JP2024515678A - 薬物特異的送達用カプセル及びその調製方法 - Google Patents

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Abstract

薬物特異的送達用カプセル及びその調製方法であって、非液体充填剤を含むと共に放出調節コーティングを含むカプセルに関し、そのうち、上記放出調節コーティングはカプセルシェルを被覆し、カプセルシェルと放出調節コーティングとの間にバリア層が設けられ、カプセルのカプセル本体とカプセルキャップとの間に封止膜が含まれない。当該カプセルは、腸管への薬物送達に適用され、且つカプセルの大規模生産及び薬物放出に関しては優れた特性を示す。

Description

本開示は、医薬製剤分野に属し、具体的には、薬物特異的送達用カプセル及びその調製方法に関する。
経口投与製剤は投与が簡便であり、患者のコンプライアンスが良好である。経口投与製剤は、一般的に胃を経て腸管に到達する必要があり、胃酸や消化酵素の影響を受けて変性・分解されやすいタンパク質又はポリペプチドなどの薬剤の場合、経口投与が困難である。また、クローン病や潰瘍性結腸炎などの腸管に薬物を放出して治療することが必要な疾患の場合、経口投与後に薬物が胃や小腸で放出及び吸収され、治療部位に到達して有効な治療を実現することは困難であり、そして、非標的部位での放出が副作用を起こしやすい。従って、従来の経口投与製剤の欠点を補うために、薬物を腸管に標的化して送達し、標的治療効果を発揮し、毒性と副作用を低減し、投与量を低減する腸管送達システムが試みられている。
ヒドロキシプロピルメチルセルロースのカプセルなどの通常のカプセルは、カプセルシェル表面の滑らかさ又は平坦性が、後期の放出遅延成分のコーティングにも影響を及ぼす。更に、カプセル本体とキャップとの連結後に、間隙又は段差が生じ、単に放出遅延成分で充填後のカプセルを被覆するだけでは、予期される目的を十分に達成することができず、横漏れの危険性がある。
先行技術であるＵＳ６２２８３９６は、アクリル腸溶性コーティングで被覆した結腸送達用デンプンカプセルを開示している。当該従来技術で用いられるカプセルは、射出成形されたデンプンカプセルであり、カプセル本体とキャップとの間に段差や隙間がなく、コーティングが容易である。このカプセルには、特別なカプセル充填機及び密封機を必要とするという欠点がある。
先行技術であるＣＮ１０６４５６５５４は、徐放性放出コーティングを含有するカプセルを開示しており、当該カプセルは、コーティング前に、特別なテープ密封設備を必要とするテープ密封技術を用いて、カプセル本体とキャップとの間の隙間を密封する。
先行技術であるＣＮ１０６２６５５８７は、カプセルシェル及び腸溶性コーティングを含む腸溶性中空カプセルを開示しており、腸溶性コーティングでカプセルシェルを被覆し、且つカプセルキャップとカプセル本体との間が封止膜によって密封され、カプセルシェルと腸溶性コーティングとの間にバリア層が設けられ、そのバリア層の主な成分がヒドロキシプロピルメチルセルロースである。しかしながら、単に放出遅延成分とカプセルシェルとの間にプレコート層を添加するだけでは、充填薬剤の横漏れ問題又は放出遅延層のコーティング問題を解決できるものの、実際にはカプセルの放出は新たな問題となってしまう。このため、カプセル薬の放出に影響を与えず、且つカプセル本体とカプセルとの間の段差や隙間の問題を解決すると同時に、カプセルをコーティングした後の乾燥プロセスにおけるひび割れの問題を解決できる、改良されたカプセルコーティング層組成物を備える、改良された腸標的薬物送達組成物が依然として必要とされ、工業生産に有利であり、そして当該薬物送達組成物の調製に特別な設備を必要としない。
米国特許第６２２８３９６号明細書 中国特許第１０６４５６５５４号明細書 中国特許第１０６２６５５８７号明細書
本開示は、非液体充填剤を含むと共に放出調節コーティングを含むカプセルを提供しており、そのうち、上記放出調節コーティングはカプセルシェルを被覆し、カプセルシェルと放出調節コーティングとの間に親水性分子を含むバリア層が設けられる。
親水性分子は、水に対する親和性が高く、水分子を吸引することができる、又は水に溶解しやすい、極性基を持つ分子を指す。幾つかの実施形態において、上記バリア層親水性分子は、スクロース、ラクトース、マンニトール、デンプン及びソルビトールから選ばれる少なくとも１種であるが、これらに限定されない。
別の幾つかの実施形態において、上記カプセルのカプセル本体とカプセルキャップとの間に封止膜が含まれない。
幾つかの実施形態において、上記放出調節コーティングは放出遅延コーティング及び／又は放出制御コーティングであり、好ましくは腸溶性コーティングであり、且つ上記成膜剤（１）はアクリレートポリマー、セルロースポリマー、ポリビニル系ポリマー又はその混合物から選ばれる。
別の幾つかの実施形態において、上記成膜剤（１）は、（メタ）アクリル酸と（メタ）アクリル酸Ｃ１－４アルキルエステルとの共重合体、酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、酢酸コハク酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸エステル、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸酪酸カルボキシメチルエチルセルロース、ポリ酢酸ビニルフタル酸エステル又はその混合物から選ばれる。
更に、幾つかの実施形態において、成膜剤（１）は、メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体などの（メタ）アクリル酸と（メタ）アクリル酸Ｃ１－４アルキルエステルとの共重合体である。一般的には、当該共重合体の分子量は、約１２００００～１５００００、好ましくは約１３５０００である。
既知のポリ（メタクリル酸／メタクリル酸メチル）共重合体は、オイドラギットＬ、オイドラギットＳ及びオイドラギットＦＳを含む。オイドラギットＬ１００－５５は、メタクリル酸と酢酸エチルとの共重合体であり、且つｐＨ値が５．５である。
幾つかの実施形態において、上記成膜剤（１）はオイドラギットＬ１００である。幾つかの実施形態において、上記成膜剤（１）はオイドラギットＳ１００である。幾つかの実施形態において、上記成膜剤（１）はオイドラギットＬ１００とオイドラギットＳ１００との混合物である。別の幾つかの実施形態において、上記放出調節コーティングは、オイドラギットＬ１００及びオイドラギットＳ１００を含み、Ｌ１００とＳ１００との重量比は１０：１～１：１であり、１０：１、９：１、８：１、７：１、６：１、５：１、４：１、３：１、２：１、１：１又は任意の２つの数の間の値であってもよく、好ましくは５：１～２：１である。
