TW202308652A - 用於藥物特定遞送的膠囊及其製備方法 - Google Patents

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Abstract

本公開涉及用於藥物特定遞送的膠囊及其製備方法。具體而言，本公開涉及含有非液體填料且包含調節釋放包衣的膠囊，其中所述調節釋放包衣包覆於膠囊殼上，膠囊殼與調節釋放包衣之間設有隔離層，膠囊的囊體和囊帽之間不含有封口膜。該膠囊可用於將藥物遞送至腸道，且在膠囊大量生產和藥物釋放方面展現了優異的特性。

Description

用於藥物特定遞送的膠囊及其製備方法
本公開屬於藥物製劑領域，具體涉及一種用於藥物特定遞送的膠囊及其製備方法。
本申請要求申請日為2021年4月20日的中國專利申請202110423824X的優先權。本申請引用上述中國專利申請的全文。
口服給藥製劑給藥方便，患者具有良好的依從性。口服製劑通常需要經歷胃部到達腸道，對於諸如蛋白類或多肽類藥物，其在胃中易受胃酸和消化酶影響而變性降解，難以實現口服給藥。另外，對於需要在腸道釋放藥物以治療的疾病，如克隆氏症、潰瘍性的結腸炎，口服給藥後藥物在胃和小腸中釋放和吸收，難以到達治療部位實現有效治療，而且非靶向部位釋放容易引起副反應。因此，已有腸道遞送系統嘗試彌補常規口服製劑的缺陷，可將藥物靶向輸送至腸道，發揮靶向治療效果，降低毒副作用，減少給藥劑量。
普通膠囊如羥丙甲基纖維素膠囊，膠囊殼表面光滑或平整也會影響到後期延時釋放組分的包衣。另外其囊體和帽鎖合之後會存在縫隙或臺階，單用延時釋放組分包覆灌裝後的膠囊並不能很好達到預期目的，有側漏的風險。
現有技術US6228396公開了一種結腸遞送澱粉膠囊，採用丙烯酸類腸溶包衣包覆澱粉膠囊。該現有技術採用的膠囊為注射成型的澱粉膠囊，膠囊本體和帽之間沒有臺階縫隙，易於包衣。缺點是這種膠囊需要特殊的膠囊填充機和密封機。
現有技術CN106456554公開了一種包含緩釋釋放包衣的膠囊，該膠囊在包衣之前利用帶密封技術密封膠囊本體和帽之間的縫隙，然而該技術需要特殊的帶密封設備。
現有技術CN106265587公開了一種腸溶空心膠囊，其包括膠囊殼體、腸溶包衣，腸溶包衣包覆在膠囊殼體上，且囊帽與囊體之間通過封口膜密封，膠囊殼體和腸溶包衣之間設有隔離層，其隔離層主要成為羥丙甲基纖維素。然而，如果只是簡單在延時釋放組分與膠囊殼之間添加預塗層，雖可以解決裝填藥物側漏的問題或延長釋放層包衣的問題，事實上膠囊釋放又會成為新的問題。為此，仍需要一種改善腸靶向的藥物遞送組合物，具有改善的膠囊包衣層組成，該包衣不影響膠囊藥物釋放且能解決膠囊本體和帽之間臺階縫隙問題，同時解決膠囊包衣後乾燥過程的裂縫問題，有利於工業生產，並且該藥物遞送組合物的製備不需要特殊設備。
本公開提供了一種含有非液體填料且包含調節釋放包衣的膠囊，其中所述調節釋放包衣包覆於膠囊殼上，膠囊殼與調節釋放包衣之間設有含有親水性分子的隔離層。
親水性分子，指帶有極性基團的分子，對水有較大的親和能力，可以吸引水分子，或易溶解於水。在一些實施方案中，所述隔離層親水性分子選自但不限於蔗糖、乳糖、甘露醇、澱粉和山梨醇中的至少一種。
在另一些實施方案中，所述膠囊的囊體和囊帽之間不含有封口膜。
在一些實施方案中，所述調節釋放包衣為延遲釋放包衣和/控制釋放包衣，優選腸溶包衣且所述成膜劑（1）選自丙烯酸酯聚合物、纖維素聚合物、基於聚乙烯基的聚合物或其混合物。
在另一些實施方案中，所述成膜劑（1）選自(甲基)丙烯酸和(甲基)丙烯酸C 1-4烷基酯的共聚物、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、乙酸偏苯三酸纖維素、乙酸琥珀酸纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、醋酸丁酸羧基甲基乙基纖維素、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯或其混合物。
