CN1101675C - 具有多重肠溶聚合物包衣的供结肠释放的药物剂型 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种供人或有胃肠道的低等动物口服的在单位剂型里的药物组合物,所述的胃肠道包括小肠和结肠,由回肠贯穿,从小肠有一入口到结肠,所述的组合物包括:a)掺入压制的、双凸面、最大直径约4-10毫米片剂的安全有效量的治疗活性剂;b)施加到片剂上提供没有边缘或尖利曲线的光滑的片剂表面的非pH依赖的光滑的包衣;和c)包括至少一个内包衣层和仅一个外部包衣层的肠溶聚合物包衣材料;其中治疗活性剂在接近于结肠的入口处的某一点或在结肠里释放;每层内包衣层是在pH为约5-6.3之间的水性介质里开始溶解的肠溶聚合物;外包衣层是在pH为约6.8-7.2之间开始溶解的肠溶聚合物。
Description
发明领域
本发明涉及在接近结肠入口处的某一点或结肠里释放治疗剂的新颖的单位球形剂型。
发明背景
在一些情况下需要来自口服给药剂型的治疗活性剂在结肠里释放,所述的情况包括:(1)局部治疗结肠疾病,如便秘、腹泻、应激性的肠并发症(IBS)、节段性回肠炎、溃疡性大肠炎、癌和不需要全身吸收治疗剂的感染;(2)全身吸收的诸如肽和蛋白质的治疗剂,它们在胃和小肠里会降解;和(3)全身吸收治疗剂,在口服后过很长时间才需要出现所述治疗剂的峰浓度和药理活性(即,入睡前口服,到起床前的早晨出现血药浓度峰值)。结肠释放来自口服给药剂型的治疗活性剂需要:为了局部活性或全身吸收,可防止在胃和小肠释放所述药物,但允许在结肠里释放。这依次要求设计的制剂具有,相对于其它胃肠道部分来说,指示药剂到达结肠的胃肠道的特征的优点(M.Ashford和J.T.Fell,靶向给药杂志(J.DrugTargeting),1994,2:241-258)。可变的特征包括胃肠道一些解剖部分腔里物质的pH、离子强度、外观粘度和细菌含量以及药剂在其中的存留时间(M.Ashford和J.T.Fell,靶向给药杂志,1994,2:241-258;S.S.Davis,J.Contr.Rel.,1985,2:27-38)。
单位剂型在胃部的存留时间尤其是可改变的(M.Ashford和J.T.Fell,靶向给药杂志(J.Drug Targeting),1994,2:241-258)。但是,单位剂型经过小肠的时间是相对恒定的,平均约3小时(M.Ashford和J.T.Fell,靶向给药杂志(J.DrugTargeting),1994,2:241-258)。结肠里的逗留时间通常比胃肠道其它部分的长,但在各段里的时间可很大程度地改变(M.Ashford和J.T.Fell,靶向给药杂志(J.Drug Targeting),1994,2:241-258)。
胃肠道腔内物质的pH特性也已被表征并发现是相对恒定的(D.F.Evans,G.Pye,R.Bramley,A.G.Clark和T.J.Dyson,Gut,1988,29:1035-1041)。胃部的pH可临时被膳食状态所改变,但通常低于约pH2。小肠的pH从十二指肠的球处的约5-5.5逐渐增加到小肠末梢部分(回肠)处的约7.2。在回盲肠连接处pH值明显下落到约6.3,在结肠的剩余部分或下降的直肠部分逐渐增加到约7。
结肠相对于胃肠道其它部分的区别特征是有外生的细菌存在。它们能酶催化,而宿主动物不能进行的反应。
现已总地认识到,设计供结肠释放的药剂可用下列之一的特征使制剂,相对于胃肠道其它部分,到达结肠:(1)腔内物质的pH升高总轮廓,直到回盲肠;(2)单位剂型在小肠里相对恒定的存留时间(补偿变化很大的胃部存留时间);和(3)结肠中存在外生的细菌(M.Ashford和J.T.Fell,靶向给药杂志(J.Drug Targeting),1994,2:241-258)。
采用胃肠道腔内含物的pH总的增加的特性作为指示到达结肠的设计特征的剂型典型地用肠溶包衣聚合物的膜包衣。这些肠溶聚合物是在水中、和在低pH不溶的、但在pH约5时开始溶解的多阴离子聚合物。市售的肠溶聚合物在pH约5-7时开始溶解。
下列参考文献使用了这样类型的基本原理来设计在结肠里释放的制剂。USP 5,171,580,1992年12月15日授予意大利的Boehringer Ingelheim,提出在大肠,特别是在结肠里释放的制剂,包括含活性物质的用三层有不同溶解度的保护层包衣的核芯。内层是EudragitS,厚度约为40-120微米,中间包衣层是可溶胀的聚合物,包衣厚度为约40-120微米,外层是纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙烯基乙酸酯邻苯二甲酸酯、羟乙基纤维素邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸酯四氢邻苯二甲酸酯或EudragitL。在本发明的制剂中,仅用EudragitS作外层。
USP 4,910,021,1990,3,20授予Scherer Corp.,提出了一种靶向给药系统,其中组合物包括含诸如胰岛素和吸收促进剂的活性组分的硬胶囊或软胶囊。胶囊用在pH高于7时能充分溶解的膜形成组合物包衣,结果能使所述的胶囊被溶蚀或溶出。该膜形成组合物优选的是EudragitL、EudragitRS和EudragitS的混合物,其用量比率是能在pH7以上提供溶解度的特定比率。
USP 4,432,966,1984,2,21授予Roussel-UCLAF,提出了具有活性剂的压制片,被第一包衣层和第二包衣层所涂覆,第一包衣层包含微晶纤维素和纤维素的低级烷基醚混合物的膜形成有机聚合物,如乙基纤维素,第二包衣层选自纤维素乙酰基邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、苯并苯基水杨酸酯、纤维素乙酰基琥珀酸酯、苯乙烯和马来酸的共聚物、配制的明胶、水杨酸苯酯、角蛋白、硬脂酸、肉豆蔻酸、谷蛋白、丙烯酸和甲基丙烯酸树脂以及马来酸和邻苯二甲酸衍生物的共聚物。
