CN107920998A - 基于n‑乙烯基吡咯烷酮和丙烯酸的水溶性聚合物作为药物助剂的用途 - Google Patents

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Abstract

在1‑13的pH范围内具有的水溶性大于5％(m/m)且通过i)70‑90重量％N‑乙烯基吡咯烷酮和ii)10‑30重量％丙烯酸的单体混合物—其中i)和ii)的总量对应于100重量％—的自由基引发聚合得到的水溶性聚合物在配制微溶于水中的碱性活性成分中的用途，其中呈不带电形式或者作为盐酸盐的活性成分在水、人工肠液或胃液中具有的溶解度小于0.1％(m/m)。

Description

基于N-乙烯基吡咯烷酮和丙烯酸的水溶性聚合物作为药物助 剂的用途
本发明涉及基于N-乙烯基吡咯烷酮和丙烯酸的水溶性聚合物作为药物助剂的用途，特别是用于改善微溶于水中的碱性活性成分的溶解性。本发明进一步涉及碱性活性成分和水溶性聚合物的固溶体，制备该类固溶体的方法，可以由该类固溶体得到的聚合物盐以及还有包含该类固溶体的剂型。
许多药物具有非常低的水溶性且因此不能由胃肠道吸收。结果是生物利用率非常低。
为了改善生物利用率，可以采取不同的方法来解决该问题。
对于具有碱性基团的药物，相应盐可以通过与酸反应而形成，所述盐有时具有更好的溶解性。为此通常使用低分子量酸或碱。最常见的酸是盐酸、硫酸、乙酸、柠檬酸、酒石酸、富马酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸和磷酸。在药物酸或碱的溶解性和与所述化合物的盐的溶解性之间通常几乎不存在任何差别。该不良溶解性的起因通常是该盐形成非常稳定的晶格，后者在能量上处于有利状态，结果溶解倾向低。若额外地由于水合产生的能量增益低，则溶解度进一步降低。
克服不良溶解性问题的另一可能性是形成微溶性药物与聚合物酸或碱的盐。迄今为止原则上已经生产了该类盐，但通常使用在大的pH范围内—尤其不在pH 1-8的生理相关范围内—不可溶或者作为酸、碱或盐在溶液中具有高粘度的聚合物。结果阻碍或至少大大减缓了释放。
然而，若聚合物在水溶液中具有高粘度，则活性成分固体给药形式如片剂的释放同样延迟。在溶解该盐时，在片剂表面上或者在空腔中形成凝胶或高度粘稠溶液，阻止了水进一步渗透到片剂芯中并减缓了崩解。该效果以及还有药物分子通过具有高粘度的区域的扩散系数降低延迟了该药物的释放。就此而言，形成凝胶的聚合物不适合生产其中要快速溶解微溶性药物并提供给整个胃和小肠表面以吸收的快速释放形式。
EP 0211268描述了具有聚合物多阴离子的米诺地尔(minoxidil)盐，它们具有延迟释放且用于皮肤应用。米诺地尔是一种包含4个能够成盐的基团的药物且相应的聚合物盐没有盐酸盐可溶。许多能够成盐的基团大大降低了该盐的离解且与盐酸盐相比不会改善溶解性。没有描述口服。
US 4997643描述了一种用于局部应用的生物相容性成膜输送体系，其包含具有带羧基的组分的聚合物盐。所用药物同样为具有上述特殊特性的米诺地尔。没有描述口服。
US 4248855要求保护包含碱性药物和水不溶性聚合物的盐且具有缓释效果的液体制剂。由于使用水不溶性聚合物，该制剂在大的pH范围内没有显示出快速释放或高溶解性。
由US 5736127已知可以由碱性药物和通过部分水解形成凝胶的聚丙烯腈而得到的聚合物形成盐。考虑到高分子量，聚合物形成凝胶，结果延迟了活性成分的释放。没有描述快速释放片剂的适宜性。
US 4205060描述了具有延迟释放的微胶囊，在芯中包含碱性药物与含羧基的聚合物的盐并且被水不溶性聚合物包围。该含羧基的聚合物降低了所用可溶性药物的释放。
