CN101448488B

CN101448488B - 结肠药物递送制剂

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Publication number: CN101448488B
Application number: CN200780018366XA
Authority: CN
Inventors: A·W·巴斯特; V·C·伊贝奎
Original assignee: University College London
Current assignee: University College London
Priority date: 2006-04-13
Filing date: 2007-04-13
Publication date: 2012-11-14
Anticipated expiration: 2027-04-13
Also published as: BRPI0710195A2; KR101360122B1; NZ767015A; PT2018159E; US9993435B2; JP2017095507A; AU2007242648B8; HK1128627A1; CA2648658A1; US10668023B2; US20200237676A1; RU2012153207A; AU2007242648B2; WO2007122374A8; US10369112B2; HRP20120766T4; JP2013047250A; MX2008013036A; PL2018159T3; JP2018076362A

Abstract

将包含第一材料和第二材料的混合物的缓释包衣用于将药物从核心靶向释放到肠道，尤其是结肠，其中第一材料选自淀粉、直链淀粉、支链淀粉、聚氨基葡糖、硫酸软骨素、环糊精、右旋糖苷、普鲁兰多糖、角叉菜胶、小核菌聚糖、壳多糖、凝胶多糖和果聚糖，第二材料的pH阈值为约pH5或以上。

Description

结肠药物递送制剂

本发明涉及具有包含药物的核心和缓释包衣的缓释制剂。尤其涉及用于将药物递送到结肠的缓释制剂。

将药物靶向结肠可用作实现局部治疗或全身治疗的方法。结肠易感多种疾病，包括炎性肠病、肠易激综合征、便秘、腹泻、感染和癌症。在这些情况下，药物靶向结肠可最大化治疗的疗效。也可将结肠作为药物进入体循环的入口。已经为结肠药物递送开发了多种制剂，包括药物前体及配方剂型，后者更加常见，因为该理念已被证明可应用于其他药物。

在开发结肠药物递送剂型中，通过将天然复合多糖(是常驻结肠细菌多种酶的底物)用作载体材料，也利用结肠内细菌的种群密度更高这一点。这些材料可完整地通过上胃肠道区，但在进入结肠后被消化。至今已研究的材料包括：无定形直链淀粉、果胶、聚氨基葡糖和半乳甘露聚糖。

无定形直链淀粉耐受上胃肠道酶的消化。但其在结肠内被400种常驻在结肠中的细菌中超过半数的细菌产生的α-淀粉酶酵解。

将该细菌酶方法的多糖用于结肠药物递送的一个主要的吸引力是，所用材料是食品级的，所以可安全地用于人类。常把它们用作包衣或作为基质载体掺入核心材料，而当它们进入结肠后被结肠细菌酶消化便释放所载药物。该制剂的一个实例使用直链淀粉包衣，公开于EP-A-0343993(BTG International Limited)。

但这些天然材料的主要的局限是它们在水介质中过度膨胀，从而导致所载药物在上胃肠道区浸出。为避开这个问题，将它们与不渗透的材料混合(例如将无定形直链淀粉与非水溶性多聚物——乙基纤维素混合)。但所述改良物/混合物的问题是要寻找疏水性和亲水性之间恰到好处的平衡，以防止药物在上呼吸道区不合时宜地释放，但也要同时允许酶与多糖底物接触且保证药物在结肠内足速释放。

EP-A-0502032(British Technology Group Ltd)公开了解决直链淀粉过度膨胀问题的一种尝试。它包含活性化合物的片剂应用包含成膜纤维素或丙烯酸酯聚合物材料和无定形直链淀粉外包衣。一个实施方案中的活性化合物先包被直链淀粉内层包衣，然后再包被纤维素或丙烯酸酯聚合物材料的外层包衣。另一个实施方案中的外包衣是直链淀粉和纤维素或丙烯酸酯聚合物的混合物。该参考文献里阐明，纤维素材料的体外降解一般不依赖于pH，且优选丙烯酸酯材料也是这样。该参考文献里公开的每个实施例都是不依赖于pH的纤维素或丙烯酸酯聚合物。

期刊Controlled Release中的一篇文章(Milojevic et al；38；(1996)；75-84)报道了关于将一系列不溶性聚合物掺入直链淀粉包衣以控制直链淀粉膨胀的研究结果。评价了一系列纤维素和基于丙烯酸酯的共聚物，发现市购可得的乙基纤维素(

)最有效控制膨胀。所研究的另一个单层包衣是直链淀粉和两种不依赖于pH的丙烯酸聚合物的混合物，称为RS和RL，但发现该包衣不那么有效。使用了依赖于pH的可溶性包衣——

L100，但仅用于多层系统，所述多层系统包括用直链淀粉内层包衣包被后再用

L100外层包衣包被的生物活性物质。

WO-A-99/21536(BTG International Limited)公开了另一个基于直链淀粉的包衣组合物。该包衣组合物包含直链淀粉和由非水溶性纤维素或丙烯酸酯聚合物材料制成的非水溶性成膜聚合物的混合物。如EP-A-0502032阐明，纤维素材料的体外降解一般不依赖于pH，且优选丙烯酸酯材料也是这样。显然，该PCT说明书包含打字错误，因为它一直在说丙烯酸酯材料的优选形式“降解不依赖于pH的EudragitL”。据信这应该是指“

RL”，其降解确实不依赖于pH。但不能指

L，因为此聚合物的降解依赖于pH。

WO-A-99/25325(BTG International Limited)也公开了包含直链淀粉和乙基纤维素(优选)或降解不依赖于pH的丙烯酸酯聚合物(备选)的缓释包衣。该包衣组合物还包含增塑剂及具体应用于制备包含高于60℃下不稳定的活性物质的剂型的方法，因为该组合物在低于该温度下制成。需注意的是，该参考文献中也含有上述有关L的打字错误。

发明人提示，上述BTG参考文献中公开的用于包衣的制剂使用了直链淀粉，而不是淀粉，且在一部分肠内持续该制剂的释放。

WO-A-03/068196(Alizyme Theraputics Ltd)公开了有生物活性的泼尼松龙间苯磺酸钠的特异性缓释包衣，其包含玻璃状直链淀粉、乙基纤维素和癸二酸二丁酯。

