CN105663074A - 一种5-羟色胺再摄取抑制剂的肠溶缓释片及其制备方法 - Google Patents

一种5-羟色胺再摄取抑制剂的肠溶缓释片及其制备方法 Download PDF

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刘荣
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Abstract

本发明涉及一种5-羟色胺再摄取抑制剂的肠溶缓释片及其制备方法。所述的肠溶缓释片包括片芯和肠溶衣,其中,片芯为单层片,由活性成分5-羟色胺再摄取抑制剂和药学上可接受的辅料制成。本发明制备的5-羟色胺再摄取抑制剂的肠溶缓释片制备工艺简单、易于操作、条件可控、设备需求不高,制成的肠溶缓释片质量与市售的Paxil?CR双层片剂达到一致。

Description

一种5-羟色胺再摄取抑制剂的肠溶缓释片及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域,具体涉及一种5-羟色胺再摄取抑制剂的肠溶缓释片及其制备方法。
背景技术
抑郁症已被世界卫生组织列为21世纪重大疾病及卫生教育预防的重点工作,这个因情绪障碍而引起诸多心理、生理现象的抑郁症,已成为新世纪困扰世人的一种精神性疾病。2005年,我国的抑郁症患者已超过2600万,有62.9%的患者在出现抑郁症状后从未就医。在我国的自杀和自杀未遂的人群中抑郁症患者占了50%~70%。卫生部发布的资料显示,与精神疾病和行为障碍相关的疾病负担占全部疾病负担的20%,在我国疾病总负担中排名首位。
(-)-反式-4-(4-氟苯基)-3-{[(3',4'-亚甲二氧基)苯氧基]甲基}-哌啶,又名帕罗西汀(paroxetine),是一种高效选择性的5-羟色胺(5-HT)再摄取抑制剂(Selectiveserotoninreceptorinhibitors,SSRI),通过选择性抑制中枢神经突触前膜对5-HT的再摄取,增加突触间隙处的5-HT的有效浓度,从而激活患者的精神运动,提高情绪,并起到镇静抗焦虑的作用。它能有效地缓解抑郁、焦虑、失眠症状和动作行为的阻滞,且不良反应小,耐受性好,对各类抑郁症,包括伴有焦虑、恐惧的抑郁症等的疗效更佳。
帕罗西汀结构式如下:
其盐酸盐半水合物分子式为C19H20FNO3·HCl·1/2H2O,分子量:374.8(自由基形式329.4),是一种白色或类白色结晶性粉末,无臭、味微苦。
盐酸帕罗西汀普通片胃肠道副反应发生率较高(胃肠道副反应发生率约为25%),患者在服药后产生恶心、呕吐等副作用,原因与普通片剂在胃部和小肠上段局部浓度较高有关。十二指肠粘膜上富含5-HT3受体,盐酸帕罗西汀可能引起十二指肠外周神经突触内5-HT的增加,激动5-HT3受体,从而启动5-HT在神经通路中的传导,引发了恶心。缓释片可有效延缓药物的释放速度,平稳血药浓度,降低药物在胃肠中的浓度,从而减少药物对胃肠道的刺激,提高患者顺应性。肠溶片在胃中不崩解,不会对胃粘膜造成刺激,在一定程度上避免服药引起的不良反应。
盐酸帕罗西汀肠溶缓释片(商品名为PaxilCR)由英国葛兰素史克制药公司研发制造,于1999年2月经美国FDA批准上市,用于治疗各种类型的抑郁症。US5422123公开了帕罗西汀控释片,该片剂为几何形双层结构,一层为不含活性成分的溶蚀性阻滞层,另一层为亲水基质的含药层,此设计在大约4~5小时的间期内可控制帕罗西汀的溶解速率,肠衣膜延缓了药物释放的启动,直到片剂离开胃以后才启动药物释放,在体内也可达到控制药物释放速率的作用,使患者有更稳定的血浆药物浓度,更好的疗效和耐受性。