用pH作为制剂到达结肠的指示剂存在着一些困难。虽然腔内含物的pH从胃部经小肠在逐渐增大,但结肠基部的腔内含物的pH低于小肠末梢(回肠)处。这是由于结肠里外生细菌的作用产生了短链脂肪酸的存在。因此,给定的pH值不能将结肠与小肠的不同部分区分开。设计使治疗剂在结肠基部的pH释放的制剂在小肠接近回肠处(其pH类似于结肠基部)也会释放治疗剂。因此,人们对使用肠溶包衣达到结肠释放的有效性提出了疑问(J.Drug Targeting),1994,2:241-258;M.Ashford,J.T.Fell,D.Attwood,和P.J.woodhead,Int.J.Pharm.,1993,91:241-245;M.Ashford,J.T.Fell,D.Attwood,H.L.Sharma和P.J.woodhead,Int.J.Pharm.,1993,95:193-199)。
虽然仅腔内含物的pH不能使结肠与小肠的其它不同部分区分开来,但pH值确实能将胃部与小肠和结肠区分开。现有技术里广泛地使用肠溶聚合物将胃部与小肠区分开,并防止制剂从胃部排空前释放治疗剂。该应用导致为证实这些聚合物的安全性而进行的长期研究,大量文献揭示了将这些聚合物作为包衣物施加到制剂上的合适方法和许多肠溶聚合物的商业出处。
现已认识到,使治疗剂延迟释放的剂型(其延迟时间相应于胃和小肠的停留时间)将提供结肠释放(S.S.Davis,J.Contr.Rel.,1985,2:27-38)。这主要基于在小肠里的恒定的合理的逗留时间,假定另外使用肠溶聚合物包衣可通过使制剂到达小肠前防止基于延迟机制的时间活化来补偿可变的胃部逗留时间。提出的时间延迟机制是基于与pH无关的包衣的缓慢溶出(A.Gazzaniga,P.Lamartino,G.Maffione和M.E.Sangalli,Proceed.6th Int.Conf.on Pharm.Techn.(巴黎)305-313,1992),受控的与pH无关的,水经包衣的渗透,以便通过渗透压来活化剂型的崩解(F.Theeuwes,P.L.Wong,T.L.Burkoth和D.A.Fox,在结肠药物吸收和代谢,P.R.Bieck编辑,Marcel Dekker,Inc.,纽约,Basel,香港,137-158(1993))或通过物理溶胀(R.Ishino,H.Yoshino,Y.Kirakawa和K.Noda,Chem.Pharm,Bull.,1992,40:3036-3041)或通过与pH无关的水合来溶胀和喷出塞子(I.R.Wilding,S.S.Davis,M.Bakhshaee,H.N.E.Stevens,R.A.Sparrow和J.Brennan,Pharm.Res.,1992,9:654-657)。这样的手段在制剂大小,释放时间的再现性,复杂性和费用方面不能完全令人满意。
虽然肠溶聚合物有很长的商业使用史和它们能内在地补偿可变的胃部逗留时间,但用它们产生以时间为基础的治疗剂延迟释放(基于肠溶聚合物包衣的溶解)却未得到提倡。这大概是由于肠溶聚合物溶出的易变性是随小肠和结肠腔内含物pH和速度改变的函数。但是,用肠溶聚合物以达到基于肠结肠释放的制剂聚合物包衣溶出时间的结肠释放的剂型,就这些聚合物已证明的的安全性和工业实用性方法而言有各种优点。
本发明的一个目的是通过使用独特的肠溶聚合物的多重包衣或多层包衣作为治疗剂延迟释放的手段,直至单位剂型达到结肠基部才提供结肠的治疗剂释放。
发明综述
本发明涉及供人或有胃肠道的低等动物以单位剂型口服的药物组合物,所述的胃肠道包括小肠和结肠,由回肠贯穿,从小肠有一入口到结肠,所述的组合物包括:
a.掺入压制的、双凸面、最大直径约4-10毫米片剂的安全有效量的治疗活性剂;
b.施加到片剂上提供没有边缘或尖利曲线的光滑的片剂表面的非pH依赖的光滑的包衣;和
c.包括至少一个内包衣层和仅一个外部包衣层的肠溶聚合物包衣材料;
其中治疗活性剂在接近于结肠的入口处的某一点或在结肠里释放;每层内部包衣层是在pH为约5-6.3之间的水性介质里开始溶解的肠溶聚合物;外包衣层是在pH为约6.8-7.2之间开始溶解的肠溶聚合物。
发明详述
使用肠溶聚合物来延缓所述制剂到达结肠后才使治疗剂从药物单位剂型释放现在还没有完全成功。不成功的理由包括:
a.相对于小肠末端(回肠),结肠基部腔内含物的pH下降,这妨碍了如前所述的使用pH作为结肠释放的识别因子;
b.难以设计一种单位剂型上的肠溶聚合物包衣,当该剂型存留在小肠里时,由于小肠和结肠腔内含物的pH和速度的变化包衣完全溶解;和
c.在常规单位制剂里形成边缘和尖利曲线的肠溶聚合物包衣的细疵使肠聚合物包衣过早破裂并释放治疗剂。
本发明的肠溶聚合物包衣的剂型被设计成大致相应于在小肠里的停留时间的延缓释放治疗剂,而不是用给定的pH值作为到达结肠的认别因子。这消除了由相对于回肠,结肠基部pH下降引起的问题。
本发明者业已发现,可通过1.选定的肠溶聚合物的溶解行为作为剂型大小和水性介质的pH和速度的函数的知识,2.通过估计小肠和结肠连续的解剖片段的腔内含物的pH和外观速度来决定使治疗剂在大致相当于在小肠里的停留时间的延缓释放所需要的肠溶聚合物的用量和类型。由于需要在结肠里最终溶出肠溶包衣,必须选择构成单位剂型包衣的肠溶聚合物并施加到剂型上,结果当剂型在结肠基部或在最大pH约6.3时,包衣可以溶解。若使用了单个肠溶聚合物包衣,为达到延缓释放治疗剂目的需要的肠溶聚合物的用量相当大(参见P&G共同待批专利申请08/442,921,Kelm和Manring,1995,5,17提交)。但是,若使用有区别的多个肠溶聚合物包衣层,则为达到结肠释放需要的肠溶聚合物包衣总量可减少。最外层由在pH约6.8-7.2开始溶解的肠溶聚合物构成,其用量是该包衣层在小肠末端部分(回肠)里完全溶解。内部包衣层由在pH约5.0-6.3开始溶解的肠溶聚合物组成,其用量是在结肠基部里基本完全溶解。这样,最外层包衣层的功能是防止剂型在经过胃肠道到小肠末端处时释放治疗剂,内部包衣层的功能是在剂型到达结肠基部前进一步延缓释放治疗剂。