別の幾つかの実施形態において、上記成膜剤（Ｉ）は酢酸セルロースを含まない。別の幾つかの実施形態において、上記成膜剤（Ｉ）は酢酸フタル酸セルロースを含まない。
更に、上記成膜剤に加えて、上記放出調節コーティングは、可塑剤、粘着防止剤、着色剤及び結合剤のうちの少なくとも１種を更に含む。
幾つかの実施形態において、上記放出調節コーティング中の可塑剤は、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジメチル、フタル酸ジエチル又はフタル酸ジブチルを含むが、これらに限定されない。
幾つかの実施形態において、上記放出調節コーティング中の結合剤は、マンニトール、グルコース、スクロース、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、グリセリン三酢酸及びポリビニルアルコールの水溶性材料を含むが、これらに限定されない。
別の幾つかの実施形態において、上記放出調節コーティング中の粘着防止剤は、タルク粉末、ステアリン酸マグネシウム又はモノステアリン酸グリセリルから選ばれる。
他方では、上記放出調節コーティングは、放出調節コーティング（固体）の総重量で、５０％～８０％の成膜剤（１）を含む。更に、上記成膜剤（１）の含有量は、５０％、５２％、５４％、５６％、５８％、６０％、６２％、６４％、６６％、６８％、７０％、７２％、７４％、７６％、７８％、８０％又は任意の２つの数の間の値であってもよい。
幾つかの実施形態において、上記放出調節コーティングは、放出調節コーティング（固体）の総重量で、５％～１５％の可塑剤を含む。更に、上記可塑剤の含有量は、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％又は任意の２つの数の間の値であってもよい。
幾つかの実施形態において、上記放出調節コーティングは、放出調節コーティング（固体）の総重量で、５％～３５％の粘着防止剤を含む。更に、上記粘着防止剤の含有量は、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％又は任意の２つの数の間の値であってもよい。
幾つかの実施形態において、上記放出調節コーティングは、放出調節コーティング（固体）の総重量で、０％～１５％の結合剤を含む。更に、上記結合剤の含有量は、０％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％又は任意の２つの数の間の値であってもよい。
幾つかの実施形態において、上記放出調節コーティングは、放出調節コーティング（固体）の総重量で、０％～８％の着色剤を含む。更に、上記着色剤の含有量は、０％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％又は任意の２つの数の間の値であってもよい。
更に、幾つかの実施形態において、上記放出調節コーティングは、放出調節コーティングの総重量で、５０％～８０％の成膜剤（１）、５％～１５％の可塑剤、５％～３５％の粘着防止剤、０％～１５％の結合剤及び０％～８％の着色剤を含む。
他方では、本開示に係るカプセルシェルは、ゼラチンシェル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースシェル、プルランシェル、ゼラチンカプセルシェル、デンプンカプセルシェル又はＰＶＡ系シェルなどの任意の適切な材料であってもよい。幾つかの実施形態において、上記カプセルシェルはヒドロキシプロピルメチルセルロースシェルである。幾つかの実施形態において、上記カプセルシェルはデンプンシェルである。幾つかの実施形態において、上記カプセルシェルはゼラチンシェルである。カプセルのサイズは特に限定されず、且つ０００、００、０、１、２、３、４又は５などの任意の一般的なサイズであってもよい。
また、本開示に記載されるカプセルは、栄養成分及び／又は活性薬物成分を含む非液体充填剤を充填するために使用されてもよい。更に、栄養成分及び／又は活性薬物成分は、粉末、顆粒、小さなペレット及び／又は小さな錠剤の形態で存在する。
幾つかの実施形態において、上記薬物は、腸管疾患の治療薬、糸球体腎炎の治療薬、血糖降下薬、抗ウイルス薬、抗パーキンソン病薬及び腸管細胞に送達する核酸含有製剤から選ばれる少なくとも１種である。
上記腸管疾患の治療薬は、コルチコステロイド、抗コリン薬及びオピオイド受容体拮抗薬が好ましく、上記血糖降下薬は、インスリン及びその類似体が好ましく、上記抗ウイルス薬は、抗ＨＩＶ薬が好ましい。
幾つかの実施形態において、腸管疾患の治療薬は、ヒドロコルチゾン、ブデソニド、５－アミノサリチル酸、シサプリド、抗コリン薬、オピオイド受容体拮抗薬などのコルチコステロイドを含むが、これらに限定されない。
幾つかの実施形態において、血糖降下薬は、インスリン及びその類似体、セマグルチドを含むが、これらに限定されない。
幾つかの実施形態において、糸球体腎炎の治療薬は、ヒドロコルチゾン、ブデソニドなどのコルチコステロイドを含むが、これらに限定されない。抗パーキンソン病薬は、ドーパミン、レボドパを含むが、これらに限定されない。幾つかの実施形態において、上記薬物は、少なくとも１つの薬学的に許容される他の賦形剤を更に含み、充填剤、潤滑剤、流動促進剤、結合剤、崩壊剤を含むが、これらに限定されない。
更に、別の幾つかの実施形態において、上記カプセルには、ブデソニドなどのコルチコステロイドである薬剤が充填されている。
幾つかの実施形態において、当該カプセルには、薬物含有コア、バリア層及び徐放性コーティング層（１）の持続放出成分を含むブデソニド含有の医薬組成物が充填され、上記薬物含有コアはバリア層で被覆され、且つ上記バリア層は徐放性コーティング層（１）で被覆され、そのうち、薬物含有コアはコルチコステロイド及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、且つヒドロキシプロピルメチルセルロースとコルチコステロイドとの重量比は少なくとも２．５：１である。