GB-A-2367002(British Sugar PLC)公开了在缓释包衣中使用多糖而不是无定形直链淀粉。实例包括瓜儿胶、刺梧桐树胶、黄芪胶和黄原胶。将这些多糖微粒分散于由例如纤维素衍生物、丙烯酸聚合物或木素制成的非水溶性成膜聚合物基质中。

WO-A-01/76562(Tampereen Patenttitoimisto Oy)公开了含有药物和用于控制其释放的聚氨基葡糖(由壳多糖得到的多糖)的口服药物制剂。将该药物和聚氨基葡糖混合成均匀的机械性粉状混合物，其经制粒，再任选地制成片剂。可使用肠溶聚合物(如甲基丙烯酸共聚物)进行制粒，或可将颗粒包于疏松的肠溶包衣内提供。

WO-A-2004/052339(Salvona LLC)公开了依赖于pH的药物释放系统，其是固体疏水性纳米球的自由流动的粉剂，其包含包入pH-敏感性微球胶囊内的药物。所述纳米球由药物结合蜡材料制成，pH-敏感性微球由pH-敏感性聚合物(如

聚合物)结合水-敏感性材料(如多糖)制成。但本申请人认为该参考文献中提到的极小的颗粒尺寸除在胃和十二指肠中外，不会起到延缓生物活性核心释放的作用。

欧洲期刊Pharmaceutical Sciences中的一篇文章(Akhgari etal；28；March2006；307-314)报道了将某些聚甲基丙烯酸酯聚合物尤其用于控制菊糖膨胀的研究结果。所检测的聚甲基丙烯酸酯聚合物是RS、RL、

RS和

RL的1：1混合物、FS及

RS和

S的1:1混合物。结果显示，包含持续释放聚甲基丙烯酸酯(

RS和

RL；不敏感于pH的聚合物)和菊糖的聚合物组合物显示出的膨胀外形，这表明其适于用作结肠药物释放包衣。但其他结果表明，包含菊糖和

FS或

RS和

S的1:1混合物(依赖于pH的聚合物)的聚合物组合物不适于该应用，因为其显示出不所期望的膨胀曲线。

US-A-5422121(

GmbH)公开了含有至少一种活性成分的口服剂型，所述活性成分被包入包含在结肠内分解的多糖的壳材料内。该壳材料含有与所述多糖混合的成膜聚合物。多糖与成膜聚合物的重量比为1:2-5:1，优选1:1-4:1。合适的多糖实例包括那些可被糖苷酶分解的多糖。含有大量，优选约20wt％-100wt％的半乳糖和甘露糖单元的多糖尤其适合与优选豆角胶和瓜儿胶混合。优选的成膜聚合物包括不依赖于pH的丙烯酸酯聚合物(在整个胃肠道内不溶)和依赖于pH的丙烯酸酯聚合物(不溶于胃液，但可溶于pH5.5或以上的肠液)。该参考文献示例说明了瓜儿胶与RL30D的混合物(以4:1的比例)、瓜儿胶与

L30D的混合物(以3:1的比例)或瓜儿胶与

S100的混合物(以2.5:1的比例)用作片剂包衣的用途。

欧洲期刊Pharmaceutical Sciences中的一篇文章(Krogars etal；17；(2002)；23-30)公开了将Hylon^TMVII(富含直链淀粉(～70wt％)的玉米淀粉；National Starch，Germany)用作含有药物(茶碱)的片剂的膜包衣的用途。该片剂在酸性介质中迅速溶解，其中在15分钟内超过75％的药物溶解。该包衣不含第二成膜聚合物。

本发明第一方面提供缓释药物制剂，其包含具有核心和所述核心的包衣的颗粒释放药物制剂，所述核心包含药物和所述包衣包含第一材料和第二材料的混合物，所述第一材料易于受结肠细菌攻击，所述第二材料的溶解度阈值约为5或以上，其中所述第一材料包含选自下列的多糖：淀粉、直链淀粉、支链淀粉、聚氨基葡糖、硫酸软骨素、环糊精、右旋糖苷、普鲁兰多糖(pullulan)、角叉菜胶、小核菌聚糖、壳多糖、凝胶多糖和果聚糖。

所述第一材料包含优选含有多个葡萄糖单元的多糖。所述多糖优选是淀粉、直链淀粉或支链淀粉，最优选淀粉。

令人惊讶地发现，易受结肠细菌攻击的材料(例如淀粉)的不利膨胀可被在pH5或以上可溶的依赖于pH的材料所控制。另外，发明人意外发现，含有大比例支链淀粉的包衣也可使口服制剂中的药物在结肠内释放。

本发明的另一个技术优点是(例如与WO-A-01/76562公开的制剂相比)在一个延长的时期(即包衣被溶解时)内基本上无药物释放，之后药物相对快速释放。这与均匀片剂相反，药物从均匀片剂外层逐渐释放，而不是继延迟后的脉冲式释放。

本领域技术人员能够通过使用包括部分公知常识的技术确定一个材料是否易于被结肠细菌攻击。例如，可使预定量的给定材料与含有来自结肠中发现的细菌的酶的分析物接触，并可测定期间该材料的重量变化。

所述多糖优选是淀粉。淀粉通常提取自天然来源如谷类、豆类和根茎类。用于本发明的合适的淀粉典型地是食品级淀粉，包括大米淀粉、小麦淀粉、玉米(或玉蜀黍)淀粉、豌豆淀粉、土豆淀粉、甘薯淀粉、木薯淀粉、高粱淀粉、西米淀粉和葛根淀粉。下文示例说明了玉米淀粉的应用。