希望肠溶聚合物包衣在释放治疗剂前基本上完全溶解。这保证了给定量的肠溶聚合物包衣的预定溶出时间相应于治疗剂的释放时间。这要求剂型上的肠溶聚合物膜包衣厚度均匀。肠溶聚合物包衣中的细疵会使常规制剂(即常规的压制双凸状片)产生包缝和尖利曲线,导致肠溶聚合物包衣过早破裂,并过早释放治疗剂。因此,本发明的剂型是球形的或椭圆形的,大小几乎均匀,具有光滑的表面,基本上没有边缘或尖利曲线,以使每个单位剂型具有均匀厚度的肠溶聚合物包衣。
本发明涉及供有胃肠道的人或低级动物口服的单位剂型的药物组合物,所述的胃肠道包括小肠和结肠,有回肠通过入口将小肠与结肠连接起来,所述的组合物包括:
a.掺入压制的、双凸面、最大直径约4-10毫米片剂的安全有效量的治疗活性剂;
b.施加到片剂上提供没有边缘或尖利曲线的光滑的片剂表面的非pH依赖的光滑的包衣;和
c.包括至少一个内包衣层和仅一个外包衣层的肠溶聚合物包衣材料;
其中治疗活性剂在接近于结肠的入口的某一点处或在结肠里释放;每层内部包衣层是在pH为约5-6.3之间的水性介质里开始溶解的肠溶聚合物;外包衣层是在pH为约6.8-7.2之间开始溶解的肠溶聚合物。
本发明的剂型不同于在延长的时段里慢慢释放治疗剂并具有延长的常规释放所能达到的治疗作用的受控(持续)释放的组合物。本发明的剂型在剂型大致到达结肠前防止活性药物的释放。在到达结肠里或接近结肠的入口后,治疗剂随后的释放速度根据特定治疗剂所需的药物动力学而定,可从迅速到缓慢。
优选的是,肠溶聚合物包衣材料具有一层内包衣层和一层外包衣层。
治疗活性剂
本发明的方法和剂型包括安全有效量的治疗活性剂。本文使用的“安全有效量”表示在合理的医学判断范围内,治疗活性剂的用量高到足以对被治疗的疾病提供明显的积极改进,但低到能避免严重的副作用(具有合理的益处/危险比)。安全有效量的治疗活性剂视被治疗的特定疾病、被治疗病人的年龄和身体状况、疾病的严重程度、治疗的持续时间、共同疗法的性质、被选定的治疗剂等因素而定。
适合掺入本发明剂型的治疗剂是那些结肠内释放时治疗有益的治疗剂。这些治疗剂包括用于局部治疗结肠疾病,如便秘、腹泻、应激性的肠并发症(IBS)、节段性回肠炎、溃疡性大肠炎、癌和不需要全身吸收治疗剂的感染的治疗剂。这些治疗剂包括诸如苦硫酸盐(picosulfate)和番泻叶苷的泻药,诸如氯苯哌酰胺的抗腹泻剂,诸如5-氨基水杨酸的非甾族抗炎药,诸如氢化可的松、泼尼松龙、磷酸强的松龙、强的松龙间磺苯酸钠、强的松龙磷酸钠的甾族类,诸如地塞米松的糖皮质激素类和诸如红霉素、氯喹、氯碘羟喹啉、二钠羟基喹啉(disodohydroxyquin)、新霉素和四环素的抗微生物剂和抗寄生虫药,特别是诸如氨甲叠呤的对抗厌氧微生物有效的药物,诸如环孢素A的免疫抑制剂和治疗癌症的化疗剂。
某些的治疗剂,特别是肽和蛋白质在胃部和小肠里会发生腔内降解。结肠是吸收这类化合物的优选场所,因为结肠腔内的酶活性较低(M.Mackay和E.Tomlinson,结肠药物吸收和代谢(Colonic Drug Absorption and Metabolism),P.R.Bieck编辑,Marcel Dekker,Inc.,美国纽约,Basel,香港,137-158(1993))。当在结肠里释放时具有改善的全身性生物利用度优点的肽和蛋白质包括降钙素、胰岛素和人体生长激素。在特定的情况下,肽或蛋白质可配制成一种系统来增加该大分子的吸收(Colonic Drug Absorption and Metabolism),P.R.Bieck编辑,MarcelDekker,Inc.,美国纽约,Basel,香港,137-158(1993))。
对于口服药物的全身峰浓度和药理活性需要显著地延缓出现(即在睡觉前口服,在起床前的早晨出现血药浓度的峰值)的全身吸收治疗剂也需要结肠的释放。这对于诸如哮喘、关节炎、发炎、冠状动脉梗塞和胸肌的绞痛的每天发作一次的疾病特别有利(B.Lemmer,Pulsatile Drug Delivery,R.Gurny,H.E.Junginger和N.A.Pepas编辑,Wissenschaftliche Verlagsgesellschafi mbH,Stuttgart,11-24(1993))。在临床研究中已经报道的每天改变其效果的药物包括诸如β-阻滞剂(醋丁洛尔、普萘洛尔)、钙通道阻滞剂(维拉帕米)和ACE抑制剂(依那普利)的心血管药物,诸如顺铂和阿霉素的抗癌药,诸如茶碱的抗哮喘药,诸如安定的轻微镇静剂,诸如特非那定的H1-抗组胺药,诸如布洛芬、吲哚美辛、氟比洛芬、萘普生和匹;罗昔酮的抗炎药和诸如西米替丁和雷尼替丁的H2-阻滞剂。
治疗活性剂用本技术领域人员公知的使药物的理化性质和其药物动力学性质一致的方法掺入本文的片剂。现认识到,治疗活性剂在结肠里的释放速率取决于治疗活性剂的掺入方法和任何赋形剂的水平及性质。释放速率应当是使药剂的治疗活性达到最大。
本文使用的“赋形剂”表示与治疗活性剂混合或共掺入的任何组份。赋形剂可使治疗活性剂易掺入基片中,改进治疗活性剂从基片里的释放,稳定治疗活性剂或增加治疗活性剂的吸收。赋形剂在用于制剂中的水平下应是安全的,且与治疗活性剂是匹配的。治疗活性剂的制剂和赋形剂可根据本技术领域人员公知的为了达到所需的释放速率、稳定性、吸收和便于制备剂型的标准来选择。
