CN111479834B - 三元共聚物及其在药物剂型中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及三元共聚物，其中20‑35重量％的结构单元衍生自丙烯酸，45‑60重量％的结构单元衍生自选自甲基丙烯酸异丙酯、甲基丙烯酸叔丁酯和甲基丙烯酸环己酯的疏水甲基丙烯酸酯且15‑40重量％的结构单元衍生自选自N‑乙烯基内酰胺、甲基丙烯酸羟乙酯和丙烯酸苯氧基乙酯的第三烯属单体，条件为衍生自三种单体基团的结构单元的总量的加合为100重量％，以及该三元共聚物作为药物剂型中用于抑制活性成分在人或动物体的水性环境中的重结晶的结晶抑制剂的用途。

Description

三元共聚物及其在药物剂型中的用途
本发明涉及基于丙烯酸、疏水甲基丙烯酸甲酯和第三烯属单体的新型 三元共聚物、其作为用于改善胃肠吸收的药物赋形剂的用途、相应的药物 剂型和制备该三元共聚物的方法。
不良水溶性的药物(BCS II类和IV类)的肠道吸收受到胃肠腔中最大可 达到浓度的限制。因此，配制剂开发中的各种方法旨在提高溶解速度并改 善胃肠道中的药物溶解度。将药物作为溶液施用是一种常见的提高不良水 溶性药物的肠道吸收的方法。为此，使用助溶剂、表面活性剂、络合剂(例 如环糊精)和/或油的混合物配制疏水药物。在口服施用后，这些配制剂提高 溶液中存在的药物的总浓度；然而，该方法并不一定会改善生物利用率。 取决于药物的亲油性，大部分药物分子会溶解在胶态物种(例如乳化油、胶 束等)的混合物中。由于仅药物的游离分子物种可穿过肠道屏障，因此所述 部分无法吸收。此外，配制剂在胃肠道中的稀释和分散降低了增溶能力。 结果，产生了亚稳态过饱和状态，最终导致药物沉淀。
除了以溶液形式施用外，还存在许多能够以固体形式递送不良水溶性 药物的配制策略。这些方法旨在产生高能或快速溶解的药物剂型(例如通过 研磨、共研磨、溶剂蒸发、熔融或晶体工程)(其引起胃肠道中的过饱和)。 例如，与合适聚合物(例如聚乙烯基吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯 酯共聚物、聚乙二醇、聚甲基丙烯酸酯、纤维素衍生物等)和/或表面活性剂 组合，可将不良水溶性药物制成固体分散体(例如通过喷雾干燥或热熔挤 出)。这些含有包埋于聚合物基质中的无定形药物颗粒(其通过玻璃固化、 具体药物-聚合物相互作用和/或降低的迁移率来稳定无定形状态)。包埋的 药物分子的释放通常取决于聚合物基质的溶解速率。在剂型在胃肠道中溶 解后，溶液中药物的浓度将高于饱和溶解度。该过饱和状态在热力学上是 不稳定的并且该体系往往通过药物沉淀返回至平衡状态。
为受益于提高的浓度，必需使胃肠管腔中的过饱和状态稳定足以吸收的时间段。例如，已经描述了纤维素衍生物(例如HPMC或HPMCAS)和乙烯基聚合物(例如聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮或乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物)通过干扰成核和/或晶体生长来抑制药物沉淀。重要的是要注意该类型的稳定与施用前剂型中无定形状态的稳定不同。
WO 2014/159748提及使用丙烯酸酯基结晶抑制试剂，优选重量比为 1:2:1的甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸2-二甲基氨基乙基酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。
WO 2005/058383描述用于腔壁修复的粘合植入物，其包含具有粘合性能的水溶性生物相容性聚合物，该聚合物为基于丙烯酸烷基酯如丙烯酸辛酯以及丙烯酸和(甲基)丙烯酸羟烷基酯的共聚物。
WO 2014/182713涉及由至少三种不同的丙烯酸酯单体如(甲基)丙烯酸烷基酯、(甲基)丙烯酸烷氧羰基烷基酯、(甲基)丙烯酸羟烷基酯和烷基乙酰基丙烯酸酯制成的统计共聚物及其在抑制药物结晶和过饱和维持中的用途。WO 2014/182710涉及进一步被糖结构部分取代的相似共聚物。这些共聚物显示出若干缺点。首先，并非所有单体基团可容易获得并且需要专门合成。另一问题为该共聚物具有相当低的玻璃化转变温度，这使得喷雾干燥困难。就储存稳定性而言，较低的玻璃化转变温度也是不利的，因为剂型倾向于所谓的“冷流(cold-flow)”。当通过熔融挤出加工时，糖取代的共聚物也显现出不稳定性。