双层片由于各层处方组成和质量不同,水化后聚合物有不同的形变,对药物释放的影响不仅仅和其中聚合物的黏度有关,另外由于双层片药物的形态变化较大,其体内体外的相关性可能较为复杂,需要进行充分研究和考察,其整个开发制造过程成本较高、工序较为复杂,对设备要求较高。因此,有必要开发一种工艺简单、易于操作、条件可控,同时质量达到一致,能够满足临床需求,解决疾病负担的盐酸帕罗西汀肠溶缓释片及其制备方法,这对产业化具有重要意义。
发明内容
本发明的第一方面提供了一种5-羟色胺再摄取抑制剂肠溶缓释片,包括片芯和肠溶衣,其中,片芯为单层片,由活性成分5-羟色胺再摄取抑制剂和药学上可接受的辅料制成。
本发明中,所述的5-羟色胺再摄取抑制剂优选为盐酸帕罗西汀或半水合盐酸帕罗西汀。
本发明中,所述的药学上可接受的辅料优选包括缓释剂、填充剂、粘合剂、助流剂、润滑剂等。所述的片芯,每mol5-羟色胺再摄取抑制剂优选的辅料的用量为:
缓释剂1000~1300g,优选为1100~1200g,例如1150g、1200g、1180g、1125g、1075g或1050g;
填充剂1000~1300g,优选为1100~1200g,例如1110g、1145g、1150g、1190g、1195g或1140g;
粘合剂40~80g,优选为45~75g,例如50g、60g、55g;
助流剂8~18g,优选为10~15g,例如12g、13g;
润滑剂30~60g,优选为40~50g,例如35g、45g、55g。
本发明中,所述的肠溶衣优选由药学上可接受的肠溶材料、增塑剂、抗粘剂和溶剂制成。每mol5-羟色胺再摄取抑制剂优选的肠溶材料、增塑剂、抗粘剂的用量分别为:
肠溶材料160~200g,优选为170~190g,例如170g、180g或185g;
抗粘剂80~100g,优选为85~95g,例如90g;
增塑剂15~20g,优选为17~19g,例如18g。
本发明中,所述的缓释剂为羟丙甲纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC)、聚氧乙烯、聚维酮(PVP)、山嵛酸甘油酯、海藻酸钠、黄原胶中的一种或多种,优选羟丙甲纤维素、聚氧乙烯中的一种或一种以上混合物。
本发明中,所述的填充剂为微晶纤维素、乳糖、甘露醇、淀粉中的一种或多种,优选乳糖、微晶纤维素中的一种或一种以上混合物。
本发明中,所述的粘合剂为聚维酮(PVP)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、乙基纤维素(EC)、羧甲基纤维素钠(CMCNa)中的一种或多种,优选聚维酮、羟丙基纤维素中的一种或一种以上混合物。
本发明中,所述的肠溶材料为丙烯酸树脂(Eudragit)、邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯(PVAP)、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯(HPMCP)、琥珀酸醋酸羟丙甲纤维素酯(HPMCAS)中的一种或多种,优选丙烯酸树脂(Eudragit)。
本发明中,所述的增塑剂为枸橼酸三乙酯、三醋酸甘油酯、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、丙二醇、甘油、乙酰化枸橼酸三乙酯中的一种或多种,优选枸橼酸三乙酯。
本发明中,所述的润滑剂为硬脂酸镁。
本发明中,所述的助流剂为气相二氧化硅。
本发明中,所述的抗粘剂为滑石粉。