药物赋形剂在“Remington’s Pharmaceutical Sciences”,第17版(1985),1603-1644页中得以揭示,在此并入供参考。固体混合物可通过许多药物科学中公知的技术,如干燥混合、湿法制粒和流化床技术来制备,并可用常规的设备和工艺掺入压制的双凸状片剂。
剂型和非pH-依赖的光滑的包衣
安全有效量的治疗活性剂被掺入最大直径约4-10毫米的常规的双凸状的压制片剂。常规的双凸状压制片剂是通过常规工艺压制的片剂,该片剂具备带有边缘或尖利曲线的不光滑的表面。但是,对该片剂施用安全有效量的非pH依赖的光滑包衣会给出没有边缘或尖利曲线的光滑表面。该光滑包衣使双凸状片剂再成形或使双凸状片剂变圆。另外,给双凸状片剂施加非pH-依赖的光滑包衣会提供球形和/或椭圆形片剂,其中椭圆片剂的长直径与短直径的比不大于约1.5。
本文使用的“压制的双凸状片剂”表示具有圆形面,通过两冲法,优选的是有相同的球形标准或凹陷深度的工具来压制治疗活性剂和药物赋形剂的混合物来制备的常规片剂。特别优选的工具是对于5mm截面直径有典型的轴半径为3.5mm的凹陷工具。另一个优选的工具是双半径凹陷工具,在其面上的较小的轴半径与中心轴半径的典型比率为1/3到1/3.5。
本文使用的“椭圆”表示一种椭球状的固体构型,其中所有的表面几乎为椭圆或圆周的平面固体,由等式x2/a2+y2/b2+z2/c2表示,其中b=c,a/b≤1.5,“a”约在4和10毫米之间。
本文使用的“没有边缘或尖利曲线的光滑表面”表示,在施加了光滑包衣后,在剂型上不存在边缘或尖利曲线,所述的边缘或尖利曲线在相对与肠溶包衣平均厚度来说会形成细疵。特别优选的剂型是具有圆面的常规片剂,例如常规的糖衣片,直径约为4-8毫米;更优选的是约5-7毫米。施加到这些片剂上的非-pH依赖的光滑包衣会给出没有边缘或尖利曲线的光滑包衣表面。施加了光滑包衣后,优选的是所有剂型在用聚合物包衣材料包衣前都具有均匀的大小。每片直径优选地在平均直径的5%里,优选的是约2%里。光滑表面和均匀大小使肠溶包衣厚度均匀,因此能均匀地溶出肠溶聚合物包衣材料。
非pH依赖的光滑包衣是本技术领域公知的非肠溶聚合物包衣材料或是任何惰性的、水溶性聚合物材料,非-pH依赖光滑包衣优选地选自蔗糖、阿拉伯胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、低粘度羟丙基纤维素、低粘度羟丙基甲基纤维素、明胶、藻酸钠、糊精、车前子外壳粉末及其混合物;更优选的非-pH依赖的光滑包衣选自蔗糖、阿拉伯胶、低粘度羟丙基纤维素、低粘度羟丙基甲基纤维素、明胶、藻酸钠、糊精、车前子外壳粉末及其混合物;更优选的光滑包衣包括一种或多种上述光滑包衣材料与选自滑石粉、乳糖、沉淀的碳酸钙、二氧化钛、二氧化硅、微晶纤维素及其混合物的加工剂,以使压制核芯片剂变圆或光滑。
光滑包衣的水平根据片剂的直径和所用工具的大小和形状而定。优选的光滑包衣的量占核芯片剂重量的约10-50%,更优选的是约20-40%,更优选的是约25-35%。
非pH依赖的光滑包衣可通过本技术领域公知的许多方法,包括,但不限于穿孔平锅包衣和流化床包衣施加到压制的双凸状的片剂上。
片剂优选地包括治疗活性剂的固体形式,用常规设备和方法压制。制备任何压制的片剂,使它在肠液里迅速崩解。
肠溶聚合物包衣材料
在本发明组合物里,聚合物包衣材料在剂型到达结肠和小肠连接附近或在结肠里前,能防止剂型在经过上部胃肠道,包括口腔、食道、胃部和小肠时释放治疗活性剂。这可排除治疗活性剂在上胃肠道里进行全身吸收和/或释放的治疗活性剂在上胃肠道里被稀释。因此,聚合物包衣材料和带有没有边缘或尖利曲线的光滑表面的圆球形或椭圆形的压制片剂提供了以浓缩形式将治疗活性剂释放到结肠的方法。
本文使用的“肠溶聚合物包衣材料”指在口服前完全围绕并包裹单位剂型中的治疗活性剂的材料。本发明的聚合物包衣材料不含任何本发明的活性化合物,即治疗活性剂。另外,本发明不包括肠溶包衣微晶球体,肠溶包衣粒子或活性化合物的肠溶包衣颗粒。优选的是,肠溶聚合物包衣材料的基本量或全部量在治疗活性剂从剂型里释放出来前都被溶解,结果治疗活性剂被延缓地溶出。
这样选择聚合物包衣材料,使治疗活性剂大约在剂型到达小肠和结肠之间的入口处或此后在结肠里时释放。选择原则基于小肠和结肠的pH特性。小肠的pH从十二指肠球的约5-5.5处增加到小肠末端(回肠)处的约7.2。在回肠连接处的pH明显下落到约6.3,在结肠的左侧或降结肠逐渐增加到约7。为了提供相应于经过小肠所需的约3小时可预测的溶出时间,并让药物在小肠和结肠之间的入口处或此后在结肠里可重现的复释放,包衣应当在小肠的pH范围里开始溶解并在邻近的结肠基部的pH下继续溶解。这表示,单肠溶聚合物包衣材料的单层包衣层在约5-6.3的pH范围下应开始溶解,这要求最小包衣厚度为250微米(参见P&G共同待批专利申请08/442,921,Kelm和Manring,1995,5,17提交)。在较高pH水平,如约7下开始溶解的肠溶聚合物包衣材料的单层包衣为到达小肠和结肠之间的入口或到达结肠所需要的剂型包衣厚度较小。但是,当剂型到达结肠时任何残留的包衣在pH低于7的结肠基部将不溶解,这样延缓药物直到剂型到达pH大于7的结肠部分进行释放。
为了提供在结肠基部释放,同时使肠溶聚合物包衣厚度最小,本发明的肠溶聚合物包衣材料由多个,优选的是两个材料上不同的多层包衣构成。外层包衣层由在pH为6.8-7.2之间开始溶解的肠溶聚合物包衣材料构成,用量是当剂型在小肠末端时该层完全溶解的量。内层由在pH5-6.3,优选的是pH约5-6之间,更好的是pH约5-5.5之间开始溶解的肠溶聚合物包衣材料构成。内层的用量是使得在剂型到达小肠和结肠之间的入口或达到结肠前延缓药物的释放。这样,肠溶聚合物包衣材料的外层包衣层的功能是防止药物在胃部到小肠末端处释放,内包衣层的功能是防止药物在小肠末端处(最外层已溶解时)到小肠和结肠之间的入口或结肠之间释放。
