CN1857265A

CN1857265A - 奥美拉唑与多潘立酮的控缓释制剂及其制备方法和应用

Info

Publication number: CN1857265A
Application number: CNA2006102002399A
Authority: CN
Inventors: 周霞
Original assignee: Yunyanxichuang Medicinal Science And Technology Development Co Ltd Guiyang C
Current assignee: Yunyanxichuang Medicinal Science And Technology Development Co Ltd Guiyang C
Priority date: 2006-03-15
Filing date: 2006-03-15
Publication date: 2006-11-08

Abstract

本发明提供了奥美拉唑与多潘立酮的控缓释制剂及其制备方法和其应用，将奥美拉唑与多潘立酮制备成控缓释制剂，能够有效降低血浆药物浓度的波动，减少给药次数，提高药物疗效，降低毒副作用。

Description

奥美拉唑与多潘立酮的控缓释制剂及其制备方法和应用

技术领域：本发明涉及奥美拉唑与多潘立酮的控缓释制剂及其制备方法和应用，属于药品的技术领域。

技术背景：多潘立酮为外周多巴胺受体阻滞药，直接作用于胃肠壁，可增加食管下部括约肌张力，防止胃-食管反流，增强胃蠕动，促进胃排空，协调胃与十二指肠运动，抑制恶心、呕吐，并能有效地防止胆汁反流，不影响胃液分泌。多潘立酮不易通过血-脑脊液屏障，对脑内多巴胺受体无抑制作用。奥美拉唑为质子泵抑制剂，为脂溶性弱碱性药物，易浓集于酸性环境中，因此口服后可特异地分布于胃黏膜壁细胞的分泌小管中，并在此高酸环境下转化为亚磺酰胺的活性形式，然后通过二硫键与壁细胞分泌膜中的H+，K+-ATP酶(又称质子泵)的巯基呈不可逆性的结合，生成亚磺酰胺与质子泵的复合物，从而抑制该酶活性，阻断胃酸分泌的最后步骤。两者联合使用，疗效可以得到提高，临床已有大量的联合应用实践，但是联合应用非常不方便，于是有研究者研究其组合制剂，例如，申请号为200510035954.7、名称为“奥美拉唑与多潘立酮的组合制剂”的专利申请，以及申请号为200510036017.3、名称为“一种奥美拉唑与多潘立酮的注射剂”的专利申请。但是本申请人在深入研究中发现，奥美拉唑和多潘立酮的组合制剂最大的问题确没有得到重视和解决。奥美拉唑半衰期较短，并且稳定性差，在酸性和中性介质中不稳定，当ph＜4时，t_1/2＜10分钟。而多潘立酮半衰期短，普通口服制剂每天需3～4次给药，静注t_1/26～7小时，如果不解决这个问题，临床使用时需要多次给药，这给长期用药的患者带来很大不便。当前，口服药物制剂仍是主要给药剂型之一。深入研究口服新剂型对提高药物疗效、减少不良反应，不仅是开展临床药学研究迫切需要，而且在医药科研和制药工业的经济效益上均具有重要意义。

发明内容：本发明的目的在于：针对现有技术的不足，本发明在于提供该组方的控缓释制剂及其制备方法和其应用，得到的制剂可以用于胃溃疡、十二指肠溃疡、应激性溃疡、反流性食管炎和卓-艾综合征、缓解由胃排空延缓、胃肠道反流、食管炎引起的消化不良症状、治疗功能性、器质性、感染性、饮食性、放射性治疗或化疗所引起的恶心、呕吐等疾病的治疗；同时减少药物的服用次数，使用方便、减少血药浓度的峰谷现象，降低毒副作用，提高疗效。

