CN1239426A - 供结肠释放的药物剂型 - Google Patents

Abstract

本发明涉及供有胃肠道的人或低等动物以单位剂型口服的药物组合物，所述的胃肠道包括小肠和结肠，中间有管腔，从小肠有一入口到结肠，所述的组合物包括：a.掺入或包在剂型表面的安全有效量的治疗活性剂，所述剂型选自球形基质、椭圆性基质、硬胶囊或压制片剂，其最大直径约为3－10毫米；和b.肠溶聚合物包衣材料；其中剂型表面光滑，无边缘或锐利的曲线；椭圆性基质和硬胶囊的长、短径之比不大于约1.5；治疗活性剂在接近结肠的入口处的某一点或在结肠里释放；肠溶聚合物在pH为约5－6.3之间的水性介质里开始溶解；肠溶聚合物包衣材料的厚度至少约为250微米。

Description

供结肠释放的药物剂型

                     发明领域

本发明涉及在接近结肠入口处的某一点或结肠里释放治疗剂的新颖的单位球形剂型。

                      发明背景

在一些情况下需要来自口服给药剂型的治疗活性剂在结肠里释放，所述的情况包括：(1)局部治疗结肠疾病，如便秘、腹泻、肠易激综合症(IBS)、节段性回肠炎、溃疡性大肠炎、癌和不需要全身吸收治疗剂的感染；(2)全身吸收的诸如肽和蛋白质的治疗剂，它们在胃和小肠里会降解；和(3)全身吸收治疗剂，在口服后过很长时间才需要出现所述治疗剂的峰浓度和药理活性(即，入睡前口服，到起床前的早晨出现血药浓度峰值)。结肠释放来自口服给药剂型的治疗活性剂需要：为了局部活性或全身吸收，可防止在胃和小肠释放所述药物，但允许在结肠里释放。这依次要求设计的制剂具有，相对于其它胃肠道部分来说，指示药剂到达结肠的胃肠道的特征的优点(M.Ashford和J.T.Fell，靶向给药杂志(J.DrugTargeting)，1994，2:241-258)。可变的特征包括胃肠道一些解剖部位腔内含物的pH、离子强度、表观速度和细菌含量以及药剂在其中的存留时间(M.Ashford和J.T.Fell，靶向给药杂志，1994，2:241-258；S.S.Davis，控释杂志(J.Contr.Rel.，)1985，2:27-38)。

药物单位剂型在胃部的存留时间尤其是可改变的(M.Ashford和J.T.Fell，靶向给药杂志(J.Drug Targeting)，1994，2:241-258)。但是，单位剂型经过小肠的时间是相对恒定的，平均约3小时(M.Ashford和J.T.Fell，靶向给药杂志(J.DrugTargeting)，1994，2:241-258)。结肠里的逗留时间通常比胃肠道其它部分的长，但在各段里的时间可很大程度地改变(M.Ashford和J.T.Fell，靶向给药杂志(J.Drug Targeting)，1994，2:241-258)。

胃肠道腔内含物的pH特性也已被表征并发现是相对恒定的(D.F.Evans，G.Pye，R.Bramley，A.G.Clark和T.J.Dyson，Gut，1988，29:1035-1041)。胃部的pH可临时被膳食状态所改变，但通常低于约pH2。小肠的pH从十二指肠的球部的约5-5.5逐渐增加到小肠末梢部分(回肠)处的约7.2。在回盲肠连接处pH值明显下落到约6.3，在结肠的左边或降结肠部分逐渐增加到约7。

结肠相对于胃肠道其它部分的区别特征是有外生的细菌存在。它们能酶催化，而宿主动物不能进行的反应。

通常已认识到，设计供结肠释放的药剂可用下列之一的特征表明制剂相对于胃肠道其它部分而言已到达结肠：(1)腔内含物直到回盲肠的pH升高总轮廓；(2)单位剂型在小肠里相对恒定的存留时间(补偿变化很大的胃部存留时间)；和(3)结肠中存在外生的细菌(M.Ashford和J.T.Fell，靶向给药杂志(J.Drug Targeting)，1994，2:241-258)。

采用胃肠道腔内含物的pH总的升高的特性作为指示到达结肠的设计特征的剂型典型地用肠溶聚合物的膜包衣。这些肠溶聚合物是在水中、和在低pH不溶的、但在pH约5时开始溶解的多阴离子聚合物。市售的肠溶聚合物在pH约5-7时开始溶解。

利用这种类型基本原理来设计在结肠释放制剂的例子包括：USP5，171，580，1992年12月15日授予意大利的Boehringer Ingelheim，提出在大肠，特别是在结肠里释放的制剂，包括含活性物质的用三层有不同溶解度的保护层包衣的核芯。内层是Eudragit^S，厚度约为40-120微米，中间包衣层是可溶胀的聚合物，包衣厚度为约40-120微米，外层是纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙烯基乙酸酯邻苯二甲酸酯、羟乙基纤维素邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸酯四氢邻苯二甲酸酯或Eudragit^L。

