CN101045053A - 苦参素缓释微丸及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种含活性药物成分苦参素的缓释微丸及制备方法,苦参素缓释微丸是由含药丸芯和控制药物释放的薄膜衣层组成,含药丸芯和控制药物释放的薄膜衣层的重量比为20∶1~3∶1。苦参素缓释微丸中苦参素的含量是20%~90%,该缓释微丸的直径为0.5~2.5mm,优选直径为0.6~1.5mm,可以直接装袋或填装胶囊或压制成片剂。该缓释微丸药物可以持续释放8小时以上,有效血药浓度可以维持12小时或24小时。本发明制备的缓释微丸具有在胃肠道分布面积大,生物利用度高,刺激性小的优点。苦参素缓释微丸的制备方法包括离心造粒法和挤出滚圆法,优选挤出滚圆法。包衣方法包括包衣锅法和流化床法,优选流化床包衣法。上述方法生产能力大,设备费用较低,易于实现工业化生产。
Description
技术领域:
本发明属于药物缓释制剂的技术领域,确切地说是涉及一种含活性成分苦参素的缓释微丸及其制备方法。
技术背景:
苦参素即氧化苦参碱。氧化苦参碱是从中药苦豆子中提取的一种生物碱水溶液制剂,其中氧化苦参碱(oxymatrine)占98%以上,分子式为C15H24N2O2·H2O,分子量为282,其他还有极少量的槐果碱、槐胺碱等几种。
近几年氧化苦参碱在治疗病毒性肝炎方面的主要进展如下:①氧化苦参碱具有直接抗乙型肝炎病毒作用;②氧化苦参碱能抑制胶原活动度和防治肝纤维化;③氧化苦参碱可阻断肝细胞异常凋亡;④氧化苦参碱对实验性小鼠肝衰竭具有保护作用;⑤氧化苦参碱治疗慢性肝炎取得良好疗效:上海长征医院采用氧化苦参碱治疗慢性乙肝64例,与-干扰素300万单位治疗慢性乙肝52例比较,氧化苦参碱组ALT复常率81.6%,胆红素复常率69.9%,干扰素分别为73.7%和64.0%(p<0.05),氧化苦参碱组HBeAg阴转率44.4%,HBV DNA阴转率45.3%,干扰素组分别为48.0%和51.9%(p<0.05)。⑥其它方面:氧化苦参碱具有抗过敏、抗炎作用,能调节免疫和升高白细胞。
苦参素现有剂型有胶囊、片剂、注射剂等,因其生物半衰期不足1小时,故口服后体内的有效血药浓度维持时间很短苦,患者每天需要服用3~4次,因而顺应性较差,尤其是晚上服药后到早上时间间隔长,清晨时血药浓度很低,出现“峰谷”现象,药效不能平稳的发挥,副作用也大。因此,苦参素缓释片正在研制中,已经有三篇相关专利公开,申请号分别是03106240.7、03112629.4和03112655.3,但因为苦参素易溶于水,剂量又较大,所以骨架型的缓释制剂很难控制药物的释放速率。
发明内容:
本发明的一个目的是克服上述现有技术的缺点和不足,提供一种患者顺应性好,临床上更为安全有效的以薄膜衣控制药物释放的苦参素缓释微丸制剂。
本发明的另一目的是提供一种苦参素缓释微丸的制备方法。
本发明苦参素缓释微丸由含药丸芯和控制药物释放的薄膜衣组成,含药丸芯和控制药物释放的薄膜衣层的重量比为20∶1~3∶1。苦参素微丸中苦参素的含量是20%~90%,优选40%~70%。
本发明苦参素缓释微丸制备方法如下:
一、处方组成:
1、含药丸芯成份 用量(g/g)
苦参素 20%~90%
稀释剂 10%~80%
粘合剂 0~15%
润湿剂 适量
2、薄膜衣层成份 用量(g/g)
薄膜衣材料 40%~80%
致孔剂 0~20%
增塑剂 0~25%
抗粘剂 20%~60%
二、制备方法和步骤:
(1)微丸制备方法包括离心造粒法和挤出滚圆法,优选挤出滚圆法,将苦参素和稀释剂混合均匀,加入粘合剂或仅用润湿剂制软材,调节合适的挤出转速和滚圆转速,以挤出滚圆法制备苦参素微丸,然后在干燥箱内干燥;
(2)包衣方法包括包衣锅法和流化床法,优选流化床包衣法,将薄膜衣材料以水分散或用浓度为60~100%(V/V)的乙醇溶解,加入致孔剂和抗粘剂,高速匀化,即可包衣,制得苦参素缓释微丸。