淀粉实际上是两种不同多糖，称为直链淀粉和支链淀粉的混合物。不同的淀粉含有不同比例的这两种多糖。大多数天然(未修饰的)玉蜀黍淀粉含有约20wt％-约30wt％直链淀粉，其余成分至少基本上由支链淀粉组成。适用于本发明的淀粉一般含有至少0.1wt％，例如至少10％或15％，优选至少35wt％的直链淀粉。“高直链淀粉”含有至少50wt％直链淀粉的淀粉。尤其适合的淀粉含有约65wt％-约75wt％，例如约70wt％的直链淀粉。

适用于本发明的淀粉可含有多至100％支链淀粉，更典型约0.1wt％-约99.9wt％支链淀粉。“低直链淀粉”，即含有不多于50wt％直链淀粉，且含有至少50wt％支链淀粉，例如含有多至75wt％支链淀粉，甚至含有多至99wt％支链淀粉的淀粉也适合。所述淀粉可以是，例如未修饰的蜡状玉米淀粉。它一般含有约100％支链淀粉。认为“低直链淀粉”不适合，因为低直链淀粉一般在小肠内被胰酶消化。优选的淀粉含有不多于50wt％的支链淀粉。尤其适合的淀粉含有约25wt％-约35wt％的支链淀粉，例如约30wt％支链淀粉。

本领域技术人员能够测定任何给定淀粉中的直链淀粉和支链淀粉的相对比例。例如，使用近红外光谱(“NIR”)测定淀粉中直链淀粉和支链淀粉的含量，其中使用通过对实验室制备的已知这两种组分含量的混合物的NIR得到的标准曲线。还可用淀粉葡糖苷酶将淀粉水解为葡萄糖。经过酶催化的一系列磷酸化和氧化反应，可生成还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(“NADPH”)。生成的NADPH量是原来的葡萄糖含量的化学当量。已有用于此过程的合适的测试试剂盒(如R-Biopharm GmbH，Germany)。可使用的另外一种方法包括，用细菌酶(如α-淀粉酶)消化所述包衣产生短链脂肪酸(“SCFA”)，其可通过气液色普法使用毛细管柱来定量。

优选的淀粉具有玻璃状直链淀粉，尽管无定形的直链淀粉也可结合本发明使用。

本发明中优选的淀粉是“现成”的淀粉，即在用于本发明前无需加工的淀粉。尤其适合的“高直链淀粉”的实例包括：Hylon^TMVII(National Starch，Germany)或Eurylon^TM7(Roquette，Lestrem，France)或Amylogel03003(Cargill，Minneapolis，USA)，这都是含有约70wt％直链淀粉的玉蜀黍淀粉的实例。

本发明涉及使用以依赖于pH的方式溶解的第二材料。所述第二材料具有“pH阈值”，低于此pH时其不溶，在此pH，或高于此pH时其可溶。周围介质的pH触发第二材料的溶解。因此，无(或基本上无)第二材料在低于pH阈值下溶解。一旦周围介质达到(或超过)所述pH阈值，第二材料就可溶。我们所说的“不溶”指在给定pH下，1g的第二材料需要多于10,000ml溶剂(周围介质)来溶解。我们所说的“可溶”指在给定pH下，1g的第二材料需要少于10,000ml，优选少于5,000ml，更优选少于1000ml，甚至更优选少于100ml或10ml溶剂来溶解。周围介质优选指胃肠道内的介质，如胃液或肠液。备选地，周围介质可以是胃肠道内介质的体外等效物。

胃液的正常pH通常在1-3的范围。第二材料在低于pH5下不溶，而在大约pH5或以上可溶，以及在大约pH5或以上可溶，所以通常不溶于胃液。这种材料可被称为“肠溶”材料。

第二材料在pH5或以上可溶，如肠液中。肠液的pH逐渐升高，从十二指肠内的约6到结肠内的约7-8。第二材料优选在低于pH6.5下不溶(而在大约pH6.5或以上可溶)，更优选在低于pH7下不溶(而在大约pH7或以上可溶)。

可通过简单滴定技术(本领域技术人员的公知常识的一部分)测定物质开始可溶的pH阈值。

第二材料一般是成膜聚合物材料，如丙烯酸酯聚合物、纤维素聚合物或基于聚乙烯基的聚合物。合适的纤维素聚合物的实例包括醋酸邻苯二甲酸纤维素(“CAP”)、醋酸苯三酸酯纤维素(“CAT”)和醋酸羟丙基甲基琥珀酸酯纤维素。合适的基于聚乙烯基的聚合物的实例包括聚醋酸邻苯二甲酸乙烯酯(polyvinyl acetate phthalate，“PVAP”)。

第二材料优选是(甲基)丙烯酸和(甲基)丙烯酸C_1-4烷基酯共聚物，例如甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。该共聚物被称为聚(甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯)共聚物。这种共聚物的合适实例通常是阴离子的且不持续释放聚甲基丙烯酸酯。这种共聚物的羧酸基团与甲基酯基团的比例(“酸：酯比”)决定该共聚物可溶的pH。酸：酯比可为约2:1-约1:3，如约1:1，或优选1:2。优选的阴离子共聚物的分子量(“MW”)通常为约120,000-150,000，优选约135,000。

优选的阴离子聚(甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯)共聚物包括：L(酸：酯比约1:1；MW约135,000；pH阈值约6.0)、

Figure 200780018366X100002G200780018366XD0007140054QIETU

S(酸：酯比约1:2；MW约135,000；pH阈值约7)和

FS(聚(丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸)；酸：酯比约1:10；MW约220,000；pH阈值约7)。

第二材料可以是甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物。

L100-55聚(甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯)；酸：酯比约1:1；MW约250,000；pH阈值约5.5)是适合的。

共聚物由Degussa AG，Darmstadt，Germany生产和/或供给。

使用成膜聚合物材料的混合物是适当的。合适的混合物实例包括如

L和

S的1:1混合物。但优选仅使用特定的成膜聚合物材料，如聚(甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯)共聚物。尤其优选仅将

S用作第二材料。

在一个优选的实施方案中发现，将两个合适的聚合物以合适的比例混合的混合物用作核心的膜包衣至少最小化，且可基本上消除药物在胃和小肠内的释放。据信通过组合有活性的生理触发剂发生随后在结肠内的药物释放，即通过第二材料(尤其是