USP4，910，021，1990，3，20授予Scherer Corp.，提出了一种靶向给药系统，其中组合物包括含活性组分如胰岛素及吸收促进剂的硬胶囊或软胶囊。胶囊用在pH高于7时能充分溶解的成膜组合物包衣，结果能使所述的胶囊被溶蚀或溶出。成膜组合物优选的是Eudragit^L、Eudragit^RS和Eudragit^S的混合物，其用量比率是能在pH7以上提供溶解性的特定比率。该文献未揭示现有技术已知水平之上的包衣水平。

USP4，432，966，1984，2，21授予Roussel-UCLAF，提出了具有活性剂的压制片，被第一包衣层和第二包衣层所涂覆，第一包衣层包含微晶纤维素和纤维素的低级烷基醚混合物的膜形成有机聚合物，如乙基纤维素，第二包衣层选自纤维素乙酰基邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、苯并苯基水杨酸酯、纤维素乙酰基琥珀酸酯、苯乙烯和马来酸的共聚物、配制的明胶、水杨酸苯酯、角蛋白、硬脂酸、肉豆蔻酸、谷蛋白、丙烯酸和甲基丙烯酸树脂以及马来酸和邻苯二甲酸衍生物的共聚物。

用pH作为制剂到达结肠的指示剂存在着一些困难。虽然腔内含物的pH从胃部经小肠在逐渐增高，但近端结肠的腔内含物的pH低于小肠末梢(回肠)处。这是由于结肠里外生细菌的作用产生了短链脂肪酸的存在。因此，给定的pH值不能将结肠与小肠的不同部分区分开。设计使治疗剂在近端结肠的pH释放的制剂在小肠接近回肠处(其pH类似于近端结肠)也会释放治疗剂。因此，人们对使用肠溶包衣达到结肠释放的有效性提出了疑问M.Ashford，J.T.Fell，靶向给药杂志，1994，2:241-258；M.Ashford，J.T.Fell，D.Attwood，和P.J.woodhead，国际药学杂志，1993，91:241-245；M.Ashford，J.T.Fell，D.Attwood，H.L.Sharma和P.J.woodhead，国际药学杂志，1993，95:193-199)。

虽然仅腔内含物的pH不能使结肠与小肠的其它不同部分区分开来，但pH值确实能将胃部与小肠和结肠区分开。现有技术里广泛地使用肠溶聚合物包衣将胃部与小肠区分开，并防止制剂从胃部排空前释放治疗剂。该应用导致为证实这些聚合物的安全性而进行的长期研究，大量文献揭示了将这些聚合物作为包衣物施加到制剂上的合适方法和许多肠溶聚合物的商业出处。

现已认识到，使治疗剂延迟释放的剂型(其延迟时间相应于胃和小肠的停留时间)将提供结肠释放(S.S.Davis，J.Contr.Rel.，1985，2:27-38)。这主要基于在小肠里的恒定的合理的逗留时间，假定另外使用肠溶聚合物包衣可通过使制剂到达小肠前防止基于延迟机制的时间活化来补偿可变的胃部逗留时间。提出的时间延迟机制包括基于与pH无关的包衣的缓慢溶出(A.Gazzaniga，P.Lamartino，G.Maffione和M.E.Sangalli，Proceed.6th Int.Conf.on Pharm.Techn.(巴黎)305-313，1992)，受控的与pH无关的，水经包衣的渗透，以便通过渗透压来活化剂型的崩解(F.Theeuwes，P.L.Wong，T.L.Burkoth和D.A.Fox，在结肠药物吸收和代谢，P.R.Bieck编辑，Marcel Dekker，Inc.，纽约，Basel，香港，137-158(1993))或通过物理溶胀(R.Ishino，H.Yoshino，Y.Kirakawa和K.Noda，Chem.Pharm，Bull.，1992，40:3036-3041)及与pH无关的水合来溶胀和喷出塞子(I.R.Wilding，S.S.Davis，M.Bakhshaee，H.N.E.Stevens，R.A.Sparrow和J.Brennan，Pharm.Res.，1992，9:654-657)。这样的手段在制剂大小，释放时间的再现性，复杂性和费用方面不能完全令人满意。

虽然肠溶聚合物有很长的商业使用史和它们能内在地补偿可变的胃部逗留时间，但用它们产生以时间为基础的治疗剂延迟释放(基于肠溶聚合物包衣的溶解)却未得到提倡。这大概是由于肠溶聚合物溶出的易变性是随小肠和结肠腔内含物pH和速度改变的函数。但是，用肠溶聚合物以达到基于肠结肠释放的制剂聚合物包衣溶出时间的结肠释放的剂型，就这些聚合物已证明的的安全性和工业实用性方法而言有各种优点。

本发明的一个目的是通过使用肠溶聚合物作为治疗剂延迟释放的手段。

                      发明概述

本发明涉及供有胃肠道的人或低等动物以单位剂型口服的药物组合物，所述的胃肠道包括小肠和结肠，中间有管腔，从小肠有一入口到结肠，所述的组合物包括：

a.掺入或包在剂型表面的安全有效量的治疗活性剂，所述剂型选自球形基质、椭圆性基质、硬胶囊或压制片剂，其最大直径约为3毫米至10毫米；和

b.肠溶聚合物包衣材料；

其中剂型表面光滑，无边缘或锐利的曲线；椭圆性基质和硬胶囊的长、短径之比不大于约1.5；治疗剂在接近结肠的入口处的某一点或在结肠里释放；肠溶聚合物在pH为约5-6.3之间的水性介质里开始溶解；肠溶聚合物包衣材料的厚度至少约为250微米。