幾つかの実施形態において、薬物含有コアにおけるラクトースとコルチコステロイドとの重量比は２．５：１～８：１であり、２．６：１、２．７：１、２．８：１、２．９：１、３．０：１、３．１：１、３．２：１、３．３：１、３．４：１、３．５：１、３．６：１、３．７：１、３．８：１、３．９：１、４．０：１、４．１：１、４．２：１、４．３：１、４．４：１、４．５：１、４．６：１、４．７：１、４．８：１、４．９：１、５．０：１、５．１：１、５．２：１、５．３：１、５．４：１、５．５：１、５．６：１、５．７：１、５．８：１、５．９：１、６．０：１、６．１：１、６．２：１、６．３：１、６．４：１、６．５：１、６．６：１、６．７：１、６．８：１、６．９：１、７．０：１、７．１：１、７．２：１、７．３：１、７．４：１、７．５：１、７．６：１、７．７：１、７．８：１、７．９：１、８．０：１又は任意の２つの数の間の値であってもよい。
別の幾つかの実施形態において、上記薬物含有コアにおけるヒドロキシプロピルメチルセルロースの用量（含有量）は、薬物含有コアの総重量の４％～２０％を占めており、４．０％、４．５％、５．０％、５．５％、６．０％、６．５％、７．０％、７．５％、８．０％、８．５％、９．０％、９．５％、１０．０％、１０．５％、１１．０％、１１．５％、１２．０％、１２．５％、１３．０％、１３．５％、１４．０％、１４．５％、１５．０％、１５．５％、１６．０％、１６．５％、１７．０％、１７．５％、１８．０％、１８．５％、１９．０％、１９．５％、２０．０％又は任意の２つの数の間の値であってもよい。上記形態において、上記持続放出成分におけるヒドロキシプロピルメチルセルロースの用量（含有量）は、上記持続放出成分の総重量の６％～１８％を占めており、例えば１２％又は１３％である。
本開示における「薬物含有コアの総重量」又は「薬物含有コアの総重量で」は、バリア層又はコーティングを含まない薬物含有コアのコア重量で計算された活性成分又は他の種類の薬用添加物の使用量の値の範囲である。
更に、幾つかの実施形態により提供される医薬組成物において、バリア層はヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、クエン酸、グルタミン酸、乳酸、酒石酸、フマル酸、リンゴ酸及びリン酸二水素ナトリウムなどの有機酸を含まない。別の幾つかの実施形態において、上記バリア層は酸を含まない。上記の「含まない」又は「基本的に含まない」とは、追加的に添加しないことを意味する。説明すべきことは、医薬組成物の安定性が酸の添加によるものではないことを確認すればよい。例示的な実施形態において、本開示に係る医薬組成物のバリア層は、薬物の安定性を確保するために、クエン酸などの追加の添加を必要としない。
別の幾つかの形態において、当該カプセルには、薬物含有コア、バリア層及び徐放性コーティング層（１）の持続放出成分を含むブデソニド含有の医薬組成物が充填され、上記薬物含有コアは酸含有のバリア層で被覆され、上記バリア層は徐放性コーティング層（１）で被覆される。当該医薬組成物を安定化させる酸は弱酸であり、関連する内容はＣＮ１０２０８８９６２を参照し、そして説明のために関連する内容は本明細書に組み込まれる。また、当該組成物における薬物含有コア、バリア層及び徐放性コーティング成の成分と含有量に関しても、ＣＮ１０２０８８９６２を参照し、そして説明のために関連する内容は本明細書に組み込まれる。
別の幾つかの形態において、当該カプセルには、レボドパ含有コア及び徐放性コーティング層を含むレボドパ含有の医薬組成物が充填され、上記レボドパ含有コアは徐放性コーティング層（１）で被覆される。
他方では、適切なコルチコステロイド薬は、アルクロメタゾン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、クロベタキシン、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、フルニソリド、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルジゾン、シクレソニド及びフルドロコルチゾンを更に含むが、これらに限定されない。
他方では、上記バリア層は、成膜剤（２）、可塑剤、粘着防止剤及び着色剤のうちの１つ又は複数を更に含む。
幾つかの実施形態において、上記成膜剤（２）は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール又はその混合物から選ばれる。
幾つかの実施形態において、バリア層に記載される可塑剤は、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジメチル及びポリエチレングリコールから選ばれる１つ又は複数である。
別の幾つかの実施形態において、バリア層中の粘着防止剤は、タルク粉末、シリカ、ステアリン酸マグネシウム及びモノステアリン酸グリセリルから選ばれる１つ又は複数であり、上記着色剤は二酸化チタンから選ばれる。
更に、幾つかの実施形態により提供されるカプセルにおいて、バリア層のコーティング剤は、オパドライＩＩ（製品コード８５Ｇ６８９１８、カラコン社）から選ばれ、主にポリビニルアルコール、タルク粉末、ポリエチレングリコール３３５０及び二酸化チタン粉末を含む。
幾つかの実施形態において、上記カプセル中のバリア層はオパドライＩＩ及びスクロースを含む。別の幾つかの実施形態において、上記カプセル中のバリア層はオパドライＩＩ及びラクトースを含む。別の幾つかの実施形態において、上記カプセル中のバリア層はオパドライＩＩ及びマンニトールを含む。別の幾つかの実施形態において、上記カプセル中のバリア層はオパドライＩＩ及びデンプンを含む。別の幾つかの実施形態において、上記カプセル中のバリア層はオパドライＩＩ及びソルビトールを含む。
他方では、幾つかの実施形態により提供されるカプセルにおいて、上記親水性分子とバリア層のコーティング剤との重量比は１：１５～１０：１であり、１：１５、１：１４、１：１３、１：１２、１：１１、１：１０、２：１０、３：１０、４：１０、５：１０、６：１０、７：１０、８：１０、９：１０、１：１、２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１、１０：１又は任意の２つの数の間の値であってもよく、好ましくは１：１０～１：５である。