根据现有技术，纤维素衍生物如HPMCAS通常被认为是选择的赋形剂以抑制药物沉淀[J.Brouwers，M.E.Brewster，P.Augustijns， Supersaturating drug deliverysystems:The answer to solubility-limited oral bioavailability？Journal ofPharmaceutical Sciences，98(2008) 2549-2572；D.B.Warren，H.Benameur，C.J.H.Porter，C.W.Pouton， Using polymeric precipitation inhibitors to improvethe absorption of poorly water-soluble drugs:A mechanistic basis for utility，Journal of Drug Targeting，18(2010)704-731；S.Baghel，H.Cathcart，N.J.O′Reilly，Polymeric amorphous solid dispersions:A review of amorphization，crystallization，stabilization，solid-state characterization，and aqueoussolubilization of biopharmaceutical classification system class II drugs，Journal of Pharmaceutical Sciences，105(2016)2527-2544]。然而， HPMCAS和其他已知聚合物的效果通常并不理想，因为对其他应用(例如涂料或增稠试剂)而言，已经起初优化这些聚合物。迄今为止，尚没有满足所有就变异性、长期稳定性、加工性和性能而言的要求的赋形剂。
本发明要解决的问题为开发用于药物配制剂的赋形剂，其允许安全且有效稳定以防在人或动物体的水性环境中体内释放微水溶性活性成分后的重结晶和由过饱和状态沉淀，从而确保令人满意的生物利用率。
该问题通过发现如下三元共聚物解决，其中i)20-35重量％的结构单元衍生自丙烯酸，ii)45-60重量％的结构单元衍生自疏水甲基丙烯酸酯和 iii)15-40重量％的结构单元衍生自选自N-乙烯基内酰胺、甲基丙烯酸羟乙酯和丙烯酸苯氧基乙酯的第三烯属单体，条件为i)、ii)和iii)的总量对应于 100重量％。
根据一个优选实施方案，本发明涉及如下三元共聚物，其中i)20-35 重量％的结构单元衍生自丙烯酸，ii)45-60重量％的结构单元衍生自疏水甲基丙烯酸酯和iii)15-40重量％的结构单元衍生自选自N-乙烯基内酰胺、甲基丙烯酸羟乙酯和丙烯酸苯氧基乙酯的第三烯属单体，条件为i)、ii)和 iii)的总量对应于100重量％，且其中在标准条件下在pH为6.8的磷酸盐缓冲液中的溶解度使得当用平均孔大小为8μm的膜过滤器过滤0.3重量％的三元共聚物的水性制剂时，残留在过滤器上的不溶物质的含量不大于水性制剂中的三元共聚物量的25重量％。
本发明进一步涉及一种通过自由基引发的三种不同单体的单体混合物的聚合以产生三元共聚物的方法来制备本发明三元共聚物的方法。
在所有本发明实施方案中，丙烯酸可以以游离酸形式或以丙烯酸钠或丙烯酸钾(以丙烯酸计)或其混合物形式进行聚合。
N-乙烯基内酰胺可为N-乙烯基吡咯烷酮或N-乙烯基己内酰胺，优选 N-乙烯基吡咯烷酮，最优选N-乙烯基己内酰胺。
本发明的另一方面为三元共聚物在抑制活性成分在由剂型释放至人或动物的水性环境中后体内重结晶中的用途以及相应的包含三元共聚物和活性成分的剂型，其中活性成分在标准条件下在水中的溶解度小于0.1重量％。优选地，活性成分在标准条件下在水中的溶解度小于0.05重量％，其中该活性成分以无定形状态或分子分散形式存在于该剂型。无定形是指小于5重量％为结晶的。结晶比例可通过X射线衍射方法测量。
根据本发明，无论是在水、磷酸盐缓冲液中还是在其他合适生物学相关体系中的溶解度总是为在标准条件下，即在23℃的温度和0.101325MPa 的压力下的溶解度。