                      发明详述

使用肠溶聚合物来延缓治疗剂从药物单位剂型释放，直至所述剂型到达结肠，这至今尚未完全成功。不成功的理由包括：

a.相对于小肠末端(回肠)，近端结肠腔内物的pH降低，这妨碍了如前所述的使用pH作为结肠释放的识别因子；

b.难以设计一种单位剂型上的肠溶聚合物包衣，当该剂型存留在小肠里时，由于小肠和结肠腔内物的pH和速度的变化包衣会完全溶解；和

c.在常规单位制剂中，形成边缘和锐利曲线的肠溶聚合物包衣的薄弱部位使肠溶聚合物包衣过早破裂并释放治疗剂。

本发明的肠溶聚合物包衣的剂型被设计成治疗剂的延缓释放时间大致相应于在小肠里的停留时间，而不是用给定的pH值作为到达结肠的认别因子。这消除了近端结肠相对于回肠pH下降所引起的问题。

本发明者业已发现，可通过1.选定的肠溶聚合物的溶解行为作为剂型大小和水性介质的pH和速度的函数的知识，2.通过估计小肠和结肠连续解剖片段的腔内物的pH和表观速度来决定使治疗剂延缓释放大致相当于在小肠中的停留时间所需要的肠溶聚合物的用量和类型。由于需要在结肠里最终溶出肠溶包衣，必须选择构成单位剂型包衣的肠溶聚合物并施加到剂型上，结果在近端结肠或在最大pH约6.3时，包衣可以溶解。如下所述，为达到延缓释放治疗剂所需要的肠溶聚合物的用量大大超过现有技术所揭示的量。

本发明的剂型合乎理想的是肠溶聚合物包衣在释放治疗剂前基本上完全溶解，以便确保给定量的肠溶聚合物包衣的预定溶出时间相应于治疗剂的延缓释放时间。这要求剂型上的肠溶聚合物膜包衣相当一致或均匀。肠溶聚合物包衣中的薄弱部位会发生于常规制剂的边缘和锐利曲线处，导致肠溶聚合物包衣过早破裂和治疗剂的释放。因此，本发明的剂型是球形的或椭圆形的，大小几乎均匀，具有光滑的表面，基本上没有边缘或锐利曲线，以使每个单位剂型具有均匀厚度的肠溶聚合物包衣。

本发明涉及供有胃肠道的人或低等动物以单位剂型口服的药物组合物，所述的胃肠道包括小肠和结肠，中间有管腔，从小肠有一入口到结肠，所述的组合物包括：

a．掺入或包在剂型表面的安全有效量的治疗剂，所述剂型选自球形基质、椭圆性基质、硬胶囊或压制片剂，其最大直径约为3毫米至10毫米；和

b.肠溶聚合物包衣材料；

其中剂型表面光滑，无边缘或锐利的曲线；椭圆性基质和硬胶囊的长、短径之比不大于约1.5；治疗剂在接近结肠的入口处的某一点或在结肠里释放；肠溶聚合物包衣材料在pH为约5-6.3之间的水性介质里开始溶解；肠溶聚合物包衣材料的厚度至少约为250微米。

对于直径(椭圆性基质或硬胶囊则为长径)约为3毫米的球形基质、椭圆性基质、硬胶囊或压制片剂来说，最小包衣厚度以约60mg/cm²为佳。对于直径(椭圆性基质或硬胶囊则为长径)约为10毫米的球形基质椭圆性基质、硬胶囊或压制片剂来说，最小包衣厚度以约30mg/cm²为佳。

本发明的剂型不同于在延长的时段里慢慢释放活性药物并具有延长的常规释放所能达到的持续治疗作用的控(缓)释的组合物。本发明的剂型在剂型到达结肠前防止活性治疗剂的释放。治疗剂随后的释放速度根据特定治疗剂的药物动力学要求而定，可从迅速到缓慢。

                        治疗活性剂

本发明的方法和组合物包括安全有效量的治疗活性剂。本文使用的“安全有效量”表示在合理的医学判断范围内，治疗活性剂的用量高到足以对被治疗的疾病提供明显的积极改进，但低到能避免严重的副作用(具有合理的益处/危险比)。安全有效量的治疗活性剂视被治疗的特定疾病、被治疗病人的年龄和身体状况、疾病的严重程度、治疗的持续时间、共同疗法的性质、被选定的治疗剂等因素而定。

适合掺入本发明组合物的治疗剂是那些结肠内释放或延缓释放时治疗有益的治疗剂。这些治疗剂包括用于局部治疗结肠疾病，如便秘、腹泻、肠易激综合症(IBS)、节段性回肠炎、溃疡性大肠炎、癌和不需要全身吸收治疗剂的感染的治疗剂。这些治疗剂包括诸如吡苯氧磺盐(picosulfate)和番泻叶苷的泻药，诸如氯洛哌丁胺的抗腹泻剂，诸如5-氨基水杨酸的非甾族抗炎药，诸如地塞米松的糖皮质激素类和抗微生物剂，特别是诸如甲氨喋呤的抗厌氧微生物有效的药物，诸如环孢素A的免疫抑制剂以及治疗癌症的化疗剂。