本发明是这样构成的：所述的制剂中奥美拉唑、多潘立酮的重量比为2∶1-2∶3。准确的说：所述的制剂中奥美拉唑、多潘立酮的重量比为1∶1。

所述的缓控释制剂包括三种释药类型：定时、定速、定位释药。所述的缓控释制剂的剂型是：胶囊剂、骨架缓控释制剂、薄膜包衣缓控释制剂、渗透泵型缓控释制剂、胃内漂浮缓控释制剂、缓控释小丸、缓控释液体制剂、缓释干混悬剂等。

所述的控缓释药物制剂中的辅料可以是加洛巴蜡、氢化蓖麻油、蓖麻蜡、氢化大豆磷脂、鲸蜡、虫胶、明胶、海藻酸钠、藻酸钠、藻朊酸钠、海草酸钠、藻胶酸钠、甲壳胺、纤维蛋白及纤维蛋白原、支链淀粉、琼脂、角叉菜胶、瓜耳胶、甲基纤维素、乙基纤维素、乙基纤维素水分散体、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、醋酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、丙烯酸树脂类、卡波普、聚乙烯醇、乙烯-醋酸乙烯共聚物、乙烯-乙烯醇共聚物、交联聚乙烯吡咯烷酮、硅橡胶、普流罗尼F127中的一种或几种。

所述的缓释制剂是这样制备的：用MCC粉制备母核，烘干，筛分，得丸核；取MCC和乳糖的混合粉末适量，取空白丸核适量，用黏合剂制备含药微丸，包衣，装入胶囊即得缓释胶囊。所述的控释制剂是这样制备的：取药粉加适量辅料，混匀，制软材，过筛制湿颗粒，干燥，整粒，压片，得片芯；取适量干燥的片芯，置于包衣锅内，包衣，即得肠溶膜控片。

所述的缓释制剂是这样制备的：称取一定量MCC粉置离心造粒机中，以水为黏合剂，制备母核，再于60℃烘箱中烘干，分别用标准筛手工筛分50～60目粒径的丸核；再称取一定配比的药物MCC和乳糖的混合粉末适量，置离心造粒机的供粉室中，取50～60目MCC空白丸芯适量于造粒锅中，以质量分数3％HPMC水溶液为黏合剂，调节喷浆泵转速、供粉速率，制备含药微丸，供粉完毕后使微丸在锅中继续滚动5min，出锅后60℃烘干，筛分18～24目微丸进行包衣，采用肠溶性包衣材料丙烯酸树脂水分散体EudragitNE30D/EudragitL30D-55，采用流化床包衣法对含药微丸进行包衣，包衣增重10％、致孔剂HPMC占包衣聚合物的量为5％、滑石粉占包衣聚合物的量80％，包衣后置室温晾干，再置40℃烘箱中烘干24h，装入胶囊即得缓释胶囊。

所述的控释制剂是这样制备的：取药粉1.5份、乳糖、糊精各3.25份、淀粉2份、微晶纤维素2.5份过80目筛，混匀.用10％PVP乙醇液作粘合剂，制软材，过20目筛制湿颗粒，于50℃条件下干燥1h，过18目筛整粒.加入低取代羟丙纤维素与适量的硬脂酸镁，混匀，压片；取适量干燥的片芯，置于包衣锅内，加入一定量滑石粉，预热10min将包衣液喷入滚动的片芯上，吹热风干燥，再喷雾，再干燥，如此反复，使包衣层达到一定厚度，膜材是浓度为6％的丙烯酸树酯II号，致孔剂为PEG 4000，用量占丙烯酸树酯II号量的8％；增塑剂为邻苯二甲酸二乙酯，用量占丙烯酸树酯II号量的60％包衣增重为6％，即得肠溶膜控片。

所述的药物制剂用于制备适用于胃溃疡、十二指肠溃疡、应激性溃疡、反流性食管炎和卓-艾综合征、缓解由胃排空延缓、胃肠道反流、食管炎引起的消化不良症状、治疗功能性、器质性、感染性、饮食性、放射性治疗或化疗所引起的恶心、呕吐等疾病的药物。