進一步地，在某些實施方案中，成膜劑（1）為(甲基)丙烯酸和(甲基)丙烯酸C 1-4烷基酯的共聚物，例如，甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。通常來說，該類共聚物的分子量為約120000至150000，優選約135000。
已知的聚（甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯）共聚物包括尤特奇L、尤特奇S和尤特奇FS。尤特奇L100-55為甲基丙烯酸和乙酸乙酯的共聚物且具有pH值5.5。
在一些實施方案中，所述成膜劑（1）為尤特奇L100。在一些實施方案中，所述成膜劑（1）為尤特奇S100。在一些實施方案中，所述成膜劑（1）為尤特奇L100與尤特奇S100的混合物。在另些實施方案中，所述調節釋放包衣包含尤特奇L100和尤特奇S100，L100與S100重量比為10:1～1:1，可以為10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1或任意兩數之間值，優選5:1～2:1。
在另一些實施方案中，所述成膜劑（I）不包含乙酸纖維素。在另一些實施方案中，所述成膜劑（I）不含有鄰苯二甲酸乙酸纖維素。
進一步地，除了前述成膜劑，所述調節釋放包衣還含有增塑劑、抗粘劑、著色劑和粘合劑中的至少一種。
在一些實施方案中，所述調節釋放包衣中增塑劑包括但不限於檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二乙酯或鄰苯二甲酸二丁酯。
在一些實施方案中，所述調節釋放包衣中粘合劑包括但不限於甘露醇、葡萄糖、蔗糖、聚乙二醇、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、三醋酸甘油酯以及聚乙烯醇的水溶性材料。
在另一些實施方案中，所述調節釋放包衣中抗粘劑選自滑石粉、硬脂酸鎂或單硬脂酸甘油酯。
另一方面，所述調節釋放包衣含有50～80%成膜劑（1），以調節釋放包衣（固體）總重量計。進一步所述成膜劑（1）含量可以為50%、52%、54%、56%、58%、60%、62%、64%、66%、68%、70%、72%、74%、76%、78%、80%或任意兩數之間值。
在某些實施方案中，所述調節釋放包衣含有5～15%增塑劑，以調節釋放包衣（固體）總重量計。進一步所述增塑劑含量可以為5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%或任意兩數之間值。
在某些實施方案中，所述調節釋放包衣含有5～35%抗粘劑，以調節釋放包衣（固體）總重量計。進一步所述抗粘劑含量可以為5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%或任意兩數之間值。
在某些實施方案中，所述調節釋放包衣含有0～15%粘合劑，以調節釋放包衣（固體）總重量計。進一步所述粘合劑含量可以為0、1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%或任意兩數之間值。
在某些實施方案中，所述調節釋放包衣含有0～8%著色劑，以調節釋放包衣（固體）總重量計。進一步所述著色劑含量可以為0%、1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%或任意兩數之間值。
進一步地，在一些實施方案中，所述調節釋放包衣含有50～80%成膜劑（1），5～15%增塑劑，5～35%抗粘劑，0～15%粘合劑和0～8%著色劑，以調節釋放包衣總重量計。
另一方面，本公開膠囊殼可以為任何合適的材料，如明膠殼、羥丙甲基纖維素殼、普魯蘭多糖殼、明膠膠囊殼、澱粉膠囊殼或基於PVA的殼。在一些實施方案中，所述膠囊殼為羥丙甲基纖維素殼。在一些實施方案中，所述膠囊殼為澱粉殼。在一些實施方案中，所述膠囊殼為明膠殼。膠囊尺寸沒有特別限制，且可以為任何常見的尺寸，如000、00、0、1、2、3、4或5。