在pH为6.8的磷酸盐缓冲液中的溶解度在标准条件下通过在水中沉淀三元共聚物的水性制剂而进行。当用平均孔大小为8μm的膜过滤器过滤 0.3重量％的三元共聚物的水性制剂时，残留在过滤器上的不溶物质的含量不大于水性制剂中的三元共聚物量的25重量％。膜过滤器优选为聚碳酸酯过滤器膜。该类膜可商购。优选地，残余物小于10重量％。
根据本发明，微溶于水的活性成分为在标准条件下在水中的溶解度小于0.1重量％的那些。
如上所述，适用于微溶于水的活性成分的水溶性配制剂的三元共聚物为在如上所定义的pH为6.8的磷酸盐缓冲液中具有溶解度的那些三元共聚物，其通过自由基引发的三种不同单体的单体混合物的聚合以得到如下三元共聚物而制得，其中i)20-35重量％的结构单元衍生自丙烯酸，ii)45-60 重量％的结构单元衍生自疏水甲基丙烯酸酯，和iii)15-40重量％的结构单元衍生自选自N-乙烯基内酰胺、甲基丙烯酸羟乙酯和丙烯酸苯氧基乙酯的第三烯属单体，条件为i)、ii)和iii)的总量对应于100重量％，其中微水溶性活性成分在水、人造肠液或胃液中的溶解度小于0.1重量％。N-乙烯基内酰胺可为N-乙烯基吡咯烷酮或N-乙烯基己内酰胺，优选N-乙烯基吡咯烷酮，最优选N-乙烯基己内酰胺。
优选在如上所定义的pH为6.8的磷酸盐缓冲液中具有溶解度且其通过自由基引发的三种不同单体的单体混合物的聚合而得到如下三元共聚物的聚合物，其中i)20-35重量％的结构单元衍生自丙烯酸，ii)45-55重量％的结构单元衍生自选自甲基丙烯酸异丙酯、甲基丙烯酸叔丁酯和甲基丙烯酸环己酯的疏水甲基丙烯酸酯，和iii)20-35重量％的结构单元衍生自选自N-乙烯基内酰胺、甲基丙烯酸羟乙酯和丙烯酸苯氧基乙酯的第三烯属单体，条件为i)、ii)和iii)的总量对应于100重量％。N-乙烯基内酰胺可为N-乙烯基吡咯烷酮或N-乙烯基己内酰胺，优选N-乙烯基吡咯烷酮，最优选N-乙烯基己内酰胺。
在本发明的所有实施方案中，以重量百分比给出的单体衍生的结构部分的量意在包括±1重量％的偏差。
聚合物可以本身常规方式通过自由基聚合制备。聚合优选以溶液聚合在有机溶剂中进行，优选在醇如甲醇或乙醇中，特别是在异丙醇中进行。该类方法本身对本领域技术人员是已知的。合适引发剂为例如有机过氧化物如过氧化二异丁酰基、过氧新癸酸1,1,3,3-四甲基丁基酯、过氧新癸酸叔戊基酯、过氧新戊酸叔丁基酯、过氧新庚酸叔丁基酯、过氧新戊酸叔丁基酯、过氧2-乙基己酸叔丁酯和过氧化二叔丁基。优选过氧新戊酸叔丁酯、过氧2-乙基己酸叔丁酯和过氧新癸酸叔丁酯。作为替换，可使用醇溶性偶氮引发剂，特别是不形成生理学关键副产物如二甲基2,2’-偶氮二(2-甲基丙酸酯)的那些偶氮引发剂以引发聚合。
聚合可在20-150℃，优选50-130℃的温度下进行。聚合可以在大气压下或在密闭反应器中在升高的压力下进行。在该情况下，可在反应过程中设定的压力下进行聚合或压力可通过注入气体或抽空来调节。
还可以在链转移剂如乙基己基巯基乙酸酯的存在下进行聚合。
聚合可连续、半间歇或作为间歇过程进行，其中聚合物优选通过进料过程获得。
在聚合过程后，聚合物通常经碱性水溶液部分中和。中和度的调节使得经部分中和的三元共聚物的水溶液的pH在5至9的范围内。合适碱性水溶液为氢氧化钠或氢氧化钾溶液。
聚合物溶液向固体形式的转化可通过常规干燥方法如喷雾干燥、冷冻干燥或辊式干燥进行。
根据一个优选实施方案，通过水蒸气蒸馏移除有机溶剂以得到聚合物的水溶液，随后将其喷雾干燥成相应粉末。
根据另一优选实施方案，将聚合物的有机反应溶液与活性成分直接加工以得到固体分散体。
通过凝胶渗透色谱测得的三元共聚物的重均分子量为7,000-100,000g/mol，优选7,000-70,000g/mol，最优选10,000-50,000g/mol。
根据Fox方程计算的玻璃化转变温度在>80℃的范围内，优选高于 100℃且至多150℃：
Figure BDA0002543033650000061
xi＝聚合物中共聚单体的质量分数
TG，i＝相应共聚单体的均聚物的玻璃化转变温度
TG＝共聚物的玻璃化转变温度。
玻璃化转变温度还可通过差示扫描量热法以20K/分钟的加热速率测量。测量可根据DIN EN ISO 11357-2进行。
活性成分可以选自药物、营养或农业化学活性物。