本发明针对现有技术存在的问题，将半衰期短的奥美拉唑和多潘立酮制备成缓/控释制剂。缓控释制剂是指通过适当方法，使药物定时、定量、定位释放，改善药物在体内的释放、吸收、分布代谢和排泄过程，从而达到延长药物作用、减少药物不良反应的一类制剂。一般的剂型，当用于全身治疗作用时，每日3～4次给药。因此，常规剂型不仅用药不便，而且血药浓度会有较大波动，造成“峰谷”现象，血药浓度高时，可能引起某些毒副作用，血药浓度低时起不到治疗作用。缓控释制剂就是一类具有长效作用，可减少服药次数，定时、定量、定位释放的新剂型。与一般制剂相比，本缓控释制剂有以下优点：(1)使用方便一般制剂，不论口服或注射，常需1日数次给药，而缓释制剂通常每日给药1～2次，有的给药间隔可达数周或更长时间。(2)释药徐缓故血药浓度较平稳，有效血药浓度持续时间长，从而避免了一般制剂频繁给药后，因血药浓度起伏过大而出现的明显“峰谷”现象。(3)毒副作用小使用缓控释制剂，由于减少了血药浓度的高峰和低谷现象，故可减少某些药物的毒副作用，避免耐药性的产生。

本申请人在研究中发现，由于奥美拉唑半衰期较短，并且稳定性差，在酸性和中性介质中不稳定。实验表明，pH值对注射用奥美拉唑钠溶液的稳定性影响很大。pH值低于7.0时奥美拉唑溶解度明显降低，并出现变色及棕色沉淀，紫外最大吸收波长改变，降解速度加快尤其明显，降解产物峰出现并随时间增大；pH值大于7.0而低于8.0时虽可溶解，含量变化不明显，但含奥美拉唑溶液在4h内随时间延长可出现变色。pH值值为8.0时，4h内各项观察指标均无显著变。所以要将该制剂制成肠溶性控缓释片才可以保证药物的疗效。

申请人进行了一系列实验，可以证明本发明提供的药物具有有效的效果：

实验例1工艺研究

1.1缓释胶囊的研制及释放度考察

1.1.1微晶纤维素空白丸核的制备

称取一定量MCC粉置离心造粒机中，以水为黏合剂，制备母核。此过程进行至其长大成目标丸核，停止供粉，抛光数分钟。结束后开启出料口，取出成品，室温晾至近干，再于60℃烘箱中烘干，分别用标准筛手工筛分50～60目粒径的丸核。

1.1.2含药微丸的制备

称取一定配比的药物MCC和乳糖的混合粉末适量，置离心造粒机的供粉室中，取50～60目MCC空白丸芯适量于造粒锅中，以质量分数3％HPMC水溶液为黏合剂，调节喷浆泵转速、供粉速率，制备含药微丸，供粉完毕后使微丸在锅中继续滚动5min，出锅后60℃烘干，筛分18～24目微丸进行下一步包衣。

1.1.3含药微丸的包衣

采用肠溶性包衣材料丙烯酸树脂水分散体(EudragitL30D-55)，采用流化床包衣法对含药微丸进行包衣，包衣后置室温晾干，再置40℃烘箱中烘干24h。

1.1.4包衣处方的优化

对影响肠溶包衣的的3个主要因素包衣增重(％)、致孔剂HPMC占包衣聚合物的量(％)、滑石粉占包衣聚合物的量，采用直观分析法，考察以下几个时间点的药物累积释放量：1h的累积释放量(P₁)以15％为标准；4h的累积释放量(P₄)以50％为标准；8h的累积释放量(P₈)以70％为标准。按下列公式计算P_i＝|P₁-15％|×100×1+|P₄-50％|×100×1+|P₈-70％|×100×1。