雷尼替丁(ranitidine)与多羧酸的盐描述于EP 0721785中。多羧酸结合雷尼替丁并意欲减小其苦味。然而，雷尼替丁的低分子量盐易溶，这意味着多羧酸仅仅限制了雷尼替丁的移动性和扩散，从而不会如此快速传到苦味受体。
然而，为了能够形成该聚合物盐，该活性成分必须在含水或含水-有机体系中具有一定残留溶解性，情况通常并非如此。
US 4,853,439描述了N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物或共聚物与水不溶性活性成分的水溶性配合物。在所述共聚物中，广义上是可以包含含酸基单体如丙烯酸的那些。然而，具体描述的仅仅是与马来酸酐的共聚物，其由于物理特征如颜色、纯度和粘度而对药物用户是不可接受的。
H.Uelzmann，Journal of Polymer Science，第XXXIII卷，第377-379页(1958)没有可能用途的细节地描述了丙烯酸和N-乙烯基吡咯烷酮的具有不同摩尔比例的相对更高分子量共聚物，其中在1:1或1:2AA:VP摩尔比下的该类共聚物可溶于水中，但是呈浓缩形式(50重量％浓度)。然而，例如当用水稀释至5重量％浓度混合物时，该共聚物沉淀出来。共聚物也不溶于稀盐酸中。该溶解行为对于用于改善药物活性成分的溶解性是不可接受的。
改善微溶性药物的溶解性的另一可能性包括制备药物在聚合物基体中的所谓“固溶体”。在该类固溶体中该药物分布在以分子水平分散的聚合物基体中。例如见：JanssensS.和Van den Mooter G.：Review：Physical chemistry of solid dispersions，Journalof Pharmacy and Pharmacology 61，1571-1586(2009)；Vasconcelos等，作为改善不良水溶性药物的口服生物利用率的策略的固体分散体，Drug Discovery Today，第12卷，第23/24期，1068-1075(2006)。
该类固溶体可以由两种组分的有机溶液通过蒸发溶剂或者通过熔体挤出而得到。然而，一些活性成分如此的微溶以至于它们通常甚至不能在对于工业应用而言可接受的那些溶剂中溶解到足够程度。在这种情况下，仅仅熔融挤出仍然是可选的制备模式，然而其中必须对所用组分的温度和剪切稳定性施加一定要求。
具有高比例含酸基单体的聚合物活性成分盐由WO 2009/074609已知。具体而言，描述了包含至少80重量％含羧基单体如丙烯酸的聚合物抗衡离子。然而，已经表明这些聚合物尽管其在应用中良好的溶解性，但具有缺点。例如，它们在热应力下具有脱羧的倾向。尤其是在挤出机中以熔体加工的过程中，聚合物因脱羧而发生分解。它们就储存稳定性而言也具有缺点。由于高羧基含量，存在过量酸基相互作用的更大风险且因此在敏感性结合位置损害活性成分。
另一问题是对于水敏活性成分，不推荐转化成盐酸盐。
活性成分或配制助剂或活性成分配制剂就配制剂的降解或变色而言缺乏稳定性从药物公司的视角看是不可接受的，不只是在食品增补或动物饲料领域或者在化妆品中。
本发明的目的是要找到有助于避免现有技术的缺点并且与相应的盐酸盐相比以良好稳定性允许活性成分更快速释放的活性成分配制剂。此外，所寻找的配制剂还应不考虑pH地可溶。此外，配制剂应在稀溶液中不具有浓度依赖性混溶隙。
因此，发现了在1-13的pH范围内具有的水溶性大于5％(m/m)且通过i)70-90重量％N-乙烯基吡咯烷酮和ii)10-30重量％丙烯酸的单体混合物—其中i)和ii)的总量对应于100重量％—的自由基引发聚合得到的水溶性聚合物在配制微溶于水中的碱性活性成分中的用途，其中该呈不带电形式或者作为盐酸盐的活性成分在水、人工肠液或胃液中具有的溶解度小于0.1％(m/m)。