在这里可以提及的实例包括抗高血压药，维生素，细胞抑制剂，尤其是紫杉酚，麻醉药，神经松驰剂，抗抑郁药，抗生素，抗霉菌药，杀真菌剂，化疗药物，泌尿药，抗血小板聚集药，磺胺类药，解痉药，激素，免疫球蛋白类，血清，甲状腺治疗药，精神药物，帕金森药物和其他抗运动机能亢奋药，眼科用药，神经病制剂，钙代谢调节剂，肌肉松弛剂，镇定药，降血脂药，肝治疗药，冠状动脉药，心脏药物，免疫治疗药，调节肽及其抑制剂，安眠药，镇静剂，妇科用药，痛风药，溶纤药，酶制剂和转运蛋白，酶抑制剂，催吐药，减肥药，灌注促进剂，利尿剂，诊断药，类皮质激素，胆碱能药物，胆道治疗药，平喘药，支气管药，β-受体阻断剂，钙拮抗药，ACE抑制剂，动脉硬化治疗药，消炎药，抗凝剂，抗低血压药，抗低血糖药，抗高血压药，抗纤维蛋白溶解药，抗癫痫药，止吐药，解毒药，抗糖尿病药，抗心律不齐药，抗贫血药，抗过敏药，驱肠虫药，镇痛药，兴奋剂，醛固酮拮抗剂或抗病毒活性成分或治疗HIV感染和AID综合征的活性成分。
优选使用本发明三元共聚物制备具有微溶于水的活性成分的配制剂。
配制剂可为将活性成分和本发明三元共聚物均溶于合适溶剂或溶剂混合物中的真实溶液或将活性成分以无定形形式包埋在固体聚合物基质中的固体分散体。固体分散体为一种或多种活性成分在固体聚合物基质中的分散体[W.L.Chiou，S.Riegelman，Pharmaceutical applications of solid dispersion systems，Journal ofPharmaceutical Sciences，60(1971) 1281-1302]。固体分散体可通过加热活性成分和聚合物的物理混合物直至其熔融，然后通过冷却和固化而制备(熔融方法)。作为替换，固体分散体可通过将活性成分和聚合物的物理混合物溶于常见溶剂中，然后蒸发溶剂而制备(溶剂方法)。固体分散体可包含分子分散于结晶基质中的活性成分。作为替换，固体分散体可由无定形载体组成；活性成分可分子分散于载体中或形成无定形沉淀。在任何情况下，活性成分需要为无定形形式。“无定形”是指小于5重量％的活性成分为结晶的。
根据本发明的一个实施方案，本发明固体分散体可通过溶剂法制备。将活性成分和聚合物溶于有机溶剂或溶剂混合物中，然后将溶液干燥。溶解还可在升高的温度(30-150℃)和压力下进行。
合适有机溶剂为二甲基甲酰胺、甲醇或其混合物以及与四氢呋喃的混合物。合适有机溶剂还包括乙醇、异丙醇、二甲基乙酰胺、丙酮和/或二
Figure BDA0002543033650000071
烷。这些溶剂或溶剂混合物可额外含有至多20重量％的水。
原则上，所有类型的干燥均是可能的，例如喷雾干燥、流化床干燥、鼓式干燥、冷冻干燥、真空干燥、带式干燥、辊式干燥、载气干燥、蒸发等。
根据本发明的另一实施方案，固体分散体通过熔融方法制备。将活性成分与聚合物混合。通过加热至50-180℃的温度，进行固体分散体的制备。在此，高于聚合物的玻璃化转变温度或活性成分的熔点的温度是有利的。通过加入软化助剂如水、有机溶剂、常规有机软化剂，可相应地降低加工温度。特别有利的是如下助剂，其此后可非常容易地再次蒸除，即沸点低于180℃，优选低于150℃。
根据一个优选实施方案，该类型的制备在螺杆挤出机中进行。在此，本领域技术人员可以在其常规专业知识的范围内通过简单实验确定哪些工艺参数必须单独调整。
根据一个优选实施方案，在熔融过程中加入软化剂。优选的软化剂为柠檬酸酯如柠檬酸三乙酯或柠檬酸乙酰基三丁酯，二醇衍生物如聚乙二醇，丙二醇或泊洛沙姆；蓖麻油和矿物油衍生物；癸二酸酯如癸二酸二丁酯)，三醋精，脂肪酯如甘油单硬脂酸酯，脂肪醇如硬脂醇，脂肪酸如硬脂酸，乙氧基化油，乙氧基化脂肪酸，乙氧基化脂肪醇或维生素E TPGS(生育酚聚乙二醇琥珀酸酯)。软化剂的用量基于聚合物可为0.1-40重量％，优选 1-20重量％。
所产生的固体分散体为无定形的。无定形状态可通过X射线衍射形成。固体分散体的所谓“X射线无定形”状态表示结晶比例小于5重量％。
无定形状态还可借助于DSC热分析图(差示扫描量热法)研究。本发明固体分散体不具有熔融峰，但仅具有玻璃化转变温度，其还取决于本发明固体分散体中使用的活性成分的类型。玻璃化转变温度以20K/分钟的加热速率测量。
在制备本发明剂型的过程中，可任选地同时加工常规药物助剂。这些选自吸附剂、粘合剂、崩解剂、染料、填料、增香剂或甜味剂、助滑剂、润滑剂、防腐剂、软化剂、增溶剂、溶剂或助溶剂、稳定剂(例如抗氧化剂)、表面活性剂或润湿剂。