组别	包衣增重(％)	HPMC％	滑石粉％	P_i
组别	包衣增重(％)	HPMC％	滑石粉％	P_i	123456789	666101010121212	358358358	204080408020802040	39.1127.569.6815.238.5424.7120.3918.9915.24

实验结果表明，最佳包衣工艺为包衣增重10％、致孔剂HPMC占包衣聚合物的量为5％、滑石粉占包衣聚合物的量80％。

1.1.5释放度测定

取本品按释放度测定法(中国药典2005年版二部附录)，采用溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录)第二法装置，在不同时间分别取溶液10mL滤过，并即时在操作容器中补充溶出介质10mL，其中2、4、6h精密量取续滤液4mL置20mL量瓶中，8、10、12h精密量取续滤液2mL置20mL量瓶中，分别用溶出介质稀释至刻度，照分光光度法测定吸收度。另分别精密称取多潘立酮照品适量加盐酸溶液溶解并定量稀释制成每1mL中约含15μg的溶液作为对照，同法测定，分别计算不同时间药物的累积释放量，结果表明本发明制剂具有良好的缓释效果。

累积释放度％

组别	2h	4h	6h	8h	10h	12h
组别	2h	4h	6h	8h	10h	12h	本发明制剂普通胶囊	23.11101.23	42.58-	70.06-	89.34-	95.34-	99.21-

1.2肠溶膜控片的制备及及释放度考察

1.2.1片芯的制备

取药粉1.5份、乳糖、糊精各3.25份、淀粉2份、微晶纤维素2.5份过80目筛，混匀.用10％PVP乙醇液作粘合剂，制软材，过20目筛制湿颗粒，于50℃条件下干燥1h，过18目筛整粒.加入低取代羟丙纤维素与适量的硬脂酸镁，混匀，压片。

1.2.2片芯的薄膜包衣

取适量干燥的片芯，置于包衣锅内，加入一定量滑石粉，预热10min将包衣液喷入滚动的片芯上，吹热风干燥，再喷雾，再干燥，如此反复，使包衣层达到一定厚度。

1.2.3包衣处方的优化

影响奥多肠溶膜控片释药过程的主要因素为包衣膜的厚度(以片芯增重百分率表示)，包衣液中致孔剂的用量以及增型剂用量(占包衣材料的百分数)。因此，我们在包衣后，考察以下几个时间点的药物累积释放量：1h的累积释放量(P₁)以15％为标准；4h的累积释放量(P₄)以50％为标准；8h的累积释放量(P₈)以70％为标准。按下列公式计算P_i＝|P₁-15％|×100×1+|P₄-50％|×100×1+|P₈-70％|×100×1。

组别	包衣增重(％)	PEG4000％	邻苯二甲酸二乙酯％	P_i
组别	包衣增重(％)	PEG4000％	邻苯二甲酸二乙酯％	P_i	123456789	444666888	810128101281012	406080608040804060	12.6920.0311.308.0210.019.9515.0719.339.97

实验结果表明，包衣液的处方为：膜材是浓度为6％的丙烯酸树酯II号，致孔剂为PEG4000，用量8％(占丙烯酸树酯II号量的百分数)；增塑剂为邻苯二甲酸二乙酯，用量60％(占丙烯酸树酯II号量的百分数)；包衣增重为6％。

1.2.4释放度测定

累积释放度％

组别	2h	4h	6h	8h	10h	12h
组别	2h	4h	6h	8h	10h	12h	本发明制剂普通胶囊	20.03101.23	40.11-	61.39-	82.17-	97.21-	99.96-

实验例2预防应激状态下大鼠胃粘膜损伤的实验研究

2.1动物分组

健康雄性SD大鼠40只，体重180～200g。将SD大鼠随机分为4组；生理盐水组、生理盐水+应激组、本发明缓释制剂+应激组、本发明控释制剂+应激组。各组大鼠禁食24h、禁水1h。