另外，本公開所述膠囊可用於填充非液體填料包括營養成分和/活性藥物成分。進一步地，營養成分和/活性藥物成分以粉末、顆粒、小丸和/或小片形式存在。
在一些實施方案中，所述藥物選自治療腸道疾病的藥物、治療腎小球腎炎的藥物、降血糖藥物、抗病毒藥物、抗帕金森病藥物和遞送至腸道細胞的含核酸製劑中的至少一種。
所述治療腸道疾病的藥物優選皮質類固醇、抗膽鹼能藥物和鴉片類受體拮抗劑；所述降血糖藥物優選胰島素及其類似物；所述抗病毒藥物優選抗HIV藥物。
在某些實施方案中，治療腸道疾病的藥物包括但不限於皮質類固醇，例如氫化可的松、布地奈德、5-氨基水楊酸、西沙必利、抗膽鹼能藥物、鴉片類受體拮抗劑。
在某些實施方案中，降血糖藥物包括但不限於胰島素及其類似物、索馬魯肽。
在某些實施方案中，治療腎小球腎炎的藥物，包括但不限於皮質類固醇，例如氫化可的松、布地奈德。抗帕金森病藥物包括但不限於多巴胺、左旋多巴。在某些實施方案中，前述藥物進一步包含至少一種藥學上可接受的其他賦形劑，包括但不限於填充劑、潤滑劑、助流劑、粘合劑、崩解劑。
進一步地，在另一些實施方案中，所述膠囊中填充有藥物為皮質類固醇如布地奈德。
在一些實施方案中，該膠囊填充含有布地奈德的藥物組合物，其包含含藥核、隔離層和緩釋包衣層（1）的持續釋放組分，所述含藥核被隔離層包覆，且所述隔離層被緩釋包衣層（1）包覆，其中含藥核含有皮質類固醇和羥丙甲基纖維素，且羥丙甲基纖維素與皮質類固醇的重量比至少為2.5:1。
在一些實施方案中，含藥核中乳糖與皮質類固醇的重量比2.5:1～8:1，可以為2.6:1、2.7:1、2.8:1、2.9:1、3.0:1、3.1:1、3.2:1、3.3:1、3.4:1、3.5:1、3.6:1、3.7:1、3.8:1、3.9:1、4.0:1、4.1:1、4.2:1、4.3:1、4.4:1、4.5:1、4.6:1、4.7:1、4.8:1、4.9:1、5.0:1、5.1:1、5.2:1、5.3:1、5.4:1、5.5:1、5.6:1、5.7:1、5.8:1、5.9:1、6.0:1、6.1:1、6.2:1、6.3:1、6.4:1、6.5:1、6.6:1、6.7:1、6.8:1、6.9:1、7.0:1、7.1:1、7.2:1、7.3:1、7.4:1、7.5:1、7.6:1、7.7:1、7.8:1、7.9:1、8.0:1或任意兩數之間值。
在另一些實施方案中，所述含藥核中羥丙甲基纖維素的用量（含量）占含藥核總重量的4～20%，可以為4.0%、4.5%、5.0%、5.5%、6.0%、6.5%、7.0%、7.5%、8.0%、8.5%、9.0%、9.5%、10.0%、10.5%、11.0%、11.5%、12.0%、12.5%、13.0%、13.5%、14.0%、14.5%、15.0%、15.5%、16.0%、16.5%、17.0%、17.5%、18.0%、18.5%、19.0%、19.5%、20.0%或任意兩數值之間值。在所述方案中，所述持續釋放組分中羥丙甲基纖維素的用量（含量）占所述持續釋放組分總重量的6～18%，例如12%或13%。
本公開中“含藥核總重量”或“以含藥核總重量計”是不包含隔離層或包衣的含藥核芯重量計算活性成分或其他種類藥用輔料的使用量數值範圍。
進一步地，一些實施方案提供的藥物組合物中隔離層包含羥丙甲基纖維素，不含有有機酸，例如檸檬酸、麩胺酸、乳酸、酒石酸、富馬酸、蘋果酸以及磷酸二氫鈉。在另一些實施方案中，所述隔離層不含有酸。所述“不含有”或“基本不含有”是指不額外添加。需要說明的是，只要確定如藥物組合物穩定性不是由於添加酸而引起的即可。在示例實施方案中，本公開藥物組合物隔離層無需額外添加如檸檬酸以保證藥物的穩定。
在另一些方案中，該膠囊填充含有布地奈德的藥物組合物，其包含含藥核、隔離層和緩釋包衣層（1）的持續釋放組分，所述含藥核被含有酸隔離層包覆，所述隔離層被緩釋包衣層（1）包覆。能起到穩定該藥物組合物的酸為弱酸，相關內容參見CN102088962，並將相關內容引入本文以示說明。另外，該組合物中含藥核、隔離層和緩釋包衣成成分和含量也可參見CN102088962，並將相關內容引入本文以示說明。