根据优选实施方案，本发明涉及在1-13的pH范围内具有的水溶性大于5％(m/m)且通过i)70-90重量％N-乙烯基吡咯烷酮和ii)10-30重量％丙烯酸的单体混合物—其中i)和ii)的总量对应于100重量％—的自由基引发聚合得到的水溶性聚合物在配制微溶于水中的碱性活性成分中的用途，该呈不带电形式或者作为盐酸盐的活性成分在水、人工肠液或胃液中具有的溶解度小于0.1％(m/m)，目的是在含水介质中加溶碱性活性成分。
加溶根据本发明是指活性成分在配制剂中的水溶性大于相应盐酸盐的溶解性。
根据另一实施方案，本发明的水溶性聚合物在微溶于水中的碱性活性成分的固体剂型的制备中用作粘合剂，该呈不带电形式或者作为盐酸盐的活性成分在水、人工肠液或胃液中具有的溶解度小于0.1％(m/m)。
根据特别优选的实施方案，本发明涉及微溶于水中的碱性活性成分—该呈不带电形式或者作为盐酸盐的活性成分在水、人工肠液或胃液中具有的溶解度小于0.1％(m/m)—以及在1-13的pH范围内具有的水溶性大于10％(m/m)且通过i)70-90重量％N-乙烯基吡咯烷酮和ii)10-30重量％丙烯酸的单体混合物—其中i)和ii)的总量对应于100重量％—的自由基引发聚合得到的水溶性聚合物的固溶体。
本发明配制剂是水溶性的且在标准条件下可以完全溶于水中而形成光学透明溶液。固溶体在标准条件下具有的水溶性大于相应盐酸盐的水溶性。标准条件是指20+/-5℃和1013.25hPa的标准大气压力。
本发明配制剂不仅导致溶解度增加，而且导致活性成分在常规释放介质如水、人工胃液或肠液中的更快速释放。以此方式通常还实现更高生物利用率。
此外，已经发现了制备固溶体的方法以及还有其在药物剂型中的用途。
“配制剂”是指一种物理混合物，其能够作为药物给药且改善生物利用率。在该水溶性聚合物和该碱性活性成分之间基本上没有强烈分子间相互作用。“没有强烈分子间相互作用”是指仅仅弱的相互作用作为分子间的相互作用如范德华相互作用、氢键结合或配合物结合出现。
就本发明而言合适的活性成分是微溶于水中的碱性活性成分。
“碱性”是指该活性成分能够形成阳离子且“微溶于水中”是指就本发明而言活性成分是呈不带电形式或者作为盐酸盐在水、人工肠液或胃液中具有的溶解度(在20+/-5℃和1013.25hPa的标准大气压力下)小于0.1％(m/m)的那些。
原则上合适的是具有足够碱度的所有药物活性成分、保健食品、食品或饲料添加剂。
优选的碱性活性成分具有至少一个和至多两个能够成盐的基团。
碱性活性成分尤其为药物活性成分。
根据本发明，还可以溶解既不是中性形式也不是相应低分子量盐可溶于水中的药物。对于这些药物，在胃肠道中的溶解非常慢且因此对吸收而言是有限的，结果通常导致低生物利用率(根据the Biopharmaceutical Classification System：II级活性成分(Amidon等，Pharm.Res.12，413-420))。
药物活性成分在这里可以来自任何适应症领域。
在这里可以提到的实例包括抗高血压药，维生素，细胞抑制剂，尤其是紫杉酚，麻醉药，神经松驰剂，抗抑郁药，抗生素，抗霉菌药，杀真菌剂，化疗药物，泌尿药，抗血小板聚集药，磺胺类药，解痉药，激素，免疫球蛋白类，血清，甲状腺治疗药，精神药物，帕金森药物和其他抗运动机能亢奋药，眼科用药，神经病制剂，钙代谢调节剂，肌肉松弛剂，镇定药，降血脂药，肝治疗药，冠状动脉药，心脏药物，免疫治疗药，调节肽及其抑制剂，安眠药，镇静剂，妇科用药，痛风药，溶纤药，酶制剂和转运蛋白，酶抑制剂，催吐药，减肥药，灌注促进剂，利尿剂，诊断药，类皮质激素，胆碱能药物，胆道治疗药，平喘药，支气管药，β-受体阻断剂，钙拮抗药，ACE抑制剂，动脉硬化治疗药，消炎药，抗凝剂，抗低血压药，抗低血糖药，抗高血压药，抗纤维蛋白溶解药，抗癫痫药，止吐药，解毒药，抗糖尿病药，抗心律不齐药，抗贫血药，抗过敏药，驱肠虫药，镇痛药，兴奋剂，醛固酮拮抗剂或抗病毒活性成分或治疗HIV感染和AID综合征的活性成分。
