CN101229141A - 一种阿司匹林缓释片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种阿司匹林缓释片，其特征是：本发明的阿司匹林缓释片由阿司匹林75份、乙基纤维素10－25份、聚丙烯酸树脂7.5－10份、淀粉4－10份、羟丙甲纤维素1－6份、酒石酸0.32－0.64份、滑石粉2.7－3.6份组成。本发明还公开了其制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种阿司匹林缓释片及其制备方法。
背景技术
阿司匹林是少数历经100多年至今仍广泛应用于临床的药物之一，由于其较强的解热镇痛作用，自19世纪以来在临床上广泛应用于抗炎、抗风湿镇痛的治疗，但需大剂量使用方能奏效，且在应用过程中发现阿司匹林最大的缺点是对胃肠道粘膜的刺激，患者常出现恶心、呕吐，甚至溃疡、出血等副作用。尽管20世纪70年代初John Vsne就阐明了小剂量阿司匹林能够不可逆的抑制血小板上的环氧化酶，减少受环氧化酶催化而生成的血栓素A2(TXA2)，TXA2在体内能加速血小板聚集，因而阿司匹林具有抑制血小板聚集的作用，能够预防心血管疾病。近年来大规模的临床实验反复证实阿司匹林对预防血栓形成疾病，包括脑血栓、冠心病、心肌梗死、既往或再发心肌梗塞，缺血性卒中，短暂性脑缺血发作，不稳定心绞痛以及手术后的血栓形成和血栓闭塞等疾病具有重要作用。2005年国内相关专家就阿司匹林预防和治疗心脑血管疾病的规范应用及剂量范围等方面形成了《2005年中国专家共识》。
根据国际抗栓协作组织对截至2002年共287项研究涉及13.5万人的临床试验结果分析以及《2005年中国专家共识》，国内外的临床实践公认阿司匹林对缺血性心脑血管疾病的预防和长期使用的有效剂量为75mg-150mg/d，对急性缺血性脑血管疾病的治疗，阿司匹林使用剂量应为100-300mg/d，1-2周后改为预防剂量。在减少高危患者血管事件中，阿司匹林小剂量75mg-150mg/d的疗效优于高剂量的疗效，前者长期治疗可达到疗效最大，毒性最小的效果。综上所述，小剂量阿司匹林是一个非常有发展前景的药品。
由于阿司匹林即使是小剂量制剂，对胃肠粘膜也有刺激作用，故通常制成肠溶制剂应用。肠溶制剂虽避免了对胃肠粘膜的刺激，但经幽门进入小肠后迅速释放，在肠道局部仍会形成较高浓度而造成对肠道粘膜的刺激作用。
发明内容
本发明的阿司匹林缓释片可均匀缓慢的释药至胃肠道，不在胃肠粘膜局部浓集，可大大减少粘膜刺激性，同时也可减少主药阿司匹林的生物降解，从而更有效地发挥其抗血小板聚集的作用。
本发明阿司匹林缓释片采用乙基纤维素为骨架。以乙基纤维素制备的缓释骨架片属水不溶性骨架，阿司匹林溶液通过微孔孔道而释放，服从Higuchi方程甚至可以达零级释放；胃肠液渗入乙基纤维素骨架孔隙后，阿司匹林溶解并通过骨架中错综复杂的极细孔径的通道，缓缓向外扩散而释放，在整个释放过程中，骨架保持原形并随粪便排出。
本发明的阿司匹林缓释片，由下列组分及重量份数比组成：
阿司匹林 75份
乙基纤维素 10-25份
聚丙烯酸树脂 7.5-10份
淀粉 4-10份
羟丙甲纤维素 1-6份
酒石酸 0.32-0.64份
滑石粉 2.7-3.6份。
其中乙基纤维素优选粘度为7厘泊(CP)或10厘泊，或7厘泊和10厘泊的混合物。
其中聚丙烯酸树脂可选用国产聚丙烯酸树脂II号或者Eudragit L100-55(德国rohm公司)。
本发明的阿司匹林缓释片的制备方法，包括：
a.将阿司匹林粉碎过80目筛，淀粉过80目筛，滑石粉过100目筛；
