CN104940156B - 依帕司他肠溶缓释片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种肠溶缓释制剂及其制备方法，该制剂含有依帕司他或其药学上可接受的盐和缓释骨架材料的单层片芯，肠溶衣膜；本发明还提供所述肠溶缓释片的制备方法。本发明提供的肠溶缓释片生产工艺简单，质量稳定，与依帕司他普通制剂相比，本发明的依帕司他肠溶缓释片口服给药后能平稳缓慢释药，体内释放更加平稳一致，且维持更长时间的治疗作用。

Description

依帕司他肠溶缓释片及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体的涉及依帕司他肠溶缓释片及其制备方法。

背景技术

依帕司他(epalrestat)是一种特异作用于多元醇通路的药物，主要用于治疗糖尿病慢性并发症。糖尿病周围神经病变(DPN)是糖尿病最常见、最复杂的慢性并发症之一，是造成糖尿病患者反复住院的主要原因。目前治疗DPN的药物很多，经典药物甲钴胺通过修复神经组织，促进轴突的再生和髓鞘形成改善周围神经症状。醛糖还原酶抑制剂的代表药物依帕司他通过可逆性抑制醛糖还原酶的活性，减少糖尿病患者的羧甲基赖氨酸产物，从而治疗DPN。

依帕司他(epalrestat)化学名为5-[(1Z，2E)-2-甲基-3-苯基-2-丙烯亚基]-4-氧代-2-硫代-噻唑烷乙酸。具有以下化学结构式：

依帕司他是一种可逆性的醛糖还原酶非竞争性抑制剂，对醛糖还原酶具有选择性抑制作用。依帕司他速释片由日本小野药品工业株式会社开发并于20世纪90年代在日本和欧洲上市，2003年在中国上市，他是目前世界范围内上市的唯一个醛糖还原酶抑制剂。临床实验证明口服依帕司他片50mg×3次/日×12周能明显改善糖尿病周围神经病变患者的主观症状和体征，使正中神经及腓总神经的传导速度均有显著加快。肠溶缓释片能防止药物在胃内分解失效和对胃的刺激，以及控制药物在肠道缓慢而平稳释放等。与普通的速释剂型相比，该剂型可以使人体获得平稳的治疗血药浓度，并减少胃肠道副反应。

WO2012100208A1公开了一种依帕司他缓释缓释制剂，根据发明人测定的结果是，该方法制备的药物在酸性条件下有溶出现象，碱中释放太快，且释放不均匀；该方法使用的辅料种类较多，工艺复杂，不利于工业化生产。

发明内容

本发明提供了一种依帕司他肠溶缓释片，包括含有依帕司他或其药学上可接受的盐和缓释骨架材料的单层片芯，肠溶衣膜。缓释效果极佳，在酸中几乎无溶出，在碱中释放均匀，释放缓慢，所用辅料种类较少，工艺简单，易于工业化生产。

根据本发明，依帕司他或其药学上可接受的盐为三乙胺盐，所述的依帕司他或其药学上可接受的盐是经过研磨或微粉化的，粒径D50<150μm，D90<250μm；优选为D50<100μm，D90<200μm。其中D90表示粉体粒径累积分布中累积值为90％所对应的粒径，同理D50表示累积分布中累积值为50％所对应的粒径。

根据本发明，单个剂量的依帕司他肠溶缓释片含有活性成分按依帕司他计为50％-80％，优选为60％-65％。

根据本发明，缓释骨架材料选自高粘度羟丙甲纤维素、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、黄原胶、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸聚合物中的一种或几种，所述的高粘度羟丙甲纤维素是指在20℃下测定，2％(w/v)的羟丙甲纤维素水溶液粘度不低于80mPa*s，常见的高粘度羟丙甲纤维素如羟丙甲纤维素K100LV、羟丙甲纤维素K4M/K4M CR、羟丙甲纤维素K15M、羟丙甲纤维素K100M、羟丙甲纤维素E4M、羟丙甲纤维素E10M。缓释骨架材料的用量占整个片芯重量比为10％-25％，优选10％-20％。

