JP6914916B2

JP6914916B2 - Ｎ−ビニルピロリドン及びアクリル酸をベースとした水溶性ポリマーの医薬助剤としての使用

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Publication number: JP6914916B2
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Description

本発明は、水に難溶性の塩基性有効成分の溶解度を特に改善するための、N-ビニルピロリドン及びアクリル酸をベースとした水溶性ポリマーの、医薬補助剤としての使用に関する。本発明はさらに、塩基性有効成分及び水溶性ポリマーの固溶体に関し、このような固溶体、このような固溶体から得ることのできるポリマー塩、及びまたこのような固溶体を含む剤形（dosage form）の調製方法に関する。

多くの医薬は水溶性が非常に低く、したがって、胃腸管から吸収されない場合がある。その結果、生物学的利用率は非常に低いものとなる。

生物学的利用率を改善するために、この問題を解決する様々なアプローチを追求することができる。

塩基性基を有する医薬の場合、酸との反応により相応する塩を形成することができ、この塩はより良好な溶解度を有する場合がある。この目的には、低分子量の酸又はアルカリが通常使用される。最も一般的な酸は、塩酸、硫酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、リン酸である。医薬の酸又は塩基の溶解度と、特定の化合物との塩の溶解度の間に差がほとんど相違しない場合が多い。この貧溶性の原因は通常、エネルギー的に好ましい状態である非常に安定な結晶格子を塩が形成し、その結果、溶解する傾向は低いということである。また、水和の結果としてのエネルギー利得が低い場合、溶解度はさらに低下する。

貧溶性に関するこの問題を解決するさらなる可能性は、難溶性医薬とポリマーの酸又は塩基との塩の形成である。このような塩は原理的にはこれまで既に製造されているが、ポリマーについては、広いpH範囲にわたって溶解しないもの、特に生理学的に適当な範囲であるpH1〜8において溶解しないもの、あるいは酸、塩基若しくは塩として溶液中で大きい粘度を有するものが用いられることが多かった。結果として、その放出は妨害されるか、又は少なくとも大幅に遅くなる。

しかし、ポリマーが水溶液中で大きい粘度を有する場合、例えば、錠剤などの固体投与形態からの有効成分の放出も同様に遅延する。塩が溶解する際、ゲル又は高度に粘性の溶液が錠剤表面及びその空洞に生成し、その結果、錠剤コアへの水のさらなる浸透を妨げ、崩壊を遅らせる。その影響によって、また、粘度が大きい状態の領域を通る医薬分子の拡散係数が低下することによって、医薬の放出が遅延する。この点で、ゲル形成ポリマーは、難溶性医薬が速やかに溶解し、吸収のため胃表面及び小腸表面全体に提供されるべき速放性形態を製造するのに適していない。

EP 0211268には、遅延放出性を有し、皮膚適用に使用される、ポリマーのポリアニオンとのミノキシジル塩が記載されている。ミノキシジルは、4つの塩形成が可能な基を含む医薬であり、相応するポリマー塩はその塩酸塩よりも溶解度が低かった。その多くの塩形成が可能な基によって、塩の溶出は大幅に減少し、その塩酸塩と比べて溶解度は改善されない。経口用途については記載されていない。

US 4,997,643には、カルボキシ基を有する成分とのポリマー塩を含む、局所適用向けの生体適合性皮膜形成性の送達システムが記載されている。使用される医薬は同様にミノキシジルであり、これは上記の特別な特性を有する。経口適用については記載されていない。

US 4,248,855には、塩基性医薬と水不溶性ポリマーとの塩を含み、徐放効果を有する液体調製物が特許請求されている。水不溶性ポリマーを使用する結果として、調製物は速やかな放出又は広範なpH範囲にわたって大きい溶解度を示さない。

US 5,736,127には、塩基性医薬と、ゲル形成ポリアクリルニトリルの部分加水分解によって得られるポリマーとから塩を形成できることが開示されている。ポリマーは高分子量のためにゲル形成性であり、その結果として、有効成分の放出は遅延する。速放性錠剤に対する適切性については記載されていない。

US 4,205,060には、塩基性医薬とカルボキシル基含有ポリマーとの塩をコアに含み、水不溶性ポリマーで取り囲まれている、遅延放出性マイクロカプセルが記載されている。カルボキシル基含有ポリマーは、使用されている可溶性医薬の放出を減少させる。

EP 0721785には、ラニチジンとポリカルボン酸との塩が記載されている。ポリカルボン酸はラニチジンに結合し、その苦味を減少させるためのものである。しかし、ラニチジンの低分子量塩は容易に溶解する。つまり、ポリカルボン酸は単にラニチジンの移動度及び拡散を制限するものであり、したがって、ラニチジンは苦味受容体へとそれほど速やかには伝わらない。

しかし、そのようなポリマー塩を形成することが可能であるためには、有効成分は、水性系又は水性有機系においてある特定の残留溶解度を有することが必要であるが、そうでない場合が多い。

US 4,853,439には、N-ビニルピロリドンと水不溶性有効成分とのホモポリマー又はコポリマーの水可溶性複合体が記載されている。記載されているコポリマーのうち、アクリル酸などの酸基含有モノマーを含み得るものがごく一般的である。しかし、明確に記載されているのは無水マレイン酸とのコポリマーのみであるが、これは色、純度及び粘度などの物理的特徴からして医薬使用者にとって許容できない。