某些的治疗剂，特别是肽和蛋白质在胃部和小肠里会发生腔内降解。结肠是吸收这类化合物的优选场所，因为结肠腔内的酶活性较低(M.Mackay和E.Tomlinson，结肠药物吸收和代谢(Colonic Drug Absorption and Metabolism)，P.R.Bieck编辑，Marcel Dekker，Inc.，美国纽约，Basel，香港，137-158(1993))。当在结肠里释放时具有改善的全身性生物利用度优点的肽和蛋白质包括降钙素、胰岛素和人体生长激素。在特定的情况下，肽或蛋白质可与一种系统配制来增加该大分子的吸收(Colonic Drug Absorption and Metabolism)，P.R.Bieck编辑，MarcelDekker，Inc.，美国纽约，Basel，香港，137-158(1993))。

对于口服药物的全身峰浓度和药理活性需要显著地延缓出现(即在睡觉前口服，在起床前的早晨出现血药浓度的峰值)的全身吸收治疗剂也需要结肠的释放。这对于诸如哮喘、关节炎、发炎、冠状动脉梗塞和心绞痛的昼间节律的疾病特别有利(B.Lemmer，Pulsatile Drug Delivery，R.Gurny，H.E.Junginger和N.A.Pepas编辑，Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH，Stuttgart，11-24(1993))。在临床研究中已经报道的每天改变其效果的药物包括心血管药物如β-阻滞剂(醋丁洛尔、普萘洛尔)、钙通道阻滞剂(维拉帕米)和ACE抑制剂(依那普利)，抗癌药如顺铂和阿霉素，抗哮喘药如茶碱，精神治疗药如地西泮，H₁-抗组胺药如特非那定，非甾体抗炎药如氟比洛芬、萘普生和匹罗昔康以及H₂-阻滞剂如西米替丁和雷尼替丁。

治疗活性剂可用本技术领域人员公知的符合药物理化性质及其药效学性质的方法掺入本文所述几种基质之一的表面或中间。现认识到，治疗活性剂在结肠里的释放速率取决于治疗活性剂的掺入方法和任何赋形剂的用量及性质。释放速率应当是使药剂的治疗活性达到最大。

本文使用的“赋形剂”表示与治疗活性剂混合或共掺入基质表面或中间的任何组份。赋形剂可使治疗活性剂易掺入基质上或基质中，改进治疗活性剂从基质里的释放，稳定治疗活性剂或增加治疗活性剂的吸收。赋形剂在用于制剂中的水平下应是安全的，且与治疗活性剂是相容的。药物赋形剂在“Remington’sPharmaceutical Sciences”，第17版(1985)，1603-1644页中得以揭示，在此并入供参考。治疗活性剂和赋形剂的配方可根据本技术领域人员公知的为了达到所需的释放速率、稳定性、吸收和便于制备剂型的标准来选择。

                           剂型

安全有效量的治疗活性剂被掺入或包在选自球形基质、椭圆性基质、硬胶囊或压制片剂的剂型表面，这些剂型的最大直径约3-10毫米；其中剂型具有无边缘或锐利曲线的光滑表面；椭圆基质和硬胶囊的长短径之比不大于约1.5。

本发明的剂型较佳地选自明胶软胶囊、可以熔融或模压的任何药学上可接受的赋形剂制成的模压球或椭圆球、在药学上可接受的任何惰性赋形剂制成的晶核上进行包衣或涂层而制成的球、具有平整封口无边缘的硬胶囊、及压制片剂，其中剂型具有无边缘或锐利曲线的光滑表面，椭圆性基质和硬胶囊的长、短径之比不大于1.5。

本文使用的“椭圆性基质”表示一种椭球状的固体构型，其中所有的表面几乎为椭圆或圆周的平面固体，由等式x²/a²＋y²/b²＋z²/c²表示，其中b＝c，a/b≤1.5，“a”约在3和10毫米之间。

本文使用的“没有边缘或锐利曲线的光滑表面”表示在剂型上不存在边缘，这些边缘足以在肠溶包衣上形成相对于平均包衣厚度的薄弱部位。特别优选的剂型是直径约为3-8毫米的球形；更优选的是约4-7毫米。优选的是所有剂型在用聚合物包衣材料包衣前都具有均匀的大小。以基本上所有球形的直径在平均直径的5％内为佳，优选的是在约2％内。光滑表面和均匀大小使包衣厚度均匀，因此能均匀地溶出聚合物包衣材料。

剂型优选地由经包衣和/或涂层处理制成的无活性的球形基质(如糖球NF)组成。这些基质在包衣前经筛选和/或称重(即用重量检验器分离)分检大小，得到所需要的均匀直径。较佳的是基本上所有球形的直径均在平均直径的约5％内，更佳为在约2％内。然后将其用治疗活性剂包衣。治疗活性剂以水溶性惰性聚合物固定在糖球上为宜，较佳为低粘度羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素。粘合聚合物与治疗活性剂的比例约为1∶10至10∶1；较佳为约1∶5至5∶1；更佳为约1∶4至1∶1。