本发明苦参素缓释微丸含药丸芯的辅料如下:
稀释剂为微晶纤维素、乳糖、蔗糖、淀粉、羟丙甲纤维素等其中的一种或几种的混合,优选微晶纤维素和乳糖;
粘合剂为羟丙甲纤维素、聚维酮、羧甲基纤维素等;
润湿剂为水或浓度为≤95%(V/V)的乙醇等。
本发明苦参素缓释微丸薄膜衣材料:
薄膜衣材料为丙烯酸类高分子、乙基纤维素、醋酸纤维素和脂质材料,优选丙烯酸类高分子和乙基纤维素;丙烯酸类高分子包括Eudragit系列产品,包括固体粉末或其水分散体;乙基纤维素包括固体粉末或其水分散体;
薄膜衣层的辅料成分如下:
致孔剂包括PEG、HPMC、PVP、甘露醇、乳糖、蔗糖、尿素、十二烷基硫酸钠等水溶性物质的一种或多种混合;
增塑剂包括丙二醇、甘油三醋酸酯、乙酰单甘油酸酯、邻苯二甲酸酯、柠檬酸三乙酯、蓖麻油等增塑剂中的一种或多种混合;
抗粘剂包括滑石粉等。
本发明苦参素缓释微丸可以由不同释药速度的微丸组成,也就是说可以含有未包缓释薄膜衣的速释微丸,此速释微丸指未包薄膜衣的干燥微丸或包有水溶性薄膜衣的微丸。
本发明苦参素缓释微丸直径为0.5~2.5mm,优选直径为0.6~1.5mm的,可以直接装袋或填装胶囊或压制成片剂。药物可以持续释放8小时以上,有效血药浓度可以维持12小时或24小时。
本发明最优制备含药丸芯的方法如下:①备料和混料:取苦参素原料药,粉碎并过120目筛,加入微晶纤维素,过80目筛充分混匀;②制软材:将混匀的物料加入一定量的润湿剂(如50%乙醇)制成软材,过16目筛制得湿颗粒;③软材挤出:将湿颗粒投入挤压机内压挤成条状挤出物;④滚圆:把挤出物迅速分次加到滚圆机内滚圆,一定时间后取出即制得微丸;⑤烘干:将制得的微丸于45℃烘8小时即得到干燥微丸;⑥整粒与评价:筛分18~24目的微丸进行质量评价和溶出度考察。
按照上述最优制备丸芯的方法考察了影响微丸质量的工艺因素:①润湿剂乙醇浓度对微丸的质量有一定的影响,乙醇浓度小时,物料的可塑性和挤出性能稍差,使粒径分布较宽且圆整度稍差;乙醇浓度较大时,物料润湿效果较好,说明润湿剂与物料的亲和性能有所改善,所制微丸圆整度也好,而以30%~50%浓度范围为最佳。②提高挤出速度可以提高生产效率,但挤出速率不宜太高,否则挤出物质量会很差,表面很粗糙。挤出速度是保证挤出物质量的关键条件之一,是微丸成型的先决条件,这里选择最佳挤出转速300rpm。③滚圆速度影响微丸圆整度和产率。速度快则剪切力强,微丸圆整度好,但有时产生细粉并有粘壁现象;速度慢则剪切力不够,不能达到在滚动中将微丸墩圆并修整成大小均一的圆球的目的,微丸圆整度较低,所以滚圆速度宜选择在800~900rpm之间。若感觉物料较硬,速度可采用960rpm,以保证有足够的剪切力将微丸墩圆;若物料较软,则采用800rpm,否则容易滚成大球。因此可以看出,滚圆转速主要影响成丸的大小。滚圆转速低,微丸达不到足够密度,转速加快,碎片和微粉量下降,但微丸粒径增大,且相互聚集,大粒子增多。④在一定范围内滚圆时间延长,微丸粒径增大,粒度分布变窄,圆整度越好,一定范围内的收率增加,松密度和振实密度亦会有改变。滚圆时间太短,微丸圆整度不好,超过5~6min后,滚圆时间对圆整度影响不大,但振实密度会增大,所以滚圆时间宜选择8~12min。滚圆速度与滚圆时间均与处方组成、物料塑性密切相关,所以应该视具体情况确定最佳滚圆速度和时间。
本发明最优包衣方法是流化床包衣法,将苦参素微丸加入流化室中,调节风量使大部分微丸在流化室内被吹起,调节雾化气压力和恒流泵流速,使包衣液雾化效果良好。一种薄膜衣是由乙基纤维素粉末加入滑石粉、增塑剂(包括邻苯二甲酸二乙酯等)和致孔剂,然后溶于浓度为80%以上的乙醇,匀化,进行包衣制得;或用乙基纤维素水分散体加入滑石粉、增塑剂、致孔剂和水制成均匀包衣液,进行包衣。另外一种薄膜衣用Eudragit NE30D、滑石粉、致孔剂、水形成均匀的混合液包衣制得;或用Eudragit RS30 D与Eudragit RL30 D(重量比为5∶1~20∶1)水分散体混合物以不同比例与增塑剂(包括柠檬酸三乙酯等)、滑石粉、水形成混合包衣液进行包衣而得。