S)的溶解和第一材料(如淀粉或直链淀粉)的消化。

第一材料和第二材料的比例一般小于99:1，且在一些情况下高至50:50。所述比例通常高至35:65，且优选15:85-35:65，如15:85-30:70。本发明人发现第一材料和第二材料的比例约25:75-约35:65，如约30:70，尤其适合于药物靶向释放至结肠，尤其在第一材料是淀粉，第二材料是

S时。第一材料和第二材料的混合物优选基本上均匀。

任选地，以多至聚合物包衣制备物的最终组合物重量的30％包含常规赋形剂，如用于成膜的增塑剂(例如柠檬酸三乙酯)和抗粘剂(如单硬脂酸甘油酯)。

颗粒包衣的厚度一般约10μm-约150μm。但特定包衣的厚度将取决于该包衣的组成。例如，包衣的厚度与该包衣中的多糖含量成正比。因此，在包含30:70的高直链淀粉和Eudragit^TMS的包衣的实施方案中，所述包衣的厚度为约70μm-约130μm，优选约90μm-约110μm。给定包衣组合物的厚度(以μm计量)与核心的大小无关。

包衣的厚度也可通过被包被制剂的“理论增重”(“TWG”)来测量。本发明制剂的TWG将取决于多个因素，其中包括包衣的组成及待包被核心的大小。例如，在核心是小片剂(如直径约8mm)，包衣包含高直链淀粉和Eudragit^TMS(二者比例例如约30：70)的实施方案中，TWG一般约4％-约12％，如约5％-约10％，优选约8％-约9％。在包衣相同，核心是丸剂(如直径约1mm)的实施方案中，TWG可为约15％-约35％，如约20％-约30％，优选约25％。

包衣包含第一材料和第二材料的混合物的表述旨在排除已知的多层剂型(如上述Milojevic et al.作为实施例公开的)，其中活性核心先被直链淀粉内层包衣包被，再被

L100外层包衣包被。本发明中，这种多层剂型不包含淀粉和

L100的混合物。所述包衣优选是单层的第一材料和第二材料的混合物，优选是均匀的混合物。

但本发明的制剂可在活性核心和包含本发明的缓释组合物的层和/或在包被本发明的缓释组合物的外层之间具有附加层。例如，在缓释组合物层包含

L和淀粉的混合物时，优选附加pH阈值约7的依赖于pH释放的包衣材料的外层，如

S。在优选的实施方案中，可将本发明的缓释包衣直接应用在所述活性核心上，即此包衣和活性核心之间无附加层。本发明的缓释包衣优选是所述制剂的外层包衣。发现，有利的是无需附加的外层制剂，以保证所述组合物是缓释组合物。

所述组合物优选在生物活性物质外围形成包衣，其最优选是淀粉和

S的混合物。所述“生物活性物质”通常是包含药物的核心。

所述制剂包含至少一个具有核心和所述核心的包衣的颗粒。所述制剂可包含任何合适的包被的口服剂型，包括胶囊、片剂、小片剂、丸剂、粒剂和晶体。

每个颗粒的最小直径一般至少约10^-4m，通常至少约5×10^-4m，优选至少约10^-3m。最大直径通常不大于30mm，一般不大于20mm，且优选不大于10mm。在优选的实施方案中，颗粒直径约0.2mm-约15mm，优选约1mm-约4mm(如对于丸剂或小片剂)或约6mm-约12mm(如对于某些片剂或胶囊)。术语“直径”指穿过颗粒的最大线段长度。

所述制剂，尤其在颗粒“小”，例如直径小于5mm的实施方案中，可包含多个颗粒，以提供药物的单次剂量。优选包含直径小于3mm的颗粒的多单元剂型。

本发明可被用于多阶段药物释放制剂，其在同一个剂型(如胶囊)中包含至少两种多个颗粒(如包被的丸剂)，其中一种颗粒的包衣不同于另一种颗粒的包衣，或颗粒包衣彼此不同。一种颗粒与另一种颗粒的包衣的厚度或组成(例如组分的比例和/或特性)可不同。多阶段药物释放制剂尤其适合于克罗恩氏病侵袭肠的不同区段的患者。

“核心”通常是单个固体。核心可仅由药物组成，或可以是被包含药物的层包被的可食用材料(如糖)的小球。但更通常，核心由药物和填料或稀释材料(如乳糖)或纤维素材料(如微晶纤维素)、粘合剂(如聚乙烯吡咯烷酮(“PVP”))、崩解剂(如Ac-Di-Sol^TM(即交联羧甲纤维素钠))和/或润滑剂(如硬脂酸镁)的混合物组成。核心可以是包含至少一些这些材料的压缩颗粒。

本发明的制剂的释放被延迟至肠，并优选结肠。某些制剂的释放也可持续。但在优选的制剂中，释放是脉冲式的。

通常将在酸性介质中经2小时释放小于10wt％的制剂定义为抗胃酸性。本发明的制剂在酸性介质中一般表现出远小于10wt％的药物释放，并可被认为是耐胃酸剂。所述制剂在酸性介质中通常表现出小于1wt％的药物释放，且在酸性介质中一般表现出基本上无药物释放。在淀粉与丙烯酸酯成膜材料的组合以形成核心的包衣时，在模拟胃和小肠的环境下经5小时，药物释放一般小于5％。在淀粉和纤维素成膜材料的组合用于形成核心的包衣时，在模拟胃和小肠的环境下经5小时，药物释放一般小于10％。

开始暴露于适合于药物释放的条件和开始释放药物之间的时间被称为“延滞时间”。所述“延滞时间”取决于多种因素，包括包衣的厚度和组成。本发明的制剂在结肠条件下的延滞时间一般至少为30分钟。在本发明的大多数实施方案中，所述延滞时间为约30分钟-约3小时，并且优选的制剂的延滞时间优选为约45分钟-约2小时。