本发明所用水溶性聚合物在pH 1-pH 13的整个pH范围内独立于pH都是水溶性的。水溶性是指至少5％(m/m)聚合物明显可溶于水中。在透明溶液中不应有明显光学浊度。
水溶性聚合物在3-11的pH范围内尤其具有大于10％(m/m)的水溶性。
所有有关水溶性的数据在按照本发明使用的所有水溶性聚合物的情况下涉及20+/-5℃和1013.25hPa的标准大气压力的标准条件。数据(m/m)表示质量分数。
本发明的水溶性聚合物在基于溶剂、水和作为溶剂的0.08M盐酸中的聚合物为5-50重量％的浓度范围内没有混溶隙。“没有混溶隙”表示聚合物明显可溶于该溶剂中且因此不应有明显光学浊度。
按照本发明使用的水溶性聚合物在水中形成光学透明溶液，后者也是储存稳定的。它们甚至在上面所述浓度范围内在40℃和标准压力下储存6个月之后没有沉淀物。“没有沉淀物”表示在该溶液的制备中所用聚合物小于1重量％从该溶液中沉淀出来。优选在所述条件下在含水溶解介质中储存时基于所用水溶性聚合物的量小于0.1重量％沉淀的水溶性聚合物。
所提到的所有水溶性聚合物在溶剂中，特别是在水中不是形成凝胶的。不是形成凝胶的表示它们不形成三维网络且因此不包含溶剂分子可以渗透进入的孔。
水溶性聚合物具有的Fikentscher K值在5重量％水溶液中测量小于30，特别优选小于20。该K值是该溶液粘度的特征，而粘度又表示这些聚合物的分子量的度量。
根据Fox方程计算的玻璃化转变温度为140-160℃：
xi＝聚合物中共聚单体的质量分数
TG，i＝相应共聚单体的均聚物的玻璃化转变温度
TG＝共聚物的玻璃化转变温度
玻璃化转变温度还可以通过差示扫描量热法在20K/min的加热速率下测量且为130-170℃。
如已经提到的那样，适合微溶于水中的活性成分—由碱性活性成分构成，该呈不带电形式或者作为盐酸盐的活性成分在水、人工肠液或胃液中具有的溶解度小于0.1％(m/m)—的水溶性配制剂的水溶性聚合物是在1-13的整个pH范围内具有的水溶性大于10％(m/m)且通过i)70-90重量％N-乙烯基吡咯烷酮和ii)10-30重量％丙烯酸的单体混合物—其中i)和ii)的总量对应于100重量％—的自由基引发聚合得到的那些聚合物。
优选在1-13的整个pH范围内具有的水溶性大于10％(m/m)且通过i)75-85重量％N-乙烯基吡咯烷酮和ii)15-25重量％丙烯酸的单体混合物—其中i)和ii)的总量对应于100重量％—的自由基引发聚合得到的水溶性聚合物。
特别优选使用在1-13的整个pH范围内具有的水溶性大于10％(m/m)且通过i)80重量％N-乙烯基吡咯烷酮和ii)20重量％丙烯酸的单体混合物—其中i)和ii)的总量对应于100重量％—的自由基引发聚合得到的水溶性聚合物。
聚合物可以通过自由基聚合以本身常规的方式制备。聚合优选作为在有机溶剂中，优选在醇中，特别是在异丙醇中的溶液聚合进行。该类方法对本领域熟练技术人员而言本身是已知的。合适的引发剂例如为有机过氧化物如过新戊酸叔丁基酯或醇溶性偶氮起始剂。
聚合可以在50-130℃的温度和0.1-1.5MPa的压力下进行。
还可以推荐在链转移剂，例如次磷酸钠存在下进行聚合。
聚合可以连续进行或者作为分批方法进行，其中优选经由进料方法得到聚合物。
根据本发明的一个实施方案，该共聚物的钠盐首先通过N-乙烯基吡咯烷酮和丙烯酸钠的自由基共聚制备，然后可以通过离子交换将后者转化成游离酸共聚物。
将聚合物溶液转化成固体形式还可以通过常规干燥方法如喷雾干燥、冻干或滚筒干燥进行。
根据特别优选的实施方案，聚合物具有的Fikentscher K值在浓度为5重量％的水溶液中测量为10至小于20。
在本发明聚合物的制备过程中，优选确保这些不具有可能导致与活性成分的微溶性盐的低分子量阴离子如氯离子、硫酸根等。
优选将如此得到的水溶性聚合物用于制备与微溶于水中的碱性活性成分的固溶体。
