CN1398587A - 甲硝唑结肠定位缓释制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种抗厌氧菌药物甲硝唑的缓释制剂，特别是结肠定位缓释制剂，本发明的缓释制剂采用结肠定位给药技术，使药物能够直接在病灶部位缓慢释放。
Description
技术领域
本发明涉及一种抗厌氧菌药物甲硝唑的缓释制剂，特别是结肠定位缓释制剂。
背景技术
甲硝唑为一对大多数厌氧菌具有强大的抗菌作用的抗菌药物。广泛应用于感染的治疗。目前，国内外已上市的甲硝唑药物制剂有多种，主要有普通的片剂、胶囊剂、注射液和普通缓释制剂(美国上市，商品名为Flagyl ER，专利号为WO：9520383)。近年来，临床上有用甲硝唑治疗结肠炎的报道，结肠炎是一种多发的难以治愈的疾病，目前主要采用保守疗法同时使用抗菌素或抗炎激素。在治疗结肠炎应用中，普通甲硝唑口服制剂由于在胃内吸收，难以到达结肠部位，对结肠炎的治疗无法取得满意的效果。
本发明采用结肠定位给药技术，将甲硝唑制成结肠定位缓释制剂，使药物能够直接作用于病灶部位，解决了临床应用的难题。
发明内容
根据不同给药体系的释药机理，结肠靶向给药系统主要可分为三大类：
A、PH依赖型释药系统：如5-ASA结肠肠溶片。此类释药系统的生物个体差异偏大，研究证明约有90％的靶向定位可靠性。
B、时滞释药系统：如5-ASA结肠定位给药时控微丸。药物在小肠段保留时间通常为3-4h，基于此点设计出时滞型结肠靶向系统，确保药物在离开胃部3-4h后开始释放，但由于胃排空时间极不规则，因此用药个体差异大。
C、菌群触发释药系统：利用结肠菌群产生的酶作用于包裹材料或阻释剂(如瓜尔胶)而引起释药，如阿苯达唑结肠片。但甲硝唑不宜制备成此类释药方式，因甲硝唑对厌氧菌的强大杀灭作用，使释放出的甲硝唑杀灭了大量的细菌，由菌而产生的酶便消失了，没有了这些酶的作用，后续的给药便无法释出了。
本发明采用A系统将甲硝唑制成结肠定位缓释制剂，这种缓释制剂可以是缓释片剂或缓释胶囊剂，其原理是先将药物制备成在结肠介质中符合缓释特征的片芯、颗粒或微丸，再外包在胃液、小肠中均不溶的树脂膜。药物口服后，在胃和小肠段，由于PH依赖型树脂的保护，尽管药物在胃和小肠的运转时间有较大个体差异，都可保证药物在胃和小肠中不释放，从而保证把药物定量输送到结肠中；当药物到达升结肠时，树脂在1h左右被溶解，此时药芯开始按缓释规则释放药物。药物在结肠中的运转是一个缓慢的过程，其平均结肠运转时间约20h左右，由于药物被制成缓释形式，从而可确保药物较平稳地输送到整个结肠系统(升结肠、横结肠和降结肠)。按此原理制成的甲硝唑结肠靶向缓释剂，对治疗结肠炎的专一性更高，更大的提高了疗效，而副作用大大降低。且一日只需给药一次，生物顺应性提高，且用量降低。
本发明的缓释制剂的主要制备方法有两种：
1、先按照常规骨架缓释片的制备方法，采用阻释剂与甲硝唑混合后制成缓释颗粒，压成骨架缓释片后，再外包PH依赖型肠溶树脂；或将缓释颗粒装入结肠专用空心胶囊中。
2、先按微丸制备法，将甲硝唑制成微丸，先包一层缓释衣层，达到符合要求的缓释效果后，再包一层PH依赖型结肠溶树脂。
本发明可选用的阻释剂包括：
a、纤维素类：如羟丙甲纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、醋酸纤维素等。
b、藻酸盐类：如藻酸钠等。
c、树脂类：如各种聚丙烯酸树脂，羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯，CAP等。
d、融蚀性辅料：如氢化植物油、蜂蜡、石蜡，树胶，果胶等。
本项目可选用的在胃液、小肠中均不溶的缓(控)释包衣材料包括：
HPMCP、CAP、虫胶、EC、聚丙烯酸树脂等。
本发明的缓释制剂，其中的甲硝唑含量为每片50mg-1000mg，其余为缓释材料、在胃液、小肠中均不溶的材料和药物可接受的载体，片重在100mg-1500mg，或甲硝唑的含量按重量份计为50-1000，缓释材料、在胃液、小肠中均不溶的材料和药物可接受的载体为20-500。
以下是对本发明的缓释制剂进行初步的释放度和体内动力学实验，以证明本发明的缓释制剂的作用和效果。