H. Uelzmann、Journal of Polymer Science、XXXIII巻、377〜379ページ(1958)には、様々なモル比率のアクリル酸とN-ビニルピロリドンとの比較的高分子量のコポリマーが、実現可能な使用について詳細なしで、記載されている。この場合、モル比が1:1又は1:2のAA:VPであるそのようなコポリマーは、濃縮形ではあるが(50重量強度)水に可溶性である。しかし、例えば5重量強度の混合物に水で希釈すると、コポリマーは沈殿する。コポリマーはまた希塩酸に不溶性である。医薬有効成分の溶解度を改善するための使用には、このような溶解度挙動は許容できない。

難溶性薬物の溶解度を改善する別の可能性は、ポリマーマトリックス中に医薬のいわゆる「固溶体」を調製することからなる。そのような固溶体では、医薬は分子レベルで分散されて、ポリマーマトリックス中に分布している。例えば、Janssens S.及びVan den Mooter G.、Review: Physical chemistry of solid dispersions、Journal of Pharmacy and Pharmacology 61巻、1571〜1586ページ(2009); Vasconcelosら、Solid dispersions as strategy to improve oral bioavailability of poor water soluble drugs、Drug Discovery Today、12巻、23/24号、1068〜1075ページ、(2006)、を参照されたい。

そのような固溶体は、溶媒の蒸発により両成分の有機溶液から、又は溶融押出によって得ることができる。しかし、一部の有効成分は、非常に難溶性であるため、技術的適用に許容されるそのような溶媒中であっても十分な程度に溶解することができないことが多い。この場合には、代わりの調製様式として溶融押出のみが残るが、しかし、この場合、温度及び使用する成分のせん断安定性に対してある特定の要件を課する必要がある。

WO 2009/074609には、酸基含有モノマーを高い比率で有するポリマー性有効成分の塩が開示されている。具体的には、アクリル酸などのカルボキシル基含有モノマーを少なくとも80重量%含むポリマーの対イオンが記載されている。しかし、適用の際のその良好な溶解度にかかわらずこれらのポリマーは欠点を有することが明らかとなった。例えば、これらは熱ストレス下で脱カルボキシル化する傾向がある。特に、押出機において融液で加工中、脱カルボキシル化によるポリマーの分解が生じる。これらはまた、保存安定性に関する欠点を有する。カルボキシル基含量が高いことから、過剰な酸基間の相互作用、及びそれに伴う敏感な結合部位での有効成分に対する損傷のリスクが大きくなる。

水感受性有効成分の場合、塩酸塩への変換は推奨されないということが別の問題である。

製剤の分解又は変色に対して、有効成分、又は製剤補助剤若しくは有効成分製剤が安定性を欠いていることは、製薬会社の観点からも、栄養補助食品若しくは動物用飼料分野、又は化粧品でも許容されない。

EP 0211268 US 4,997,643 US 4,248,855 US 5,736,127 US 4,205,060 EP 0721785 US 4,853,439 WO 2009/074609

H. Uelzmann、Journal of Polymer Science、XXXIII巻、377〜379ページ(1958) Janssens S.及びVan den Mooter G.、Review: Physical chemistry of solid dispersions、Journal of Pharmacy and Pharmacology 61巻、1571〜1586ページ(2009) Vasconcelosら、Solid dispersions as strategy to improve oral bioavailability of poor water soluble drugs、Drug Discovery Today、12巻、23/24号、1068〜1075ページ、(2006)

従来技術の欠点を回避するのに役立ち、良好な安定性とともに、相応する塩酸塩と比較して有効成分のより速やかな放出を可能にするのに役立つ、有効成分製剤を見いだすことを本発明の一課題とする。さらに、探索されている製剤はまた、pHにかかわらず可溶性であることが求められる。さらに、製剤は、希釈溶液中で濃度依存性の溶解度ギヤップ(miscibility gap)を有さないことが求められる。

したがって、1〜13のpH範囲で5%(m/m)超の水溶性を有し、かつi)N-ビニルピロリドン70〜90重量%及びii)アクリル酸10〜30重量%であり、i)及びii)の合計が100重量%に等しいモノマー混合物のフリーラジカル開始重合によって得られる水溶性ポリマーの使用が、水に難溶性であり非荷電形態又は塩酸塩として、水、人工腸液又は人工胃液に0.1%(m/m)未満の溶解度を有する塩基性有効成分の製剤化のために見出された。

好ましい一実施形態によれば、本発明は、1〜13のpH範囲で5%(m/m)超の水溶性を有し、かつi)N-ビニルピロリドン70〜90重量%及びii)アクリル酸10〜30重量%であり、i)及びii)の合計が100重量%に等しいモノマー混合物のフリーラジカル開始重合によって得られる水溶性ポリマーの使用であって、水に難溶性であり、非荷電形態又は塩酸塩として、水、人工腸液又は人工胃液に0.1%(m/m)未満の溶解度を有する塩基性有効成分を製剤化するために、水性媒体中で塩基性有効成分を可溶化するための使用に関する。

本発明による可溶化とは、製剤中の有効成分の水溶性が、相応する塩酸塩の溶解度よりも大きいことを示す。

さらなる一実施形態によれば、本発明による水溶性ポリマーは、水に難溶性であり、非荷電形態又は塩酸塩として、水、人工腸液又は人工胃液に0.1%(m/m)未満の溶解度を有する塩基性有効成分の固形剤形の調製において結合剤として使用される。