根据本发明的一个实施方案，本发明固溶体可以借助溶剂方法制备。
将该活性成分和该聚合物溶于有机溶剂或溶剂混合物中并随后干燥该溶液。溶解还可以在升高的温度(30-200℃)和加压下进行。
合适的有机溶剂是二甲基甲酰胺、甲醇或其混合物以及与异丙醇、四氢呋喃、丙酮或乙酸乙酯的混合物。
原则上所有类型的干燥是可能的，例如喷雾干燥、流化床干燥、转鼓式干燥、冻干、真空干燥、带式干燥、滚筒干燥、载气干燥、蒸发等。
根据本发明的优选实施方案，固溶体通过熔体方法制备。将该活性成分与该聚合物混合。通过加热到50-250℃的温度，生产出固溶体。在这里高于该聚合物的玻璃化转变温度或该活性成分的熔点的温度是有利的。通过加入软化助剂，例如水、有机溶剂、常规有机软化剂，可以相应地降低加工温度。在这里特别有利的是随后可以容易地再次蒸发的助剂，即沸点低于180℃，优选低于150℃的助剂。
根据优选实施方案，这类制备在螺杆挤出机中进行。在这里必须单独调节的工艺参数可以由本领域熟练技术人员通过简单试验在其常规专家知识范围内确定。
根据优选实施方案，在熔融过程中加入软化剂。优选的软化剂是柠檬酸酯，如柠檬酸三乙酯或乙酰柠檬酸三丁酯，二醇衍生物如聚乙二醇、丙二醇或泊洛沙姆；蓖麻油和矿物油衍生物；癸二酸酯如癸二酸二丁酯)，三醋精，脂肪酸酯如甘油单硬脂酸酯或硬脂醇或维生素E TPGS(生育酚琥珀酸甘油酯)，特别是生育酚琥珀酸甘油酯或聚乙二醇1500。软化剂可以基于该聚合物为0.1-40重量％，优选1-20重量％的量使用。
所产生的固溶体是X射线无定形的。无定形状态可以通过X射线衍射确定。固溶体的所谓“X射线无定形的”状态是指结晶比例小于5重量％。
无定形状态还可以借助DSC温谱图(差示扫描量热法)研究。本发明的固溶体没有熔融峰，但仅有玻璃化转变温度，这也取决于用于本发明固溶体中的活性成分类型。在20K/min的加热速率下测量的玻璃化转变温度主要为50-170℃。
在本发明固体剂型的制备过程中，可以任选地同时加工常规药物助剂。这些呈如下类别的物质形式：填料、软化剂、加溶剂、粘合剂、硅酸盐以及还有崩解剂和吸附剂、润滑剂、助流剂、染料，稳定剂如抗氧化剂，润湿剂，防腐剂，脱模剂，调味剂或甜味剂，优选填料、软化剂和加溶剂。
加入的填料例如可以是无机填料如镁、铝或硅的氧化物，碳酸钛或碳酸钙，磷酸钙或磷酸镁，或者有机填料如乳糖、蔗糖、山梨糖醇或甘露糖醇。
合适的软化剂例如为三醋精、柠檬酸三乙酯、甘油单硬脂酸酯、低分子量聚乙二醇或泊洛沙姆。
合适的额外加溶剂是HLB值(亲水亲油平衡)大于11的表面活性物质，例如用40个氧化乙烯单元乙氧基化的氢化蓖麻油( RH 40)、用35个氧化乙烯单元乙氧基化的蓖麻油(Cremophor eL)、聚山梨酸酯80、泊洛沙姆或月桂基硫酸钠。
所用润滑剂可以是铝、钙、镁和锡的硬脂酸盐以及还有硅酸镁、聚硅氧烷等。
所用助流剂例如可以为滑石或胶态二氧化硅。
合适的粘合剂例如为微晶纤维素。
所用崩解剂可以为交联的聚乙烯基吡咯烷酮、交联的羧甲基纤维素钠或交联的羧甲基淀粉钠。所有具有抗氧化剂性能的物质可以用作稳定剂，如抗坏血酸、丁基羟基甲苯或生育酚。
染料例如为铁氧化物、二氧化钛、三苯基甲烷染料、偶氮染料、喹啉染料、靛蓝染料、类胡萝卜素，以着色剂型，以及遮光剂如二氧化钛或滑石，以提高透明度和节省染料。
可以配制本发明配制剂而给出许多不同给药形式，如片剂、胶囊、颗粒、粉末、药物输送体系、溶液、栓剂、透皮体系、霜剂、凝胶、洗剂、注射溶液、滴剂、肉汁、糖浆。
释放可以通过加入热塑性缓释剂如聚乙酸乙烯酯均聚物或该类聚乙酸乙烯酯均聚物的配制剂减缓，也通过基于丙烯酸酯的已知延迟释放聚合物—RS、RL或NE或NM类型的减缓。以此方式可以生产难溶性药物的可靠缓释形式。