根据本发明，包括含有依帕司他或其药学上可接受的盐和缓释骨架材料的单层片芯还可以含有药学上可接受的添加剂，包括释放调节剂、粘合剂、助流剂、润滑剂等。其中所述释放调节剂可选自乳糖、甘露醇、微晶纤维素、磷酸氢钙(二水或无水)、淀粉、蔗糖、预胶化淀粉、糊精、山梨醇、碳酸钙，优选为乳糖、甘露醇、微晶纤维素、磷酸氢钙(二水或无水)中的一种或几种，填充剂的用量占单层片芯的重量比为10％-25％。

根据本发明，粘合剂选自低粘度羟丙甲纤维素、聚维酮、共聚维酮、羟丙基纤维素、明胶、甲基纤维素、淀粉、虫胶、羧甲基纤维素钠、西黄耆胶、海藻酸钠、卡波姆、聚乙烯醇，优选低粘度羟丙甲纤维素、聚维酮、羟丙基纤维素中的一种或几种，粘合剂的用量占单层片芯的重量比为1％-5％，优选1％-3％，所述的低粘度羟丙甲纤维素是指在20℃下测定，2％(w/w)的羟丙甲纤维素水溶液粘度不超过20mPa*s。

根据本发明，助流剂选自滑石粉，胶态二氧化硅中的一种或几种；润滑剂用量占单层片芯重量比为0％-5％，优选0.5％-3％。

根据本发明，润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂富马酸钠中的一种或几种，润滑剂用量占单层片芯重量比为0％-5％，优选0.5％-3％。

根据本发明，肠溶衣膜含有肠溶材料、抗粘剂、增塑剂。其中肠溶材料选自虫胶及其组合物、聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯(PVAP)、纤维素及其衍生物、丙烯酸树脂类中的一种或几种；抗粘剂选自滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、癸二酸二丁酯、单硬脂酸甘油酯中的一种或几种；增塑剂选自聚乙二醇、三乙酸甘油酯、柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯中的一种或几种。

根据本发明，肠溶材料纤维素及其衍生物包括邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)、1,2,4-苯三甲酸乙酸纤维素(CAT)、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、1,2,4-苯三甲酸羟丙甲纤维素(HPMCr)、琥珀酸乙酸纤维素(CAS)、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、肠溶性欧巴代(OPADRY)中的一种或几种。

根据本发明，肠溶材料丙烯酸树脂类包括肠溶型I号树脂(Eudragit L30D-55)、肠溶型II号树脂(Eudragit L100)、肠溶型III号树脂(Eudragit S100)中的一种或几种。

根据本发明缓释衣膜的抗粘剂，优选超细级别的滑石粉，抗粘剂用量为肠溶材料的20％-50％，优选40％-50％；增塑剂选自聚乙二醇、三乙酸甘油酯、柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯，优选柠檬酸三乙酯，增塑剂用量为肠溶材料的5％-15％，优选10％-15％。

根据本发明，肠溶衣膜相对于包缓释衣前片子的包衣增重按肠溶材料计为4％-10％，优选5％-8％。

更具体的，本发明提供了一种依帕司他肠溶缓释片，包括含有依帕司他或其药学上可接受的盐和缓释骨架材料的单层片芯，肠溶衣膜；其特征在于：

1)单层片芯含有以依帕司他计为片芯40％-80％的依帕司他或药学上可接受的盐，和相当于单层片芯总重10％-25％的缓释骨架材料，10％-30％的释放调节剂，1％-5％的粘合剂，0％-5％的助流剂，0％-5％的润滑剂；

2)肠溶衣膜含有肠溶材料、抗粘剂、增塑剂，其中抗粘剂用量为肠溶材料的20％-50％，增塑剂用量为肠溶材料的5％-15％，肠溶衣膜的包衣增重按肠溶材料计为4％-10％，优选5％-8％。

更进一步的，本发明提供了一种依帕司他肠溶缓释片，包括含有依帕司他或其药学上可接受的盐和缓释骨架材料的单层片芯，肠溶衣膜；其特征在于：

1)单层片芯含有以依帕司他计为片芯40％-80％的依帕司他或药学上可接受的盐，和相当于片芯总重10％-25％的高粘度羟丙甲纤维素，10％-30％的乳糖，1％-5％的聚维酮，总量为0.5％-3％的硬脂酸镁和二氧化硅；

2)肠溶衣膜含有肠溶材料甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、抗粘剂滑石粉、增塑剂柠檬酸三乙酯，其中抗粘剂用量为肠溶材料的20％-50％，增塑剂用量为肠溶材料的5％-15％，肠溶衣膜的包衣增重按肠溶材料计为4％-10％。