2.2动物模型

生理盐水+应激组、本发明缓释制剂+应激组、本发明控释制剂+应激组于应激之前半小时分别灌胃给予1ml生理盐水和本发明缓、控释制剂20mg/kg，然后将上述两组大鼠束缚于鼠板上并浸入19±1℃水中，水面平胸骨剑突水平，持续4h。生理盐水组不施加应激，仅灌胃给予1ml生理盐水。

2.3胃液pH值测定

各组大鼠用1％戊巴比妥钠(30mg/kg)腹腔注射麻醉，剖腹并游离胃，用止血钳夹住贲门和幽门。于皮胃区剪一小切口，插入pH/mA型pH计的pH电极，使电极头接触到胃液，并测出胃液pH值。

2.4胃粘膜溃疡指数(UI)评定

取下胃后，沿大弯剪开胃壁使粘膜面外翻，用生理盐水轻轻漂洗，于10倍放大镜下，仔细观察每只大鼠的胃粘膜损伤情况，详细记录胃粘膜溃疡指数UI)：斑点糜烂计1分：糜烂长度＜1mm计2分：1～2mm计3分：2～3mm计4分；＞4mm计5分，宽度＞1mm时分值×2。

2.5胃粘膜组织学观察

在腺胃区粘膜损伤明显处，取0.5cm×1.0cm大小的组织块，10％甲醛溶液中固定24～48h，常规石腊包埋，行4μm切片，HE染色后光镜下观察组织学变化。

2.6结果

2.6.1胃液ph值和UI的变化

与生理盐水组比较，生理盐水+应激组胃液ph值明显下降，UI明显增加。本发明制剂+应激组的胃液p值明显高于生理盐水组及生理盐水+应激组，其UI则明显低于生理盐水+应激组。

组别	胃液ph值	UI
组别	胃液ph值	UI	生理盐水组生理盐水+应激组本发明缓释制剂+应激组本发明控释制剂+应激组	2.43±0.211.29±0.316.34±0.356.40±0.28	029.0±3.113.58±2.723.96±1.06

2.6.2胃粘膜大体变化

生理盐水组大鼠胃粘膜色泽红润，未见损伤性改变。生理盐水+应激组大鼠的胃腔内见有大量积血，粘膜表面附有多量血痂，拭去血迹后见腺胃部弥漫性点线状出血、糜烂及溃疡形成。与生理盐水+应激组相比，使用本发明药物后应激组大鼠胃粘膜损伤程度减轻，胃腔内并无血性积液，腺胃区粘膜仅见少量散在的斑点状糜烂。

2.6.3胃粘膜组织学变化

生理盐水组大鼠胃粘膜结构完整，腺体排列整齐，层次清楚。生理盐水+应激组粘膜可见明显出血、坏死及大片状脱落，粘膜中断，溃疡呈火山口状，几乎深达粘膜肌层，其周边细胞肿胀、变性明显。给予本发明药物后应激组镜下见胃粘膜轻度充血水肿，偶见表层上皮小片状脱落，无出血及溃疡形成。

具体的实施方式：

实施例1：奥美拉唑10g、多潘立酮10g

称取一定量MCC粉置离心造粒机中，以水为黏合剂，制备母核，再于60℃烘箱中烘干，分别用标准筛手工筛分50～60目粒径的丸核；再称取一定配比的药物MCC和乳糖的混合粉末适量，置离心造粒机的供粉室中，取50～60目MCC空白丸芯适量于造粒锅中，以质量分数3％HPMC水溶液为黏合剂，调节喷浆泵转速、供粉速率，制备含药微丸，供粉完毕后使微丸在锅中继续滚动5min，出锅后60℃烘干，筛分18～24目微丸进行包衣，采用肠溶性包衣材料丙烯酸树脂水分散体EudragitNE30D/EudragitL30D-55，采用流化床包衣法对含药微丸进行包衣，包衣增重10％、致孔剂HPMC占包衣聚合物的量为5％、滑石粉占包衣聚合物的量80％，包衣后置室温晾干，再置40℃烘箱中烘干24h，装入胶囊即得缓释胶囊。