包在糖球上的治疗活性剂可任意地用惰性水溶性聚合物包外衣至厚度约为10-50微米，较佳为约20-40微米。该外衣此处称作屏障包衣。屏障包衣较佳地由低粘度羟丙基甲基纤维素组成。当基质是糖球时，且肠溶聚合物包衣材料是乙酸邻苯二甲酸纤维素时，剂型较佳地在治疗活性剂和乙酸邻苯二甲酸纤维素之间还包含一层屏障包衣。活性剂包衣和屏障包衣可采用本领域技术人员已知的任何各种方法施加于市售惰性球形基质上，这些方法包括但不限于穿孔平锅包衣和流化床包衣。

剂型还可包含惰性模压球形或椭圆性基质。本文所用的“模压”指将熔融或半固体的药学上可接受的惰性材料注入模孔使其固化的方法。因此，模孔的直径决定了基质的直径。合适的材料包括(但不限于)可食用的药学上可接受的蜡，如蜂蜡、石蜡、巴西棕榈蜡、熔点约50℃以上的甘油三酯，如三硬脂精，及熔点约50℃以上的高分子量聚乙二醇。治疗活性剂可在模压过程中掺入基质或在模压后的基质上包衣，并如上所述任选地用水溶性惰性聚合物包外衣。

进一步优选的单位剂型是球形或椭圆性的弹性明胶软胶囊。该弹性明胶软胶囊充填溶于或悬浮于与明胶软胶囊相容的合适赋形剂中的治疗活性剂。

更进一步优选的单位剂型是长、短径之比不大于1.5的平整密封的无边缘硬胶囊(即淀粉或明胶硬胶囊)。一个例子是购自Capsulgel(Greenwood，SC)的商品名为Capill的无表面边缘淀粉胶囊，该胶囊长轴的长度小于约10毫米，不大于胶囊短轴直径的约1.5倍。该淀粉胶囊可如上所述充填固体的治疗活性剂或溶于或悬浮于与胶囊壁相容的合适赋形剂中的治疗活性剂。

另外优选的单位剂型是最大直径约为3-10毫米的无边缘和锐利曲线的球形或椭圆形压制片剂。片剂包含固体形式的治疗活性剂，用常规设备和方法压制而成。

                   肠溶聚合物包衣材料

在本发明组合物里，聚合物包衣材料在剂型接近结肠和小肠连接处或到达结肠前，能防止剂型在经过胃肠道上部，包括口腔、食道、胃部和小肠时释放治疗活性剂。这可排除治疗活性剂在胃肠道上部进行全身吸收和/或释放的治疗活性剂在胃肠道上部被稀释。因此，聚合物包衣材料和具有光滑表面的球形或椭圆形的基质的配合提供了以浓缩形式将治疗活性剂释放到结肠的方法。

本文使用的“肠溶聚合物包衣材料”指在口服前完全围绕并包裹单位剂型中的治疗活性剂的材料。本发明的聚合物包衣材料不含任何本发明的活性化合物，即治疗活性剂。另外，本发明不包括活性化合物的肠溶包衣微晶球体或颗粒或活性化合物的肠溶包衣颗粒。优选的是，肠溶聚合物包衣材料的基本量或全部量在治疗活性剂从剂型里释放出来前都被溶解，结果治疗活性剂被延缓地溶出。

选择聚合物包衣材料，以使剂型大约到达小肠和结肠之间的入口处或此后在结肠里时释放治疗活性剂剂。优选的包衣材料包括pH-敏感的材料，它在胃部和小肠的低pH环境里是完整的，但是在患者的小肠后端或结肠开始部分或结肠中常见的pH下崩解或溶解。这些聚合物具有低的表观pKa范围，以使小肠pH变化的影响和回盲瓣pH的下降为最少。肠溶聚合物包衣材料在pH约为5-6.3的水溶液中开始溶解。

本发明的肠溶聚合物是在pH低于约5-6.3的水和水溶液中不溶解的聚阴离子聚合物。肠溶聚合物的溶解度作为pH的函数应当是在胃的相对酸性环境中不溶解而在通过大部分小肠和结肠时溶解。特别重要的是，肠溶聚合物在腔内pH典型地低于小肠远端部分的结肠近端部分是可溶的，这种pH的降低是由于结肠内寄生的细菌的代谢作用产生的短链脂肪酸的存在所引起的。

肠溶聚合物包衣材料选自乙酸邻苯二甲酸纤维素；乙酸苯三酸纤维素(trimelliate)；邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素；乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素；聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯；聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1∶1；聚(甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯)1∶1，及其相容的混合物，优选的是乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1∶1及其相容的混合物，更优选的是乙酸邻苯二甲酸纤维素。包衣厚度至少约为每单位剂型250μ，更佳为至少350μ。250μ包衣厚度相当于约30mg/cm²(对于直径约10毫米的剂型而言)至约60mg/cm²(对于直径约3毫米的剂型而言)。

合适的聚合物包衣材料的具体例子包括：Eudragit^L，衍生自甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的阴离子共聚物，游离羧基与酯基的比率约为1∶1，平均分子量约为135,000；

Eudragit^L 30 D，一种丙烯酸树脂的水分散液，衍生自甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的阴离子共聚物，游离羧基与酯基的比率约为1∶1，平均分子量约为250,000；(以含30％w/w干性漆物质的水分散液提供)；

Eudragit^L 100-55，衍生自甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的阴离子共聚物，游离羧基与酯基的比率约为1∶1，平均分子量约为100,000；