特に好ましい一実施形態では、本発明は、水に難溶性であり、非荷電形態又は塩酸塩として、水、人工腸液又は人工胃液に0.1%(m/m)未満の溶解度を有する塩基性有効成分、並びに1〜13のpH範囲で10%(m/m)超の水溶性を有し、かつi)N-ビニルピロリドン70〜90重量%及びii)アクリル酸10〜30重量%であり、i)及びii)の合計が100重量%に等しいモノマー混合物のフリーラジカル開始重合によって得られる水溶性ポリマーの固溶体に関する。

本発明による製剤は水溶性であり、標準条件下で水に完全に溶解して、視覚的に透明な溶液を形成することができる。本発明の固溶体は、標準条件で、相応する塩酸塩より大きい水溶性を有する。標準条件とは、20+/-5℃及び標準大気圧1013.25hPaである。

本発明による製剤は、水、人工胃液又は人工腸液などの慣用の放出媒体中で、有効成分の溶解度の向上だけではなくより速やかな放出ももたらす。このようにして、より高い生物学的利用率も通常達成される。

さらに、本発明の固溶体の調製方法及び医薬剤形におけるそれらの使用も見出された。

「製剤」とは物理的混合物を示し、これによって医薬としての投与が可能となるとともに、生物学的利用率が改善される。本質的に、水溶性ポリマーと塩基性有効成分との間に強い分子間相互作用は存在しない。「強い分子間相互作用は存在しない」とは、ファンデルワールス相互作用、水素結合、又は複合体結合などの、分子間相互作用として弱い相互作用のみが生じることを示す。

本発明に関して適切な有効成分は、水に難溶性の塩基性有効成分である。

「塩基性」とは、有効成分がカチオンを形成することができることを示し、「水に難溶性」とは、本発明に関して有効成分は非荷電形態又は塩酸塩として、水、人工腸液又は人工胃液に0.1%(m/m)未満の溶解度を有するものである(20+/-5℃及び標準大気圧1013.25hPa)ことを示す。

原則として、十分な塩基性を有する全ての医薬有効成分、栄養補助食品、食品添加物又は飼料添加物が適している。

好ましい塩基性有効成分は、少なくとも1つ、多くても2つの塩形成が可能な基を有する。

特に、塩基性有効成分は医薬有効成分である。

本発明によれば、中性形態又は相応する低分子量の塩のいずれも水溶性ではない医薬を溶解させることもできる。これらの医薬の場合、胃腸管での溶解が非常に遅く、それゆえその吸収は制限され、その結果、生物学的利用率が低くなる場合が多い(the Biopharmaceutical Classification System: Class II active ingredients (Amidonら、Pharm. Res. 12巻、413〜420ページ))による)。

この場合の医薬有効成分は任意の適応症分野からのものであってもよい。

この場合に挙げることができる例としては、抗高血圧薬、ビタミン類、細胞増殖抑制剤、特にタキソール、麻酔薬、神経遮断薬、抗うつ薬、抗生物質、抗真菌剤、殺菌剤、化学療法薬、泌尿器科薬、血小板凝集阻害剤、スルホンアミド、鎮痙薬、ホルモン類、免疫グロブリン、血清、甲状腺治療薬、向精神薬、パーキンソン病薬及び別の抗多動薬(antihyperkinetics)、眼科薬、神経障害剤(neuropathy preparations)、カルシウム代謝調節剤、筋弛緩薬、麻薬、抗高脂血症薬、肝臓治療薬、冠動脈薬、心臓病薬、免疫療法薬、調節ペプチド及びそれらの阻害剤、催眠薬、鎮静薬、婦人科薬、痛風治療薬、線維素溶解薬、酵素製剤及び輸送タンパク質、酵素阻害剤、催吐薬、痩身薬、灌流促進剤、利尿剤、診断剤、コルチコイド、コリン作動薬、胆管治療剤、抗喘息薬、気管支拡張薬、ベータ-受容体遮断薬、カルシウムアンタゴニスト、ACE阻害剤、動脈硬化症治療薬、消炎薬、抗凝固剤、抗低血圧薬、抗低血糖薬、抗高血圧薬、抗線溶薬、抗てんかん薬、制吐薬、解毒薬、抗糖尿病薬、抗不整脈薬、抗貧血薬、抗アレルギー薬、駆虫薬、鎮痛薬、興奮薬、アルドステロンアンタゴニスト又は抗ウイルス有効成分又はHIV感染及びAID症候群を処置するための有効成分、が含まれる。

本発明により使用される水溶性ポリマーは、pH1〜pH13の全pH範囲でpHに関係なく全て水溶性である。水溶性とは、少なくとも5%(m/m)のポリマーが水中で明確に可溶性であることを示す。透明な溶液では、濁りが視覚的に明白となるべきではない。

特に、水溶性ポリマーは、3〜11のpH範囲で10%(m/m)超の水溶性を有する。

本発明により使用される水溶性ポリマー全ての場合において、水溶性に関する全てのデータは、標準条件20+/-5℃及び標準大気圧1013.25hPaを指す。データ(m/m)は質量分率を示す。

本発明による水溶性ポリマーは、溶媒中の、水中の及び溶媒としての0.08M塩酸中のポリマーに基づいて、5重量%〜50重量%の濃度範囲で溶解度ギヤップが無い。「溶解度ギヤップが無い」とは、ポリマーが溶媒中で明確に可溶性であり、それゆえ濁りが視覚的に明白となるべきではないことを示す。

本発明により使用される水溶性ポリマーは、保存において安定でもある、水中で視覚的に透明な溶液を形成する。これらは、上記の濃度範囲で40℃超及び標準圧で6カ月間の保存後でさえ沈殿物が無い。「沈殿物が無い」とは、溶液から沈殿するのは溶液の調製で使用されたポリマーの1重量%未満であることを示す。水性の溶解媒体中に記載の条件下で保存の場合、使用された水溶性ポリマーの量に基づいて、0.1重量%未満を沈殿させる水溶性ポリマーが好ましい。