b.制备含5％羟丙甲纤维素的乙醇溶液，并加入酒石酸使溶解；
c.先将淀粉、乙基纤维素和聚丙烯酸树脂混合均匀，再将此混合粉与阿司匹林慢速混合，于搅拌下加入含酒石酸的5％羟丙甲纤维素的醇溶液，制软材，用20目尼龙筛制湿颗粒，于50℃-60℃温度通风干燥，以16-18目筛整粒，称量，加入滑石粉，混合均匀，压片。
上述b步骤中乙醇溶液的乙醇浓度为50～60％，本发明中乙醇的浓度为重量百分比。
本发明的阿司匹林缓释片2小时、4小时和8小时的释放度为标示量的20-40％、40-65％和75％以上。
试验发现，当乙基纤维素过量时，阿司匹林的释放偏慢，达不到临床所需的药物浓度，当乙基纤维素过低时，药物释放太快，达不到缓释效果。
本发明的阿司匹林缓释片是以阿司匹林作为主药，高分子辅料乙基纤维素为骨架，淀粉为释放度调节剂，以羟丙甲纤维素醇溶液为粘合剂制成的不崩解的骨架型缓释片，主药填充在骨架形成的弯曲孔道和缝隙，该缓释片在胃肠道内以一定速率缓慢而均匀的释放药物，使阿司匹林在胃肠局部浓度不致过高，不会产生类似普通片或肠溶片在胃或肠道短时大量释放药物而产生的胃肠刺激、溃疡甚至出血的现象。本发明制备的阿司匹林缓释片因缓慢释放、吸收，从而使血药浓度平稳持久，疗效得以延长和提高。
药理学试验证明：本发明的阿司匹林缓释片具有优异的安全性和有效性，下面是部分药理试验和结果：
1.急性毒性实验：
昆明种小鼠，体重19.3±1.5g，随机分成5个剂量组，每组10只小鼠，雌雄各半。将本发明的阿司匹林缓释片研成细粉后，用1％CMC溶液配成含阿司匹林5％的混悬液。小鼠禁食过夜，将上述溶液按剂量间距为1∶0.85逐级稀释配制，每鼠灌胃容量均为0.3ml/10g体重。连续给药7天，观察记录小鼠给药后症状及死亡鼠数，按Bliss统计法，计算LD50及95％可信限。试验结果表明，昆明种小鼠灌胃后LD50为1189.0±144.5mg/kg，文献报道阿司匹林LD50值为1100mg/kg，两者接近，表明本发明制备的阿司匹林缓释片对原药的LD50没有影响。
2.对小鼠胃粘膜的损伤作用：
昆明种雄性小鼠70只，随机分成7组，每组10只，禁食24小时。其中三组灌胃给予不同剂量的阿司匹林混悬剂；另三组灌胃给予不同剂量的本发明制备的阿司匹林缓释片，剩余一组作为对照，灌胃等容积的0.5％羧甲基纤维素溶液。灌胃后4小时，处死小鼠，以1％甲醛溶液1.0ml经幽门灌胃，结扎食道与幽门。将胃取出后用1％甲醛固定，30分钟后解剖。在解剖镜下观察胃粘膜溃疡形成情况，按溃疡级数记录，结果如下表：
表1.胃粘膜溃疡级数
| 分组 | 剂量(mg/kg) | 动物数(只) | 溃疡级数V±SE |
| 对照 | - | 10 | 0.40±0.11 |
| ASA混悬剂 | 50 | 10 | 1.40±0.75 |
| 75 | 10 | 3.10±0.42* | |
| 200 | 10 | 5.90±0.47* | |
| ASA缓释片 | 50 | 10 | 0.90±0.35 |
| 75 | 10 | 1.70±0.37* |
| 200 | 10 | 2.80±0.54* |
*不同剂型等剂量组间对比P＜0.05
以上结果表明本发明制备的阿司匹林缓释片与混悬剂相比对小鼠胃粘膜的急性损伤作用明显减轻，预示缓释片在临床上有望减轻阿司匹林对胃粘膜的损伤作用。
3.体内抗血栓作用
以2.5±0.5kg体重的新西兰白种兔为实验动物，参照徐理钠等建立的血小板血栓实验法测定本发明制备的阿司匹林缓释片血栓抑制率和血小板聚集抑制率，以阿司匹林肠溶片为对照制剂，实验结果表明阿司匹林缓释片出现抗血栓及抗血小板聚集作用的时间较对照制剂阿司匹林肠溶片稍缓，但作用持续时间明显延长，以剂量75mg/kg为例，阿司匹林缓释片作用持续时间约为肠溶片的2倍。