开始暴露于适合于药物释放的条件和药物完全释放之间的时间取决于多种因素，包括包衣的组成和药物性质。在本发明的大多数实施方案中，此时间通常不多于5小时。在优选的实施方案中，此时间通常不多于4小时。

通过实施例，在其中将片剂核心用含有高直链淀粉和

S(30:70)的包衣包被至8％-9％TWG厚度的实施方案中，开始释放和释放完全之间的时间少于约2小时，优选少于约1.5小时。

在一个优选的实施方案中，所述核心是直径约1mm的丸剂。在另一个实施方案中，所述核心是直径约8mm的片剂。在两种情况下，包衣优选是高直链淀粉(如Eurylon^TM7)和丙烯酸聚合物(如Eudragit^TMS)的30:0的混合物。在两个优选的实施方案中，将核心包被至约100μm厚度，这对片剂是约8％-约9％TWG，对丸剂是约27％-约32wt％。

根据本发明第二方面，提供第一方面的制剂用于通过治疗的人或动物机体的医学处理的方法。

所述核心包括至少一种药物。通常将所述制剂作为单一的治疗活性成分用于施用单个药物。但是可以在单个制剂施用多于一种药物。

将本发明的制剂设计为施用广泛的药物。合适的药物包括那些已知的用于通过已知的缓释口服制剂肠施用的药物。本发明可用于施用具有局部或全身作用的药物。

本发明的制剂尤其应用于包含至少一个酸性基团(如羧酸基团)药物的肠施用。这类药物可以是酸性药物或两性离子药物。这类药物的一个实例是5-氨基水杨酸(“5-ASA”)。

所述制剂中的药物特性显然取决于待治疗的病况。就此而论，所述制剂尤其应用于IBD(包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、IBS、便秘、腹泻、感染和癌症(尤其是结肠癌或结直肠癌)的治疗。

对于治疗或预防IBD，所述制剂可包含至少一种选自下列的药物：抗炎剂(如5-ASA)、甾类(如泼尼松龙、布地奈德或氟替卡松)、免疫抑制剂(例如硫唑嘌呤、环孢素和甲氨蝶呤)和抗体。

对于治疗或预防癌症，所述制剂可包含至少一种抗肿瘤剂。合适的抗肿瘤剂包括：氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、更生霉素、博来霉素、依托泊苷、泰素、长春新碱、多柔比星、顺铂、柔红霉素、VP-16、雷替曲塞、奥沙利铂及其药理活性上可接受的衍生物和盐。对于主要在患有结肠炎的患者中预防结肠癌或结直肠癌，所述制剂可含有抗炎剂，5-ASA。

对于治疗或预防IBS、便秘、腹泻或感染，所述制剂可包含至少一种适合于治疗或预防这些病况的活性试剂。

也可在所述制剂中，使用所述药物的药理活性上可接受的衍生物和/或盐。泼尼松龙的合适的盐的一个实例是琥珀酸钠甲基泼尼松龙。另一个实例是丙酸氟替卡松。

本发明尤其可应用于治疗IBD(尤其是溃疡性结肠炎)或预防结肠癌或结直肠癌(主要在结肠炎患者中)，均使用5-ASA。它还可用作药物通过结肠进入体循环的入口。这对于在上胃肠道内不稳定的肽和蛋白药物尤其有利。本发明还可用于择时治疗。

本发明第三方面提供了将药物靶向结肠的方法，包括给患者施用如上定义的制剂。

本发明第四方面提供了如上定义的制剂在制备用于治疗或预防IBD(尤其是溃疡性结肠炎)、IBS、便秘、腹泻、感染和癌症的药物中的用途。

还提供至少一种选自抗炎剂和甾类的药物在制备包含如上定义的用于治疗IBD的制剂的药物中的用途。另外还提供了至少一种抗肿瘤剂在制备包含如上定义的用于治疗癌症的制剂的药物中的用途。另外还提供5-ASA在制备包含如上定义的用于预防结肠癌或结直肠癌的制剂的药物中的用途。

本发明第五方面提供医学处理或预防IBD或癌症的方法，包括给患者施用治疗量的如上定义的制剂。

所述制剂一般包含治疗有效量的药物或每个药物，所述药物占制剂总重量的约0.01wt％-99wt％。由本领域技术人员使用其公知常识决定实际剂量。然而，通过实施例，“低”剂量制剂一般包含不多于约20wt％的药物，且优选包含约1wt％-约10wt％，例如约5wt％的药物。“高”剂量制剂一般包含至少40wt％的药物，且优选约45wt％-约85wt％，例如约50wt％或约80wt％的药物。

本发明第六方面提供了制备根据第一方面的缓释药物制剂的方法，所述方法包括：

形成包含至少一种药物的核心；和

用聚合物包衣制备物包被所述核心，所述聚合物包衣制备物包含第一材料和第二材料的混合物，其中所述第一材料易受结肠细菌攻击，所述第二材料的pH阈值为约pH5或以上，

其中所述第一材料包含选自下列的多糖：淀粉、直链淀粉、支链淀粉、聚氨基葡糖、硫酸软骨素、环糊精、右旋糖苷、普鲁兰多糖、角叉菜胶、小核菌聚糖、壳多糖、凝胶多糖和果聚糖。优选的多糖如上详述。所述核心优选用所述聚合物包衣制备物喷涂包被。

在核心由压缩颗粒制成的实施方案中，所述方法优选包括：

干混药物与至少一种赋形剂，以形成干混物；

将至少一部分所述干混物湿法制粒，以形成湿粒；

将至少一部分所述湿粒压缩，以形成所述核心；和

用所述聚合物包衣制备物喷涂包被所述核心，以形成所述缓释药物制剂。优选使用流化床包衣喷涂机(fluidised-bed spray coatingmachine)将所述聚合物包衣制备物喷涂到所述核心上，以形成制剂颗粒。