实验例一.甲硝唑结肠定位缓释片(胶囊)、微丸的释放度测定：
方法：按CP2000附录X C第一法，转速100转/min，浓度37±0.5℃，UV法测定样品在各时间点的吸收度，测定波长为277nm，按C6H9N3O3的吸收系数为377计算溶出量。
测定数据见附表。
其中：介质一：为人工胃液(0.1mole的盐酸)。
介质二：为人工肠液(PH6.8的磷酸盐缓冲液)。
介质三：为人工结肠液(PH7.8的磷酸盐缓冲液，CP2000附录规定)。
表一.甲硝唑结肠定位缓释剂处方表 (单位：g)
表二.释放度测定数据表(％)
由上表释放度数据可看出，本发明所及产品满足了结肠定位缓释的要求，其中片剂和微丸更优，而胶囊由于购买的结肠专用胶囊壳的原因，在PH6.8时有少量数物释出，但90％以上的药物也达到了结肠定位缓释的目的。实验例二.甲硝唑定位结肠缓释片的药代动力学特征：
1.药物口服后体内分布情况
1.1方法：
1.1.1给药及测定样品制备：
将药物经口服给予家兔20mg/kg，在给药后不同时间：1，3，4，6，12，
16共6个时间点分别处死受试家兔，取胃、小肠、盲肠和升结肠、横结肠、降结肠段，用蒸馏水洗出各段的内容物进行匀浆后，用蒸馏水定容到一定体积，取其中一定比例离心，收集上清液，减压浓缩至干后，用流动相溶解，用0.5um的微孔滤膜过滤，滤液用HPLC法测定，计算出各部位甲硝唑的分布总量。1.1.2色谱条件：
ODS C18柱(5μ 4.6mm×25cm)；流动相为甲醇∶水＝40∶60；流速1.0ml/min，检测器波长315nm；进样体积20ul。每批样品的测定中，均需要同时用空白血清做3个浓度(2.3、5.2、8.1)的标准曲线。样品浓度(y)计算是根据本批标准曲线的a，b值，将样品色谱峰面积(x)代入回归方程y＝bx+a计算而得。1.2结果表三.甲硝唑定位缓释片(片三)口服给药后胃肠道各段分布情况(mg)时间(h) 胃 小肠 盲肠 升结肠 横结肠 降结肠1 - - - - - -3 - - - - - -4 - - 0.32±0.12 0.12±.05 - -6 - - 0.54±0.08 5.24±1.17 1.15±0.32 -12 - - 0.10±0.06 3.17±1.04 6.34±2.17 0.68±0.1216 - - - 1.32±0.25 2.17±1.06 4.87±1.87表四.甲硝唑定位缓释微丸口服给药后胃肠道各段分布情况(mg)时间(h) 胃 小肠 盲肠 升结肠 横结肠 降结肠1 - - - - - -3 - - - - - -4 - - 0.41±0.16 0.23±0.11 - - 6 - - 0.67±0.08 6.27±2.45 2.14±1.06 -12 - - 0.41±0.06 3.62±1.71 8.17±3.42 1.52±0.7116 - - - 1.22±1.07 3.25±2.12 5.97±2.66
表五.甲硝唑普通片口服给药后胃肠道各段分布情况(mg)时间(h) 胃 小肠 盲肠 升结肠 横结肠 降结肠1 13.1±2.65 5.62±1.32 - - - -3 8.03±2.44 4.87±0.21 1.48±0.31 - - -4 3.71±0.72 3.25±0.43 0.71±0.21 0.64±0.18 - -6 2.19±0.36 1.79±0.83 0.54±0.11 1.27±0.29 0.36±0.08 -12 1.75±0.27 0.87±0.16 0.21±0.33 0.49±0.15 - -16 0.46±0.15 0.69±0.21 0.13±0.04 0.38±0.09 - -2.药物口服后的药代动力学参数2.1方法2.1.1给药及采样
将药物经口服给予家兔20mg/kg，在给药后不同时间采集血液，分离制成血清，取血清0.2ml于5ml离心管中，加入水、磷酸盐缓冲液和5％异丙醇的氯仿溶液，于混合器上混合萃取5分钟，离心后吸取有机层，用0.5um有机膜过滤，滤出液滴入尖底试管中，水浴内通空气吹干，残渣以0.5ml流动相溶解，用HPLC进行定量分析。2.1.2色谱条件：