4.稳定性实验
取本发明制备的阿司匹林缓释片用铝塑包装后经光照(4500LUX)10天、高湿(25℃、RH92.5％)10天、高温(50℃)10天、高温(60℃)3天、加速试验(40℃、RH75％)6个月和长期留样(25℃、RH60％)三年等条件下进行稳定性考核，考核结果表明本发明制备的阿司匹林缓释片的各项质量指标，包括外观、色泽、含量、游离水杨酸、释放度等均无明显变化，符合规定的质量标准。
附图说明
图1时本发明实施例3在水、0.1N HCl和pH6.8 PBS介质中的释放度并与阿司匹林肠溶片的释放度进行比较
图2是本发明实施例1-3在0.1N HCl(0-2h)和pH6.8 PBS(2-12h)中的释放度。
具体实施方式
实施例1
阿司匹林缓释片的制备处方(1000片)如下：
| 处方 | 剂量(1000片) |
| 阿司匹林乙基纤维素10CP聚丙烯酸树脂II号淀粉 | 75g10g7.5g4g |
| 酒石酸5％羟丙甲纤维素醇溶液滑石粉 | 0.5g20ml2.7g |
制备方法：
首先制备5％的羟丙甲纤维素醇溶液(50％)，方法如下：取药用酒精50ml，用蒸馏水稀释至95ml，将5g羟丙甲纤维素撒在50％乙醇液面上，超声5分钟，湿润混匀，加盖精置12小时、混匀即得。
分别称取处方量的乙基纤维素、聚丙烯酸树脂II号和淀粉(80目)，慢速混合5分钟，然后将主药阿司匹林(80目)与上述混合粉按等量递加法混合均匀，另取处方量酒石酸用上述配好的5％羟丙甲纤维素醇溶液溶解，用该溶液为粘合剂在搅拌下与上述阿司匹林、乙基纤维素和阿司匹林的混合粉逐步混合制成适宜软材，通过20目尼龙筛制粒，于55℃通风烘干60分钟，干颗粒用18目筛整粒，称重后加入滑石粉，慢速混合均匀，用直径6mm的冲模压片，使每片含阿司匹林75mg。
实施例2
阿司匹林缓释片的制备处方(1000片)如下：
| 处方 | 剂量(1000片) |
| 阿司匹林乙基纤维素7CPEudragit L100-55淀粉酒石酸5％羟丙甲纤维素醇溶液滑石粉 | 75g22.53g10g8g0.32g45ml3.5g |
制备方法：
首先制备5％的羟丙甲纤维素醇溶液(60％)，方法如下：取药用酒精60ml，用蒸馏水稀释至95ml，将5g羟丙甲纤维素撒在60％乙醇液面上，超声5分钟，湿润混匀，加盖精置12小时、混匀即得。另取处方量酒石酸用所配制的5％羟丙甲纤维素醇溶液溶解。
称取淀粉8g、Eudragit L100-55 10g和乙基纤维素22.53g，搅拌混合5分钟，将上述混合粉与75g阿司匹林按等量递加法，搅拌混合均匀，在搅拌下缓缓加入上述配制的含酒石酸的5％羟丙甲纤维素醇溶液60ml制成适宜软材，过20目尼龙筛制成湿颗粒，于50℃通风烘干40分钟，干颗粒用18目尼龙筛整粒后，加入3.5g滑石粉，慢速混合均匀，用直径为6.5mm的冲模压片即得。
实施例3
阿司匹林缓释片的制备处方(1000片)如下：
| 处方 | 剂量(1000片) |
| 阿司匹林乙基纤维素7CPEudragit L100-55淀粉酒石酸5％羟丙甲纤维素醇溶液滑石粉 | 75g18g7.5g5g0.48g30ml3.0g |
制备方法：
5％羟丙甲纤维素醇溶液的制备方法同实施例1，另取处方量酒石酸用所配制的5％羟丙甲纤维素醇溶液溶解。