在优选的实施方案中，所述方法包括：

形成包含所述第一材料的水分散体；

形成包含所述第二材料的醇或水溶液；和

将至少一部分所述第一材料的水分散体加入(优选滴加)到至少一部分所述第二材料的所述醇或水溶液，制成所述聚合物包衣制备物。

通常将所述第一材料分散到至少一种醇中，优选C₁-C₆醇，例如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇及其混合物，特别时单独的1-丁醇，然后通常随后在充分搅拌下加入水。通常将得到的水分散体加热至沸腾，然后搅拌冷却过夜。醇的目的是溶剂化所述第一材料，以易于形成水分散体。备选地，可将所述材料直接分散到水中。

一般将所述第二材料溶于至少一种溶剂，例如水或有机溶剂。有机溶剂可以是醇，例如甲醇、乙醇、2-丙醇、甲基乙二醇、丁基乙二醇、丙酮、甲基乙二醇醋酸酯及其混合物，如丙酮和异丙醇的混合物(例如以约4:的比例)。优选将所述第二材料在高速搅拌下溶于乙醇(优选85-98％)。

优选通过将适量的水分散体加入醇溶液(快速搅拌下滴加)，形成所述聚合物包衣制备物。通常在搅拌中将其他赋形剂，如增塑剂(如柠檬酸三乙酯)，和/或润滑剂(如单硬脂酸甘油酯)加入所述制剂。

现以附图为参考描述本发明的多个优选的实施方案，其中：

图1是描绘混合膜包被的泼尼松龙片剂(5％TWG)和

S包被的片剂(5％TWG)在pH7.0的缓冲液中的溶出曲线的图；

图2是描绘图1的混合膜包被的片剂(但TWG为6％)的溶出曲线的图；

图3是描绘图1的混合膜包被的片剂(但TWG为7.4％)的溶出曲线的图；

图4是描绘图1的混合膜包被的片剂(但TWG为8.3％)的溶出曲线的图；

图5是描绘以多种聚合物增重用30％淀粉：70％S包被的泼尼松龙片剂和

S包被片剂(5％TWG)的溶出曲线的图；

图6是描绘用30％淀粉：70％

S包被的泼尼松龙片剂在有和无胰酶的pH6.8的缓冲液中的溶出曲线的图；

图7是描绘包被至8.3％TGW的泼尼松龙片剂在含有50U/ml淀粉酶的pH6.8的缓冲液中的药物释放的图；

图8是描绘用30％淀粉：70％

S包被至8.3％TWG的5-ASA片剂在pH6.8的缓冲液中的溶出曲线的图；

图9是描绘以多种聚合物增重用30％淀粉：70％

S包被的5-ASA片剂在含有50U/ml淀粉酶的pH6.8的缓冲液中的溶出曲线的图；

图10是描绘用70％

S：30％淀粉(含有70wt％或27wt％的直链淀粉)包被的泼尼松龙片剂在pH7的缓冲液中的溶出曲线的图；

图11是描绘图10的泼尼松龙片剂在pH6.8的缓冲液中的溶出曲线的图；

图12是描绘图10的泼尼松龙片剂在含有50U/ml淀粉酶的pH6.8的缓冲液中的溶出曲线的图；

图13是描绘用70％

S：30％淀粉包被至8.3％TWG的泼尼松龙片剂在pH5.5的缓冲液中的溶出曲线的图；

图14是描绘图13的泼尼松龙片剂在含有50U/m l淀粉酶的pH5.5的缓冲液中的溶出曲线的图；

图15是描绘用70％HPMCAS-HG：30％淀粉包被的泼尼松龙片剂在pH6.5的缓冲液中的溶出曲线的图；

图16是描绘图15的泼尼松龙片剂在含有50U/ml淀粉酶的pH6.5的缓冲液中的溶出曲线的图；和

图17是描绘图15的泼尼松龙片剂在pH6.8的缓冲液中的溶出曲线的图。

实施例1

泼尼松龙片剂的制备

根据以下配方制备泼尼松龙片剂(重量200mg，直径8mm，且是标准的双凹形)：

用赋形剂干混泼尼松龙，然后湿法制粒。用单冲压片机(Manesty，UK)压制500-710μm粒级的颗粒。

淀粉水分散体的制备

将Eurylon^TM7淀粉充分分散到1-丁醇中，随即在充分搅拌下加入水。然后将所得到的分散体加热至沸腾，并搅拌冷却过夜。根据分散体的终重量计算冷却的分散体的固体含量％(允许加热过程中蒸发)。

S溶液的制备

将

S100聚合物在高速搅拌下溶于96％乙醇，制备

S溶液。终溶液含有约6％聚合物固体。

混合型淀粉-

包衣分散体

将适量的淀粉分散体和

S溶液以需要的比例(以干聚合物计)混合。常将淀粉在快速搅拌下滴加到

S溶液。将所得到的分散体在加入赋形剂前再搅拌2小时，加入赋形剂后再搅拌2小时。加入的赋形剂是：

用流化床包衣喷涂机将终混合的聚合物包衣制备物膜包被到片剂上。将包衣的厚度估计为包被后片剂增重％(％TWG)。

包衣喷涂参数如下：

体外测试

由Eurylon^TM7(一种“高直链淀粉”)制备淀粉分散体，并将其与S的乙醇溶液混合。包衣分散体的组成和制备方法如上述。制备了含有15％、20％、25％、30％和35％淀粉的不同的淀粉/

S组合。然后将混合的

S/淀粉包衣分散体膜包被到根据上述方法制备的泼尼松龙片剂上。将片剂包被至不同厚度(以聚合物总增重计算)，以确定最佳的包衣的厚度。包衣混合物产生多至30％淀粉比率的优质膜。

