CN101209247B

CN101209247B - 一种结肠靶向制剂的制备方法

Info

Publication number: CN101209247B
Application number: CN2006101306058A
Authority: CN
Inventors: 潘勤; 杜凌然
Original assignee: ZHONGXIN PHARMACEUTICAL GROUP CO Ltd TIANJIN
Current assignee: Jinyao Darentang Group Co ltd
Priority date: 2006-12-27
Filing date: 2006-12-27
Publication date: 2011-12-14
Anticipated expiration: 2026-12-27
Also published as: CN101209247A

Abstract

一种结肠靶向制剂的制备方法，采用普通胶囊，将结肠给药填充到胶囊内，用封口材料对胶囊壳套合处进行封口制成液体硬胶囊，并对制成的液体硬胶囊用结肠肠溶衣包衣液进行包衣；结肠肠溶衣包衣液由包衣材料、包衣溶剂和增塑剂混合制成；胶囊内填充物可为用于治疗溃疡性结肠炎或结肠癌的药物。本发明的优点：通过pH敏感型包衣材料对液体硬胶囊进行包衣达到结肠靶向释放的目的，采用普通明胶胶囊壳，与现有技术选择专用结肠溶胶囊壳相比，上机率高，包衣工艺稳定，易于操作，适合大规模工业化生产；本法制得的液体硬胶囊包衣后可以保持原胶囊的色泽和透明度，提高患者顺应性；工艺简单，不需特殊设备，易于操作，成本低廉。

Description

一种结肠靶向制剂的制备方法

(一)技术领域

本发明涉及医药制造技术领域，特别是一种结肠靶向制剂的制备方法。

(二)背景技术

胶囊是将液体、粉末或颗粒状药物填充至空胶囊或以胶囊基质包裹药物的一种制剂，通常分为硬胶囊和软胶囊两种，广泛应用于临床。液体硬胶囊系将一定量的液体药物或半固体药物填充于空心胶囊中制成，若空心胶囊为透明的，即为全透明的液体硬胶囊；软胶囊的制作较复杂，胶皮处理与内容物包裹须同时进行。与硬胶囊壳相比，软胶囊的水分和氧透过率明显较高，不利于药物的贮存；且胶皮易失水老化，导致产品崩解不合格。20世纪70年代，美、英、德、法等国相继开始液体灌装硬胶囊技术的研究，并取得了较快的发展。液体硬胶囊作为一种新的便捷的给药方式，已在药品生产领域特别是在强效药物方面得到了广泛的应用。液体硬胶囊给药方式的优点是：1)提高药品的稳定性和生物利用度，有利于脂溶性强的药物的吸收；2)使很少活性物质的小批量制造更容易，提高小剂量内容物的均匀度；3)由于其透明度高，消费者可以看到其中内容物的量与色泽，从而产生信任感，增强购买欲；4)液体胶囊制备中省去了装胶囊前的许多步骤，所需的设备投入少，同时省去了软胶囊生产时所必须的化胶、压制、干燥等设备和工艺，因此大大降低了生产成本；5)硬胶囊充填液体工艺在药品生产时使用无粉尘产生的液体基质材料，消除了在口服固体制剂生产中产生粉尘的弊病，避免了对设备和工作环境的污染和给操作工带来身体危害。

口服结肠靶向给药系统是90年代后期发展起来的新型给药方式，目前国内外仍处于研究阶段。所谓口服结肠靶向给药系统是指通过药物传递技术，使药物口服后在上消化道不释放，而是将药物运动到人体回盲部后开始崩解或蚀解并释放出来，从而使药物在人体大肠发挥局部或全身治疗作用。通过口服结肠靶向给药，可以有针对性地治疗结肠部位的疾病，如结肠炎、结肠癌等，避免药物在胃和小肠的吸收，降低药物的毒副作用，增加结肠部位的药物浓度，从而可提高疗效或降低用药剂量；可以输送蛋白类药物安全通过胃和小肠，避免胃和小肠内蛋白酶对药物的降解，因此对于在胃肠道内容易被破坏的蛋白多肽类药物，经结肠定位给药吸收，极具临床价值；另外通过口服结肠靶向给药，还有助于对某些在结肠有缓慢吸收的缓控释制剂的开发和利用以及有利于减轻病人痛苦，提高其顺应性等。

因此将液体硬胶囊与口服靶向给药系统相结合，开发出液体硬胶囊结肠靶向制剂，无疑具有重要的临床意义。目前液体硬胶囊结肠靶向制剂在工业生产中多使用专用结肠溶空心胶囊壳灌装药物。在实际生产中发现，市售结肠溶空心胶囊壳上机率低，药物灌装后污染仪器，带来很繁琐的后续工作，不仅对药物造成极大的浪费，更使生产周期加长，增加了生产成本，限制了此制剂的大规模工业化生产和临床应用。

(三)发明内容

本发明的目的是针对上述存在的技术问题，提供一种不需要使用结肠溶空心胶囊壳、上机率高、适合工业化生产的结肠靶向制剂的制备方法。

本发明的技术方案：

一种结肠靶向制剂的制备方法，将结肠给药填充到胶囊内，用封口材料对胶囊壳套合处进行封口制成液体硬胶囊，其特征在于：胶囊采用普通胶囊，并对制成的液体硬胶囊用结肠肠溶衣包衣液进行包衣。