新三元共聚物允许抑制活性药物成分在由剂型释放出活性成分后在胃肠道水性介质中的重结晶，其中活性成分以活性成分在新三元共聚物的聚合物基质中的无定形固体分散体形式存在或以活性成分和本发明三元共聚物在合适溶剂媒介物体系中的液体溶液的形式存在。
实施例
缩写
VP：N-乙烯基吡咯烷酮
HEMA：甲基丙烯酸2-羟乙酯
POEA：丙烯酸苯氧基乙酯
tBMA：甲基丙烯酸叔丁酯
CHMA：甲基丙烯酸环己酯
IPMA：甲基丙烯酸异丙酯
VC：N-乙烯基己内酰胺
AA：丙烯酸
GPC方法说明
聚合物分子量通过尺寸排阻色谱(SEC)在35℃下测定(使用：含有1 重量％三氟乙酸和0.5重量％溴化锂的二甲基乙酰胺作为洗脱剂，窄分子量分布聚(甲基丙烯酸甲酯)标样(可由PSS Polymer Standard Solutions GmbH商购，分子量在M＝800至M＝2,200,000的范围内)和来自DRI Wyatt Optilab DSP的示差折射率(DRI)检测器)。
在磷酸盐缓冲液中的溶解度：测试方法的说明
将300mg干燥聚合物加入100ml位于150ml玻璃螺帽瓶中的磷酸盐缓冲液(pH6.8)。使用磁力搅拌器和3-5cm长的磁力搅拌棒在23℃下以 300rpm将混合物搅拌15分钟。随后将混合物滤过干燥和称重的直径为 47mm且平均孔大小为8μm的聚碳酸酯过滤器(可获自Whatman)。将具有残留物的过滤器在75℃下在真空烘箱中在0.02MPa下干燥过夜。过滤器上的残留物量通过由含有残留物的干燥过滤器的重量减去干燥过滤器的重量来测定。残留物量以聚合物总量(300mg)的百分比给出。
玻璃化转变温度根据Fox方程使用表1中给出的均聚物Tg值计算：
Figure BDA0002543033650000091
xi＝聚合物中共聚单体的质量分数
TG，i＝相应共聚单体的均聚物的玻璃化转变温度
TG＝共聚物的玻璃化转变温度。
表1
Figure BDA0002543033650000092
Figure BDA0002543033650000101
a聚合物的玻璃化转变温度，R.J.Andrews and E.A.Grulke，Polymer Handbook，(第4版)，2003。bJ.Illescas，J.Polym.Sci.A，Polym.Chem 2012，50，821-830。cF.Meeussen，Polymer 2000，41，8597–8602。
残留单体量
VP、AA和VC含量通过反相液相色谱使用UV检测器测定，其中对 VP而言的吸收波长为235nm，对于AA和VC而言的吸收波长为205nm。量化通过外部校准进行。将样品的等分试样溶于甲醇中并直接注入。色谱分离通过梯度洗脱进行。
HEMA、tBMA、POEA、CHMA和IPMA含量通过毛细管气相色谱使用火焰离子化检测器(FID)测定。通过标样添加进行定量。将样品的等分试样溶于2-丙醇中并注入涂覆有二甲基聚硅氧烷固定相的非极性毛细管柱上。
聚合物合成
聚合物A1
向装备有机械搅拌器、冷凝器、氮气吹扫器、温度计和用于逐步加入单体和引发剂的入口的2升玻璃反应器中装入240克异丙醇。单体溶液通过将75克丙烯酸、165克甲基丙烯酸叔丁酯和60克N-乙烯基吡咯烷酮溶于266克异丙醇中来制备。引发剂溶液通过将3.84克过氧新戊酸叔丁酯溶液(75重量％，在溶剂油中)溶于200克异丙醇中来制备。将总计10重量％的单体溶液加入反应器加料中，并将所得溶液在100rpm搅拌下加热至 75℃。随后加入总计10重量％的引发剂溶液并将温度升高至80℃。然后将剩余的90重量％的单体和引发剂溶液分别以恒定进料速率在4小时和5 小时内加入搅拌的反应器加料中。在这些加料过程中，将反应混合物的温度保持在80℃。在加料完成后，将反应混合物在80℃下再搅拌1小时，然后冷却至环境温度。由混合物取样并干燥以进行SEC测量。取另一样品进行残留单体含量测量。加入约150ml水，然后通过加入25重量％氢氧化钠水溶液设定反应混合物的pH。移除挥发物并将产物在真空烘箱中在 75℃和0.02MPa下干燥过夜。
类似于聚合物A1制备聚合物B1和C1。
表1给出了变化。
表2
聚合物 第三单体 AA tBMA 第三单体 pH
A1 VP 75(25.0) 165(56.2) 60(18.8) 7.0