然后在不同的pH缓冲液中体外测试被包被片剂的药物释放。最佳淀粉/S比和包衣增重主要基于与常规

S包被的片剂的溶出曲线比较。

结果显示于图1-图7。

这些混合膜包被的片剂非常让人惊讶地能够在模拟胃液的pH1.2的HCl中抗药物释放(见图1-图6的左侧)。

在pH6.8的模拟小肠液中12小时，也没有任何被包被片剂释放药物(见图6)。在之前使用基于水不溶性的

RL和RS产物的混合的直链淀粉/丙烯酸酯聚合物的体外研究中显示出在酸和缓冲液中不可控的膨胀和快速药物释放(Milojevic et al.，1996)。

图1-图5显示了被包被片剂在pH7.0的缓冲液中的药物释放曲线。基于溶出曲线分析，用30％淀粉/

混合物包被至膜厚相当于TWG8.3％的片剂被断定是最佳的，并进一步对其测试以估计该膜淀粉成分的消化率。

测试所述片剂在含有50U(单位)/ml的来源于地衣芽孢杆菌(B.licheniformis)α-淀粉酶的pH6.8的缓冲液中的溶出度(见图7)。也在含有胰酶的pH6.8的介质中进行溶出测试，以测试淀粉是否可被胰α-淀粉酶所消化(见图6)。

在存在所述酶的情况下的溶出测试结果显示，膜的淀粉成分在胰酶存在下不被消化(提示在小肠内有抗性)，但在来自地衣芽孢杆菌的α-淀粉酶存在下3小时内发生药物释放。这些结果证明，所述混合膜在上胃肠道的模拟环境中抗药物释放，但可在细菌酶的存在下(甚至在低于

S聚合物的pH溶出阈值的pH下)被消化。

对健康自愿者的体内研究

在用混合的淀粉/

S膜包被的片剂的体外研究获得令人惊讶的成功之后，测试了所述剂型在健康的人受试者体内的表现。用铟-111放射性标记所述片剂，并在三个不同的场合将其施用于8位健康的男性自愿者。用γ-照相机追踪了所述片剂在胃肠道内的转运和崩解位点。

表1显示了这些混合膜片剂的崩解时间和位点。结果显示出令人惊讶的优良结肠靶向，其中片剂崩解主要发生在结肠。

对健康自愿者的研究结果证明，将淀粉和

以30％淀粉：70％

S的比例混合并以约8.3％的TWG包被到片剂上，能够在胃和小肠内抗片剂崩解，但在结肠内触发崩解。

表1显示了分别三个不同的场合的8位健康男性自愿者中，用30％淀粉和70％

S包被的片剂的崩解位点和时间。

对表1的注解：

“禁食”：空腹施用片剂；

“进食前”：空腹施用片剂，但于给药后30分钟后进食；及

“进食”：早餐后施用片剂。

“ICJ”：回肠结肠结；

“AC”：升结肠；

“HF”：肝曲；及

“SF”：脾曲。

表1

实施例2

制备含有5wt％的5-氨基水杨酸(代替5wt％泼尼松龙)的片剂(重量200mg，直径8mm，标准双凹形)，并将其根据实施例1给出的方法用包含70％S：30％淀粉(Eurylon^TM7)的聚合物混合物包被至5％、6％、7％和8.3％TWG。

随后体外测试不同增重(5、6、7和8.3％)的5-ASA片剂在无α-淀粉酶的pH6.8的缓冲液中的药物释放。图8显示，包被至8.3％TWG的5-ASA片剂经约9小时无5-ASA释放，经11小时后几乎释放完全。

体外测试每个不同TWG的5-ASA片剂在50U/mlα-淀粉酶存在下的药物释放。图9显示在α-淀粉酶存在下，所有TWG的片剂的药物释放都大大加快。

包被至7％TWG的5-ASA片剂与包被至8.3％TWG的5wt％泼尼松龙片剂在pH6.8的缓冲液中表现出相近的延滞时间(约2小时)。不希望受任何特定理论束缚，可将这些结果解释为5-ASA因溶解于接近中性的缓冲液中而表现出酸性，从而相对环境介质降低片剂核心/聚合物界面层处的pH，结果减缓聚合物包衣的溶出。

实施例3

制备含有5wt％泼尼松龙的片剂(重量200mg，直径8mm，标准双凹形)，并将其根据实施例1给出的方法用包含70％

S：30％淀粉的聚合物混合物包被至8.3％TWG。所使用的淀粉是“高”直链淀粉玉蜀黍淀粉(Eurylon^TM7；～70wt％直链淀粉)或“低”直链淀粉(天然玉蜀黍淀粉；～27wt％直链淀粉；Sigma，Poole，UK)。

然后体外测试所述片剂在无淀粉酶的pH7的缓冲液中，然后在有或无50U/mlα-淀粉酶的pH6.8的缓冲液中的药物释放。

图10和图11显示使用“低”直链淀粉时药物释放更快。图11显示，“低”直链淀粉片剂在小肠环境中的延滞时间约2.5小时，短于“高”直链淀粉片剂的延滞时间。可将该结果解释为支链淀粉的水溶性比直链淀粉高。因此，支链淀粉的比例越大，包衣在水溶液中溶解越快。图12显示在α-淀粉酶的存在下药物释放实质上更快。

也已证明(使用了与图6相同的方法)，具有含有“低”直链淀粉的包衣的片剂经几个小时不被胰酶所消化，进一步证实了“低”直链淀粉系统在小肠内的抗性。这种抗性是令人惊讶的，因为支链淀粉是胰淀粉酶(存在于胰酶中)的底物，因此本以为所述包衣会消化，药物会释放。

实施例4

L：30％淀粉(Eurylon^TM7)的聚合物混合物包被至8.3％TWG。

然后先在无淀粉酶的pH5.5的缓冲液中，然后在含有50U/ml α-淀粉酶的pH5.5的缓冲液中体外测试所述片剂的药物释放。

图13显示了在小肠环境内将近4小时的延滞时间。但在α-淀粉酶的存在下，延滞时间为约3小时(图14)。该结果显示，此包衣系统可用于近端小肠内的药物释放。

实施例5

制备含有5wt％泼尼松龙的片剂(重量200mg，直径8mm，标准双凹形)，并将其大体根据实施例1给出的方法用包含70％醋酸羟丙基甲基琥珀酸酯纤维素(“HPMCAS”)：30％淀粉(Eurylon^TM7)的聚合物混合物包被至8.3％TWG。所用HPMCAS(ShinEtsu，Japan)的粒级为HG，pH阈值为pH6.8。将所述HPMCAS-HG溶于90％乙醇，并向其中加入淀粉水分散体。