記述の全ての水溶性ポリマーは溶媒中で、特に水中で非ゲル形成性である。非ゲル形成性とは、水溶性ポリマーは三次元ネットワークを形成せず、したがって溶媒分子が透過し得る細孔を備えないことを示す。

水溶性ポリマーは、5重量%水溶液中で測定した、30未満、特に好ましくは20未満のフィケンチャー(Fikentscher)のK値を有する。このK値は溶液の粘度の特徴であり、これは、これらのポリマーの分子量の測度を表す。

Foxの式により算出されたガラス転移温度は140〜160℃の範囲にある。

x_i=ポリマー中のコモノマーの質量分率
T_G,i=相応するコモノマーのホモポリマーのガラス転移温度
T_G=コポリマーのガラス転移温度

ガラス転移温度はまた、加熱速度20K/minでの示差走査熱量測定によっても測定することができ、130〜170℃の範囲にある。

既述のように、非荷電形態又は塩酸塩として、水、人工腸液又は人工胃液に0.1%(m/m)未満の溶解度を有する塩基性有効成分を含む、水に難溶性の有効成分の水溶性製剤にとって適した水溶性ポリマーは、1〜13の全pH範囲にわたって10%(m/m)超の水溶性を有し、かつi)N-ビニルピロリドン70〜90重量%及びii)アクリル酸10〜30重量%であり、i)及びii)の合計が100重量%に等しいモノマー混合物のフリーラジカル開始重合によって得られるポリマーである。

1〜13の全pH範囲にわたって10%(m/m)超の水溶性を有し、かつi)N-ビニルピロリドン75〜85重量%及びii)アクリル酸15〜25重量%であり、i)及びii)の合計が100重量%に等しいモノマー混合物のフリーラジカル開始重合によって得られる水溶性ポリマーが好ましい。

1〜13の全pH範囲にわたって10%(m/m)超の水溶性を有し、かつi)N-ビニルピロリドン80重量%及びii)アクリル酸20重量%であり、i)及びii)の合計が100重量%に等しいモノマー混合物のフリーラジカル開始重合によって得られる水溶性ポリマーを使用することが特に好ましい。

ポリマーはフリーラジカル重合によってそれ自体従来の様式で調製することができる。重合は、有機溶媒中、好ましくはアルコール中、特にイソプロパノール中での溶液重合として実施するのが好ましい。このような方法は、当業者にはそれ自体知られている。適切な開始剤は、例えば、第三級ブチルペルピバレート(perpivalate)又はアルコール可溶性アゾ開始剤などの有機過酸化物である。

重合は、50〜130℃の温度及び0.1〜1.5MPaの圧力で行うことができる。

また、連鎖移動剤、例えば次亜リン酸ナトリウムの存在下で重合を実施することも推奨することができる。

重合は、連続的に又はバッチプロセスとして実施することができ、ポリマーはフィードプロセスによって得られるのが好ましい。

本発明の一実施形態によれば、コポリマーのナトリウム塩はN-ビニルピロリドン及びアクリル酸ナトリウムのフリーラジカル共重合によってまず調製され、次いで、これはイオン交換によって遊離酸コポリマーに変換される。

ポリマー溶液から固体形態への変換はまた、噴霧乾燥、凍結乾燥又はローラー乾燥などの従来の乾燥方法で行うことができる。

特に好ましい一実施形態によれば、ポリマーは、重量強度5%の水溶液で測定して、10から20未満までの範囲のフィケンチャーのK値を有する。

本発明によるポリマーの調製中、ポリマーは、有効成分との難溶性塩を生じ得る、例えば、塩化物、硫酸塩等などの低分子量アニオンを有していないことを確実とすることが好ましい。

水に難溶性の塩基性有効成分を有する固溶体の調製向けにこのようにして得られた水溶性ポリマーを使用することが好ましい。

本発明の一実施形態によれば、本発明の固溶体は溶媒法によって調製することができる。

有効成分及びポリマーを有機溶媒又は溶媒混合物に溶解させ、次いで溶液を乾燥させる。溶解は、温度を上げた状態(30〜200℃)で及び圧力下で行うこともできる。

適切な有機溶媒は、ジメチルホルムアミド、メタノール、又はそれらの混合物、及びイソプロパノール、テトラヒドロフラン、アセトン又は酢酸エチルとの混合物である。

原則として、例えば、噴霧乾燥、流動床乾燥、ドラム乾燥、凍結乾燥、真空乾燥、ベルト乾燥、ローラー乾燥、キャリアーガス乾燥、蒸発等などのあらゆる種類の乾燥が可能である。

本発明の好ましい一実施形態によれば、固溶体は溶融プロセスによって調製される。有効成分をポリマーと混合する。50〜250℃の温度に加熱することによって、固溶体の生成が起こる。その際、ポリマーのガラス転移温度又は有効成分の融点よりも高い温度が有利である。例えば、水、有機溶媒、慣用の有機軟化剤などの軟化補助剤を添加することにより、加工温度を相応に低下させることができる。その際、後になって非常に容易に再度蒸発させることができる補助剤、すなわち沸点が180℃未満、好ましくは150℃未満である補助剤が、特に有利である。

好ましい一実施形態によれば、この種の調製はスクリュー押出機で行なわれる。この場合、どの方法パラメーターを個別に調整する必要があるか、当業者であれば、かれらの従来の専門家として知識の範囲内の単純な試験により決定することができる。