肠溶聚合物包衣材料的外包衣层的优选包衣材料包括pH-敏感的材料,它在胃部和小肠的低pH环境里是完整的,但在pH约6.8-7.2之间的水溶液里开始溶解。包衣厚度根据单位剂型的大小而定,但范围为约20-50微米。作为肠溶聚合物包衣材料的外包衣层的优选材料是聚(甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯)1∶2(EudragitS),和聚(甲基丙烯酸,甲基丙烯酸甲酯)1∶1(EudragitL)和聚(甲基丙烯酸,甲基丙烯酸甲酯)1∶2(EudragitS)以约1∶10到约1∶2,优选约1∶5到约1∶3的比率混合的混合物。特别优选的是EudragitS。
EudragitL是衍生自甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的阴离子共聚物,游离羧基与酯基的比率约为1∶1,Rohm Tech出售的平均分子量约135,000;EudragitS是衍生自甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的阴离子共聚物,游离羧基与酯基的比率约1∶2,Rohm Tech出售的产品的平均分子量约为135,000。
作为内包衣层的优选材料包括pH-敏感材料,它在胃部和小肠的低pH环境里是完整的,但在小肠末端,特别是在结肠基部处的pH下被崩解或溶解。内包衣层聚合物具有低的表现pKa范围,以使穿越回肠-结肠阀的pH下落的冲击最小。内包衣层肠溶聚合物在pH约5-6.3之间的水溶液里开始溶解。特别重要的是,肠溶聚合物在pH典型地低于小肠末端部分的结肠的基部是可溶的。该较低的pH是由于结肠里寄生的细菌的代谢作用产生的短链脂肪酸的存在而引起的。
内层的肠溶聚合物包衣材料选自纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯;纤维素乙酸酯苯三酸酯(trimelliate);羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯;羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯;聚乙烯基乙酸酯邻苯二甲酸酯;聚(甲基丙烯酸,甲基丙烯酸甲酯)1∶1;聚(甲基丙烯酸,丙烯酸乙酯)1∶1,和其相匹配的混合物,优选的是聚(甲基丙烯酸,甲基丙烯酸甲酯)1∶1和聚(甲基丙烯酸,丙烯酸乙酯)1∶1和其相匹配的混合物,更优选的是聚(甲基丙烯酸,丙烯酸乙酯)1∶1。
这些聚合物包衣材料特定例子包括:EudragitL,衍生自甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的阴离子共聚物,游离羧基与酯基的比率约为1∶1,平均分子量约为135,000;
EudragitL 30 D,一种丙烯酸树脂的水分散液,衍生自甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的阴离子共聚物,游离羧基与酯基的比率约为1∶1,平均分子量约为250,000;(以含30%w/w干性漆物质的水分散液提供);
EudragitL 100-55,衍生自甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的阴离子共聚物,游离羧基与酯基的比率约为1∶1,平均分子量约为100,000;
纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯或CAP,Eastman Chemical出售;纤维素乙酸酯苯三酸酯,Eastman Chemical出售的CAT;羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(USP/NF型220824)Shin Etsu Chemical出售的HPMCP 50;聚乙烯基乙酸酯邻苯二甲酸酯,PVAP,Colorcon出售;羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯,HPMCAS,Shin Etsu Chemical出售。
优选的聚合物包衣材料是聚(甲基丙烯酸,丙烯酸乙酯)1∶1(EudragitL100-55),其中用于直径约4-7毫米,优选的包衣厚度分别约为120-350微米和约100-300微米。
另一种优选的聚合物是聚(甲基丙烯酸,甲基丙烯酸甲酯)1∶1(EudragitL),其中用于直径约4-7毫米,优选的包衣厚度分别约为110-300微米和约90-250微米。
剂型上肠溶聚合物包衣的总量必须足以使剂型在胃肠道接近结肠的开口处或在结肠里前包衣不完全溶解,从而在结肠里释放治疗活性剂。这需要圆形、球形或椭圆形的剂型,没有在包衣上产生细疵的表面边缘或尖利曲线。在细疵上的包衣在剂型达到结肠前就会溶解,导致治疗活性剂过早地释放。
文献里已对经过胃肠道的药物剂型进行了特征描述(即,M.Ashford和J.T.Fell,靶向给药杂志(J.Drug Targeting),1994,2:241-258)。药物剂型的胃部排空会有很大的不同,但经小肠的时间相对恒定,平均约为3小时。本发明肠溶聚合物的pH-溶解度行为是这样的,结果当剂型从胃部排空前肠溶聚合物包衣不会发生明显的溶解,从而消除了胃部排空变数作为决定达到结肠释放治疗活性剂所需的包衣用量的因素。因此肠溶聚合物包衣的用量应当为在约3小时的小肠通过时间里基本溶解的用量。