本发明还提供了所述依帕司他肠溶缓释片的制备方法，包括制备单层片芯，包肠溶衣膜等过程。

其中单层片芯的制备过程包括如下步骤：

1)将依帕司他或其药学上可接受的盐与缓释骨架材料、释放调节剂、粘合剂、助流剂、润滑剂以及其他药学上可接受的添加剂混合均匀；

2)加入水溶液或粘合剂的水溶液制粒；

3)烘箱或流化床干燥；

4)可选的加入额外的缓释骨架材料和其他药学上可接受的添加剂，混合均匀；

5)将步骤④的混合物料压制成片。

肠溶包衣步骤如下：

1)抗粘剂在水中分散均匀后，加入增塑剂，搅拌均匀，再加入肠溶材料，形成肠溶包衣液。

2)将缓释片芯置于包衣锅中，加热均匀后，用肠溶包衣液进行缓释包衣。肠溶包衣达到目标增重后停止喷液，干燥。

本发明产品与进口药Alrista SR的释放曲线相一致，有利于本发明产品与进口药之间的相互替代；本发明产品的处方、释药特性较目前上市的普通片优点显著，在国内外均无相关文献及专利报道。同时本发明工艺简单，易于放大化生产，且成本较低。

附图说明

附图1：本发明制备的肠溶缓释片的释放曲线示意图

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步的描述，但本发明并不受实施例的限制。

对照实施例1

专利WO2012100208A1提供了一种依帕司他缓释片的制备(150mg/片，共制1000片)

内颗粒材料：

预润滑：

胶态二氧化硅 2.5

滑石粉 2.5

润滑：

氢化植物油 6g

制备方法：称取处方量API、甘露醇、羟丙甲纤维素和海藻酸钠放入至三维运动混合机中混合10min；混合混粉放入湿法制粒机中，用纯化水制软材，用摇摆式颗粒剂采用16目筛网制粒；湿颗粒放在托盘上，于50℃鼓风干燥箱中干燥90分钟；干颗粒过30目筛网整粒；干颗粒放入至三维运动混合机中再加入处方量胶态二氧化硅和滑石粉进行预润滑；再加入处方量氢化植物油进行润滑；对预润滑和润滑混合颗粒分别测定各项指标后压片。共制1000片。

实施例1

依帕司他肠溶缓释片的制备(150mg/片，共制1000片)

单层片芯：

缓释衣膜：

制备方法：将依帕司他、羟丙基甲基纤维素(K4M)、乳糖、聚维酮(K30)粉碎，过100目筛，机械混匀，搅拌中加入纯化水适量，制粒，烘干，整粒。再向上述整粒后的干燥颗粒中加入硬脂酸镁，置于混粒机中混合均匀，控制片剂的硬度在13-15Kg，压片得单层片芯。将7.5g滑石粉分散在63g纯化水中，搅拌均匀后，加入1.5g柠檬酸三乙酯，0.5g黄氧化铁继续搅拌均匀。将上述混悬液加入到50gL 30 D-55中，搅拌均匀后进行包衣。共制1000片。

实施例2

依帕司他肠溶缓释片的制备(150mg/片，共制1000片)

单层片芯：

缓释衣膜：

制备方法：将依帕司他、羟丙基甲基纤维素(K4M内加)、乳糖、聚维酮(K30)粉碎，过100目筛，机械混匀，搅拌中加入纯化水适量，制粒，烘干，整粒。再向上述整粒后的干燥颗粒中加入羟丙基甲基纤维素(K4M外加)、硬脂酸镁，置于混粒机中混合均匀，控制片剂的硬度在14-16Kg，压片得单层片芯。将7.5g滑石粉分散在63g纯化水中，搅拌均匀后，加入1.5g柠檬酸三乙酯，0.5g黄氧化铁继续搅拌均匀。将上述混悬液加入到50gL 30D-55中，搅拌均匀后进行包衣。共制1000片。

实施例3

依帕司他肠溶缓释片的制备(150mg/片，共制1000片)