本发明配制剂具有优异的剂型加工性，特别是就可压性。因此，可以生产直径为10mm且重量为300mg的片剂，其断裂阻力大于200N。该水溶性聚合物同时用作粘合剂并赋予片剂配制剂以巨大的可塑性。
由于更高的溶解性，生物利用率同样更高且还更可再现，即具有更少的个体间变异。
固溶体还可以通过在熔体挤出在更高温度下加工而不导致酸值变化。
实施例
缩写/方法
X射线衍射法
测量仪器：装有9管样品转换器的D8 Advance衍射仪(Bruker/AXS)。
测量类型：反射中的θ-θ几何
2θ角范围：2-80°
步进宽度：0.02°
每角步的测量时间：4.8s
发散狭缝：具有0.4mm插入孔的镜
防反射狭缝：Soller狭缝
检测器：Sol-X检测器
温度：室温
发生器设置：40kV/50mA
浊度根据ISO 7027通过测量散射光和透射率之比而测量。
玻璃化转变温度在20K/min的加热速率，重量：8.5mg下测定。
除非另有说明，％数据涉及重量百分数。
实施例1
80重量％N-乙烯基吡咯烷酮(VP)和20重量％丙烯酸(AA)的共聚物
设备：
装有锚式搅拌器、回流冷凝器、氮气入口(经由液位)和温控油浴的2L HWS容器。2个各为1000ml的进料容器。在每种情况下在聚合容器和油浴中经由Pt100传感器测量温度。
在温和氮气流下将初始进料加热至75℃的内部温度。在达到75℃的内部温度时加入部分量的进料2。然后开始加入进料1和残余量的进料2。进料1在6小时内计量加入，残余量的进料2在9小时内计量加入。
然后对反应混合物进行另一蒸汽蒸馏以置换异丙醇溶剂。
外观：无色透明低粘度水溶液。
实施例2
这如实施例1进行，不同的是进料1在4小时内计量加入，残余量的进料2在6小时内计量加入。
在进料2完成之后继续在75℃的内部温度下聚合1小时。
外观：无色透明低粘度水溶液。
实施例3
70重量％VP和30重量％AA的共聚物
该制备类似于实施例1进行，其中进料1包含180g N-乙烯基吡咯烷酮和90g丙烯酸。
外观：无色透明低粘度水溶液。
实施例4
90重量％VP和10重量％AA的共聚物
该制备类似于实施例1进行，其中进料1包含240g N-乙烯基吡咯烷酮和30g丙烯酸。
外观：无色透明低粘度水溶液。
实施例5
85重量％VP和15重量％AA的共聚物
该制备类似于实施例1进行，其中进料1包含225g N-乙烯基吡咯烷酮和45g丙烯酸。
外观：无色透明低粘度水溶液。
对比例
50重量％VP和50重量％AA的共聚物
该制备类似于实施例1进行，其中进料1包含120g乙烯基吡咯烷酮和150g丙烯酸。
如此得到的FNU值为3.1的聚合物在肉眼检查时不再“无色透明”，而是轻微浑浊。
实施例6
通过溶液方法制备固溶体
在搅拌下1250g共聚物VP/AA(80/20)与416.7g氟哌啶醇(haloperidol)(碱)一起在室温下溶于5999.3g 50％(2999.7g)乙醇和50％(2999.7g)异丙醇构成的溶剂混合物中。该有机溶液具有的总固体含量为21.7％。然后将该溶液在实验室喷雾干燥器中在下列条件下喷雾干燥：
干燥气体：氮气；30Nm3/h
入口温度：155℃
出口温度：75℃
雾化喷嘴：1.4mm双组件喷嘴
雾化气体/雾化压力：氮气/2绝对巴
液体流速：977.9g/h
产物分离器：旋风分离器
下表给出了喷雾干燥的聚合物氟哌啶醇-VP/AA盐在喷雾干燥有机溶液(乙醇:异丙醇1:1)之后的性能概览。
残留水分含量(在105℃下测量) 1.75％
药物含量(测量值，UV/VIS，在248nm下) 24.5％
药物状态(XRD) X射线无定形的
玻璃化转变温度 129℃(无熔融峰)
既没有在DSC温谱图中也没有在X射线衍射中见到结晶活性成分级分。因此可以由此推论它呈无定形粉末形式。活性成分从喷雾干燥的聚合无盐释放在软化水中进行。对100mg氟哌啶醇/250ml释放介质计算初始重量。将相应地称重的聚合无盐或结晶物质填充到硬明胶胶囊中。下表说明与结晶药物相比较的释放结果。