B1 HEMA 75(22.9) 165(56.5) 60(20.6) 7.5
C1 POEA 90(28.4) 150(51.4) 60(20.2) 6.9 
合成中的单体量以g计。括号中的数值为以重量％计的聚合物中单体的含量。pH是指在加入氢氧化钠水溶液后的聚合物溶液的pH。
聚合物A3
向装备有机械搅拌器、冷凝器、氮气吹扫器、温度计和用于逐步加入单体和引发剂的入口的2升玻璃反应器中装入60克N-乙烯基吡咯烷酮在 150克异丙醇中的溶液。单体溶液通过将75克丙烯酸和165克甲基丙烯酸叔丁酯溶于152克异丙醇中来制备，并且引发剂溶液通过将4.0克过氧新戊酸叔丁酯溶液(75重量％，在溶剂油中)溶于150克异丙醇来制备。将总计10重量％的单体溶液加入反应器进料中，并且在100rpm搅拌下将所得溶液加热至70℃。随后加入总计10重量％的引发剂溶液，并将温度升高至75℃。然后将剩余的90重量％的单体和引发剂溶液分别在4小时和6 小时内以恒定的进料速率加入搅拌的反应器加料中。在这些加料过程中，将反应混合物的温度保持在75℃。在加料完成后，将反应混合物在75℃下再搅拌1小时，然后冷却至环境温度。由混合物取样并干燥以进行SEC测量。取另一样品用于残留单体含量测量。加入约150ml水，然后通过加入 25重量％的氢氧化钠水溶液设定反应混合物的pH。通过加入25重量％的氢氧化钠水溶液设定反应混合物的pH。减压移除挥发物，并将产物在真空烘箱中在75℃和0.02MPa下干燥过夜。
类似于聚合物A3制备聚合物A2和A4-A8。使用4.0g的二甲基2,2′- 偶氮双(2-甲基丙酸酯)代替4.0g的过氧新戊酸叔丁酯溶液制备聚合物A8。表3给出了变化。
表3
聚合物 VP AA tBMA pH
A2 60(20.1) 67.5(22.2) 172.5(57.8) 7.0
A3 60(20.1) 75(24.6) 165(55.3) 7.9
A4 60(20.1) 82.5(27.0) 157.5(52.9) 7.0
A5 60(20.2) 90(29.3) 150(50.5) 6.9
A6* 60(20.2) 120(39.4) 120(40.4) 7.0
A7 90(30.1) 67.5(22.4) 142.5(47.5) 7.0
A8 60(20.1) 75(24.6) 165(55.3) 7.5 
合成中的单体量以g计。括号中的数值为以重量％计的聚合物中单体的含量。pH是指在加入氢氧化钠水溶液后的聚合物溶液的pH。
*用于对比
类似于聚合物A3制备聚合物C2、C3、C4、D1、E1和F1。制备的聚合物C3在预进料加料中不含VP且在单体进料中包括60g POEA。在单体进料中用165g CHMA代替165g tBMA制备聚合物D1。在单体进料中用165g IPMA代替165g tBMA制备聚合物E1。使用VC代替VP制备聚合物F1。如VP一样，VC包括在预进料加料中。在预进料加料中用300g 代替150g异丙醇且在单体进料中用255g代替152g的异丙醇合成聚合物 F1。表4总结了各变化。
表4
Figure BDA0002543033650000121
Figure BDA0002543033650000131
合成中的单体量以g计。括号中的数值为以重量％计的聚合物中单体的含量。pH是指在加入氢氧化钠水溶液后的聚合物溶液的pH。
残余物的量以在所述溶解度测试中使用的聚合物总量的百分比给出。结果列于表5。
表5
Figure BDA0002543033650000132
*用于对比
通过喷雾干燥制备无定形固体分散体
塞来考昔(celecoxib)聚合物配制剂(药物负载量为10重量％)：
固体分散体由塞来考昔和聚合物A7组成。为了制备配制剂，将3.0g 塞来考昔和27.0g聚合物溶于570g甲醇(固体含量为5重量％)。在配备有 0.7mm双流体喷嘴的BüchiMini Spray Dryer B-290上在以下条件下进行喷雾干燥：
氮气流动速度……………………35m3/h
入口温度……………………85-105℃
出口温度……………………50-70℃
雾化压力……………………0.7MPa
液体流动速度……………………300g/h
使用旋风分离器收集产物。经喷雾干燥的配制剂的药物含量通过测量在252nm下的UV吸光度来测定；使用粉末X射线衍射(PXRD)分析固态性能：