他方では、幾つかの実施形態において、バリア層の適用量は、カプセル表面積の量に基づいて、５ｍｇ／ｃｍ２～５０ｍｇ／ｃｍ２でカプセル表面に直接的に塗布される。別の幾つかの実施形態において、バリア層の適用量は、カプセル表面積の量に基づいて、５ｍｇ／ｃｍ２、６ｍｇ／ｃｍ２、７ｍｇ／ｃｍ２、８ｍｇ／ｃｍ２、９ｍｇ／ｃｍ２、１０ｍｇ／ｃｍ２、１１ｍｇ／ｃｍ２、１２ｍｇ／ｃｍ２、１３ｍｇ／ｃｍ２、１４ｍｇ／ｃｍ２、１５ｍｇ／ｃｍ２、１６ｍｇ／ｃｍ２、１７ｍｇ／ｃｍ２、１８ｍｇ／ｃｍ２、１９ｍｇ／ｃｍ２、２０ｍｇ／ｃｍ２、２１ｍｇ／ｃｍ２、２２ｍｇ／ｃｍ２、２３ｍｇ／ｃｍ２、２４ｍｇ／ｃｍ２、２５ｍｇ／ｃｍ２、２６ｍｇ／ｃｍ２、２７ｍｇ／ｃｍ２、２８ ｍｇ／ｃｍ２、２９ｍｇ／ｃｍ２、３０ｍｇ／ｃｍ２、３１ｍｇ／ｃｍ２、３２ ｍｇ／ｃｍ２、３３ｍｇ／ｃｍ２、３４ｍｇ／ｃｍ２、３５ｍｇ／ｃｍ２、３６ｍｇ／ｃｍ２、３７ｍｇ／ｃｍ２、３８ｍｇ／ｃｍ２、３９ｍｇ／ｃｍ２、４０ｍｇ／ｃｍ２、４１ ｍｇ／ｃｍ２、４２ｍｇ／ｃｍ２、４３ｍｇ／ｃｍ２、４４ｍｇ／ｃｍ２、４５ｍｇ／ｃｍ２、４６ｍｇ／ｃｍ２、４７ｍｇ／ｃｍ２、４８ｍｇ／ｃｍ２、４９ｍｇ／ｃｍ２、５０ｍｇ／ｃｍ２又は任意の２つの数の間の値であってもよい。
幾つかの実施形態において、上記放出調節コーティングの適用量は、カプセル表面積の量に基づいて、５ｍｇ／ｃｍ２～２０ｍｇ／ｃｍ２で第１コーティングに直接的に塗布される。別の幾つかの実施形態において、放出調節コーティングの適用量は、５ｍｇ／ｃｍ２、６ｍｇ／ｃｍ２、７ｍｇ／ｃｍ２、８ｍｇ／ｃｍ２、９ｍｇ／ｃｍ２、１０ｍｇ／ｃｍ２、１１ｍｇ／ｃｍ２、１２ｍｇ／ｃｍ２、１３ｍｇ／ｃｍ２、１４ｍｇ／ｃｍ２、１５ｍｇ／ｃｍ２、１６ｍｇ／ｃｍ２、１７ｍｇ／ｃｍ２、１８ｍｇ／ｃｍ２、１９ｍｇ／ｃｍ２、２０ｍｇ／ｃｍ２であってもよい。
幾つかの実施形態において、上記バリア層コーティングにより、カプセルシェルの重量が３％～２０％増加され、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％又は任意の２つの数の間の値であってもよい。幾つかの実施形態において、バリア層溶液の濃度は４％である。幾つかの実施形態において、単位処方におけるバリア層の用量は、隔離効果を達成するために１．６ｍｇ～２．０ｍｇであり、同時に顆粒の含有量に影響を与えず、コーティングの隔離プロセス中の顆粒の凝集を回避することができる。
他方では、徐放性材料の使用量も重要である。幾つかの実施形態において、上記放出調節コーティングにより、バリア層を含むカプセルの重量が３％～２０％増加され、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％又は任意の２つの数の間の値であってもよい。
別の幾つかの実施形態において、上記カプセルは、１つ又は複数の追加的なコーティングを更に含む。
幾つかの実施形態において、上記カプセルは、回腸及び盲腸で放出されるまで、胃酸中で薬物を基本的に放出しない。
用語：
本明細書における「腸管」は、胃幽門から肛門までの消化管を意味する。哺乳動物の腸は、小腸及び大腸を含む。ヒトの小腸は十二指腸、空腸、回腸を含み、大腸は盲腸、結腸を含む。
本明細書における「基本的に腸管に放出される」とは、一般的に、医薬組成物が経口投与された後、腸管に到達する前に活性物質を基本的に放出せず、薬物が腸管に到達した後に放出し始めることを意味する。例えば、腸管に到達する前、１５％以下、好ましくは１０％以下、最も好ましくは５％以下の薬物が医薬組成物から放出される。通常、薬物の放出は小腸内で始まる。医薬組成物が、十二指腸、結腸、回腸、盲腸などの腸の特定の部位に到達するまで、薬物の放出を遅延させる場合もある。
本開示に記載の値は機器の測定値又は機器で測定した後の計算値であり、ある程度の誤差があり、一般的に、±１０％は合理的な誤差範囲内にある。当然ながら、当該値が使用される文脈を考慮する必要があり、例えば、活性成分の含有量の場合、測定後に当該値の誤差が±１０％以下であり、±９％、±８％、±７％、±６％、±５％、±４％、±３％、±２％又は±１％であってもよく、好ましくは±５％である。
本開示において、「含まない」又は「基本的に含まない」とは、追加的に添加しないことを意味する。説明すべきことは、医薬組成物の安定性が酸の添加によるものではないことを確認すればよい。例示的な実施形態において、本開示に係る医薬組成物のバリア層は、薬物の安定性を確保するために、クエン酸などの追加の添加を必要としない。
ＨＰＬＣの検出条件：
カラム：オクタデシルシラン結合シリカゲル充填剤（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ－Ｃ１８、４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、３．５μｍ）、移動相：リン酸カリウム（ｐＨ４．０）－アセトニトリル（３０：７０）、検出波長：２４０ｎｍ。外部標準法に従って、各粒における溶出率をピーク面積よりそれぞれ算出した。
以下は、本開示の具体的な実施例であり、実施例は、本開示を限定するものではなく、本開示を更に説明するためのものであり、本開示と同等である技術案は何れも、本開示の請求範囲に属する。
実施例１
１）薬物含有溶液
処方量で３０ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ Ｅ５ ＬＶ）、４．５ｇのタルク粉末及び６ｇのブデソニドを秤量し、精製水に分散し、十分に撹拌して均一な懸濁液を形成し、使用に備えた。
２）バリア層溶液
１２ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ Ｅ５ ＬＶ）及び１．８ｇのタルク粉末を秤量し、精製水に加え、十分に撹拌して均一な懸濁液を形成し、使用に備えた。
３）薬物及びバリア層の塗布
流動床（ＦＬＺＢ－０．５、創志機電）のコーティング室において、２００ｇのスクロースブランクペレットコア（０．７１ｍｍ～０．８５ｍｍ、杭州高成）を充填し、流動床パラメータ（給気温度５５℃、噴霧圧力１．２ｂａｒ）を設定し、上記薬物含有溶液を８ｇ／ｍｉｎの速度で塗布し、塗布完了後、乾燥し、コーティング後のマイクロペレットを整粒した。
次に、上記バリア層溶液を８ｇ／ｍｉｎ程度の速度で塗布し、塗布完了後、乾燥し、コーティング後のマイクロペレットを整粒した。
４）徐放性コーティング層
３．７５ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ Ｅ５ ＬＶ）を４０ｇの精製水に分散し、６０ｇのシュアリース水分散体を加え、均一に撹拌し、放出制御層コーティング液を形成した。
流動床（給気温度５５℃、噴霧圧力１．２ｂａｒ）の条件で、放出制御層コーティング液を８ｇ／ｍｉｎ程度の速度でステップ３で得られた顆粒（又は薬物担持ペレットコア）に塗布し、流動乾燥し、コーティング後のマイクロペレットを整粒した。