好ましい一実施形態によれば、軟化剤が溶融中に添加される。好ましい軟化剤は、クエン酸エステル、例えばクエン酸トリエチル若しくはクエン酸アセチルトリブチル、グリコール誘導体、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール若しくはポロキサマー；ヒマシ油及び鉱油誘導体；セバシン酸エステル、例えばセバシン酸ジブチル、トリアセチン、脂肪酸エステル、例えばグリセロールモノステアレート又はステアリルアルコール又はビタミンE TPGS(トコフェロールグリセリルサクシネート)、特にトコフェロールグリセリルサクシネート又はポリエチレングリコール1500である。軟化剤はポリマーに対して、0.1〜40重量%、好ましくは1〜20重量%の量で使用することができる。

生成した固溶体はX線アモルファスである。アモルファスの状態はX線回折により確認することができる。固溶体のいわゆる「X線アモルファス」状態とは、結晶の比率が5重量%未満であることを示す。

アモルファスの状態はまた、DSCサーモグラム(示差走査熱量測定)を用いて調査することができる。本発明による固溶体は、溶融ピークを有さいないが、ガラス転移温度のみを有し、これはまた、本発明による固溶体で使用される有効成分の種類によって左右される。ガラス転移温度は、加熱速度20K/minで測定して、主として50〜170℃の範囲にある。

本発明による固体剤形の調製過程において、慣用の医薬補助剤を任意選択で同時に加工することができる。医薬補助剤は、充填剤、軟化剤、溶解促進剤、結合剤、ケイ酸塩及びまた崩壊剤及び吸着剤、滑剤、流動剤、染料、抗酸化剤などの安定剤、湿潤剤、防腐剤、離型剤、香味料又は甘味料、好ましくは充填剤、軟化剤及び溶解促進剤の種類の物質形態を取る。

添加される充填剤は、例えば、無機充填剤、例えば、マグネシウム、アルミニウム若しくはケイ素の酸化物、炭酸チタン若しくは炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはリン酸マグネシウム又は有機充填剤、例えば、ラクトース、スクロース、ソルビトール、若しくはマンニトールでもよい。

適切な軟化剤は、例えば、トリアセチン、クエン酸トリエチル、モノステアリン酸グリセロール、低分子量ポリエチレングリコール又はポロキサマーである。

適切な追加の可溶化剤は、HLB値(親水性親油性バランス)が11を超える界面活性物質、例えば、40個のエチレンオキシド単位でエトキシル化されている水素化ヒマシ油(Cremophor(登録商標)RH 40)、35個のエチレンオキシド単位でエトキシル化されているヒマシ油(Cremophor eL)、ポリソルベート80、ポロキサマー又はラウリル硫酸ナトリウムである。

使用される滑剤は、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム及びスズのステアリン酸塩、及びまたケイ酸マグネシウム、ケイ素等でもよい。

使用される流動化剤は、例えば、タルク又はコロイド状二酸化ケイ素でもよい。

適切な結合剤は、例えば、微結晶性セルロースである。

使用される崩壊剤は、架橋型ポリビニルピロリドン、架橋型カルボキシメチルセルロースナトリウム又は架橋型カルボキシメチルスターチナトリウムでもよい。抗酸化特性を有する全ての物質が安定剤として機能することができ、例えば、アスコルビン酸、ブチル化ヒドロキシトルエン又はトコフェロールである。

染料は、剤形を着色するために、例えば、酸化鉄、二酸化チタン、トリフェニルメタン染料、アゾ染料、キノリン染料、インジゴチン染料、カロテノイドであり、及び透明性を高め、染料を節約するために、二酸化チタン又はタルクムなどの乳白剤である。

本発明による製剤は、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、薬物送達システム、溶液剤、坐剤、経皮システム、クリーム剤、ゲル剤、ローション、注射液、ドロップ剤、ジュース、シロップ剤などの多数の様々な投与形態を得るために、製剤化することができる。

ポリ酢酸ビニルホモポリマーなどの熱可塑性の徐放化剤(release-slowing agent)又はそのようなポリ酢酸ビニルホモポリマーの製剤の添加によって、さらにアクリレートをベースとする、既知の遅延放出性ポリマーEudragit(登録商標)のRS、RL又はNE若しくはNMタイプよって、放出を緩徐化することができる。このようにして、貧溶性医薬の確かな徐放性形態を製造することができる。

本発明による製剤は、特に錠剤化に関して、剤形への卓越した加工性を有する。したがって、直径10mm及び重量300mgであり、200Nを超える破壊抵抗を有する、錠剤を製造することができる。水溶性ポリマーは、同時に結合剤としても働き、錠剤製剤において非常に大きい可塑性を実現する。