药物含量(UV光谱)……………………10.3-10.7重量％
固态性能(PXRD)……………………X射线无定形
塞来考昔聚合物配制剂(药物负载量为25重量％)：
固体分散体由塞来考昔和聚合物A1、聚合物A2、聚合物A3、聚合物 A4、聚合物A5、聚合物A6、聚合物A7、聚合物A8、聚合物B1、聚合物 C1、聚合物C2、聚合物C3、聚合物C4、聚合物D1、聚合物E1、聚合物 F1、HPMCAS-LF、HPMCAS-MF或HPMCAS-HF组成。为了制备配制剂，将2.5g塞来考昔和7.5g聚合物溶于190g甲醇或甲醇与四氢呋喃的1：1混合物(固体含量为5重量％)中。在配备有0.7mm双流体喷嘴的Büchi Mini Spray Dryer B-290上在以下条件下进行喷雾干燥：
氮气流动速度……………………35m3/h
入口温度……………………85-105℃
出口温度……………………50-70℃
雾化压力……………………0.7MPa
液体流动速度……………………300g/h
使用旋风分离器收集产物。经喷雾干燥的配制剂的药物含量通过测量在252nm下的UV吸光度来测定；使用粉末X射线衍射(PXRD)分析固态性能：
药物含量(UV光谱)……………………24.2-27.6重量％
固态性能(PXRD)……………………X射线无定形
达那唑聚合物配制剂(药物负载量为10重量％)：
固体分散体由达那唑和聚合物A1、聚合物A2、聚合物A3、聚合物 A4、聚合物A5、聚合物A6、聚合物A7、聚合物A8、聚合物B1、聚合物 C1、聚合物C3、聚合物D1、聚合物E1、聚合物F1、HPMCAS-LF、 HPMCAS-MF或HPMCAS-HF组成。为了制备配制剂，将1.5g达那唑和 13.5g聚合物溶于285g甲醇或甲醇与四氢呋喃的1:1混合物中(固体含量为 5重量％)。在配备有0.7mm双流体喷嘴的Büchi Mini Spray Dryer B-290 上在以下条件下进行喷雾干燥：
氮气流动速度……………………35m3/h
入口温度……………………85-105℃
出口温度……………………50-70℃
雾化压力……………………0.7MPa
液体流动速度……………………300g/h
使用旋风分离器收集产物。经喷雾干燥的配制剂的药物含量通过测量在286nm下的UV吸光度来测定；使用粉末X射线衍射(PXRD)分析固态性能：
药物含量(UV光谱)……………………9.4–11.7重量％
固态性能(PXRD)……………………X射线无定形
体外释放实验
制备pH为6.8的磷酸盐缓冲液
为了制备5L pH为6.8的磷酸盐缓冲液，将34.025g磷酸二氢钾置于5 升容量瓶中并溶于约1L的水中。然后，加入112mL的1M氢氧化钠溶液；将溶液用水稀释至5L。如果需要，将溶液的pH调节至6.8。
在pH为6.8的磷酸盐缓冲液中进行溶解度测试
进行了体外溶解测试以定量药物释放并测量过饱和度的维持。为此，将100mL pH为6.8的磷酸盐缓冲液装入锥形瓶中并置于多位置磁力搅拌器上(搅拌速度约为300rpm)。在达到37。的温度后，加入所限定量的经喷雾干燥的配制剂(等于0.14mg/ml的药物浓度)。在5分钟、15分钟、30分钟、60分钟、90分钟、120分钟、180分钟、240分钟、300分钟和360分钟之后抽取1000μL样品。将样品吸移至微离心管中并以14,680rpm离心3 分钟以移除沉淀物。将澄清的上清液用甲醇(1:4或1:10，取决于药物浓度) 稀释；通过UV光谱用纯药物在甲醇中的校准曲线测定溶液中药物的浓度。为了评估聚合物的性能，浓度-时间曲线(AUC)下的面积计算如下：
Figure BDA0002543033650000161
Ct＝在时间t时的浓度，以mg/ml计
t＝时间，以分钟计
表6：塞来考昔和达那唑在由具有聚合物A2、聚合物A3、聚合物A4、聚合物A5和聚合物A6的固体分散体中释放后的AUC值；在pH为6.8 的磷酸盐缓冲液中测试药物释放。
Figure BDA0002543033650000162
 
Figure BDA0002543033650000171
*用于对比
表7：在由具有聚合物A1、聚合物B1、聚合物C1、HPMCAS-HF、 HPMCAS-MF和HPMCAS-LF的固体分散体释放后，塞来考昔、达那唑、非诺贝特和吉非替尼的AUC值；在0.08M HCl和pH为6.8的磷酸盐缓冲液(pH迁移实验)中测试药物释放。