乙酸邻苯二甲酸纤维素或CAP^，Eastman Chemical出售；乙酸苯三酸纤维素，Eastman Chemical出售的CAT^；Shin Etsu Chemical出售的邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(USP/NF型220824)HPMCP 50^和(USP/NF型200731)HPMCP55^；聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯，PVAP^，Colorcon出售；乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素，HPMCAS^，Shin Etsu Chemical出售。

优选的聚合物包衣材料是乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP^)，对于直径为约4-7毫米而言，较佳的包衣厚度分别约为350-1000微米和约为250-800微米。

另一种优选的聚合物是聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1∶1(Eudragit^L)，其中直径约4-7毫米，优选的包衣厚度分别约为400-1200微米和约300-1000微米。

剂型上肠溶聚合物包衣的量必须足以使剂型在到达胃肠道内接近结肠开口处或结肠部位前包衣不出现完全溶解，从而在结肠内释放治疗活性剂。这需要寻求一种没有会在包衣上产生薄弱部位的表面边缘或锐利曲线的剂型。薄弱部位上的包衣在剂型达到结肠前就会溶解，导致治疗活性剂过早地释放。

文献里已对经过胃肠道的药物剂型进行了特征描述(即，M.Ashford和J.T.Fell，靶向给药杂志(J.Drug Targeting)，1994，2：241-258)。药物剂型的胃部排空会有很大的不同，但经小肠的时间相对恒定，平均约为3小时。本发明肠溶聚合物的pH-溶解度行为是这样的，结果当剂型从胃部排空前肠溶聚合物包衣不会发生明显的溶解，从而消除了胃部排空变数作为决定达到结肠释放治疗活性剂所需的包衣用量的因素。小肠的pH从十二指肠球部的约5-5.5逐渐增加到小肠末梢部分(回肠)处的约7.2；在回盲肠连接处pH值明显下降到约6.3，在结肠的左边或降结肠部分逐渐上升到约7。为了提供相当于经过小肠约3小时的可预计的溶出，并使药物在小肠至结肠入口处或在结肠内重现性地释放，包衣应在小肠的pH范围内开始溶解，并在结肠的近侧的pH范围内继续溶解，因此肠溶聚合物包衣的用量应当为在约3小时的小肠通过时间里基本溶解的用量。

本发明的肠溶聚合物的溶解受剂型大小、pH、离子强度和周围水介质的速度所影响。后者三个因素会随小肠和结肠的长度而改变。另外，这些因素对溶解速度的影响随每种肠溶聚合物而改变。因此，本发明的一个重要方面是延缓药物释放直至剂型到达结肠所需要的肠溶聚合物包衣的量或厚度。虽然肠溶聚合物的需要量作为剂型大小和肠溶聚合物类型的函数会有变化，但如下面所述的最小量是远远超出本领域已知量的。

决定延缓剂型在到达结肠之前释放药物的肠溶聚合物用量的更重要的参数包括肠溶聚合物的pH溶解度特性和剂型的大小。下表1显示了肠溶聚合物的大致最小用量和聚合物开始溶解的pH值及其剂型大小。也例举了肠溶聚合物的例子。

                              表1

直径(mm)	pH	聚合物量(mg)	最少厚度(μm)	聚合物/表面积(mg/cm2)	肠溶聚合物举例
						3	5.0	23	520	81	HPMCP50PVAPCAT
5	5.0	46	437	58
					10	5.0	127	338	40
3	5.5	22	511	79						HPMCP55EudragitL100-55
					5	5.5	45	430	57
10	5.5	125	332	40
					3	6.0	19	450	67		EudragitL
5	6.0	38	376	49
					10	6.0	108	290	34
3	6.2	16	390	56						CAP
					5	6.2	33	326	41
10	6.2	92	250	29

用本技术领域公知的任何技术，包括(但不限于)具孔的包衣锅包衣和流化床包衣的方法，可将肠溶聚合物包衣材料以在药学上可接受的溶剂(如在乙醇、丙酮、异丙醇、乙酸乙酯或其混合物)中的溶液、用氢氧化铵缓冲的水溶液或在水的细分散液的形式，施加到基质上。

为了增加包衣材料的弹性，本发明优选的包衣材料也包括增塑剂。合适的增塑剂包括聚乙二醇、丙二醇、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三丁酯、三丁精、甘醇酸丁基邻苯二甲酰基丁基酯(Santicizer^B-16，Monsanto出售)、三醋精、蓖麻油和柠檬酸酯；优选的增塑剂是邻苯二甲酸二丁酯或柠檬酸三乙酯。这些增塑剂的存在量是使包衣工艺易于进行并得到物理稳定性增强的均匀包衣膜的量。一般来说，包衣材料包括约占肠溶聚合物重量的0-50％，优选的是约0-25％，更优选的是约10-20％的增塑剂。

对于乙酸邻苯二甲酸纤维素，增塑剂优选邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、柠檬酸三丁酯、三丁精、甘醇酸丁基邻苯二甲酰基丁基酯或三醋精。