本发明的肠溶聚合物的溶出被剂型的大小、pH、离子强度和周围水介质的速度所影响。后者三个因素会随小肠和结肠的长度而改变。另外,这些因素对溶出速度的影响随每个肠溶聚合物而改变。但是,肠溶聚合物的单个包衣层用量是基本的,其中肠溶聚合物可溶于结肠的基部,这在P&G共同待批申请08/442,921,Kelm和Manring,1995,5,17提交中已得以揭示。本发明的一个重要方面是使用肠溶聚合物的多包衣层,其中肠溶聚合物或多种肠溶聚合物的混合物的最外层不溶于pH低于6.8的介质。由肠溶聚合物构成的内层在pH约5-6.3开始溶解,以便在结肠基部可溶。相对于在结肠基部溶解的使用单层肠溶聚合物包衣层的肠溶聚合物包衣总用量来说,使用本文揭示的多层可以降低肠溶聚合物包衣的总用量。
决定延缓剂型在到达结肠之前释放药物的肠溶聚合物用量的更重要的参数包括用于外包衣层和内包衣层的肠溶聚合物的pH溶解度特性和剂型的大小。下表1显示了肠溶聚合物的大致最小用量和聚合物开始溶解的pH值及其剂型大小。也例举了肠溶聚合物的例子。
表1
直径(mm) | 层 | pH | 最小厚度(微米) | 肠聚合物例子 |
3 | 内 | 5.0 | 150 | HPMCP 50 |
3 | 外 | 7.0 | 40 | EudragitS |
5 | 内 | 5.0 | 130 | HPMCP 50 |
5 | 外 | 7.0 | 30 | EudragitS |
10 | 内 | 5.0 | 100 | HPMCP 50 |
10 | 外 | 7.0 | 20 | EudragitS |
3 | 内 | 5.5 | 140 | EudragitL 100-55 |
3 | 外 | 7.0 | 40 | EudragitS |
5 | 内 | 5.5 | 120 | EudragitL 100-55 |
5 | 外 | 7.0 | 30 | EudragitS |
10 | 内 | 5.5 | 90 | EudragitL 100-55 |
10 | 外 | 7.0 | 20 | EudragitS |
3 | 内 | 6.0 | 130 | EudragitL |
3 | 外 | 7.0 | 40 | EudragitS |
5 | 内 | 6.0 | 110 | EudragitL |
5 | 外 | 7.0 | 30 | EudragitS |
10 | 内 | 6.0 | 80 | EudragitL |
10 | 外 | 7.0 | 20 | EudragitS |
肠溶聚合物包衣材料作为在药学上可接受的溶剂里,如在乙醇、丙酮、异丙醇、乙酸乙酯或其混合物里的溶液;作为用氢氧化铵缓冲的水溶液;或在水的细分散液里用本技术领域公知的任何技术,包括,但不限于穿孔的平锅包衣和流化床包衣的方法可施加到圆形、球形或椭圆形的剂型上。
为了增加包衣材料的弹性,本发明优选的包衣材料也包括增塑剂。合适的增塑剂包括聚乙二醇、丙二醇、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三丁酯、三丁精、甘醇酸丁基邻苯二甲酰基丁基酯(SanticizerB-16,Monsanto出售)、三醋精、蓖麻油和柠檬酸酯;优选的增塑剂是邻苯二甲酸二丁酯或柠檬酸三乙酯。这些增塑剂的存在量是使包衣工艺易于进行并得到物理稳定性增强的均匀包衣膜的量。一般来说,包衣材料包括约占肠溶聚合物的0-50%,优选的是约5-25%,更优选的是约10-20%的增塑剂。
另外,为了易于进行包衣工艺,肠溶包衣材料也可包括惰性固体微粒。优选的惰性固体微粒包括滑石粉和二氧化钛。
对于肠溶聚合物材料,任选的增塑剂的选择、任选的惰性固体微粒的选择及其水平、包衣配制类型(溶剂、铵盐化水溶液或水分散液)和包衣方法基于特定使用的肠溶聚合物和由本技术领域公知的标准而定的剂型类型。
制备方法
肠溶聚合物通常以在有机溶剂里作为溶液施加到剂型上。通常作为赋形剂使用的溶剂是二氯甲烷、乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯及其它们的结合。主要根据聚合物的溶解度、蒸发的容易性和溶液的粘度来选择溶剂。
一些聚合物也以水性系统形式得到。目前,美国出售三种水性的肠溶聚合物包衣。它们是EudragitL30D(甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物,Rohm-Haas GmBH,西德出售);Aquateric(含纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯的产品,FMC公司出售,美国宾夕法尼亚,费城);和Coateric(一种聚乙烯基乙酸酯邻苯二甲酸酯基的产品,由Colorcon,Inc.出售,美国宾夕法尼亚,西点)。不象有机溶液,这些水基系统可在高浓度制备而没有高粘度。这些水系统也没有与有机系统有关的问题,如可燃性、剂型里残留溶剂的毒性等。
用本技术领域公知的方法,如用流化床设备、穿孔平锅、规则药剂平锅、压制包衣等通过连续或短喷雾方法或通过淋湿来进行包衣。
本文使用的所有百分数,除非另外指明,都是组合物的重量百分数。
下列非限制性的实施例提供了本发明组合物典型的制剂和剂型。
实施例1
按如下所述制备下列配方的剂型:
基片 | 非pH依赖的光滑包衣 | ||
组分 | 重量(毫克) | 组分 | 重量(毫克) |
地塞米松 | 3 | 蔗糖 | 10 |
乳糖 | 34 | 滑石粉 | 6 |
玉米淀粉 | 8 | 阿拉伯胶 | 1 |
预明胶化的淀粉 | 12 | ||
HPC-L1 | 1.7 | ||
硬脂酸镁 | 0.3 |
内肠溶包衣 | 外肠溶包衣 | ||
组分 | 重量(毫克) | 组分 | 重量(毫克) |
EudragitL100-552 | 18 | EudragitS1003 | 5 |
邻苯二甲酸二丁酯 | 4 | 邻苯二甲酸二丁酯 | 1 |
滑石粉,USP | 8 | 红色氧化铁 | 1 |
滑石粉,USP | 2 |
1羟丙基纤维素,低取代的,Dow Chemical.