在一个优选的实施方案中,本发明所述的5-羟色胺再摄取抑制剂肠溶缓释片,其中所述的片芯,活性成分为盐酸帕罗西汀或半水合盐酸帕罗西汀,每mol盐酸帕罗西汀或半水合盐酸帕罗西汀的辅料的用量分别为:
在另一个优选的实施方案中,本发明所述的5-羟色胺再摄取抑制剂肠溶缓释片,其中所述的片芯,活性成分为盐酸帕罗西汀或半水合盐酸帕罗西汀,每mol盐酸帕罗西汀或半水合盐酸帕罗西汀的辅料的用量分别为:
在另一个优选的实施方案中,本发明所述的5-羟色胺再摄取抑制剂肠溶缓释片,其中所述的片芯,活性成分为盐酸帕罗西汀或半水合盐酸帕罗西汀,每mol盐酸帕罗西汀或半水合盐酸帕罗西汀的辅料的用量分别为:
在另一个优选的实施方案中,本发明所述的5-羟色胺再摄取抑制剂肠溶缓释片,其中所述的片芯,活性成分为盐酸帕罗西汀或半水合盐酸帕罗西汀,每mol盐酸帕罗西汀或半水合盐酸帕罗西汀的辅料的用量分别为:
在一个优选的实施方案中,本发明所述的肠溶衣由丙烯酸树脂(例如EudragitL30D55)、滑石粉、枸橼酸三乙酯和水制成。每mol5-羟色胺再摄取抑制剂优选的丙烯酸树脂、滑石粉、枸橼酸三乙酯的用量分别为:丙烯酸树脂180g、滑石粉90g、枸橼酸三乙酯18g。
本发明的第二方面提供一种本发明第一方面所述的5-羟色胺再摄取抑制剂肠溶缓释片的制备方法,包括制备片芯的步骤,所述的制备片芯的步骤包括以下步骤:
a)将5-羟色胺再摄取抑制剂、填充剂、粘合剂以及一部分缓释剂(优选为缓释剂重量的16%~20%)预混后,再加入一部分润滑剂(优选为润滑剂重量的30%~40%),混合均匀后压成大片,然后将制成的大片粉碎整粒;
b)将粉碎后得到的物料与助流剂以及剩余的缓释剂预混后,再加入剩余的润滑剂,混合均匀后压制成片芯。
优选地,所述的片芯或大片的直径为9mm。更优选地,所述的片芯或大片的硬度为8~10kp。
在一个优选的实施方案中,本发明的第二方面所述的制备方法还包括包肠溶衣的步骤:将药学上可接受的肠溶材料、增塑剂、抗粘剂和溶剂混合搅拌均匀制成包衣液,在片芯上包肠溶衣。优选包衣增重约为10-15%。
本发明的第三方面提供本发明第一方面所述的5-羟色胺再摄取抑制剂肠溶缓释片在用于制备治疗抑郁症(包括伴有焦虑的抑郁症及反应性抑郁症)、伴有或不伴有广场恐怖的惊恐障碍或强迫症的药物中的用途。
本发明的5-羟色胺再摄取抑制剂肠溶缓释片及其制备方法有以下优势:
1)相对于市售的PaxilCR肠溶缓释双层片,本发明的5-羟色胺再摄取抑制剂肠溶缓释片为单层片,制备工艺简单,生产成本低,易于产业化。
2)本发明的5-羟色胺再摄取抑制剂肠溶缓释片与PaxilCR质量达到了一致性,体外溶出曲线拟合,达到零级释放。
附图说明
图1是实施例1和对比例1制备的盐酸帕罗西汀肠溶缓释片、以及市售的PaxilCR双层片剂在0.1NHCl溶液中的溶出曲线对比图。
图2是实施例1和对比例1制备的盐酸帕罗西汀肠溶缓释片、以及市售的PaxilCR双层片剂在pH7.5trisbuffer溶液中溶出曲线对比图。
图3是实施例1-4制备的盐酸帕罗西汀肠溶缓释片与市售的PaxilCR双层片剂在0.1NHCl溶液中溶出曲线对比图。
图4是实施例1-4制备的盐酸帕罗西汀肠溶缓释片与市售的PaxilCR双层片剂在pH7.5trisbuffer溶液中溶出曲线对比图。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述,但是本领域技术人员将会理解,下列实施例仅用于说明本发明,而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者,按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者,均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1至4中用到的原材料如下:
半水合盐酸帕罗西汀(浙江华海)
聚氧乙烯(陶氏化学)
羟丙甲纤维素(美国Aqualon)
一水乳糖(德国美剂乐)
羟丙基纤维素(湖州展望)
微晶纤维素(旭化成)
聚维酮K30(美国国际特品)
气相二氧化硅(德固赛)
硬脂酸镁(安徽山河)
EudragitL30D55(赢创德固赛)
滑石粉(广西龙胜华美)
枸橼酸三乙酯(蚌埠丰原)
实施例1盐酸帕罗西汀肠溶缓释片的制备
实施例1的肠溶缓释片处方组成如表1-1和表1-2所示。
表1-1片芯处方
表1-2肠溶衣处方
采用部分辅料干法制备盐酸帕罗西汀肠溶缓释片,制备过程如下:
1)制备片芯:
a)压大片:按照表1-1第一部分处方量,称取半水合盐酸帕罗西汀及除硬脂酸镁以外的辅料,置于V型混合机中预混后,加硬脂酸镁,混合均匀,置于旋转压片机中,采用直径为9mm的浅凹形圆形冲压成大片,控制硬度为8~10kp。
b)粉碎整粒:采用QuadrocomilU5整粒粉碎机把大片进行粉碎整粒。
c)制片芯:根据第一部分主辅料的收率,计算第二部分辅料用量,将第二部分除硬脂酸镁外的辅料置于V型混合机中预混后,加硬脂酸镁,混合均匀,置旋转压片机中,采用直径为9mm的浅凹形圆形冲压成片,控制硬度为8~10kp,得到片芯。
2)包肠溶衣:
a)配包衣液:取EudragitL30D55水分散体、滑石粉、枸橼酸三乙酯和水,搅拌均匀。
b)包衣:将片芯置于包衣机中,调节包衣机转速、喷液速度、进风温度、进风气压、雾化压力,控制片温度在35-45℃,控制包衣增重约在10-15%。
上述制备方法可得到规格为37.5mg的盐酸帕罗西汀肠溶缓释片。
实施例2盐酸帕罗西汀肠溶缓释片的制备
实施例2的肠溶缓释片处方组成如表2-1和表2-2所示,制备过程如实施例1。
表2-1片芯处方
表2-2肠溶衣处方
实施例3盐酸帕罗西汀肠溶缓释片的制备
实施例3的肠溶缓释片处方组成如表3-1和表3-2所示,制备过程如实施例1。
表3-1片芯处方
表3-2肠溶衣处方
实施例4盐酸帕罗西汀肠溶缓释片的制备
实施例4的肠溶缓释片处方组成如表4-1和表4-2所示,制备过程如实施例1。
表4-1片芯处方
表4-2肠溶衣处方
对比例1采用粉末直压法制备盐酸帕罗西汀肠溶缓释片
处方组成同实施例1,采用粉末直压法制备,制备过程如下:
1)制备片芯:
按照表1-1处方量,称取半水合盐酸帕罗西汀及除硬脂酸镁外的所有辅料,置于V型混合机中预混后,加硬脂酸镁(第一部分和第二部分的硬脂酸镁),混合均匀,置旋转压片机中,采用直径为9mm的浅凹形圆形冲压成片,控制硬度为8~10kp。
2)包肠溶衣:
a)配包衣液:取EudragitL30D55水分散体、滑石粉、枸橼酸三乙酯和水,搅拌均匀。
b)包衣:将片芯置于包衣机中,调节包衣机转速、喷液速度、进风温度、进风气压、雾化压力,控制片温度在35-45℃,控制包衣增重约在10-15%。
实验例1盐酸帕罗西汀肠溶缓释片的物理性质检测
实施例1-4制备的盐酸帕罗西汀肠溶缓释片物理性质如表5所示。由表5的数据可以看出,实施例1-4制备的盐酸帕罗西汀肠溶缓释片剂的片重、片厚、硬度差异小,质量均一。
表5盐酸帕罗西汀肠溶缓释片(规格:37.5mg)的物理性质
实验例2盐酸帕罗西汀肠溶缓释片的溶出度测定
本实验例中,累积溶出度采用天大天发溶出仪和安捷伦HPLC测定。