另外，为了易于进行包衣工艺，肠溶包衣材料也可包括惰性固体微粒。优选的惰性固体微粒包括滑石粉和二氧化钛。

任选的增塑剂的选择、任选的惰性固体微粒的选择及其用量水平、包衣配制类型(溶剂、铵盐化水溶液或水分散液)和包衣方法根据具体使用的肠溶聚合物和所用的剂型类型按照本技术领域公知的标准而定。

                         制备方法

肠溶聚合物包衣材料通常作为在有机溶剂中的溶液施加到剂型上。通常作为赋形剂使用的溶剂是二氯甲烷、乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯及它们的混合物。主要根据聚合物的溶解度、蒸发的容易性和溶液的粘度来选择溶剂。

一些聚合物也以水性系统形式得到。目前，美国出售三种水性的肠溶聚合物包衣。它们是Eudragit^L30D(甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物，Rohm-Haas GmBH，西德出售)；Aquateric^(含乙酸邻苯二甲酸纤维素的产品，FMC公司出售，美国宾夕法尼亚，费城)；和Coateric^(一种聚乙烯乙酸邻苯二甲酸乙烯酯的产品，由Colorcon，Inc.出售，美国宾夕法尼亚，西点)。不象有机溶液，这些水基系统可高浓度制备而没有高粘度。这些水系统也没有与有机系统有关的问题，如可燃性、剂型里残留溶剂的毒性等。

用本技术领域公知的方法，如用流化床设备、具孔包衣锅、常规药剂包衣锅、压制包衣等通过连续或短喷雾方法或通过淋湿来进行包衣。

用乙酸邻苯二甲酸纤维素对剂型进行包衣的方法在Spitael，J.等，“用乙酸邻苯二甲酸纤维素进行肠溶包衣”，Manuf.Chem.，Vol.57，Issue 8，Aug.1986(p.35，37)中有描述，此处引为参考。

下列非限制性的实施例提供了本发明组合物典型的制剂。

实施例1

按如下所述制备下列配方的剂型：

基质		屏障包衣		肠溶包衣
						成分	Wt(mg)	成分	Wt(mg)	成分	Wt(mg)
糖球，USP	212	HPMC，USP1	5	CAP，NF2	70
						地塞米松	3			邻苯二甲酸二丁酯	18
HPMC，USP1	1

¹羟丙基甲基纤维素，USP，Methocel^E15LV，Dow Chemical.

²乙酸邻苯二甲酸纤维素，NF，CAP^，Eastman Chemical.

基质

将地塞米松以2.7重量％的水平分散在水中，以0.9重量％HPMC为粘合剂聚合物，在出口气/床温度保持约40℃的具孔包衣锅中将其喷雾在糖球(直径6.53-6.63mm)上。

屏障包衣

将HMPC溶于水得到4重量％溶液，在出口处气/床温度保持约40℃的具孔包衣锅中用其对上述基质进行包衣。

肠溶包衣

将CAP和邻苯二甲酸二丁酯溶于乙醇和丙酮1∶1的溶液，使固体总量为12.5重量％(10％CAP，2.5％邻苯二甲酸二丁酯)。在出口处气/床温度保持约30℃的具孔包衣锅中用所得的溶液对上述屏障包衣后的基质进行包衣。

实施例2

按如下所述制备下列配方的剂型：

基质		肠溶包衣
				成分	Wt(mg)	成分	Wt(mg)
中链甘油三酯1	63	CAP,NF2	70
				聚氧乙烯35蓖麻油，NF	2	邻苯二甲酸二丁酯	18
泊洛沙姆182	20
				普萘洛尔碱	15
#3球形弹性明胶软胶囊	N/A

¹Captex^300，ABITEC Corp.

²乙酸邻苯二甲酸纤维素，NF，CAP^，Eastman Chemical.

基质

将中链甘油三酯、聚氧乙烯35蓖麻油和泊洛沙姆182混合形成半乳化脂的溶液。接着将普萘洛尔碱溶于该半乳化脂赋形剂，然后用常规设备以100mg量将其填入#3弹性明胶硬胶囊。

肠溶包衣

将CAP和邻苯二甲酸二丁酯溶于乙醇和丙酮1∶1的溶液，使固体总量为12.5重量％(10％CAP，2.5％邻苯二甲酸二丁酯)。在出口气/床温度保持约30℃的具孔包衣锅中用所得的溶液对上述充填后的弹性明胶硬胶囊进行包衣。

实施例3

按如下所述制备下列配方的剂型：

基质		肠溶包衣
				成分	Wt(mg)	成分	Wt(mg)
糖球，USP	50	Eudragit L2	75
				氨水杨酸(Mesalamine)	200	邻苯二甲酸二丁酯	15
HPMC，USP1	50	红色氧化铁	12
						滑石粉，usp	20

¹羟丙基纤维素，USP，Methocel^E15LV，Dow Chemical.

²聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1∶1，Eudragit^L，Rohm Tech.

