지하며; 하기 pH-비의존성 폴리머의 양이 전체 ER 코팅층 중량의 약 50% 내지 약 90% 차지하거나, 또는 전체 펠렛 중량의 약 10% 내지 약 30%를 차지하고; 하기 포어 형성 물질의 양이 전체 ER 코팅층 중량의 약 1% 내지 약 20%, 또는 전체 펠렛 중량의 약 0.1% 내지 약 10%를 차지하며; 그리고 하기 ER 코팅층내의 활택제의 양이 전체 ER 코팅층의 약 0.1% 내지 약 20%, 또는 전체 펠렛 중량의 약 0.1% 내지 약 10%를 차지하는,
불활성 펠렛 코어; 필름-형성 폴리머/결합제로서의 PVP 및 활택제로서의 초미세 탈크와 혼합된 활성 물질을 포함하는 약물층; 필름 형성 폴리머로서 PVP를 함유하는, 분리/보호하는 서브 코팅층; 및, pH-비의존성 폴리머로서 에틸셀룰로오즈, 포어 형성 물질로서 PEG, 및 활탁제로서 초미세 탈크를 함유하는 ER 코팅층.
제 16항 내지 제 20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성 물질이 라사길린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인 방출 연장 펠렛.
제 16항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 방출 연장 펠렛을 포함하는 경구용 약학적 조성물.
제 22항에 있어서, 상기 방출 연장 펠렛이 하나 이상의 적절한 부형제와 혼합되고, 캡슐내로 충진되거나 정제로 압축되는 것인, 경구용 약학적 조성물.
제 1항 내지 제15항, 제22항 또는 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 신경퇴행성 질환 또는 신경계 손상 치료용인 약학적 조성물.
제 24항에 있어서, 상기 신경퇴행성 질환이 파킨슨 병 또는 알츠하이머병이고, 상기 신경계 손상이 뇌졸중과 같은 급성 뇌 손상 또는 외상형 뇌 손상인 약학적 조성물.
제 1항 내지 제15항, 제22항 또는 제23항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물을, 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서의 신경퇴행성 질환 또는 신경계 손상을 치료하는 방법.
제 26항에 있어서, 상기 신경퇴행성 질환이 파킨슨 질병 또는 알츠하이머 질병이며, 상기 신경계 손상이 뇌졸중과 같은 급성 뇌 손상 또는 외상성 뇌손상인 방법.
제 26항 또는 제27항에 있어서, 상기 약학적 조성물이 라사길린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 것인, 방법.
하기의 단계를 포함하는,
프로파질아민 모이어티, 아미노인단 모이어티, 또는 프로파질아민 및 아미노인단 모이어티, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 활성물질의 방출 연장 제형을 제조하는 방법:
(i) 선택적으로 결합제 및/또는 활택제와 적절히 혼합시킨 상기 활성 물질을, 적절한 용매 시스템에 용해시켜 균질한 서스펜젼을 제조하는 단계;
(ii) (i)에서 얻은 서스펜젼 코트(coat)를 불활성 난퍼레일(nonpareil) 씨드와 같은 불활성 펠렛에 적용하는 단계;
(iii) 선택적으로, (ii)에서 얻은 활성 물질이 탑재된 펠렛에, 절연/보호하는 서브 코팅층을 코팅하는 단계;
(iv) (ii) 또는 (iii)에서 얻은 펠렛에, 상기 활성 물질의 방출 연장을 가능하게 하는 방출 연장 코팅층을 코팅함으로써 상기 방출 연장 제형을 얻는 단계; 및
(v) 선택적으로, (iv)에서 얻은 코팅된 펠렛을 적절한 부형제와 혼합하는 단계.
제 29항에 있어서, 상기 방출 연장 제형을 캡슐에 충진시키거나 또는 정제로 압축하는 것인 방법.