流動床でステップ２のマイクロペレット顆粒をコーティングし、持続放出マイクロペレット顆粒を得た。
５）充填－コーティング
カプセルシェルバリア層溶液の調製：表２の添加物をそれぞれ取り、９５％のエタノール及び／又は精製水に溶解し、様々な成分のバリア層溶液を調製し、使用に備えた。
腸溶性コーティング液の調製：１２ｇのクエン酸トリエチルを１８４４ｇ、９５％のエタノールに溶解し、９０ｇのオイドラギットＬ１００及び３０ｇのオイドラギットＳ１００を加えて溶解し、次に２４ｇのタルク粉末を加え、均一に分散して使用に備えた。
上記で得られたブデソニド含有の持続放出ペレット（製剤１）をヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル（メーカー：青島益青）に充填した。
流動床でバリア層液を８ｇ／ｍｉｎ程度の速度で、ブデソニドが充填された持続放出ペレットのカプセル表面にそれぞれ塗布し、塗布完了後、乾燥した。
次に腸溶性コーティング液を２０ｇ／ｍｉｎ程度の速度で塗布し（コーティング量１０ｍｇ／ｃｍ２）、塗布完了後、乾燥してブデソニド腸溶性カプセルを得た。
上記製剤１のサンプルを、密封されたホイルバッグにそれぞれ置き、６０℃及び４０℃の恒温ボックスにそれぞれ保存し、高速液体クロマトグラフを用いてブデソニドマイクロペレット中の不純物の含有量を検出し、更に０日目に対する４週間の不純物の増加幅を計算し、関連データを下記の表３に示した。
中国薬局方溶出率測定方法のバスケット法を用いて上記処方２、比較処方２－１～２－３で調製して得られた腸溶性カプセル製剤２、比較処方製剤２－１～２－３の放出を検出し（９００ｍＬの溶出媒体を使用し、まずｐＨ＝１．０の媒体で２ｈ測定し、次にｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液に入れ、溶出媒体の温度が３７±０．５℃で、速度が１００ｒｐｍで、ＨＰＬＣにより検出した）、検出結果を下記の表４に示した。
その結果、比較製剤２－１（オパドライＩ／ＭＣ）は、胃を模擬したｐＨ＝１の条件で２ｈ経過した後、カプセル中央部に幾つかのひび割れが生じ、酸が内部に浸入し、ｐＨ６．８の溶液に移転した後、浸透した酸が徐放性材料であるシュアリースの持続放出効果に影響を与えるため、放出速度が遅くなり、且つ放出が不完全となり、最終的に薬物が腸管内で効果的に吸収されなくなることを示した。
比較製剤２－２（オパドライＩＩ／ＭＣ）と比較して、製剤２（オパドライＩＩ／スクロース）は、胃を模擬したｐＨ＝１の条件で２ｈ経過した後にｐＨ６．８の溶液に移転すると、カプセルの破裂がより速くなり、且つカプセル内容物マイクロペレットの溶出速度がより速く、より完全になる。
比較製剤２－３（オパドライＩＩ）の調製プロセスにおいて、オパドライＩＩでカプセルをコーティングした後、次の乾燥プロセスにおいて、カプセルの本体とキャップとの結合部でひび割れが生じ、ひび割れの発生は、カプセルが体内で事前に破裂するリスクを潜在的に増加し、その局所的な徐放性放出に影響を与えた。
実施例２
１）コーティング溶液の調製
カプセルシェルバリア溶液の調製：表５の添加物をそれぞれ取り、９５％のエタノール及び精製水に溶解し、様々な成分のバリア層溶液を調製し、使用に備えた。
腸溶性コーティング液の調製：１２ｇのクエン酸トリエチルを１８４４ｇ、９５％のエタノールに溶解し、９０ｇのオイドラギットＬ１００及び３０ｇのオイドラギットＳ１００を加えて溶解し、次に２４ｇのタルク粉末を加え、均一に分散して使用に備えた。
２）充填－コーティング
上記で得られたブデソニド含有の持続放出ペレット（製剤１）をヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル（メーカー：青島益青）に充填した。
流動床でバリア層液を８ｇ／ｍｉｎ程度の速度で、ブデソニド含有の持続放出ペレットのカプセル表面にそれぞれ塗布し、塗布完了後、乾燥した。
次に腸溶性コーティング液を２０ｇ／ｍｉｎ程度の速度で塗布し（コーティング量１２ｍｇ／ｃｍ２）、塗布完了後、乾燥してブデソニド腸溶性カプセルを得た。
中国薬局方溶出率測定方法のバスケット法を用いて処方３～処方７で調製して得られた腸溶性カプセル製剤３～７の放出を検出し（９００ｍＬの溶出媒体を使用し、まずｐＨ＝１．０の媒体で２ｈ測定し、次にｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液に入れ、溶出媒体の温度が３７±０．５℃で、速度が１００ｒｐｍで、ＨＰＬＣにより検出した）、検出結果を下記の表６に示した。
その結果、バリア層含有マンニトール、ラクトース及びスクロース系親水性分子のカプセルシェルは、類似する体外放出効果を有し、カプセル内容物の放出が影響を受けないことを保証できることを示した。オパドライＩＩとスクロースとの重量比が１０：１、５：１及び３：１である場合、放出効果が同じであった。
実施例３：レボドパ徐放性マイクロペレットカプセル
１）薬物含有マイクロペレットの調製：
５４０ｇのレボドパ原薬、２４０ｇの微結晶性セルロース、７３ｇのクロスカルメロースナトリウム及び２８ｇのポリビニルピロリドンを秤量し、一括して押出丸めを行い、薬物含有マイクロペレットを調製した。
２）持続放出性薬物マイクロペレットの調製
７０ｇの酢酸セルロースを秤量し、イソプロパノールに分散し、次に３５ｇのポビドンＳ６３０を加えて溶解し、撹拌して使用に備えた。流動床で上記薬物含有マイクロペレットをコーティングし、持続放出性薬物マイクロペレットを得た。
３）レボドパ腸溶性カプセル
３．１ コーティング溶液の調製
カプセルシェルバリア溶液の調製：１４６ｇの精製水及び４６０ｇ、９５％のエタノールを混合し、１００ｇのオパドライＩＩ及び１０ｇのスクロースを加えて十分に分散し、使用に備えた。
腸溶性コーティング液の調製：１２ｇのクエン酸トリエチルを９５％のエタノール（ｗ／ｗ）に溶解し、１２０ｇのオイドラギットＬ１００を加えて溶解し、タルク粉末を加えて均一に分散し、使用に備えた。
３．２）充填－コーティング
上記で得られたレボドパ含有の徐放性持続放出ペレット（製剤８）をＨＰＭＣカプセルＮｏ．０に充填し、流動床でバリア層液を８ｇ／ｍｉｎ程度の速度でカプセルシェル表面に塗布し（コーティング量２５ｍｇ／ｃｍ２）、塗布完了後、乾燥した。
次に腸溶性コーティング液を２０ｇ／ｍｉｎ程度の速度で塗布し（コーティング量１２ｍｇ／ｃｍ２、重量増加２５％）、塗布完了後、乾燥してレボドパ腸溶性カプセルを得た。