ODS C18柱(5μ 4.6mm×25cm)；流动相为甲醇∶水＝40∶60；流速1.0ml/min，检测器波长315nm；进样体积20ul。每批样品的测定中，均需要同时用空白血清做3个浓度(2.3、5.2、8.1)的标准曲线。样品浓度(y)计算是根据本批标准曲线的a，b值，将样品色谱峰面积(x)代入回归方程y＝bx
+a计算而得。
2.2结果
甲硝唑结肠定位缓释片和微丸以及普通片的药代动力学参数测定结果
如下：
参数 片三 微丸 普通片
Lag time(h) 6.1±1.24 5.8±1.06 0.5±0.21
Ka 0.63±0.22 0.71±0.18 1.62±0.36
Ke 0.61±0.14 0.65±0.17 0.64±0.11
Tmax 10.34±3.53 8.26±2.19 0.81 ±0.28
Cmax(ug/ml) 0.48±0.16 0.59±0.11 14.3±3.46
AUC(mg·h·L-1) 3.73±1.12 4.52±1.74 37.6±10.28
从以上结果来看，用结肠定位的缓释系统制成的甲硝唑片剂和微丸剂
可以使药物释放到结肠各部位，并且使结肠各段均有一段药物浓度较高的
时间，从而使药物作用面更广，无论哪段结肠发生炎症均可得到有效的治
疗。同时由于药物在胃肠道释放较少，使药物被血液循环吸收的量较少，
避免了不必要的不良反应。因为有文献报道(南通医学院学报1991，11(2)：
172)甲硝唑可以通过血脑屏障进入脑部引起脑炎综合症等精神神经毒性反
应。普通片口服后主要在胃和小肠吸收，药物到达结肠的比例较小，只有
通过血液循环输送，因此结肠炎发病部位药物浓度不够，不能达到有效的
治疗目的。
通过药代动力学参数来看，药物进入血液循环速度减慢，血峰浓度低，
因此对避免全身性副作用有利，而普通片进入血液循环较快，峰浓度高，
生物利用度高，会产生一定的副作用。
具体实施方案以下通过实施例对本发明做进一步的说明。
实施例1：甲硝唑缓释片芯的制备：
处方：甲硝唑：600g 乙基纤维素：150g
羟丙甲纤维素(4000cps)200g 磷酸氢钙：140g
糊精：80g 微粉硅胶：10g
操作：原辅料先过80目筛(必要时粉碎)，按处方量称取甲硝唑、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、磷酸氢钙和糊精，于混合机中混合10分钟，加入70％的乙醇适量，制成合适软材后，用20目筛制粒，湿粒50-60℃热风干燥后，加入SiO2混匀，18目筛整粒。
将此颗粒用压片机压成规格为每片含甲硝唑400mg(200mg)的片芯。
实施例2：甲硝唑缓释片芯的制备二：
处方：甲硝唑：600g 乙基纤维素：100g
羟丙甲纤维素(4000cps)150g 磷酸氢钙：80g
糊精：260g 微粉硅胶：10g
操作：同例1完全相同。
实施例3：甲硝唑缓释片芯的制备三：
处方：甲硝唑：600g 基纤维素：90g
羟丙甲纤维素(4000cps)110g 磷酸氢钙：90g
微粉硅胶：10g
操作：同例相同，压片规格为每片含甲硝唑400mg/片和200mg/片的片芯。
实施例4：甲硝唑缓释片芯的制备四：
处方：甲硝唑：600g 藻酸钠：130g
磷酸氢钙：100g 糊精：60g
微粉硅胶：10g
操作：及压片，与例3相同。
实施例5：甲硝唑缓释片芯的制备五：
处方：甲硝唑：600g 聚丙烯酸树脂(II，III)粉末：80g
磷酸氢钙：100g 糊精：110g
微粉硅胶：10g
操作：压片，同例4。
实施例6：甲硝唑缓释片的制备六：
处方：甲硝唑：600g 氢化蓖麻油：180g
微粉硅胶：10g 硬脂酸镁：10g
操作：将氢化蓖麻油于水浴上加热使熔化完全，保温下加入已粉碎过80目筛的甲硝唑，保温下搅拌混合3～5分钟，移去加热的水浴，室温下边搅拌边冷却，冷至常温后过20目筛，若有不能通过20目筛的大粒，则粉碎使完全通过；加入微粉硅胶和硬脂酸镁后充分混匀。
压片：压成规格为每片含甲硝唑为：200mg和400mg的片芯。
实施例7：甲硝唑缓释微丸的制备：
将3000g甲硝唑、450g蔗糖、300g糊精粉碎后过120目筛，混合均匀。