溶解度がより大きいので、生物学的利用率も同様により高く、再現性もはるかに良い、すなわち、個別間の変動がより小さい。

該固溶体はまた、酸価の変化を招くことなく溶融押出により、より高い温度で加工することができる。
いくつかの実施形態を以下に示す。
項１
1〜13のpH範囲で5%(m/m)超の水溶性を有し、かつi)N-ビニルピロリドン70〜90重量%及びii)アクリル酸10〜30重量%であり、i)及びii)の合計が100重量%に等しいモノマー混合物のフリーラジカル開始重合によって得られる水溶性ポリマーの、水に難溶性である塩基性有効成分を製剤化するための使用であって、有効成分が、非荷電形態又は塩酸塩として、水、人工腸液又は人工胃液に0.1%(m/m)未満の溶解度を有する、上記使用。
項２
塩基性有効成分を可溶化するための、項1に記載の使用。
項３
有効成分が、少なくとも1つ、多くても2つの塩形成が可能な基を有する、項1又は2に記載の使用。
項４
水溶性塩が、有効成分及び有効成分の対応する塩酸塩より高い水溶性を有する、項1から3のいずれか１項に記載の使用。
項５
水溶性ポリマーが、1〜13のpH範囲で10%(m/m)超の水溶性を有する、項1から4のいずれか１項に記載の使用。
項６
水溶性ポリマーの5重量%水溶液が、30未満のフィケンチャーのK値を有する、項1から5のいずれか１項に記載の使用。
項７
水溶性ポリマーの5重量%水溶液が、20未満のフィケンチャーのK値を有する、項1から6のいずれか１項に記載の使用。
項８
i)N-ビニルピロリドン79〜81重量%及びii)アクリル酸18〜22重量%であり、i)及びii)の合計が100重量%に等しいモノマー混合物のフリーラジカル開始重合によって得られる水溶性ポリマーを含む、項1から7のいずれか１項に記載の使用。
項９
i)N-ビニルピロリドン80重量%及びii)アクリル酸20重量%であり、i)及びii)の合計が100重量%に等しいモノマー混合物のフリーラジカル開始重合によって得られる水溶性ポリマーを含む、項1から8のいずれか１項に記載の使用。
項１０
製剤が固溶体の形態である、項1から9のいずれか１項に記載の使用。
項１１
水溶性ポリマーが結合剤として働く、項1から10のいずれか１項に記載の使用。
項１２
水に難溶性の有効成分及び項1から11のいずれか１項に記載のポリマーの水溶性製剤を含む剤形であって、製剤が、非荷電形態又は塩酸塩として、水、人工腸液又は人工胃液に0.1%(m/m)未満の溶解度を有する塩基性有効成分、並びに1〜13のpH範囲で10%(m/m)超の水溶性を有し、かつi)N-ビニルピロリドン78〜82重量%及びii)アクリル酸18〜22重量%であり、i)及びii)の合計が100重量%に等しいモノマー混合物のフリーラジカル開始重合によって得られる水溶性ポリマーを含む、上記剤形。
項１３
医薬補助剤をさらに含む、項13に記載の剤形。
項１４
圧縮成形によって調製される、項13又は14に記載の剤形。

略語/方法
X線回折
測定装置: 9チューブ試料交換装置を備えたD8 Advance回折計(Bruker/AXS)。
測定タイプ: 反射におけるθ-θジオメトリー
角度範囲2シータ: 2〜80°
ステップ幅: 0.02°
角度ステップ当たりの測定時間: 4.8s
発散スリット: 0.4mmの挿入アパーチャーを備えたゲーベルミラー
散乱防止スリット: Sollerスリット
検出器: Sol-X検出器
温度: 室温
発生器設定値: 40kV/50mA

濁りについては散乱光と透過との比を測定することによりISO 7027に準拠して測定した。

ガラス転移速度は、加熱速度20K/min、重量:8.5mmで決定した。特に明記しない限り、パーセントのデータは重量パーセントに関する。

[実施例1]
N-ビニルピロリドン(VP)80重量%及びアクリル酸(AA)20重量%のコポリマー
装置:
アンカースターラー、還流冷却器、窒素入口(液面レベルを介す)及び温度制御油浴を備えた2lのHWSポット。2本の供給容器でそれぞれ1000ml。各場合において、Pt100センサーを介して重合化容器中での及び油浴中での温度測定。

最初の投入物を穏やかな窒素気流中で内部温度75℃に加熱した。内部温度が75℃に達したら、フィード2の一部分量を添加した。次いでフィード1及びフィード2の残量を開始した。フィード1を6時間にわたり計量し、フィード2の残量を9時間にわたり計量した。

次いで、イソプロパノール溶媒を置換するために反応混合物を別の水蒸気蒸留に供した。
固形物含量 SC[重量%] 30.5
K値(水中5%強度) 16.5
FNU値(水中5%強度) 0.7
Tg(℃) 165 (示差走査熱量測定 DSCにより測定; 計算値 150℃、上を参照のこと)
イソプロパノール(ppm) 2800
外観: 無色透明な低粘性水溶液。

[実施例2]
フィード1を4時間にわたり計量し、フィード2の残量を6時間にわたり計量したことを除いて、実施例1における通りこれを実施した。
フィード2が完了の後、重合化を内部温度75℃で1時間継続した。
SC(重量%) 30.8
K値(水中5%強度) 17.8
FNU値(水中5%強度) 0.6
Tg(℃) 164(DSC)
イソプロパノール(ppm) 2600
外観: 無色透明な低粘性水溶液。

[実施例3]
VP70重量%及びAA30重量%のコポリマー
調製については実施例1と同様に実施したが、フィード1はN-ビニルピロリドン180g及びアクリル酸90gを含んでいた。
SC(重量%) 30.4
K値(水中5%強度) 15.8
FNU値(水中5%強度) 1.5
Tg(℃) 144(計算値)
イソプロパノール(ppm) 2200
外観: 無色透明な低粘性水溶液。

[実施例4]
VP90重量%及びAA10重量%のコポリマー
調製については実施例1と同様に実施したが、フィード1はN-ビニルピロリドン240g及びアクリル酸30gを含んでいた。
SC(重量%) 30.3
K値(水中5%強度) 16.7
FNU値(水中5%強度) 0.6
Tg(℃) 156(計算値)
イソプロパノール(ppm) 2500
外観: 無色透明な低粘性水溶液。