中国薬局方溶出率測定方法のバスケット法を用いて製剤８で調製されたレボドパ腸溶性カプセル製剤９の放出を検出し（９００ｍＬの溶出媒体を使用し、まずｐＨ＝１．０の媒体で２ｈ測定し、次にｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液に入れ、溶出媒体の温度が３７±０．５℃で、速度が１００ｒｐｍで、ＨＰＬＣにより検出した）、検出結果を下記の表８に示した。
その結果、腸溶性カプセル剤は、レボドパが胃を模擬したｐＨ＝１の条件で２ｈ経過しても基本的に放出されず、ｐＨ６．８の媒体に移転した後に６ｈ経過すると、９６％累積放出することを実現でき、レボドパ徐放性マイクロペレットの放出速度と完全に同じであり、且つ完全に放出することができ、持続放出成分が腸溶性材料コーティングに完全的に影響を受けないことを示した。
比較例１Ａ
実施例１の方法を参照し、表９の処方量に従って対応する徐放性マイクロペレットを調製し、腸溶性カプセル（蘇州カプセル有限公司）で充填し、腸溶性徐放性カプセル製剤１１を得た。
中国薬局方溶出率測定方法のバスケット法を用いて製剤１０で調製されたブデソニド腸溶性カプセル製剤１１の放出を検出し（９００ｍＬの溶出媒体を使用し、まずｐＨ＝１．０の媒体で２ｈ測定し、次にｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液に入れ、溶出媒体の温度が３７±０．５℃で、速度が１００ｒｐｍで、ＨＰＬＣにより検出した）、検出結果を下記の表１０に示した。
腸溶性カプセル剤は、胃を模擬したｐＨ＝１の条件で２．０ｈ経過し、カプセル表面に皺が生じ、一部の薬物が放出され、ｐＨ６．８の媒体に移転した後に０．５ｈ経過すると、製剤が１２．６％放出された。酸がカプセルに浸入するため、腸管を模擬する条件で全体的な放出が遅くなり、且つ不完全になる可能性がある。
比較例１Ｂ
実施例１の方法を参照し、表１１の処方量に従って対応する徐放性マイクロペレット製剤１２を調製し、それぞれＨＰＭＣカプセルＮｏ．０及びデンプンカプセルＮｏ．０（湖南爾康）を用いて上記徐放性マイクロペレットを充填し、ＰＶＡとＨＰＭＣの混合溶液を用いてカプセル本体とカプセルキャップとの間の隙間を密封し、次に腸溶性コーティングを用いてコーティングし、腸溶性徐放性カプセル製剤１３及び製剤１４を得た。
中国薬局方溶出率測定方法のバスケット法を用いて製剤１２で調製されたブデソニド腸溶性カプセル製剤１３及び製剤１４の放出を検出し（９００ｍＬの溶出媒体を使用し、まずｐＨ＝１．０の媒体で２ｈ測定し、次にｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液に入れ、溶出媒体の温度が３７±０．５℃で、速度が１００ｒｐｍで、ＨＰＬＣにより検出した）、検出結果を下記の表１２に示した。
カプセル充填されていない徐放性マイクロペレットと比較して、製剤１３及び製剤１４は、腸管での局所的な放出を実現できるが、腸管での薬物の放出速度が低く、累積放出量が低いため、そのような製剤は、限られた腸管保持時間内で効果的な腸管での放出を実現できず、更に薬物の生物学的利用能に影響を与えることが予想された。
比較例１Ｃ～１Ｅ
ＨＰＭＣカプセルＮｏ．０を用いて実施例１の方法で調製して得られたブデソニド徐放性マイクロペレットを充填し、ＨＰＭＣテープで密封し、次に腸溶性コーティングでコーティングし、腸溶性徐放性カプセル製剤１５を得た。
ＨＰＭＣカプセルＮｏ．０を用いて実施例１の方法で調製して得られたブデソニド徐放性マイクロペレットを充填し、ＨＰＭＣコーティングをバリア層又はプレコート層として使用し、次に腸溶性コーティングでコーティングし、腸溶性徐放性カプセル製剤１６を得た。
ＨＰＭＣカプセルＮｏ．０を用いて実施例１の方法で調製して得られたブデソニド徐放性マイクロペレットを充填し、腸溶性コーティングでコーティングし、カプセル本体とカプセルキャップとの間は任意のゼラチン又はＨＰＭＣテープで密封されず、且つカプセルシェルと腸溶との間に任意のプレコート層又はバリア層が含まれず、腸溶性徐放性カプセル製剤１７を得た。
上記で調製して得られた製剤１５、製剤１６及び製剤１７を、胃を模擬したｐＨ＝１の条件でそれぞれ２ｈ置き、製剤１５のカプセルは、外観が完全であり、且つカプセル内のマイクロペレットに「ガサガサ」音があり、酸が内部に浸透されていなかった。製剤１６の６粒の完成品カプセルのうち３粒は中間から破断し、３粒カプセルは隙間に明らかなひび割れが生じた。製剤１７の６粒の完成品カプセルのうち６粒は全て中間から破断した。
中国薬局方溶出率測定方法のバスケット法を用いて製剤１５の放出を検出し（９００ｍＬの溶出媒体を使用し、まずｐＨ＝１．０の媒体で２ｈ測定し、次にｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液に入れ、溶出媒体の温度が３７±０．５℃で、速度が１００ｒｐｍで、ＨＰＬＣにより検出した）、検出結果を下記の表１３に示した。
実施例４
実施例１の方法を参照し、表１４の処方量に従って対応する徐放性マイクロペレット製剤を調製し、ＨＰＭＣカプセルＮｏ．２を用いて上記徐放性マイクロペレットを充填し、それぞれ異なるバリア層を用いてカプセルをコーティングし、カプセル本体とキャップを接着剤又はテープで追加的に封止する必要がなく、次に腸溶性コーティングでコーティングし、腸溶性徐放性カプセル製剤１８及び製剤１９を得た。
中国薬局方溶出率測定方法のバスケット法を用いてその放出を検出し（９００ｍＬの溶出媒体を使用し、まずｐＨ＝１．０の媒体で２ｈ測定し、次にｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液に入れ、溶出媒体の温度が３７±０．５℃で、速度が１００ｒｐｍで、ＨＰＬＣにより検出した）、検出結果を下記の表１５に示した。
上記の比較製剤２－３の調製プロセスに発生したカプセル本体とキャップとの結合部でのひび割れの問題を鑑み、製剤１８は２層のバリア層でコーティングすることによってカプセルのひび割れの問題を解決することができるが、複数層のバリア層のため、カプセルの破裂時間を遅延させ、カプセルが腸管に入った後、効果的に破裂して内部の薬物を放出することができず、薬物の局部的な放出に影響を与え、更に薬物の生物学的利用能及び薬効に影響を与えた。対応的には、製剤１９は、オパドライＩＩコーティングのみのひび割れの問題が生じることなく、且つ腸管に入った後に効果的に破裂して内部の薬物を放出することができ、内部充填物の腸管への局所的な徐放性放出を実現した。