按《中国药典》(2005年版二部)附录XD中第二法规定进行,搅拌桨(带沉降篮),转速150rpm,水浴温度(37.0±0.5)℃,溶出介质为0.1NHCl溶液750mL。将实施例1-4和对比例1制备的盐酸帕罗西汀肠溶缓释片、以及市售的PaxilCR双层片剂分别置于沉降篮中,投入装有750mL0.1NHCl溶液的溶出杯,分别于1小时和2小时取样5ml,用0.45μm微孔滤膜过滤,同时补充同温度的溶出介质5mL,取滤液进行HPLC测定。
在0.1NHCl溶液的溶出介质中溶出2小时后,将实施例1-4和对比例1制备的盐酸帕罗西汀肠溶缓释片、以及市售的PaxilCR双层片剂分别转移到另一台溶出仪中,其搅拌桨转速为150rpm,水浴温度(37.0±0.5)℃,溶出介质为pH7.5TrisBuffer溶液1000mL,分别于1,2,4,6小时取样5mL,用0.45μm微孔滤膜过滤,同时补充同温度的溶出介质5mL,取滤液进行HPLC测定。
根据HPLC测定结果绘制溶出曲线,分别如图1至图4所示。
图1是实施例1和对比例1制备的盐酸帕罗西汀肠溶缓释片、以及市售的PaxilCR双层片剂在0.1NHCl溶液中的溶出曲线对比图。图2是实施例1和对比例1制备的盐酸帕罗西汀肠溶缓释片、以及市售的PaxilCR双层片剂在pH7.5trisbuffer溶液中溶出曲线对比图。图3是实施例1-4制备的盐酸帕罗西汀肠溶缓释片与市售的PaxilCR双层片剂在0.1NHCl溶液中溶出曲线对比图。图4是实施例1-4制备的盐酸帕罗西汀肠溶缓释片与市售的PaxilCR双层片剂在pH7.5trisbuffer溶液中溶出曲线对比图。
图1和图2的结果显示,实施例1制备的肠溶缓释片的释放曲线与市售的PaxilCR双层片剂无论是在0.1NHCl溶液中还是在pH7.5trisbuffer溶液中,其溶出曲线均表现出高度一致。对比例1制备的肠溶缓释片在pH7.5trisbuffer溶液中第2、4小时的释放均快于实施例1制备的肠溶缓释片,未能与市售的PaxilCR双层片剂的溶出曲线一致。
图3和图4的结果显示,实施例1-4制备的盐酸帕罗西汀肠溶缓释片与市售的PaxilCR双层片剂无论是在0.1NHCl溶液中还是在pH7.5trisbuffer溶液中,其溶出曲线均表现出高度一致。

Claims (10)

1.一种5-羟色胺再摄取抑制剂肠溶缓释片,包括片芯和肠溶衣,其中,片芯为单层片,由活性成分5-羟色胺再摄取抑制剂和药学上可接受的辅料制成,
优选地,所述的5-羟色胺再摄取抑制剂优选为盐酸帕罗西汀或半水合盐酸帕罗西汀,
优选地,所述的药学上可接受的辅料优选包括缓释剂、填充剂、粘合剂、助流剂、润滑剂等。
2.权利要求1的肠溶缓释片,其中所述的片芯,每mol5-羟色胺再摄取抑制剂,优选的辅料的用量为:
缓释剂1000~1300g,优选为1100~1200g,例如1150g、1200g、1180g、1125g、1075g或1050g;
填充剂1000~1300g,优选为1100~1200g,例如1110g、1145g、1150g、1190g、1195g或1140g;
粘合剂40~80g,优选为45~75g,例如50g、60g、55g;
助流剂8~18g,优选为10~15g,例如12g、13g;
润滑剂30~60g,优选为40~50g,例如35g、45g、55g。
3.权利要求1或2的肠溶衣缓释片,其中所述的肠溶衣优选由药学上可接受的肠溶材料、增塑剂、抗粘剂和溶剂制成,
优选地,每mol5-羟色胺再摄取抑制剂,肠溶材料、增塑剂、抗粘剂的用量分别为:
肠溶材料160~200g,优选为170~190g,例如170g、180g或185g;
抗粘剂80~100g,优选为85~95g,例如90g;