2聚(甲基丙烯酸,丙烯酸乙酯)1∶1,EudragitL100-55,Rohm Tech.
3聚(甲基丙烯酸,甲基丙烯酸甲酯)1∶2,EudragitS100,Rohm Tech。
基片
将地塞米松、乳糖、玉米淀粉、预-明胶化的淀粉和HPC-L混合,并通过流化床制粒机湿颗粒化,然后,使颗粒与硬脂酸镁在V-混合机里混合,并压制成5毫米直径的双凸状片。
非-pH依赖的光滑包衣
将阿拉伯胶溶于温热纯水里,使蔗糖溶于该溶液。然后将滑石粉悬浮在该阿拉伯胶/蔗糖溶液里以得到74重量%糖浆,在出口空气/床温度约45℃下,在穿孔的平锅涂覆机或常规的平锅涂覆机将该糖浆涂覆到基片上。
内肠溶包衣
将EudragitL100-55和邻苯二甲酸二丁酯以8.0%和1.6%(总的重量百分数)水平溶于异丙醇、丙酮和水(37∶9∶1)的溶液中。然后将滑石粉以3.3重量%的水平悬浮在溶液里。所得的混合物在出口空气/床温度约30℃的穿孔平锅包衣机里在上述光滑的包衣基片上包衣。
外肠溶包衣
将EudragitS100和邻苯二甲酸二丁酯以8.0%和1.6%(总的重量百分数)水平溶于异丙醇、丙酮和水(37∶9∶1)的溶液中。然后将红色氧化铁和滑石粉分别以1.2重量%和2.1重量%的水平悬浮在溶液里。所得的混合物在出口空气/床温度约30℃的穿孔平锅包衣机里在上述光滑的包衣基片上包衣。
实施例2
按如下所述制备下列配方的剂型:
基片 | 非pH依赖的光滑包衣 | ||
组分 | 重量(毫克) | 组分 | 重量(毫克) |
普萘洛尔碱 | 15 | 蔗糖 | 10 |
乳糖 | 34 | 滑石粉 | 6 |
玉米淀粉 | 8 | 阿拉伯胶 | 1 |
预明胶化的淀粉 | 12 | ||
HPC-L1 | 1.7 | ||
硬脂酸镁 | 0.3 |
内肠溶包衣 | 外肠溶包衣 | ||
组分 | 重量(毫克) | 组分 | 重量(毫克) |
EudragitL100-552 | 18 | EudragitS1003 | 5 |
邻苯二甲酸二丁酯 | 4 | 邻苯二甲酸二丁酯 | 1 |
滑石粉,USP | 8 | 红色氧化铁 | 1 |
滑石粉,USP | 2 |
1羟丙基纤维素,低取代的,Dow Chemical.
2聚(甲基丙烯酸,丙烯酸乙酯)1∶1,EudragitL100-55,Rohm Tech.
3聚(甲基丙烯酸,甲基丙烯酸甲酯)1∶2,EudragitS100,Rohm Tech。
基片
将普萘洛尔碱、乳糖、玉米淀粉、预-明胶化的淀粉和HPC-L混合,并通过流化床制粒机湿颗粒化,然后,使颗粒与硬脂酸镁在V-混合机里混合,并压制成5毫米直径的双凸状片。
非-pH依赖的光滑包衣
将阿拉伯胶溶于温热纯水里,使蔗糖溶于该溶液。然后将滑石粉悬浮在该阿拉伯胶/蔗糖溶液里以得到74重量%糖浆,在出口空气/床温度约45℃下,在穿孔的平锅涂覆机或常规的平锅涂覆机将该糖浆涂覆到基片上。
内肠溶包衣
将EudragitL100-55和邻苯二甲酸二丁酯分别以8.0%和1.6%(总的重量百分数)水平溶于异丙醇、丙酮和水(37∶9∶1)的溶液中。然后将滑石粉以3.3重量%的水平悬浮在溶液里。所得的混合物在出口空气/床温度约30℃的穿孔平锅包衣机里在上述光滑的包衣基片上包衣。
外肠溶包衣
将EudragitS100和邻苯二甲酸二丁酯分别以8.0%和1.6%(总的重量百分数)水平溶于异丙醇、丙酮和水(37∶9∶1)的溶液中。然后将红色氧化铁和滑石粉以1.2重量%和2.1重量%的水平分别悬浮在溶液里。所得的混合物在出口空气/床温度约30℃的穿孔平锅包衣机里在上述光滑的包衣基片上包衣。
实施例3
按如下所述制备下列配方的剂型:
基片 | 非pH依赖的光滑包衣 | ||
组分 | 重量(毫克) | 组分 | 重量(毫克) |
Mesalamine(5-氨基-2-羟基苯甲酸) | 200 | 蔗糖 | 10 |
乳糖 | 34 | 滑石粉 | 6 |
玉米淀粉 | 100 | 阿拉伯胶 | 1 |
预明胶化的淀粉 | 20 | ||
HPC-L1 | 20 | ||
硬脂酸镁 | 0.3 |
内肠溶包衣 | 外肠溶包衣 | ||
组分 | 重量(毫克) | 组分 | 重量(毫克) |
EudragitL2 | 8 | EudragitS1003 | 3 |
邻苯二甲酸二丁酯 | 1.6 | 邻苯二甲酸二丁酯 | 0.6 |
滑石粉,USP | 3 | 红色氧化铁 | 0.5 |
滑石粉,USP | 1 |
1羟丙基纤维素,低取代的,Dow Chemical.