取混合粉500g置包衣造粒机(BZJ-360M，北京天民公司)中，用3％PVP乙醇液制备40-50目母粒，热风温度40℃，粘合剂喷液速度5ml/分钟。母粒于50-60℃干燥后过筛。
将上制40-50目母粒置包衣造粒机中，边加混合粉边喷粘合剂，直到制成20-24目的微丸，干燥后过筛。
将上制20-40目微丸称重后置高效包衣机中，按薄膜包衣法包缓释衣层，使增重(按20-24目丸芯计)达到10-15％即可。所制微丸40℃热风干燥4~6h后，装入空芯胶囊中即得结肠定位缓释微丸胶囊。
缓释包衣液：将国产聚丙烯酸II号树脂和III号树脂按1∶1比例混合，用95％乙醇配成5％(w/v)的浓度，每1000ml包衣液加入2ml PEG 400作为致孔剂，2ml邻苯二甲酸二丁酯作为增塑剂即可。
实施例8：甲硝唑结肠定位缓释片的制备
将例1-例6所制片芯置高效包衣机中，按薄膜包衣法，包裹PH依赖型树脂，热风40℃，喷液速度为5ml/分钟，转速40转/分，包衣增重(片芯计)3～4％)即可得到与实施例1-6对应的结肠定位缓释片。
结肠溶PH依赖型树脂包衣液的配制：
称取50g聚丙烯酸树脂(Eudragit S-100)，倒入1000ml 95％的乙醇中，再加3ml邻苯二甲酸二丁酯作为增塑剂，搅拌使全溶后，备用。
实施例9：甲硝唑结肠定位缓释胶囊的制备：
将例1-例6所制缓释颗粒定量装入结肠用空芯胶囊中，规格200mg/粒，而得到与实施例1-6对应的结肠定位缓释胶囊。
Claims (10)
1.一种甲硝唑缓释组合物，其特征在于，该组合物由甲硝唑、缓释材料、在胃液、小肠中均不溶的材料以及药物可接受的载体组成，其中甲硝唑的重量份为50-1000，缓释材料、在胃液、小肠中均不溶的材料和药物可接受的载体合计重量份为20-500。
2.权利要求1的组合物，其中的缓释材料为：
a、纤维素类：如羟丙甲纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、醋酸纤维素；
b、藻酸盐类：如藻酸钠；
c、树脂类：如各种聚丙烯酸树脂，羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯，CAP；
d、融蚀性辅料：如氢化植物油、降蜡、石蜡，树胶，果胶。
3.权利要求1的组合物，其中在胃液、小肠中均不溶的材料为：HPMCP、CAP、虫胶、EC、聚丙烯酸树脂。
4.权利要求1的组合物为片剂或胶囊。
5.权利要求2的组合物，其中的组合物中所用缓释材料可以是其中一种，或一种以上的组合。
6.权利要求3的组合物，其中的组合物中所用在胃液、小肠中均不溶的材料可以是其中一种，或一种以上的组合。
7.权利要求1的组合物，其中的药物可接受的载体包括：粘合剂、稀释剂、稳定剂、润滑剂、润湿剂，其中的粘合剂是：聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、淀粉浆、糖浆、糊精、胶浆，稀释剂是：乳糖、淀粉、蔗糖、预胶化淀粉、糊精、甘露醇、山梨醇、硫酸钙、微晶纤维素，助流剂是：微粉硅胶、滑石粉，润滑剂是：硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇、十二烷基硫酸镁、十二烷基硫酸钠，润湿剂是：乙醇、乙醇水溶液、水。
8.权利要求1的组合物，其中制造1500个含400mg甲硝唑或3000个200mg甲硝唑片剂的处方组成为：
片芯处方：甲硝唑600g
乙基纤维素150g
羟丙甲纤维素(4000cps)200g
磷酸氢钙140g
糊精80g
微粉硅胶10g
包衣处方：
聚丙烯酸树脂(Eudragit S-100)50g
95％的乙醇1000ml
邻苯二甲酸二丁酯3ml。
9.权利要求1的组合物，其特征在于，制造7500个400mg甲硝唑缓释微丸的处方组成如下：3000g甲硝唑、450g蔗糖、300g糊精、3％PVP乙醇液适量、1∶1的聚丙烯酸II号树脂和III号树脂用95％乙醇配成5％(w/v)包衣溶液适量、其中每1000ml包衣液加入2ml PEG 400作为致孔剂，2ml邻苯二甲酸二丁酯作为增塑剂。
10.权利要求9的组合物的制备方法。其特征在于：