增塑剂15~20g,优选为17~19g,例如18g。
4.权利要求1-3任一项的肠溶衣缓释片,所述的缓释剂为羟丙甲纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC)、聚氧乙烯、聚维酮(PVP)、山嵛酸甘油酯、海藻酸钠、黄原胶中的一种或多种,优选羟丙甲纤维素、聚氧乙烯中的一种或一种以上混合物;
优选地,所述的填充剂为微晶纤维素、乳糖、甘露醇、淀粉中的一种或多种,优选乳糖、微晶纤维素中的一种或一种以上混合物;
优选地,所述的粘合剂为聚维酮(PVP)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、乙基纤维素(EC)、羧甲基纤维素钠(CMCNa)中的一种或多种,优选聚维酮、羟丙基纤维素中的一种或一种以上混合物;
优选地,所述的润滑剂为硬脂酸镁;
优选地,所述的助流剂为气相二氧化硅。
5.权利要求1-4任一项的肠溶衣缓释片,其中所述的片芯,活性成分为盐酸帕罗西汀或半水合盐酸帕罗西汀,每mol盐酸帕罗西汀或半水合盐酸帕罗西汀的辅料的用量分别为:
或者,每mol盐酸帕罗西汀或半水合盐酸帕罗西汀的辅料的用量分别为:
或者,每mol盐酸帕罗西汀或半水合盐酸帕罗西汀的辅料的用量分别为:
或者,每mol盐酸帕罗西汀或半水合盐酸帕罗西汀的辅料的用量分别为:
6.权利要求3的肠溶缓释片,所述的肠溶材料为丙烯酸树脂(Eudragit)、邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯(PVAP)、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯(HPMCP)、琥珀酸醋酸羟丙甲纤维素酯(HPMCAS)中的一种或多种,优选丙烯酸树脂(Eudragit);
优选地,所述的增塑剂为枸橼酸三乙酯、三醋酸甘油酯、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、丙二醇、甘油、乙酰化枸橼酸三乙酯中的一种或多种,优选枸橼酸三乙酯;
优选地,所述的抗粘剂为滑石粉。
7.权利要求6的肠溶缓释片,其中所述的肠溶衣由丙烯酸树脂(例如EudragitL30D55)、滑石粉、枸橼酸三乙酯和水制成;
优选地,每mol5-羟色胺再摄取抑制剂,丙烯酸树脂、滑石粉、枸橼酸三乙酯的用量分别为:丙烯酸树脂180g、滑石粉90g、枸橼酸三乙酯18g。
8.权利要求1-7任一项的肠溶缓释片的制备方法,包括制备片芯的步骤,所述的制备片芯的步骤包括以下步骤:
a)将5-羟色胺再摄取抑制剂、填充剂、粘合剂以及一部分缓释剂(优选为缓释剂重量的16%~20%)预混后,再加入一部分润滑剂(优选为润滑剂重量的30%~40%),混合均匀后压成大片,然后将制成的大片粉碎整粒;
b)将粉碎后得到的物料与助流剂以及剩余的缓释剂预混后,再加入剩余的润滑剂,混合均匀后压制成片芯,
优选地,所述的制备方法还包括包肠溶衣的步骤:将药学上可接受的肠溶材料、增塑剂、润滑剂和溶剂混合搅拌均匀制成包衣液,在片芯上包肠溶衣,优选包衣增重约为10-15%。
9.权利要求8的制备方法,其中所述的片芯或大片的直径为9mm,
优选地,其中所述的片芯或大片的硬度为8~10kp。
10.权利要求1-7任一项的肠溶缓释片在用于制备治疗抑郁症(包括伴有焦虑的抑郁症及反应性抑郁症)、伴有或不伴有广场恐怖的惊恐障碍或强迫症的药物中的用途。
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