2聚(甲基丙烯酸,甲基丙烯酸甲酯)1∶1,EudragitL,Rohm Tech.
3聚(甲基丙烯酸,甲基丙烯酸甲酯)1∶2,EudragitS100,Rohm Tech。
基片
将Mesalamine、乳糖、玉米淀粉、预-明胶化的淀粉和HPC-L混合,并通过流化床制粒机湿颗粒化。然后,使颗粒与硬脂酸镁在V-混合机里混合,并压制成5毫米直径的双凸状片。
非-pH依赖的光滑包衣
将阿拉伯胶溶于温热纯水里,使蔗糖溶于该溶液。然后将滑石粉悬浮在该阿拉伯胶/蔗糖溶液里以得到74重量%糖浆,在出口空气/床温度约45℃下,在穿孔的平锅涂覆机或常规的平锅涂覆机将该糖浆涂覆到基片上。
内肠溶包衣
将EudragitL和邻苯二甲酸二丁酯分别以8.0%和1.6%(总的重量百分数)水平溶于异丙醇、丙酮和水(37∶9∶1)的溶液中。然后将滑石粉以3.3重量%的水平悬浮在溶液里。所得的混合物在出口空气/床温度约30℃的穿孔平锅包衣机里在上述光滑的包衣基片上包衣。
外肠溶包衣
将EudragitS100和邻苯二甲酸二丁酯分别以8.0%和1.6%(总的重量百分数)水平溶于异丙醇、丙酮和水(37∶9∶1)的溶液中。然后将红色氧化铁和滑石粉分别以1.2重量%和2.1重量%的水平悬浮在溶液里。所得的混合物在出口空气/床温度约30℃的穿孔平锅包衣机里在上述光滑的包衣基片上包衣。
虽然本发明揭示了特定的技术方案,但很明显的是本技术领域人员对本发明可作出各种改变和修饰而不背离本发明的精神和范围。所附的权利要求书覆盖了所有的在本发明范围里的这类变化。
Claims (16)
1.一种供人体或有胃肠道的低等动物口服的在单位剂型里的药物组合物,所述的胃肠道包括小肠和结肠,由回肠贯穿,从小肠有一入口到结肠,所述的组合物包括:
a.掺入压制的、双凸面、最大直径4-10毫米片剂的安全有效量的治疗活性剂;
b.施加到片剂上提供没有边缘或尖利曲线的光滑的片剂表面的非pH依赖的光滑的包衣;和
c.包括至少一个内包衣层和仅一个外部包衣层的肠溶聚合物包衣材料;
其中治疗活性剂在接近于结肠的入口处的某一点或在结肠里释放;每层内部包衣层是在pH为5-6.3之间的水性介质里开始溶解的肠溶聚合物;外包衣层是在pH为6.8-7.2之间开始溶解的肠溶聚合物。
2.根据权利要求1所述的组合物,其中光滑包衣的量占核芯片剂重量的10-50%。
3.根据权利要求2所述的组合物,其中光滑包衣的量占核芯片剂重量的20-40%。
4.根据权利要求2所述的组合物,其中非pH依赖的光滑包衣选自蔗糖、阿拉伯胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、低粘度羟丙基纤维素、低粘度羟丙基甲基纤维素、明胶、藻酸钠、糊精、车前子外壳粉末及其混合物。
5.根据权利要求4所述的组合物,其中非-pH依赖的光滑包衣选自蔗糖、阿拉伯胶、低粘度羟丙基纤维素、低粘度羟丙基甲基纤维素、明胶、藻酸钠、糊精、车前子外壳粉末及其混合物。
6.根据权利要求4所述的组合物,其中非pH依赖的光滑包衣另外包括选自滑石粉、乳糖、沉淀的碳酸钙、二氧化钛、二氧化硅、微晶纤维素及其混合物的加工剂。
7.根据权利要求4所述的组合物,其中肠溶聚合物包衣材料包括一层内包衣层。
8.根据权利要求7所述的组合物,其中内包衣层选自纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯;纤维素乙酸酯苯三酸酯;羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯;羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯;聚乙烯基乙酸酯邻苯二甲酸酯;聚(甲基丙烯酸,甲基丙烯酸甲酯)1∶1;聚(甲基丙烯酸,丙烯酸乙酯)1∶1,和其混合物。
9.根据权利要求8所述的组合物,其中内包衣层选自聚(甲基丙烯酸,甲基丙烯酸甲酯)1∶1和聚(甲基丙烯酸,丙烯酸乙酯)1∶1和其混合物。
10.根据权利要求9所述的组合物,其中内包衣层是聚(甲基丙烯酸,丙烯酸乙酯)1∶1,当直径为4毫米时,其包衣厚度为120-350微米。
11.根据权利要求9所述的组合物,其中内包衣层是聚(甲基丙烯酸,丙烯酸乙酯)1∶1,当直径为7毫米时,其包衣厚度为100-300微米。
12.根据权利要求9所述的组合物,其中内包衣层是聚(甲基丙烯酸,甲基丙烯酸甲酯)1∶1,当直径为4毫米时,其包衣厚度为110-300微米。
13.根据权利要求9所述的组合物,其中内包衣层是聚(甲基丙烯酸,甲基丙烯酸甲酯)1∶1,当直径为7毫米时,其包衣厚度为90-250微米。
14.根据权利要求7所述的组合物,其中外包衣层选自聚(甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯)1∶2,和聚(甲基丙烯酸,甲基丙烯酸甲酯)1∶1与聚(甲基丙烯酸,甲基丙烯酸甲酯)1∶2以1∶10到1∶2的比率混合的混合物。
15.根据权利要求14所述的组合物,其中外包衣层是聚(甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯)1∶2。
16.根据权利要求1所述的组合物,其中治疗活性剂选自苦硫酸盐、番泻叶苷、抗腹泻剂、非甾族抗炎药、糖皮质激素类、抗微生物剂、免疫抑制剂、化疗剂、肽、蛋白质、β-阻滞剂、钙通道阻滞剂、ACE抑制剂、H2-阻滞剂、抗哮喘药物和抗组胺药。
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