将3000g甲硝唑、450g蔗糖、300g糊精粉碎后过120目筛，混合均匀，取混合粉500g置包衣造粒机中，用3％PVP乙醇液制备40-50目母粒，热风温度40℃，粘合剂喷液速度5ml/分钟，母粒于50-60℃干燥后过筛，将以上制造的40-50目母粒置包衣造粒机中，边加混合粉边喷粘合剂，直到制成20-24目的微丸，干燥后过筛，将以上制造20-40目微丸称重后置高效包衣机中，按薄膜包衣法包缓释衣层，使增重(按20-24目丸芯计)达到10-15％，所制微丸40℃热风干燥4-6h后，装入空芯胶囊中。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
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Owner name: BUCHANG MEDICAL SCIENCE & TECHNOLOGY DEVELOPING C Free format text: FORMER OWNER: ANHUI PROV. INST. OF PHARMACOLOGY Effective date: 20070330 |
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| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20070330 Address after: 710075 Shaanxi city of Xi'an province high tech high road No. 50 Nanyang International Building, 20 floor Patentee after: Xianyang Buchang Pharmaceutical Technology Development Co.,Ltd. Address before: 230022 No. 202, Mount Huangshan Road, Hefei, Anhui Patentee before: ANHUI INST OF MATERIA MEDICA |
|
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: SHANXI BUCHANG PHARMACEUTICAL CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: BUCHANG MEDICAL SCIENCE + TECHNOLOGY DEVELOPING CO., LTD., XIANYANG CITY Effective date: 20100108 |
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| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20100108 Address after: Box section 123 West Weiyang road in Xianyang City Patentee after: Shaanxi Buchang Pharmaceuticals Co.,Ltd. Address before: Shaanxi city of Xi'an province high tech high road No. 50 Nanyang International Building, 20 floor Patentee before: Xianyang Buchang Pharmaceutical Technology Development Co.,Ltd. |
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Granted publication date: 20050518 |
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| CX01 | Expiry of patent term |