实施例2：奥美拉唑10g、多潘立酮10g

取药粉1.5份、乳糖、糊精各3.25份、淀粉2份、微晶纤维素2.5份过80目筛，混匀.用10％PVP乙醇液作粘合剂，制软材，过20目筛制湿颗粒，于50℃条件下干燥1h，过18目筛整粒.加入低取代羟丙纤维素与适量的硬脂酸镁，混匀，压片；取适量干燥的片芯，置于包衣锅内，加入一定量滑石粉，预热10min将包衣液喷入滚动的片芯上，吹热风干燥，再喷雾，再干燥，如此反复，使包衣层达到一定厚度，膜材是浓度为6％的丙烯酸树酯II号，致孔剂为PEG 4000，用量占丙烯酸树酯II号量的8％；增塑剂为邻苯二甲酸二乙酯，用量占丙烯酸树酯II号量的60％；包衣增重为6％，即得肠溶膜控片。

实施例3：奥美拉唑20g、多潘立酮10g

将药粉过120目筛，将与主药是1∶1的比例取丙烯酸树脂III号、与主药是1∶1的比例取HPMC、与主药是1∶0.8的比例取微晶纤维素混合均匀，用与主药是1∶1的比例取2％PVP以及适量乙醇制成软材，用18目筛网制粒，50～80℃烘干，18目筛网整粒，与适量硬脂酸酸镁混匀、压片；用与主药比例是20∶1的比例取HPMC、与主药是1∶3的比例取聚乙二醇、适量蒸馏水、适量80％乙醇制成包衣液，将前制好的片进行包衣，即得缓释片。

实施例4：奥美拉唑20g、多潘立酮30g

按照与主药是2∶1的比例取甘露醇，与主药是35∶1的比例取环氧乙烷，分别过40目筛后与药粉混合均匀，将PVP溶于乙醇中缓缓加至上述混合组分中，搅拌均匀，过10目筛制粒，在30～80℃干燥，经10目筛整粒后，加入硬脂酸混匀，压片，将制成的片芯置于包衣锅内转动，吹热风预热，将适当浓度的醋酸纤维素溶液喷雾于滚动的片芯上，待片面稍湿润，即冷风吹干，热风干燥，如此反复操作直至包衣膜厚合要求；采用片剂激光钻孔机，于包衣片中央钻一个直径大小适宜的孔，即得控释片。

Claims

1.奥美拉唑与多潘立酮的控缓释制剂，其特征在于：所述的制剂中奥美拉唑、多潘立酮的重量比为2∶1-2∶3。

2.按照权利要求1所述的奥美拉唑与多潘立酮的控缓释制剂，其特征在于：所述的制剂中奥美拉唑、多潘立酮的重量比为1∶1。

3.按照权利要求1或2所述的奥美拉唑与多潘立酮的控缓释制剂，其特征在于：所述的缓控释制剂包括三种释药类型：定时、定速、定位释药。

4.按照权利要求1、2或3所述的奥美拉唑与多潘立酮的控缓释制剂，其特征在于：所述的缓控释制剂的剂型是：胶囊剂、骨架缓控释制剂、薄膜包衣缓控释制剂、渗透泵型缓控释制剂、胃内漂浮缓控释制剂、缓控释小丸、缓控释液体制剂或缓释干混悬剂。