実施例５
１）充填－コーティング
カプセルシェルバリア溶液の調製：表１６の添加物をそれぞれ取り、９５％のエタノール及び精製水に溶解し、様々な成分のバリア層溶液を調製し、使用に備えた。
腸溶性コーティング液の調製：１２ｇのクエン酸トリエチルを１８４４ｇ、９５％のエタノールに溶解し、９０ｇのオイドラギットＬ１００及び３０ｇのオイドラギットＳ１００を加えて溶解し、次に２４ｇのタルク粉末を加え、均一に分散して使用に備えた。
２）充填－コーティング
ブデソニド含有の持続放出マイクロペレット顆粒（実施例１のステップ１～４により調製）をヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル（メーカー：青島益青）に充填した。
流動床でバリア層液を８ｇ／ｍｉｎ程度の速度で、ブデソニド含有の持続放出ペレットのカプセル表面にそれぞれ塗布し、塗布完了後、乾燥した。
次に腸溶性コーティング液を２０ｇ／ｍｉｎ程度の速度で塗布し（コーティング量１０ｍｇ／ｃｍ２）、塗布完了後、乾燥してブデソニド腸溶性カプセルを得た。
動的溶出測定法を用いて処方２～処方２Ｂで調製して得られた腸溶性カプセル製剤２～製剤２Ｂの放出を検出し（９００ｍＬの溶出媒体を使用し、まずｐＨ＝１．０の媒体に２ｈ測定し、次にＨａｎｋ’ｓ＋ｐｒｅ－ｋｒａｂｓ溶液に入れ、溶出媒体の温度３７±０．５℃、速度１００ｒｐｍ、ＨＰＬＣにより検出（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２０１５，２５：３６－４２を参照））、検出結果を下記の表１７に示した。
その結果、バリア層含有スクロース系親水性分子のカプセルシェルは、バリア層含有ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースのカプセルシェルと比較して、体外での早期放出速度がより速く、且つ放出の現象から明らかに観察されるように、バリア層含有スクロース系親水性分子のカプセルシェルの溶解が比較的速く、且つ溶出カップが迅速に懸濁になり、次はバリア層含有ヒドロキシプロピルメチルセルロースのカプセルシェルであることを示した。これは、カプセルの内容物の放出が影響を受けないことを保証することができる。
実施例６
実施例５によりバリアコーティング液（表１６の処方２）を調製し、上記で得られたブデソニド含有の持続放出ペレット（製剤１）をヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル（メーカー：青島益青）に充填し、流動床でバリア層液を８ｇ／ｍｉｎ程度の速度でブデソニド含有の持続放出ペレットのカプセル表面に塗布し、様々な重量増加（表１８の処方２Ｃ及び処方２Ｄ）になるように塗布した後に完了し、乾燥した。
次に腸溶性コーティング液を２０ｇ／ｍｉｎ程度の速度で塗布し（コーティング量１０ｍｇ／ｃｍ２）、塗布完了後、乾燥してブデソニド腸溶性カプセルを得た。
動的溶出測定法を用いて処方２、処方２Ｃ及び処方２Ｄでそれぞれ調製して得られた腸溶性カプセル製剤２、製剤２Ｃ及び製剤２Ｄの放出を検出し（９００ｍＬの溶出媒体を使用し、まずｐＨ＝１．０の媒体に２ｈ測定し、次にＨａｎｋ’ｓ＋ｐｒｅ－ｋｒａｂｓ溶液に入れ、溶出媒体の温度３７±０．５℃、速度１００ ｒｐｍ、ＨＰＬＣにより検出（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２０１５，２５：３６－４２を参照））、検出結果を下記の表１９に示した。
その結果、比較製剤２は、カプセルバリア層コーティングの厚さ（又は単位表面積のコーティング）の増加に伴い、製剤２Ｄの体外での放出速度が早期において減少する傾向があることを示した。従って、バリア層コーティングが厚すぎると、放出速度に影響を与える可能性があり、最終的に薬物が腸管内で効果的に吸収されなくなる可能性がある。
実施例７
１）充填－コーティング
カプセルシェルバリア溶液の調製：表２０の添加物をそれぞれ取り、無水エタノール及び精製水に溶解し、様々な成分のバリア層溶液を調製し、使用に備えた。
腸溶性コーティング液の調製：１３．４ｇのクエン酸トリエチルを１４８９．４ｇの無水エタノールと７８．３９ｇの精製水との混合液に溶解し、１００．５ｇのオイドラギットＬ１００及び３３．５ｇのオイドラギットＳ１００を加えて溶解し、次に２６．８ｇのタルク粉末を加えて均一に分散し、使用に備えた。
２）充填－コーティング
ブデソニド含有の持続放出ペレット顆粒（実施例４の製剤１９により調製）をヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル（メーカー：青島益青）に充填した。
ＨＰＭＣ溶液を用いてカプセル本体とカプセルキャップとの間の隙間を密封し、次にオパドライＩＩ及びスクロースを用いてコーティングを隔離し、次に腸溶性コーティングでコーティングし、腸溶性製剤２Ｇを得て、腸溶性製剤２Ｅ及び腸溶性製剤２Ｆのカプセル本体とカプセルキャップとの間の隙間はＨＰＭＣ溶液で密封しなかった。
流動床でバリア層液を８ｇ／ｍｉｎ程度の速度で、ブデソニド含有の持続放出ペレットのカプセル表面にそれぞれ塗布し、塗布完了後、乾燥した。
次に腸溶性コーティング液を２０ｇ／ｍｉｎ程度の速度で塗布し、塗布完了後、乾燥してブデソニド腸溶性カプセルを得た。
中国薬局方溶出率測定方法のバスケット法を用いてその放出を検出し（９００ｍＬの溶出媒体を使用し、まずｐＨ＝１．０の媒体で２ｈ測定し、次にｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液に入れ、溶出媒体の温度３７±０．５℃、速度１００ｒｐｍ、ＨＰＬＣにより検出）、検出結果を下記の表２１に示した。
その結果、カプセル本体とカプセルキャップとの間を、まずＨＰＭＣ溶液で密封した後に更にバリア層（製剤２Ｇ）をコーティングする場合、体外での放出は製剤２Ｅと比較して明らかに遅くなり、且つ放出の現象から明らかに観察されるように、カプセルの崩壊が遅延することを示した。
製剤２Ｆの調製プロセスにおいて、オパドライＩ／ＨＰＣでカプセルをコーティングする場合、カプセルの本体とキャップとの結合部でひび割れが生じ、ひび割れの発生は、カプセルが体内で事前に破裂するリスクを潜在的に増加し、その局所的な徐放性放出に影響を与えた。

Claims (23)

  1. 非液体充填剤を含むと共に放出調節コーティングを含むカプセルであって、