通过熔体方法制备固溶体：使用双螺杆挤出机加工具有各种活性成分的实施例1的聚合物：Pharma挤出机，Haake PolyLab OS，RheoDrive 7(测量系统)；Haake RheomexOS，PTW 16mm(测量附件)；重量计量单元DDSR20型Brabender双螺杆进料机，软件AIO控制
螺杆类型L/D 40
喷嘴类型：3mm，喷嘴孔
旋转速度：200/min
转矩：50Nm
计量加料：1kg/h
557-2680型挤出机冷却带(Thermo Fischer)
554-1345型热电子造粒机
管磨机(模型管磨机控制，IKA)；在25 000rpm下研磨挤出物碎片相应挤出温度列于下表中。
加溶
在具有自动光谱测量(00501FEXXX-D)的释放装置中测试由样品14、15、16和17的活性成分释放。在该试验开始时直接将活性成分含量为5％的挤出物加入释放介质中。将活性成分含量为10％的挤出物与15％(m/m)Avicel PH 101(微晶纤维素)和15％(m/m)Kollidon CL(崩解剂)混合。将混合物填充到硬明胶胶囊中并由其释放。
释放程序(2小时)：
条件0-2小时：介质：
●250ml软化水；
●桨叶搅拌器50rpm；
●温度37℃
●含量测定UV/VIS，具有1cm路径长度的比色皿
●平均活性成分量250mg
将释放结果汇编在下表和图中。在所有情况下释放完全。结晶洛派丁胺(碱)在释放介质中根本没有显示出溶解或者用所用光谱方法没有检测到溶解洛派丁胺的量。
片剂制备
将在实施例6中通过喷雾干燥制备的氟哌啶醇含量为24.5％(m/m)的聚合物盐用于制备片剂。
配方：
压片使用Korsch XP1Exzenter压片机在10kN的压缩力下进行，11mm冲压弯曲。活性成分由所制备片剂的释放在软化水中进行。基于100mg氟哌啶醇/250ml释放介质计算初始重量，对应于4个片剂/250ml释放介质。下表说明与结晶药物相比较的释放结果。
在固溶体中结合类型的确定
在这里将如实施例6所制备的洛派丁胺和实施例1的共聚物的本发明固溶体与洛派丁胺和相同共聚物的固体盐以及还有洛派丁胺和PVP K17的固溶体相比较。洛派丁胺和共聚物的固溶体通过蒸发物质在THF/甲醇中的溶液而得到。洛派丁胺和PVP的固溶体按如下得到：将1份洛派丁胺(碱)和9份PVP K17溶于DMF中。固体浓度为25％(m/m)。将该溶液倾于橡胶板上并在真空干燥箱中于50℃和10毫巴下干燥48小时。然后从橡胶板上取出所得固溶体并在管磨机(模型管磨机控制，IKA)中在25 000rpm下研磨成粉末。
反应热量测定
将来自TA Instruments的Nano ITC(Isothermal Titration Calorimeter)用于研究。首先将相应聚合物加入测量池中。依次向其中加入洛派丁胺。一旦发生反应，样品的温度就改变。记录该温度差并经由Peltier元件补偿。记录补偿所要求的电能。该量的能量与所产生或消耗的反应热的量相同。
将两个池—测量池和参比池嵌入高度稳定的温控浴(+-0.0002K，在25℃下)中。在试验过程中提供搅拌。
由于在这里测量的热量低，必须进行参考测量。在这些情况下，进行聚合物的稀释反应。将在稀释反应过程中测量的热量从原始测量中扣除。所得值为活性成分-聚合物反应的反应热函。
为了测定反应热函，聚合物各自以3g/L的浓度制备并且在每种情况下最初加入1ml。洛派丁胺碱以25mg/l的浓度制备并且以5μl的步进加入。在每次加料之后暂停600s，直到反应终止。在25℃下测量。水/乙醇混合物(9:1)用作溶剂。
聚合物最初以大的过量加入，从而确保加入的分子各自可以找到相应的反应配对。
溶液热量测定