5.按照权利要求1-4中任意一项所述的奥美拉唑与多潘立酮的控缓释制剂，其特征在于：所述的控缓释药物制剂中的辅料可以是加洛巴蜡、氢化蓖麻油、蓖麻蜡、氢化大豆磷脂、鲸蜡、虫胶、明胶、海藻酸钠、藻酸钠、藻朊酸钠、海草酸钠、藻胶酸钠、甲壳胺、纤维蛋白及纤维蛋白原、支链淀粉、琼脂、角叉菜胶、瓜耳胶、甲基纤维素、乙基纤维素、乙基纤维素水分散体、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、醋酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、丙烯酸树脂类、卡波普、聚乙烯醇、乙烯—醋酸乙烯共聚物、乙烯—乙烯醇共聚物、交联聚乙烯吡咯烷酮、硅橡胶、普流罗尼F127中的一种或几种。

6.如权利要求1-4中任意一项所述的奥美拉唑与多潘立酮的控缓释制剂的制备方法，其特征在于：所述的缓释制剂是这样制备的：用MCC粉制备母核，烘干，筛分，得丸核；取MCC和乳糖的混合粉末适量，取空白丸核适量，用黏合剂制备含药微丸，包衣，装入胶囊即得缓释胶囊。

7.如权利要求1-4中任意一项所述的奥美拉唑与多潘立酮的控缓释制剂的制备方法，其特征在于：所述的控释制剂是这样制备的：取药粉加适量辅料，混匀，制软材，过筛制湿颗粒，干燥，整粒，压片，得片芯；取适量干燥的片芯，置于包衣锅内，包衣，即得肠溶膜控片。

8.按照权利要求6所述的奥美拉唑与多潘立酮的控缓释制剂的制备方法，其特征在于：所述的缓释制剂是这样制备的：称取一定量MCC粉置离心造粒机中，以水为黏合剂，制备母核，再于60℃烘箱中烘干，分别用标准筛手工筛分50～60目粒径的丸核；再称取一定配比的药物MCC和乳糖的混合粉末适量，置离心造粒机的供粉室中，取50～60目MCC空白丸芯适量于造粒锅中，以质量分数3％HPMC水溶液为黏合剂，调节喷浆泵转速、供粉速率，制备含药微丸，供粉完毕后使微丸在锅中继续滚动5min，出锅后60℃烘干，筛分18～24目微丸进行包衣，采用肠溶性包衣材料丙烯酸树脂水分散体EudragitNE30D/EudragitL30D-55，采用流化床包衣法对含药微丸进行包衣，包衣增重10％、致孔剂HPMC占包衣聚合物的量为5％、滑石粉占包衣聚合物的量80％，包衣后置室温晾干，再置40℃烘箱中烘干24h，装入胶囊即得缓释胶囊。

9.按照权利要求7所述的奥美拉唑与多潘立酮的控缓释制剂的制备方法，其特征在于：所述的控释制剂是这样制备的：取药粉1.5份、乳糖、糊精各3.25份、淀粉2份、微晶纤维素2.5份过80目筛，混匀。用10％PVP乙醇液作粘合剂，制软材，过20目筛制湿颗粒，于50℃条件下干燥1h，过18目筛整粒。加入低取代羟丙纤维素与适量的硬脂酸镁，混匀，压片；取适量干燥的片芯，置于包衣锅内，加入一定量滑石粉，预热10min将包衣液喷入滚动的片芯上，吹热风干燥，再喷雾，再干燥，如此反复，使包衣层达到一定厚度，膜材是浓度为6％的丙烯酸树酯II号，致孔剂为PEG 4000，用量占丙烯酸树酯II号量的8％；增塑剂为邻苯二甲酸二乙酯，用量占丙烯酸树酯II号量的60％；包衣增重为6％，即得肠溶膜控片。

10.如权利要求1-4中任意一项所述的奥美拉唑与多潘立酮的控缓释制剂的应用，其特征在于：所述的药物制剂用于制备适用于胃溃疡、十二指肠溃疡、应激性溃疡、反流性食管炎和卓-艾综合征、缓解由胃排空延缓、胃肠道反流、食管炎引起的消化不良症状、治疗功能性、器质性、感染性、饮食性、放射性治疗或化疗所引起的恶心、呕吐等疾病的药物。