    前記放出調節コーティングはカプセルシェルを被覆し、カプセルシェルと放出調節コーティングとの間に親水性分子を含むバリア層が設けられ、前記親水性分子はスクロース、ラクトース、デンプン及びマンニトールのうちの少なくとも１種が好ましい、
    カプセル。
  2. 前記カプセルのカプセル本体とカプセルキャップとの間に封止膜が含まれない、
    請求項１に記載のカプセル。
  3. 前記放出調節コーティングは放出遅延コーティング及び／又は放出制御コーティングであり、好ましくは腸溶性コーティングであり、且つ前記成膜剤（１）はアクリレートポリマー、セルロースポリマー、ポリビニル系ポリマー又はその混合物から選ばれる、
    請求項１又は２に記載のカプセル。
  4. 前記成膜剤（１）は、（メタ）アクリル酸と（メタ）アクリル酸Ｃ１－４アルキルエステルとの共重合体、酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、酢酸コハク酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸エステル、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸酪酸カルボキシメチルエチルセルロース、ポリ酢酸ビニルフタル酸エステル又はその混合物から選ばれる、
    請求項３に記載のカプセル。
  5. 前記成膜剤（１）は、オイドラギットＬ、オイドラギットＳ又はオイドラギットＦＳから選ばれる、
    請求項１～４の何れか一項に記載のカプセル。
  6. 前記放出調節コーティングは、可塑剤、粘着防止剤、着色剤及び結合剤のうちの少なくとも１種を更に含む、
    請求項４に記載のカプセル。
  7. 前記放出調節コーティングは、放出調節コーティングの総重量で、５０％～８０％の成膜剤（１）、５％～１５％の可塑剤、５％～３５％の粘着防止剤、０％～１５％の結合剤及び０％～８％の着色剤を含む、
    請求項１～６の何れか一項に記載のカプセル。
  8. 前記カプセルは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースシェル、プルランシェル、ゼラチンシェル、デンプンシェル又はＰＶＡ系シェルから選ばれる、
    請求項１～７の何れか一項に記載のカプセル。
  9. 前記バリア層は、成膜剤（２）を更に含む、
    請求項１～８の何れか一項に記載のカプセル。
  10. 前記成膜剤（２）は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール又はその混合物から選ばれる、
    請求項９に記載のカプセル。
  11. 前記バリア層は、可塑剤、粘着防止剤及び着色剤のうちの１つ又は複数を更に含み、前記可塑剤は、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジメチル及びポリエチレングリコールから選ばれる１つ又は複数であり、前記粘着防止剤は、タルク粉末、シリカ、ステアリン酸マグネシウム及びモノステアリン酸グリセリルから選ばれる１つ又は複数であり、前記着色剤は二酸化チタンから選ばれる、
    請求項１～１０の何れか一項に記載のカプセル。
  12. 前記バリア層のコーティング剤は、オパドライＩＩから選ばれる、
    請求項１～１１の何れか一項に記載のカプセル。
  13. 前記バリア層は、オパドライＩＩと、スクロース、ラクトース、マンニトール、デンプン及びソルビトールから選ばれる少なくとも１種との混合物を含む、
    請求項１～１２の何れか一項に記載のカプセル。
  14. 前記親水性分子とバリア層のコーティング剤との重量比は、１：１５～１０：１であり、好ましくは１：１０～１：５である、
    請求項１２又は１３に記載のカプセル。
  15. 前記バリア層の適用量は、カプセル表面の量に基づいて、５ ｍｇ／ｃｍ２～５０ ｍｇ／ｃｍ２でカプセル表面に直接的に塗布される、
    請求項１～１４の何れか一項に記載のカプセル。
  16. 前記放出調節コーティングは、オイドラギットＬ、オイドラギットＳ、クエン酸トリエチル及びタルク粉末を含む、
    請求項１～１５の何れか一項に記載のカプセル。
  17. 前記非液体充填剤は、栄養成分及び／又は活性薬物成分を含む、
    請求項１～１６の何れか一項に記載のカプセル。
  18. 前記薬物は、腸管疾患の治療薬、糸球体腎炎の治療薬、自己免疫性肝炎の治療薬、血糖降下薬、抗ウイルス薬、抗パーキンソン病薬及び腸管細胞に送達する核酸含有製剤から選ばれる少なくとも１種であり、前記腸管疾患と糸球体腎炎の治療薬又は自己免疫性肝炎の治療薬は、コルチコステロイド、抗コリン薬及びオピオイド受容体拮抗薬が好ましく、前記血糖降下薬は、インスリン及びその類似体が好ましく、前記抗ウイルス薬は、抗ＨＩＶ薬が好ましい、
    請求項１７に記載のカプセル。
  19. 前記薬物はコルチコステロイドであり、好ましくはブデソニドである、
    請求項１８に記載のカプセル。
  20. 薬物含有コア、バリア層及び徐放性コーティング層（１）の持続放出成分を含むブデソニドの医薬組成物が充填され、前記薬物含有コアはバリア層で被覆され、且つ前記バリア層は徐放性コーティング層（１）で被覆され、そのうち、薬物含有コアはコルチコステロイド及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、且つヒドロキシプロピルメチルセルロースとコルチコステロイドとの重量比は少なくとも２．５：１である、
    請求項１９に記載のカプセル。
  21. レボドパ含有コア及び徐放性コーティング層（１）を含むレボドパ含有の医薬組成物が充填され、前記レボドパ含有コアは徐放性コーティング層で被覆される、
    請求項１９に記載のカプセル。
  22. 請求項１～２０の何れか一項に記載のカプセルを調製する方法であって、
    非液体充填剤でカプセル本体を充填し、キャップでカプセルを封止し、バリア層をカプセルシェルに塗布し、放出調節コーティングをバリア層に塗布するステップを含む、
    方法。
  23. 炎症性腸疾患、糸球体腎炎性疾患又は自己免疫性肝疾患を治療するための薬剤の調製における、請求項１～２２の何れか一項に記載のカプセルの用途であって、
    前記炎症性腸疾患は、クローン病又は潰瘍性結腸炎が好ましく、前記自己免疫性肝疾患は、自己免疫性肝炎が好ましい、
    用途。
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