本发明制备的苦参素缓释微丸所采用的缓释薄膜衣材料为疏水性的高分子材料,在水中不溶,但能溶胀,在包衣膜中形成孔道。并且在缓释薄膜衣中加入的致孔剂多为高渗透物质或溶于水的物质,被水溶胀或溶解后,在包衣膜上也形成了孔道,由于水通过孔道进入丸芯,缓释薄膜衣内外形成了渗透压差,使丸芯的药物通过孔道释放出来。选择不同的缓释薄膜衣材料、调节混合缓释薄膜衣材料的不同比例以及控制缓释薄膜衣的喷涂厚度可以调节缓释微丸的释放速率。
本发明制备的缓释微丸与普通片、普通胶囊、缓释片相比具有如下特点:①微丸属多剂量剂型,个别微丸在制备上的缺陷不至于对整体制剂的释药行为产生严重影响;②在胃肠道分布面积大,生物利用度高,刺激性小;③基本不受胃排空因素影响,药物的体内吸收速度均匀且个体间生物利用度差异较小;④微丸的流动性好,大小均匀,易于处理(如包衣、分剂量),可以用不同释放速率的含药微丸混合一起,以达到所需的释放度;⑤适合复方制剂的配伍,增加药物的稳定性,生产中便于质量控制;⑥微丸含药百分率范围大,可从1%至95%以上,单个胶囊内装入微丸的最大剂量可达600mg。
本发明重点采用挤出滚圆法制备微丸,目前,挤出滚圆法已经成为国际上十分重视和最为常用的一种制丸方法,并且也是国内发展的必然趋势,它有如下特点:①生产能力大,设备费用较低,很容易满足工业化生产;②微丸直径由筛板孔径决定,容易控制,造丸范围为0.5~5mm;③因为挤出的孔径一定,颗粒直径大小相同,粒径分布范围更集中;④微丸密度大,制得的微丸内药物或其它活性成分的含量均匀。
具体实施方式
实施例1 含药丸芯的制备
A、处方:
苦参素 500g
微晶纤维素(MCC) 500g
共 1000g
B、制备工艺:
取苦参素原料药,粉碎并过120目筛,加入微晶纤维素,过80目筛充分混匀;将混匀的物料加入一定量的润湿剂(如50%乙醇)制成软材,过16目筛制得湿颗粒;将湿颗粒投入挤压机内压挤成条状挤出物;把挤出物迅速分次加到滚圆机内滚圆,一定时间后取出即制得微丸;将制得的微丸于45℃烘8小时即得到干燥微丸;结果微丸外观圆滑,均呈球形,溶出度实验结果如图1,可见微丸在20min内基本溶出完毕,此时可包上HPMC(3cps~6cps)隔离薄膜衣即成速释微丸。
实施例2
将实施例1所制得的含药丸芯包上乙基纤维素缓释薄膜衣,即制得苦参素缓释微丸。
A、包衣液处方:
乙基纤维素 60g
PEG1500 6g
邻苯二甲酸二乙酯 5g
滑石粉 15g
95%乙醇 加至1000mL
B、制备工艺:
乙基纤维素和致孔剂PEG1500按10∶1的比例混合,加入乙醇搅拌至澄明,再加入增塑剂邻苯二甲酸二乙酯和滑石粉适量,高速搅拌匀化即得,包衣聚合物增重在7%~8%。以分光光度法测定药物在水中的释放度,结果如图2。
实施例3
将实施例1制得的含药丸芯按照以下包衣液处方进行包衣,制得苦参素缓释微丸。
A、包衣液处方:
Surelease 600g
5%PEG6000溶液 75g
水加至 1000g
B、制备工艺:
按上述处方取Surelease和致孔剂5%PEG6000溶液,按8∶1的比例混合,用水稀释至固含量为约15%,高速搅拌均匀即可包衣,增重在10%~12%之间。以分光光度法测定药物在水中的释放度,结果如图3。
实施例4
将实施例1制得的含药丸芯按照以下包衣液处方进行包衣,制得苦参素缓释微丸。
A、包衣液处方:
Eudragit NE 30D 400g
5%HPMC溶液 40mL
滑石粉 150g
水 加至1000g
B、制备工艺:
按上述处方取Eudragit NE 30D和滑石粉,加致孔剂5%HPMC溶液,用水稀释,高速匀化,即可包衣,包衣增重在10%~12%,包衣结束后置40℃恒温箱内烘12小时。以分光光度法测定药物释放度,结果如图4。
实施例5
