JP2018523691A - N−ビニルピロリドン及びアクリル酸をベースとした水溶性ポリマーの医薬助剤としての使用 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
X線回折
測定装置: 9チューブ試料交換装置を備えたD8 Advance回折計(Bruker/AXS)。
測定タイプ: 反射におけるθ-θジオメトリー
角度範囲2シータ: 2〜80°
ステップ幅: 0.02°
角度ステップ当たりの測定時間: 4.8s
発散スリット: 0.4mmの挿入アパーチャーを備えたゲーベルミラー
散乱防止スリット: Sollerスリット
検出器: Sol-X検出器
温度: 室温
発生器設定値: 40kV/50mA
N-ビニルピロリドン(VP)80重量%及びアクリル酸(AA)20重量%のコポリマー
装置:
アンカースターラー、還流冷却器、窒素入口(液面レベルを介す)及び温度制御油浴を備えた2lのHWSポット。2本の供給容器でそれぞれ1000ml。各場合において、Pt100センサーを介して重合化容器中での及び油浴中での温度測定。
固形物含量 SC[重量%] 30.5
K値(水中5%強度) 16.5
FNU値(水中5%強度) 0.7
Tg(℃) 165 (示差走査熱量測定 DSCにより測定; 計算値 150℃、上を参照のこと)
イソプロパノール(ppm) 2800
外観: 無色透明な低粘性水溶液。
フィード1を4時間にわたり計量し、フィード2の残量を6時間にわたり計量したことを除いて、実施例1における通りこれを実施した。
フィード2が完了の後、重合化を内部温度75℃で1時間継続した。
SC(重量%) 30.8
K値(水中5%強度) 17.8
FNU値(水中5%強度) 0.6
Tg(℃) 164(DSC)
イソプロパノール(ppm) 2600
外観: 無色透明な低粘性水溶液。
VP70重量%及びAA30重量%のコポリマー
調製については実施例1と同様に実施したが、フィード1はN-ビニルピロリドン180g及びアクリル酸90gを含んでいた。
SC(重量%) 30.4
K値(水中5%強度) 15.8
FNU値(水中5%強度) 1.5
Tg(℃) 144(計算値)
イソプロパノール(ppm) 2200
外観: 無色透明な低粘性水溶液。
VP90重量%及びAA10重量%のコポリマー
調製については実施例1と同様に実施したが、フィード1はN-ビニルピロリドン240g及びアクリル酸30gを含んでいた。
SC(重量%) 30.3
K値(水中5%強度) 16.7
FNU値(水中5%強度) 0.6
Tg(℃) 156(計算値)
イソプロパノール(ppm) 2500
外観: 無色透明な低粘性水溶液。
VP85重量%及びAA15重量%のコポリマー
調製については実施例1と同様に実施したが、フィード1はN-ビニルピロリドン225g及びアクリル酸45gを含んでいた。
SC(重量%) 30.5
K値(水中5%強度) 16.4
FNU値(水中5%強度) 0.7
Tg(℃) 153(計算値)
イソプロパノール(ppm) 2100
外観: 無色透明な低粘性水溶液。
VP50重量%及びAA50重量%のコポリマー
調製については実施例1と同様に実施したが、フィード1はビニルピロリドン120g及びアクリル酸150gを含んでいた。
SC(重量%) 31.5
K値(水中5%強度) 12.8
FNU値(水中5%強度) 3.1
Tg(℃) 132(計算値)
イソプロパノール(ppm) 3000
FNU値3.1を有する、このようにして得られたポリマーは、もはや目視検査上では「無色透明」ではなく、わずかに濁っていた。
溶解法による固溶体の調製
コポリマーVP/AA(80/20)1250gをハロペリドール(塩基)416.7gと一緒に、50%エタノール(2999.7g)及び50%イソプロパノール(2999.7g)からなる溶媒混合物5999.3gに、室温で攪拌しながら溶解させた。有機溶液は、総固形物含量が21.7%であった。次いで、以下の条件下で実験室用噴霧乾燥機中で溶液を噴霧乾燥させた。
乾燥ガス: 窒素; 30Nm3/h
入口温度: 155℃
出口温度: 75℃
噴霧ノズル: 1.4mmデュアルコンポーネントノズル
噴霧ガス/噴霧圧: 窒素/2バールabs.
液体流量: 977.9 g/h
プロダクトセパレーター: サイクロン
スクリュー型 L/D 40
ノズル型: 3mm、ノズルホール
回転速度: 200/min
トルク: 50 Nm
計量付加: 1 kg/h
押出機557-2680型用冷却ベルト(Thermo Fischer)
造粒機 Thermo Electron 554-1345型
チューブミル(Model Tube Mill control、IKA): 25000rpmでの押出成形物断片の混練
試料14、15、16及び17からの有効成分放出を、自動分光計測(00501FEXXX-D)を備えた放出デバイスで試験した。有効成分5%含量を有する押出成形物を実験の開始時に放出媒体に直接添加した。有効成分10%含量を有する押出成形物を15%(m/m)Avicel PH 101(微結晶性セルロース)及び15%(m/m)Kollidon CL(崩壊剤)と混合した。混合物を硬ゼラチンカプセルに充填し、これより放出させた。
放出手順(2時間):
条件 0〜2時間: 媒体:
・ 脱塩水 250ml、
・ パドルスターラー 50rpm、
・ 温度 37℃
・ 含量決定 パス長1cmのキュベットを備えたUV/VIS
・ 有効成分量 250mg
実施例6において噴霧乾燥にて調製した、ハロペリドール含量24.5%(m/m)を有するポリマー塩を錠剤の調製に使用した。
製剤:
ここで、実施例6に記載の通り調製した、ロペラミドと実施例1によるコポリマーとの本発明に係る固溶体を、ロペラミドと同一コポリマーとの固体塩と、またロペラミドとPVP K17との固溶体と比較した。ロペラミドとコポリマーとの固溶体は、当該物質のTHF/メタノール溶液を蒸発させることによって得た。ロペラミドとPVPとの固溶体は次のように得た: ロペラミド(塩基)1部とPVP K17 9部とをDMFに溶解させた。固体濃度は25%(m/m)であった。溶液をゴムシート上へと注ぎ、50℃及び10mbarで真空乾燥キャビネット中で48時間乾燥させた。次いで、得られた固溶体を、ゴムシートから取り外し、25000rpmでチューブミル(Model Tube Mill control、IKA)中で粉末へ粉砕した。
調査には、TA Instruments製のNano ITC (Isothermal Titration Calorimeter)を使用した。それぞれのポリマーを測定セルに最初に投入した。引き続いてロペラミドをそこに添加した。反応が起こると、試料の温度が変化する。この温度差はペルチェ素子を介して自記され且つ補償された。補償に要する電気エネルギーを記録した。このエネルギー量は、生じた又は消費された反応熱量に同一である。
この調査は、TA Instrument製のSolCalインサートを備えたTAM IIIを使用して実施した。溶媒をそこの中に最初に投入した。溶解予定の試料をガラスアンプルに密封した。アンプルを溶媒へと導入し、温度を平衡化させた。溶液熱量測定を25℃(公称温度)で実施した。
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