单层片芯：

缓释衣膜：

制备方法：将依帕司他、羟丙基甲基纤维素(K4M内加)、乳糖、聚维酮(K30)粉碎，过100目筛，机械混匀，搅拌中加入5％的聚维酮(K30)水溶液适量，制粒，烘干，整粒。再向上述整粒后的干燥颗粒中加入羟丙基甲基纤维素(K4M外加)、硬脂酸镁，置于混粒机中混合均匀，控制片剂的硬度在14-16Kg，压片得单层片芯。将7.5g滑石粉分散在63g纯化水中，搅拌均匀后，加入1.5g柠檬酸三乙酯，0.5g黄氧化铁继续搅拌均匀。将上述混悬液加入到50gL 30D-55中，搅拌均匀后进行包衣。共制1000片。共制1000片。

释放度测定

测定方法：取本品，采用释放度测定法(中国药典2010年版二部附录XC)第一法装置，以0.1mol/l盐酸溶液900ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，经120分钟时，弃去酸性溶液，用水将片剂表面附着的盐酸洗净后，将溶出杯中介质换成37℃的pH6.8磷酸盐缓冲液+0.75％十二烷基硫酸钠900ml，继续释放。在规定时间点分别取溶液5ml滤过，并及时在操作容器中补充相同溶剂5ml。照紫外分光光度法试验，计算缓释片的释放量。

测定对照实施例1和实施例1-3，对释放效果进行比较。

释放度结果如下：

Claims (7)

1.一种依帕司他肠溶缓释片，包括含有依帕司他或其药学上可接受的盐和缓释骨架材料的单层片芯，释放调节剂，肠溶衣膜；所述单层片芯含有以依帕司他计50％-67.42％的依帕司他或其药学上可接受的盐，和相当于片芯总重10％-25％的缓释骨架材料，10％-30％的释放调节剂，1％-5％的粘合剂，0％-5％的助流剂，0％-5％的润滑剂，肠溶衣膜的包衣增重按肠溶材料计为4％-10％；所述肠溶衣膜含有肠溶材料、抗粘剂、增塑剂，其中抗粘剂用量为肠溶材料的20％-50％，增塑剂用量为肠溶材料的5％-15％；

所述肠溶材料包括邻苯二甲酸乙酸纤维素、1,2,4-苯三甲酸乙酸纤维素、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、1,2,4-苯三甲酸羟丙甲纤维素、琥珀酸乙酸纤维素、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、肠溶性欧巴代中的一种或几种。

2.如权利要求1所述的依帕司他肠溶缓释片，其特征在于，所述单层片芯含有缓释骨架材料选自高粘度羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸聚合物中的一种或几种。

3.如权利要求1所述的依帕司他肠溶缓释片，其特征在于，所述单层片芯含有释放调节剂选自乳糖、甘露醇、微晶纤维素、磷酸氢钙、淀粉、蔗糖、预胶化淀粉、糊精、山梨醇、碳酸钙中的一种或几种。

4.如权利要求1所述的依帕司他肠溶缓释片，其特征在于，所述单层片芯含有粘合剂选自低粘度羟丙甲纤维素、聚维酮、共聚维酮、羟丙基纤维素、明胶、甲基纤维素、淀粉、虫胶、羧甲基纤维素钠、西黄耆胶、海藻酸钠、卡波姆、聚乙烯醇中的一种或几种。

5.如权利要求1所述的依帕司他肠溶缓释片，其特征在于，所述单层片芯含有助流剂选自滑石粉，胶态二氧化硅中的一种或几种。

6.如权利要求1所述的依帕司他肠溶缓释片，其特征在于，所述单层片芯含有润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂富马酸钠中的一种或几种。

7.权利要求1～6任一项所述的依帕司他肠溶缓释片的制备方法，制备过程如下：

单层片芯的制备过程包括如下步骤：

1)将依帕司他或其药学上可接受的盐与缓释骨架材料、释放调节剂、粘合剂、助流剂、润滑剂以及其他药学上可接受的添加剂混合均匀；

2)加入水溶液或粘合剂的水溶液制粒；

3)烘箱或流化床干燥，整粒；

4)加入额外的缓释骨架材料和其他药学上可接受的添加剂，混合均匀；

5)将步骤④的混合物料压制成片；

肠溶包衣步骤如下：

1)抗粘剂在水中分散均匀后，加入增塑剂，搅拌均匀，再加入肠溶材料，形成肠溶包衣液；

2)将缓释片芯置于包衣锅中，加热均匀后，用肠溶包衣液进行缓释包衣；

肠溶包衣达到目标增重后停止喷液，干燥。