将实施例1制得的含药丸芯按照以下包衣液处方进行包衣,制得苦参素缓释微丸。
A、包衣液处方:
Eudragit RS30 D 450g
Eudragit RL30 D 30g
柠檬酸三乙酯(TEC) 15g
滑石粉 120g
水 加至1000g
B、制备工艺:
将Eudragit RS30D与Eudragit RL30D的水分散体按照15∶1的比例混合,加入增塑剂柠檬酸三乙酯和滑石粉,以水稀释至高分子聚合物含量约为15%,高速匀化,进行包衣,增重12%~15%。包衣结束后置40℃恒温箱内烘12小时。以分光光度法测定药物释放度,结果如图5。
Claims (10)
1、一种含活性药物成分苦参素的缓释微丸,其特征是由含药丸芯和控制药物释放的薄膜衣层组成。
2、根据权利要求1所述的苦参素的缓释微丸,其特征是含药丸芯和控制药物释放的薄膜衣层的重量比为20∶1~3∶1。
3、一种苦参素缓释微丸的制备方法,其特征在于该制备方法包括以下处方和步骤:
I、处方组成:
(1)含药丸芯成份 用量(g/g)
苦参素 20~90%
稀释剂 10~80%
粘合剂 0~15%
润湿剂 适量
(2)薄膜衣层成份 用量(g/g)
薄膜衣材料 40~80%
致孔剂 0~20%
增塑剂 0~25%
抗粘剂 20~60%
II、制备方法和步骤:
(1)微丸制备方法包括离心造粒法和挤出滚圆法,优选挤出滚圆法,将苦参素和稀释剂混合均匀,加入粘合剂或仅用润湿剂制软材,调节合适的挤出转速和滚圆转速,以挤出滚圆法制备苦参素微丸,然后在干燥箱内干燥;
(2)包衣方法包括包衣锅法和流化床法,优选流化床包衣法,将薄膜衣材料以水分散或用浓度为60~100%(v/v)的乙醇溶解,加入致孔剂和抗粘剂,高速匀化,即可包衣,制得苦参素缓释微丸。
4、根据权利要求3所述的苦参素缓释微丸的制备方法,其特征在于:
(1)含药丸芯的稀释剂包括微晶纤维素、乳糖、蔗糖、淀粉、羟丙甲纤维素等其中的一种或几种的混合,优选微晶纤维素和乳糖;
(2)含药丸芯的粘合剂包括羟丙甲纤维素、聚维酮、羧甲基纤维素等;
(3)含药丸芯的的润湿剂包括水或浓度为≤95%(v/v)的乙醇等。
5、根据权利要求3所述的苦参素缓释微丸的制备方法,其特征在于:
(1)薄膜衣材料包括丙烯酸类高分子、乙基纤维素、醋酸纤维素和脂质材料,优选丙烯酸类高分子和乙基纤维素;丙烯酸类高分子包括Eudragit系列产品,包括固体粉末或其水分散体;乙基纤维素包括固体粉末或其水分散体;
(2)薄膜衣层的致孔剂包括PEG、HPMC、PVP、甘露醇、乳糖、蔗糖、尿素、十二烷基硫酸钠等水溶性物质的一种或多种混合;
(3)薄膜衣层的增塑剂包括丙二醇、甘油三醋酸酯、乙酰单甘油酸酯、邻苯二甲酸酯、柠檬酸三乙酯、蓖麻油等增塑剂中的一种或多种混合;
(4)薄膜衣层的抗粘剂包括滑石粉等。
6、根据权利要求1所述的苦参素缓释微丸,其特征在于可以由不同释药速度的微丸组成,可以含有未包缓释薄膜衣的速释微丸,此速释微丸指未包薄膜衣的干燥微丸或包有水溶性薄膜衣的微丸。
7、根据权利要求1所述的苦参素缓释微丸,其特征在于微丸中苦参素的含量是20~90%,优选40~70%。
8、根据权利要求1所述的苦参素缓释微丸,其特征在于药物可以持续释放8小时以上,有效血药浓度可以维持12小时或24小时。
9、根据权利要求1所述的苦参素缓释微丸,其特征在于该缓释微丸的直径为0.5~2.5mm,优选直径为0.6~1.5mm的苦参素缓释微丸。
10、根据权利要求1所述的苦参素缓释微丸,其特征在于最终可以直接装袋或填装胶囊或压制成片剂。
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CN 200610043403 CN101045053A (zh) | 2006-03-29 | 2006-03-29 | 苦参素缓释微丸及其制备方法 |
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