称取淀粉5g、Eudragit L100-55 7.5g和乙基纤维素18g，搅拌混合5分钟，将混合粉与75g阿司匹林按等量递加法，混合搅拌均匀，在搅拌下加入上述配制的5％羟丙甲纤维素醇溶液30ml制成适宜软材，过20目尼龙筛制成湿颗粒，于60℃通风干燥约30分钟，干颗粒用16目尼龙筛整粒后，称重，加入干颗粒重2.5％的滑石粉，慢速混合均匀，用直径6.5mm的冲模压片即得。
实施例4
按照释放度测定方法(中国药典2005年版二部附录)测定本发明实施例3制备的阿司匹林缓释片，分别以900ml盐酸溶液、水和pH6.8磷酸盐缓冲液(PBS)为介质，转速为每分钟100转，每隔一定时间取样10ml，过滤，取续滤液5ml置于10ml容量瓶中，分别加入0.5mol/L氢氧化钠1.0ml(以水或pH6.8PBS缓冲液为介质时)或2.0ml(以盐酸溶液为介质时)，置水浴中加热5分钟，放冷，加稀硫酸2.5ml，用水稀释至刻度，于303nm波长用紫外分光光度仪测定。另外取市售阿司匹林肠溶片，照释放度测定法(中国药典2005年版附录XD第二法方法1)，采用溶出度测定法第一法装置，以0.1mol/L盐酸溶液750ml为溶出介质，转速为100rpm，经2h时，取溶液10ml滤过，取续滤液5ml测定；然后加入0.2mol/L磷酸钠溶液250ml，混匀，调节pH至6.8，继续溶出45min，每隔一定时间取样，阿司匹林测定方法同上所述。
阿司匹林缓释片实施例3的释放度测定数据见表2，释放曲线见图1。测定结果表明肠溶片在盐酸溶液中不释放，在pH6.8 PBS缓冲液中30min释放即达98％以上。本发明阿司匹林缓释片在在水、0.1N HCl、pH6.8PBS等介质中的释放度符合要求。
表2.阿司匹林缓释片在水、0.1N HCl和pH6.8 PBS介质中的释放度(n＝6)
| 时间(h) | 水 | 0.1NHCl | pH6.8PBS |
| 12346812 | 19.9432.4843.6355.0269.3988.07101.32 | 20.7735.1446.7656.4672.5887.98102.51 | 15.0028.5147.0057.6371.2784.4599.27 |
实施例5
按照阿司匹林缓释片国家标准的方法测定本发明实施例1-3的释放度，即先于900ml盐酸溶液以100rpm中释放2h，再将转篮浸入900ml的pH6.8PBS介质中释放至12h，每隔一定时间取样照上述方法测定阿司匹林释放度。阿司匹林的测定方法同实施例4。实施例1-3的释放曲线见图2，测定结果表明，随着缓释片中骨架材料乙基纤维素含量增加，阿司匹林释放度减慢，实施例1-3各时间点的释放度符合要求。
Claims (4)
1.一种阿司匹林缓释片，由下列组分及重量份数比组成：
阿司匹林 75份
乙基纤维素 10-25份
聚丙烯酸树脂 7.5-10份
淀粉 4-10份
羟丙甲纤维素 1-6份
酒石酸 0.32-0.64份
滑石粉 2.7-3.6份。
2.权利要求1的阿司匹林缓释片，其中乙基纤维素的粘度为7厘泊和/或10厘泊。
3.权利要求1或2的阿司匹林缓释片的制备方法，包括：
a.将阿司匹林粉碎过80目筛，淀粉过80目筛，滑石粉过100目筛；
b.制备含5％羟丙甲纤维素的乙醇溶液，并加入酒石酸使溶解；
c.先将淀粉、乙基纤维素和聚丙烯酸树脂混合均匀，再将此混合粉与阿司匹林慢速混合，于搅拌下加入含酒石酸的5％羟丙甲纤维素的乙醇溶液，制软材，用20目尼龙筛制湿颗粒，于50℃-60℃温度通风干燥，以16-18目筛整粒，称量，加入滑石粉，混合均匀，压片。
4.权利要求3的制备方法，其中b步骤中乙醇溶液的乙醇浓度为50～60％。
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