[実施例5]
VP85重量%及びAA15重量%のコポリマー
調製については実施例1と同様に実施したが、フィード1はN-ビニルピロリドン225g及びアクリル酸45gを含んでいた。
SC(重量%) 30.5
K値(水中5%強度) 16.4
FNU値(水中5%強度) 0.7
Tg(℃) 153(計算値)
イソプロパノール(ppm) 2100
外観: 無色透明な低粘性水溶液。

[比較例]
VP50重量%及びAA50重量%のコポリマー
調製については実施例1と同様に実施したが、フィード1はビニルピロリドン120g及びアクリル酸150gを含んでいた。
SC(重量%) 31.5
K値(水中5%強度) 12.8
FNU値(水中5%強度) 3.1
Tg(℃) 132(計算値)
イソプロパノール(ppm) 3000
FNU値3.1を有する、このようにして得られたポリマーは、もはや目視検査上では「無色透明」ではなく、わずかに濁っていた。

[実施例6]
溶解法による固溶体の調製
コポリマーVP/AA(80/20)1250gをハロペリドール(塩基)416.7gと一緒に、50%エタノール(2999.7g)及び50%イソプロパノール(2999.7g)からなる溶媒混合物5999.3gに、室温で攪拌しながら溶解させた。有機溶液は、総固形物含量が21.7%であった。次いで、以下の条件下で実験室用噴霧乾燥機中で溶液を噴霧乾燥させた。
乾燥ガス: 窒素; 30Nm3/h
入口温度: 155℃
出口温度: 75℃
噴霧ノズル: 1.4mmデュアルコンポーネントノズル
噴霧ガス/噴霧圧: 窒素/2バールabs.
液体流量: 977.9 g/h
プロダクトセパレーター: サイクロン

下の表には、有機溶液(エタノール:イソプロパノール 1:1)の噴霧乾燥後の噴霧乾燥したポリマーのハロペリドール-VP/AAに関する概要が与えられている。

DSCサーモブログラムとX線回折とのどちらにおいても結晶性有効成分の画分はみられなかった。したがって、アモルファス粉末の形態であることがこのことから導かれる。噴霧乾燥したポリマー塩からの有効成分の放出を脱塩水中で実施した。最初の重量は、ハロペリドール100mg毎放出媒体250mlで計算した。相応に秤量したポリマー塩又は結晶物質を硬ゼラチンカプセルに充填した。以下の表には、結晶性医薬と比較した放出結果が示されている。

溶融プロセスによる固溶体の調製: 種々の有効成分を有する、実施例1によるポリマーを、2軸スクリュー押出機: Haake PolyLab OS、RheoDrive 7(測定システム)、Haake Rheomex OS、PTW 16 mm(測定付属部品)、重力計量ユニット Brabender2軸スクリューフィーダー型DDSR 20、ソフトウエア AIO-Control、を使用して加工した。
スクリュー型 L/D 40
ノズル型: 3mm、ノズルホール
回転速度: 200/min
トルク: 50 Nm
計量付加: 1 kg/h
押出機557-2680型用冷却ベルト(Thermo Fischer)
造粒機 Thermo Electron 554-1345型
チューブミル(Model Tube Mill control、IKA): 25000rpmでの押出成形物断片の混練

それぞれの押出温度を下の表に列記する。

可溶化
試料14、15、16及び17からの有効成分放出を、自動分光計測(00501FEXXX-D)を備えた放出デバイスで試験した。有効成分5%含量を有する押出成形物を実験の開始時に放出媒体に直接添加した。有効成分10%含量を有する押出成形物を15%(m/m)Avicel PH 101(微結晶性セルロース)及び15%(m/m)Kollidon CL(崩壊剤)と混合した。混合物を硬ゼラチンカプセルに充填し、これより放出させた。
放出手順(2時間):
条件 0〜2時間: 媒体:
・脱塩水 250ml、
・パドルスターラー 50rpm、
・温度 37℃
・含量決定パス長1cmのキュベットを備えたUV/VIS
・有効成分量 250mg

放出結果を下の表及びダイアグラムに編集する。全ての場合で放出は完全である。結晶性ロペラミド(塩基)は放出媒体中で全く溶解しておらず、使用した分光法では、いかなる量の溶解したロペラミドをも検出することはできなかった。

錠剤の調製
実施例6において噴霧乾燥にて調製した、ハロペリドール含量24.5%(m/m)を有するポリマー塩を錠剤の調製に使用した。
製剤:

打錠をKorsch XP1 Exzenter打錠機、カーブした11mmパンチを使用して、圧縮力:10kNで実施した。調製した錠剤からの有効成分の放出を脱塩水中で実施した。最初の重量は、4錠毎放出媒体250mlに相当するハロペリドール100mg毎放出媒体250mlに基づいて計算した。下の表には、結晶性医薬と比較した放出の結果が示されている。

固溶体中の結合型の決定
ここで、実施例6に記載の通り調製した、ロペラミドと実施例1によるコポリマーとの本発明に係る固溶体を、ロペラミドと同一コポリマーとの固体塩と、またロペラミドとPVP K17との固溶体と比較した。ロペラミドとコポリマーとの固溶体は、当該物質のTHF/メタノール溶液を蒸発させることによって得た。ロペラミドとPVPとの固溶体は次のように得た: ロペラミド(塩基)1部とPVP K17 9部とをDMFに溶解させた。固体濃度は25%(m/m)であった。溶液をゴムシート上へと注ぎ、50℃及び10mbarで真空乾燥キャビネット中で48時間乾燥させた。次いで、得られた固溶体を、ゴムシートから取り外し、25000rpmでチューブミル(Model Tube Mill control、IKA)中で粉末へ粉砕した。