基质

在CF颗粒机(Vector corp.)中，用10重量％HPMC粘合水溶液将氨水杨酸(Mesalamine)在糖球(直径2.9-3.1毫米)上包衣。

肠溶包衣

将Eudragit^L和邻苯二甲酸二丁酯分别以8.0％和1.6％(总重量百分数)水平溶于异丙醇、丙酮和水(37∶9∶1)的溶液中。然后将红色氧化铁和滑石粉分别以1.2重量％和2.1重量％的水平悬浮在溶液里。在出口空气/床温度约30℃的具孔包衣锅包衣机里将所得的混合物在上述屏障包衣基质上包衣。

实施例4

按如下所述制备下列配方的剂型：

基质		肠溶包衣
				成分	Wt(mg)	成分	Wt(mg)
油酸	30	CAP，NF1	70
				聚氧乙烯60氢化蓖麻油，NF	69.5	邻苯二甲酸二丁酯	18
鲑降钙素	0.5
				#3球形弹性明胶软胶囊	N/A

¹乙酸邻苯二甲酸纤维素，NF，CAP^，Eastman Chemical.

基质

将油酸和聚氧乙烯60氢化蓖麻油混合形成溶液。接着将鲑降钙素分散在该半乳化脂赋形剂中，然后用常规设备以100mg量将其填入#3弹性明胶硬胶囊。

肠溶包衣

将CAP和邻苯二甲酸二丁酯溶于乙醇和丙酮1∶1的溶液，使固体总量为12.5重量％(10％CAP，2.5％邻苯二甲酸二丁酯)。在出口气/床温度保持约30℃的具孔包衣锅中用所得的溶液对上述充填后的弹性明胶硬胶囊进行包衣。

虽然本发明揭示了特定的技术方案，但很明显的是本技术领域人员对本发明可作出各种改变和修饰而不背离本发明的精神和范围。所附的权利要求书覆盖了所有的在本发明范围里的这类变化。

Claims (8)

1.供有胃肠道的人或低等动物以单位剂型口服的药物组合物，所述的胃肠道包括小肠和结肠，中间有管腔，从小肠有一入口到结肠，所述的组合物包括：

a.掺入或包在剂型表面的安全有效量的治疗活性剂，所述剂型选自球形基质、椭圆性基质、硬胶囊或压制片剂，其最大直径约为3-10毫米；和

b.肠溶聚合物包衣材料；

其中剂型表面光滑，无边缘或锐利的曲线；椭圆性基质和硬胶囊的长、短径之比不大于约1.5；治疗活性剂在接近结肠的入口处的某一点或在结肠里释放；肠溶聚合物包衣材料在pH为约5-6.3之间的水性介质里开始溶解；肠溶聚合物包衣材料的厚度至少约为250微米。

2.如权利要求1所述的组合物，其中剂型选自明胶软胶囊、可被熔融或模压的任何药学上可接受的赋形剂制成的模压球形基质或椭圆形基质、在药学上可接受的任何惰性赋形剂制成的晶核上进行包衣或涂层而制成的球形基质或椭圆形基质，较佳的是弹性明软胶囊或糖球。

3.如权利要求1所述的组合物，其中肠溶聚合物包衣材料选自乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸苯三酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯、聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1∶1；聚(甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯)1∶1及其相容的混合物，优选的是增塑的乙酸邻苯二甲酸纤维素。

4.供有胃肠道的人或低等动物以单位剂型口服的药物组合物，所述的胃肠道包括小肠和结肠，中间有管腔，从小肠有一入口到结肠，所述的组合物包括：

a.掺入最大直径约为3-10毫米、优选4-7毫米的弹性明胶软胶囊中的安全有效量的治疗活性剂；和

b.乙酸邻苯二甲酸纤维素肠溶聚合物包衣材料，

其中弹性明胶软胶囊表面光滑，无边缘或锐利的曲线；治疗活性剂在接近结肠的入口处的某一点或在结肠里释放；乙酸邻苯二甲酸纤维素的包衣厚度至少为250微米，当直径为4毫米时包衣厚度以350-1000微米为宜，当直径为7毫米时包衣厚度以250-800微米为宜。

5.供有胃肠道的人或低等动物以单位剂型口服的药物组合物，所述的胃肠道包括小肠和结肠，中间有管腔，从小肠有一入口到结肠，所述的组合物包括：

a.包在糖球基质表面的安全有效量的治疗活性剂，所述糖球基质的最大直径约为3-10毫米，较佳为4-7毫米，较佳为其中基本上所有糖球基质的直径在平均直径的5％范围内；

b.乙酸邻苯二甲酸纤维素肠溶聚合物包衣材料；及

c.可有屏障包衣，较佳为羟丙基甲基纤维素，在治疗活性剂包衣后包在糖球基质上，

其中糖球基质表面光滑，无边缘或锐利的曲线；治疗活性剂在接近结肠的入口处的某一点或在结肠里释放；乙酸邻苯二甲酸纤维素的包衣厚度至少为250微米，当直径为4毫米时包衣厚度以350-1000微米为宜，当直径为7毫米时包衣厚度以250-800微米为宜。

6.如权利要求1，4或5所述的组合物，其中治疗活性剂选自吡苯氧磺盐、番泻甙类、止泻药、非甾体抗炎剂、糖皮质激素、抗微生物剂、免疫抑制剂、化学治疗剂、肽类、蛋白质类、β-阻断剂、钙通道阻断剂、ACE抑制剂、H₂阻断剂、平喘剂和抗组织胺药。

7.释放治疗活性剂到人或低等动物结肠中的方法，其特征在于口服给予安全有效量的权利要求1，4或5所述的组合物。

8.如权利要求3，4或5所述的组合物，其中乙酸邻苯二甲酸纤维素是增塑的。