该研究使用来自TA Instruments的具有SolCal插件的TAM III进行。首先向其中加入溶剂。将待溶解样品气密密封于玻璃安瓿中。将该安瓿引入溶剂中并平衡温度。在25℃(标称温度)下进行溶液热量测定。
在接下来的步骤中使操作温度达到比标称温度低0.3K的温度。然后测量操作温度到标称温度的平衡，由其确定曲线形状并通过比能输入(电能＝热能)校准。将配制剂(20-140mg)称入压碎安瓿中并引入100mL体积比为9:1的水/乙醇混合物中。
然后在测量池中将该安瓿在销针上打破。待测量物质由此在该溶剂中释放。在扣减温度廓线的基线并将温度转换成相应热量之后，得到热量相对于时间的热流曲线。在积分该曲线并引用分子量之后，得到待研究物质的溶液热函。
测量所有样品的溶解热，重复两次。将在分开测量中测定的聚合物热函按比例从该配制剂溶液的热中扣除。
下表说明单个洛派丁胺-聚合物配制剂的溶液的热函的测量结果。A栏说明相应配制剂的总热量QTot。B栏说明聚合物的比例热量QPoly。该差值给出了活性成分基于总的初始重量(C栏)或基于活性成分比例(D栏)的热量QAPI。E栏中的值估算了洛派丁胺的溶液热函或结合热函(ΔH)。
*基于整个初始重量
**基于活性成分的比例
测定固溶体的负载容量

Claims (14)

1.在1-13的pH范围内具有的水溶性大于5％(m/m)且通过i)70-90重量％N-乙烯基吡咯烷酮和ii)10-30重量％丙烯酸的单体混合物—其中i)和ii)的总量对应于100重量％—的自由基引发聚合得到的水溶性聚合物在配制微溶于水中的碱性活性成分中的用途，其中所述呈不带电形式或者作为盐酸盐的活性成分在水、人工肠液或胃液中具有的溶解度小于0.1％(m/m)。
2.根据权利要求1的用途，用于加溶所述碱性活性成分。
3.根据权利要求1或2的用途，其中所述活性成分具有至少一个和至多两个能够成盐的基团。
4.根据权利要求1-3中任一项的用途，其中所述水溶性盐比所述活性成分和所述活性成分的相应盐酸盐具有更高水溶性。
5.根据权利要求1-4中任一项的用途，其中所述水溶性聚合物在1-13的pH范围内具有的水溶性大于10％(m/m)。
6.根据权利要求1-5中任一项的用途，其中所述水溶性聚合物在5重量％水溶液中具有的Fikentscher K值小于30。
7.根据权利要求1-6中任一项的用途，其中所述水溶性聚合物在5重量％水溶液中具有的Fikentscher K值小于20。
8.根据权利要求1-7中任一项的用途，包含通过i)79-81重量％N-乙烯基吡咯烷酮和ii)18-22重量％丙烯酸的单体混合物的自由基引发聚合得到的水溶性聚合物，其中i)和ii)的总量对应于100重量％。
9.根据权利要求1-8中任一项的用途，包含通过i)80重量％N-乙烯基吡咯烷酮和ii)20重量％丙烯酸的单体混合物的自由基引发聚合得到的水溶性聚合物，其中i)和ii)的总量对应于100重量％。
10.根据权利要求1-9中任一项的用途，其中所述配制剂呈固溶体形式。
11.根据权利要求1-10中任一项的用途，其中所述水溶性聚合物用作粘合剂。
12.一种包含微溶于水中的活性成分和根据权利要求1-11中任一项的聚合物的水溶性配制剂的剂型，其中所述配制剂由呈不带电形式或者作为盐酸盐在水、人工肠液或胃液中具有的溶解度小于0.1％(m/m)的碱性活性成分以及在1-13的pH范围内具有的水溶性大于10％(m/m)且通过i)78-82重量％N-乙烯基吡咯烷酮和ii)18-22重量％丙烯酸的单体混合物的自由基引发聚合得到的水溶性聚合物构成，其中i)和ii)的总量对应于100重量％。
13.根据权利要求13的剂型，额外包含药物助剂。
14.根据权利要求13或14的剂型，通过压缩制备。
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