然后先在无淀粉酶的pH6.5的缓冲液中，然后在含有50U/mlα-淀粉酶的pH6.5的缓冲液中体外检测了所述片剂的药物释放。再体外测试片剂在无α-淀粉酶的pH6.8的缓冲液中的药物释放。

图15显示，该包衣在低于HMPCAS-HG的pH阈值下有膨胀的趋势，使得药物在包衣溶解前缓慢扩散出制剂，及药物爆发式释放。在无α-淀粉酶的pH6.5的缓冲液中开始扩散前的延滞时间为约2小时，这足以减缓释放，直到其到达远端小肠。扩散再持续约4.5小时，从而在爆发式释放前扩散出几乎40％的药物。

在α-淀粉酶存在下，药物在pH6.5的缓冲液中无延滞时间地立即开始扩散，并在爆发式释放开始前释放20％的药物(图16)。但在pH6.8下不存在此扩散现象，可能是因为该系统更快溶出(图17)。

应当认识到，本发明不局限于以上参照优选的实施方案描述的细节中，只要不脱离如以下权利要求书中定义的本发明的精神和范围，可对其进行多种修饰和变化。

Claims

1.一种用于将药物递送到结肠的缓释药物制剂，包含具有核心和所述核心的包衣的颗粒，所述核心包含药物和所述包衣包含第一材料和第二材料的混合物，其中所述第一材料易受结肠细菌攻击，所述第二材料是pH阈值为pH5或大于5的成膜聚合物材料，其中所述第一材料包含选自下列的多糖：淀粉、聚氨基葡糖、硫酸软骨素、环糊精、右旋糖苷、普鲁兰多糖、角叉菜胶、小核菌聚糖、壳多糖、凝胶多糖和果聚糖，其中药物直至到达结肠前其释放被延迟，且其中所述第二材料的所述pH阈值是低于此pH时其不溶，在此pH，或高于此pH时其可溶的pH值。

2.权利要求1的制剂，其中所述多糖是淀粉。

3.权利要求1或2的制剂，其中所述多糖是包含至少35％直链淀粉的淀粉。

4.权利要求1或2的制剂，其中所述多糖是直链淀粉或支链淀粉。

5.权利要求1或2的制剂，其中所述第二材料是丙烯酸酯聚合物。

6.权利要求1或2的制剂，其中所述第二材料是(甲基)丙烯酸和(甲基)丙烯酸C_1-4烷基酯的阴离子共聚物。

7.权利要求6的制剂，其中所述第二材料是甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的阴离子共聚物。

8.权利要求7的制剂，其中甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的比是1∶2。

9.权利要求7的制剂，其中所述第二材料的分子量是135,000。

10.权利要求7的制剂，其中所述第二材料的pH阈值是7。

11.权利要求6的制剂，其中所述第二材料是甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物。

12.权利要求1或2的制剂，其中所述第二材料是纤维素聚合物或基于聚乙烯基的聚合物。

13.权利要求12的制剂，其中所述纤维素聚合物是醋酸邻苯二甲酸纤维素(“CAP”)、醋酸苯三酸酯纤维素(“CAT”)和醋酸羟丙基甲基琥珀酸酯纤维素。

14.权利要求12的制剂，其中所述基于聚乙烯基的聚合物是聚醋酸邻苯二甲酸乙烯酯(“PVAP”)。

15.权利要求1或2的制剂，其中所述第一材料和所述第二材料的比例多至35∶65。

16.权利要求15的制剂，其中所述第一材料和所述第二材料的比例为15∶85至35∶65。

17.权利要求1或2的制剂，其中所述颗粒的最小直径为至少5×10^-4m。

18.权利要求1或2的制剂，其中所述以被包被制剂的理论增重(“TWG”)测量的包衣的厚度为5％-10％。

19.权利要求1或2的制剂，其中所述以被包被制剂的理论增重(“TWG”)测量的包衣的厚度为15％-35％。

20.权利要求1或2的制剂，其中所述包衣的厚度为10μm-150μm。

21.权利要求1或2的制剂，其中所述药物包含至少一个酸性基团。

22.权利要求1或2的制剂，其中所述药物是抗炎剂。

23.权利要求1或2的制剂，其中所述药物是5-氨基水杨酸。

24.权利要求1或2的制剂，其中所述药物是甾类。

25.权利要求24的制剂，其中所述药物选自泼尼松龙、布地奈德或氟替卡松及其盐。

26.权利要求1或2的制剂，其中所述药物是抗肿瘤剂。

27.权利要求1或2的制剂，其用于通过治疗的人或动物机体的医学处理的方法。

28.权利要求25的制剂在制备用于治疗炎性肠病的药物中的用途。

29.权利要求26的制剂在制备治疗癌症的药物中的用途。

30.权利要求23的制剂在制备预防癌症的药物中的用途。

31.制备权利要求1的缓释药物制剂的方法，所述方法包括：

形成包含药物的核心；和

用聚合物包衣制备物包被所述核心，所述聚合物包衣制备物包含第一材料和第二材料的混合物，其中所述第一材料易受结肠细菌攻击，所述第二材料是pH阈值为pH5或大于5的成膜聚合物材料，

其中所述第一材料包含选自下列的多糖：淀粉、聚氨基葡糖、硫酸软骨素、环糊精、右旋糖苷、普鲁兰多糖、角叉菜胶、小核菌聚糖、壳多糖、凝胶多糖和果聚糖。

32.权利要求31的方法，其中所述核心用所述聚合物包衣制备物喷涂包被。

33.权利要求31或32的方法，包括：

形成所述第一材料的水分散体；形成所述第二材料的醇或水溶液；并将至少一部分所述第一材料的所述水分散体加入到至少一部分所述第二材料的所述醇或水溶液中，以形成所述聚合物包衣制备物。

34.权利要求31或32的制剂，其中所述多糖是直链淀粉或支链淀粉。