一种上述结肠靶向制剂的制备方法，其特征在于：结肠肠溶衣包衣液由包衣材料、包衣溶剂和增塑剂制成。

一种上述结肠靶向制剂的制备方法，其特征在于：包衣材料为优特奇(Eudragit)S100、优特奇L100、丙烯酸树脂III和丙烯酸树脂II中的一种或两种以上的混合物。

一种上述结肠靶向制剂的制备方法，其特征在于：包衣溶剂为乙醇、丙酮和异丙醇中的一种或两种以上的混合物。

一种上述结肠靶向制剂的制备方法，其特征在于：增塑剂为PEG、邻苯二甲酸酯、甘油酯、琥珀酸酯、苯甲酸酯、己二酸酯、酒石酸酯、柠檬酸酯、蓖麻油中的的一种或两种以上的混合物。

一种上述结肠靶向制剂的制备方法，其特征在于：胶囊内填充物为用于治疗溃疡性结肠炎或结肠癌的药物。

本发明的优点：本发明通过PH敏感型包衣材料对液体硬胶囊进行包衣达到结肠靶向释放的目的，采用普通明胶胶囊壳，与现有技术选择专用结肠溶胶囊壳相比，上机率高，包衣工艺稳定，易于操作，适合大规模工业化生产；本法制得的液体硬胶囊包衣后可以保持原胶囊的色泽和透明度，提高患者顺应性；工艺简单，不需特殊设备，易于操作，成本低廉。

(四)具体实施方式

实施例1：

按照常规工艺制备液体硬胶囊：将蒿本内酯油与色拉油混合均匀，灌装于普通胶囊壳，并采用封口材料(HPMC5％、PVA11％、乙醇34％、水60％的混合溶液)对胶囊壳套合处进行封口，制成液体硬胶囊；制备结肠肠溶衣包衣液，其配方由丙烯酸树脂S100、85％乙醇、吐温-80、柠檬酸三乙酯和蓖麻油组成，各组分的重量百分比为：丙烯酸树脂S100 6.5％、85％乙醇89.0％、吐温-800.5％、柠檬酸三乙酯3.0％、蓖麻油1.0％；用上述结肠肠溶衣包衣液对液体硬胶囊进行包衣即得本发明结肠肠溶液体硬胶囊。

对该胶囊进行体外溶出度实验，结果为：37℃PH6.8人工肠液中3h溶出低于1％；37℃PH7.8人工肠液中1h溶出90％以上。将硫酸钡装入普通胶囊，用上述结肠肠溶衣包衣液包衣，制成硫酸钡示踪胶囊，进行了五人次体内跟踪实验并X-ray检查，拍片记录结果表明：服用该胶囊后，其中一人所服三粒硫酸钡示踪胶囊均在回盲部全部崩解，一人所服三粒硫酸钡示踪胶囊均在升结肠内全部崩解，其余三人所服的三粒的崩解部位为回肠末端部位，未出现在横结肠崩解的情况。

实施例2

按照常规工艺制备液体硬胶囊：取莪术油9份、陈皮油1份和橄榄油10份，充分混合灌装于普通明胶胶囊壳，并采用封口材料(HPMC5％，PVA11％，乙醇34％，水60％)对胶囊壳套合处进行封口，制备成液体硬胶囊；制备结肠肠溶衣包衣液，其配方由优特奇L、优特奇S、80％乙醇、邻苯二甲酸二乙酯和滑石粉组成，各组分的重量百分比为：优特奇L 1.25％、优特奇S 3.75％、80％乙醇93.5％、邻苯二甲酸二乙酯0.5％和滑石粉1.0％；用上述结肠肠溶衣包衣液对液体硬胶囊进行包衣即得本发明结肠肠溶液体硬胶囊。

对该胶囊进行体外溶出度实验，结果为：37℃人工胃液中2h溶出低于1％；37℃PH6.8人工肠液中3h溶出低于1％；37℃PH7.8人工肠液中1h溶出87％以上。将硫酸钡装入普通胶囊，用上述结肠肠溶衣包衣液包衣，制成硫酸钡示踪胶囊，进行了五人次体内跟踪实验并X-ray检查，拍片记录结果表明：服用该胶囊后，其中三人所服三粒硫酸钡示踪胶囊的崩解部位为回肠末端，二人所服三粒为回盲部，未出现在升结肠和横结肠崩解的情况。

Claims

1.一种结肠靶向制剂的制备方法，将结肠给药填充到胶囊内，用封口材料对胶囊壳套合处进行封口制成液体硬胶囊，其特征在于：胶囊采用普通胶囊，并对制成的液体硬胶囊用结肠肠溶衣包衣液进行包衣；结肠肠溶衣包衣液由包衣材料、包衣溶剂和增塑剂混合制成；包衣材料为优特奇(Eudragit)S 100、优特奇L100、丙烯酸树脂III和丙烯酸树脂II中的一种或两种以上的混合物；包衣溶剂为乙醇、丙酮和异丙醇中的一种或两种以上的混合物；增塑剂为PEG、邻苯二甲酸酯、甘油酯、琥珀酸酯、苯甲酸酯、己二酸酯、酒石酸酯、柠檬酸酯、蓖麻油中的的一种或两种以上的混合物。

2.根据权利要求1所述的结肠靶向制剂，其特征在于：胶囊内填充物为用于治疗溃疡性结肠炎或结肠癌的药物。