反応熱量測定
調査には、TA Instruments製のNano ITC (Isothermal Titration Calorimeter)を使用した。それぞれのポリマーを測定セルに最初に投入した。引き続いてロペラミドをそこに添加した。反応が起こると、試料の温度が変化する。この温度差はペルチェ素子を介して自記され且つ補償された。補償に要する電気エネルギーを記録した。このエネルギー量は、生じた又は消費された反応熱量に同一である。

2つのセル、測定セル及び基準セルを、高安定性恒温槽に埋め込む(25℃で+-0.0002K)。実験中攪拌が施された。

測定される熱量が小さいことから、基準測定を実施する必要がある。この場合は、ポリマーの希釈反応である。希釈反応中に測定された熱量は当初の測定値から減算された。得られた値は、有効成分-ポリマー反応の反応エンタルピーである。

反応のエンタルピーを決定するために、ポリマーは、3g/Lの濃度でそれぞれ調製し、それぞれの場合で1mlを最初に投入した。ロペラミド塩基は25mg/lの濃度で調製し5μl段階で添加した。各添加後、反応が終了するまで600sのポーズをとった。25℃で測定を行った。溶媒として水/エタノール混合物（9:1）を利用した。

添加された各分子が対応する反応パートナーを見つけることができることを確実とするように、ポリマーを過剰で最初に投入した。

溶液熱量測定
この調査は、TA Instrument製のSolCalインサートを備えたTAM IIIを使用して実施した。溶媒をそこの中に最初に投入した。溶解予定の試料をガラスアンプルに密封した。アンプルを溶媒へと導入し、温度を平衡化させた。溶液熱量測定を25℃(公称温度)で実施した。

次のステップでは、操作温度を公称温度より低く、0.3Kの範囲の温度とした。次いで、操作温度が公称温度に等化していることを計測し、曲線形状を、比エネルギー入力から決定し、それによって校正した(電気エネルギー=熱エネルギー)。製剤を粉砕用アンプルへと秤量し(20〜140mg)、容積比9:1の水/エタノール混合物100mLに導入した。

次いで、測定セル内のスパイク上でアンプルを破壊した。その結果、測定予定の物質は溶媒中に放出された。温度プロファイルのベースラインを減算し、温度を相当する熱量に変換させた後、熱量対時間の熱流曲線を得た。曲線及び基準を分子量へインテグレートした後、調査予定の物質の溶液のエンタルピーを得た。

全ての試料の溶解の熱は2回繰り返しで決定した。ポリマーのエンタルピーは、これは別個に測定して決定したが、製剤の溶液の熱から比例的に減算した。

下の表には、それぞれのロペラミド-ポリマー製剤の溶液のエンタルピーに関して測定結果が示されている。A列には、それぞれの製剤について熱Q_Totの総量が示されている。B列には、ポリマーQ_Polyの熱の比例量が示されている。両者の差によって、最初の総重量に基づいた(C列)又は有効成分の比率に基づいた(D列)有効成分の熱Q_APIの量が与えられている。E列の値により、溶液のエンタルピー又はロペラミドの結合のエンタルピー(デルタH)が推定されている。

Claims

1〜13のpH範囲で5%(m/m)超の水溶性を有し、かつi)N-ビニルピロリドン70〜90重量%及びii)アクリル酸10〜30重量%であり、i)及びii)の合計が100重量%に等しいモノマー混合物のフリーラジカル開始重合によって得られる水溶性ポリマーの、水に難溶性である塩基性有効成分を製剤化するための使用であって、有効成分が、非荷電形態又は塩酸塩として、水、人工腸液又は人工胃液に0.1%(m/m)未満の溶解度を有する、上記使用。

塩基性有効成分を可溶化するための、請求項1に記載の使用。

有効成分が、少なくとも1つ、多くても2つの塩形成が可能な基を有する、請求項1又は2に記載の使用。

水溶性ポリマーと有効成分との塩が、有効成分及び有効成分の対応する塩酸塩より高い水溶性を有する、請求項1から3のいずれか１項に記載の使用。

水溶性ポリマーが、1〜13のpH範囲で10%(m/m)超の水溶性を有する、請求項1から4のいずれか１項に記載の使用。

水溶性ポリマーの5重量%水溶液が、30未満のフィケンチャーのK値を有する、請求項1から5のいずれか１項に記載の使用。

水溶性ポリマーの5重量%水溶液が、20未満のフィケンチャーのK値を有する、請求項1から6のいずれか１項に記載の使用。

i)N-ビニルピロリドン78〜82重量%及びii)アクリル酸18〜22重量%であり、i)及びii)の合計が100重量%に等しいモノマー混合物のフリーラジカル開始重合によって得られる水溶性ポリマーを含む、請求項1から7のいずれか１項に記載の使用。

i)N-ビニルピロリドン80重量%及びii)アクリル酸20重量%であり、i)及びii)の合計が100重量%に等しいモノマー混合物のフリーラジカル開始重合によって得られる水溶性ポリマーを含む、請求項1から8のいずれか１項に記載の使用。

製剤が固溶体の形態である、請求項1から9のいずれか１項に記載の使用。

水溶性ポリマーが結合剤として働く、請求項1から10のいずれか１項に記載の使用。