Figure BDA0002543033650000172
Figure BDA0002543033650000181

Claims (29)

1.三元共聚物，其中20-35重量％的结构单元衍生自丙烯酸，45-60重量％的结构单元衍生自选自甲基丙烯酸异丙酯、甲基丙烯酸叔丁酯和甲基丙烯酸环己酯的疏水甲基丙烯酸酯且15-40重量％的结构单元衍生自选自N-乙烯基内酰胺、甲基丙烯酸羟乙酯和丙烯酸苯氧基乙酯的第三烯属单体，条件为衍生自三种单体基团的结构单元的总量的加合为100重量％，所述三元共聚物的重均分子量在7,000-100,000g/mol的范围内。
2.根据权利要求1的三元共聚物，其中在标准条件下在pH为6.8的磷酸盐缓冲液中的溶解度使得当用平均孔大小为8μm的膜过滤器过滤0.3重量％的三元共聚物的水性制剂时，残留在过滤器上的不溶物质的含量不大于水性制剂中的三元共聚物量的25重量％。
3.根据权利要求1的三元共聚物，其中疏水甲基丙烯酸酯为甲基丙烯酸叔丁酯。
4.根据权利要求2的三元共聚物，其中疏水甲基丙烯酸酯为甲基丙烯酸叔丁酯。
5.根据权利要求1-4中任一项的三元共聚物，其中所述N-乙烯基内酰胺为N-乙烯基吡咯烷酮。
6.根据权利要求1-4中任一项的三元共聚物，其中所述N-乙烯基内酰胺为N-乙烯基己内酰胺。
7.根据权利要求1-4中任一项的三元共聚物，其计算的玻璃化转变温度为80-150℃。
8.根据权利要求5的三元共聚物，其计算的玻璃化转变温度为80-150℃。
9.根据权利要求6的三元共聚物，其计算的玻璃化转变温度为80-150℃。
10.根据权利要求1-4中任一项的三元共聚物，其计算的玻璃化转变温度为100-150℃。
11.根据权利要求5的三元共聚物，其计算的玻璃化转变温度为100-150℃。
12.根据权利要求6的三元共聚物，其计算的玻璃化转变温度为100-150℃。
13.根据权利要求1-4、8-9和11-12中任一项的三元共聚物，其中甲基丙烯酸叔丁酯衍生的结构单元的量在45-55重量％的范围内。
14.根据权利要求10的三元共聚物，其中甲基丙烯酸叔丁酯衍生的结构单元的量在45-55重量％的范围内。
15.根据权利要求1-4、8-9、11-12和14中任一项的三元共聚物，其中丙烯酸衍生的结构单元的量在20-30重量％的范围内。
16.根据权利要求13的三元共聚物，其中丙烯酸衍生的结构单元的量在20-30重量％的范围内。
17.根据权利要求1-4、8-9、11-12、14和16中任一项的三元共聚物，其中衍生自第三烯属单体的结构单元的量在20-35重量％的范围内。
18.根据权利要求15的三元共聚物，其中衍生自第三烯属单体的结构单元的量在20-35重量％的范围内。
19.根据权利要求1-4、8-9、11-12、14、16和18中任一项的三元共聚物，其重均分子量在7,000-70,000g/mol的范围内。
20.根据权利要求17的三元共聚物，其重均分子量在7,000-70,000g/mol的范围内。
21.根据权利要求1-4、8-9、11-12、14、16、18和20中任一项的三元共聚物，其中所述三元共聚物在溶解于水中时经部分中和以提供5-9范围内的pH。
22.根据权利要求19的三元共聚物，其中所述三元共聚物在溶解于水中时经部分中和以提供5-9范围内的pH。
23.制备根据权利要求1-22中任一项的三元共聚物的方法，其通过在自由基引发剂的存在下单体的自由基聚合进行。
24.根据权利要求23的方法，其中聚合为溶液聚合。
25.根据权利要求24的方法，其中溶液聚合在有机溶剂中进行。
26.根据权利要求25的方法，其中有机溶剂为异丙醇。
27.根据权利要求23-26中任一项的方法，其中自由基引发剂为过氧化物。
28.药物剂型，包含根据权利要求1-22中任一项的三元共聚物和在标准条件下在水中的溶解度小于0.1重量％的活性药物成分，其中所述活性成分以无定形形式存在。
29.根据权利要求1-22中任一项的三元共聚物作为在药物剂型中用于抑制在标准条件下在水中的溶解度小于0.1重量％的活性成分在人或动物体的水性环境中的重结晶的重结晶抑制剂的用途，其中活性成分以无定形形式存在于所述药物剂型中。
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