在另一些方案中，該膠囊填充含有左旋多巴的藥物組合物，其包含含左旋多巴的核和緩釋包衣層，所述含左旋多巴的核被緩釋包衣層（1）包覆。
另一方面，合適的皮質類固醇藥物還包括但不限於阿氯米松、倍氯米松、倍他米松、氯倍他素、氫化可的松、地塞米松、氟尼縮松、甲強龍、莫米松、氫化波尼松、去炎松、布地縮松、氟地松、環索奈德以及氟氫可的松。
另一方面，所述隔離層還含有成膜劑（2）、增塑劑、抗粘劑和著色劑中的一種或多種。
在一些實施方案中，所述成膜劑（2）選自羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇或其混合物。
在某些實施方案中，隔離層中所述增塑劑選自檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二甲酯和聚乙二醇中的一種或多種。
在另一些實施方案中，隔離層中抗粘劑選自滑石粉、二氧化矽、硬脂酸鎂和單硬脂酸甘油酯中的一種或多種，所述著色劑選自二氧化鈦。
進一步地，一些實施方案提供膠囊中隔離層的包衣劑選自歐巴代II（產品代號85G68918，卡樂康公司），其主要包含聚乙烯醇、滑石粉、聚乙二醇3350和鈦白粉。
在某實施方案中，所述膠囊中隔離層含有歐巴代II與蔗糖。在另一些實施方案中，所述膠囊中隔離層含有歐巴代II與乳糖。在另一些實施方案中，所述膠囊中隔離層含有歐巴代II與甘露醇。在另一些實施方案中，所述膠囊中隔離層含有歐巴代II與澱粉。在另一些實施方案中，所述膠囊中隔離層含有歐巴代II與山梨醇。
另一方面，一些實施方案提供膠囊中所述親水性分子與隔離層的包衣劑的重量比為1:15～10:1，可以為1:15、1:14、1:13、1:12、1:11、1:10、2:10、3:10、4:10、5:10、6:10、7:10、8:10、9:10、1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1或任意兩數之間值，優選1:10～1:5。
另一方面，在某些實施方案中，隔離層的施用量，按照膠囊表面積的量計，以5～50mg/cm 2直接塗覆在膠囊表面。在另一些實施方案中，隔離層的施用量可以為5mg/cm 2、6mg/cm 2、7mg/cm 2、8mg/cm 2、9mg/cm 2、10mg/cm 2、11mg/cm 2、12mg/cm 2、13mg/cm 2、14mg/cm 2、15mg/cm 2、16mg/cm 2、17mg/cm 2、18mg/cm 2、19mg/cm 2、20mg/cm 2、21mg/cm 2、22mg/cm 2、23mg/cm 2、24mg/cm 2、25mg/cm 2、26mg/cm 2、27mg/cm 2、28mg/cm 2、29mg/cm 2、30mg/cm 2、31mg/cm 2、32mg/cm 2、33mg/cm 2、34mg/cm 2、35mg/cm 2、36mg/cm 2、37mg/cm 2、38mg/cm 2、39mg/cm 2、40mg/cm 2、41mg/cm 2、42mg/cm 2、43mg/cm 2、44mg/cm 2、45mg/cm 2、46mg/cm 2、47mg/cm 2、48mg/cm 2、49mg/cm 2、50mg/cm 2或任意兩數之間值，以膠囊表面積的量計。
在某些實施方案中，所述調節釋放包衣的施用量，按照膠囊表面積的量計，以5～20 mg/cm 2直接塗覆在第一包衣上。在另一些實施方案中，調節釋放包衣的施用量可以為5mg/cm 2、6mg/cm 2、7mg/cm 2、8mg/cm 2、9mg/cm 2、10mg/cm 2、11mg/cm 2、12mg/cm 2、13mg/cm 2、14mg/cm 2、15mg/cm 2、16mg/cm 2、17mg/cm 2、18mg/cm 2、19mg/cm 2、20mg/cm 2。
在一些實施方案中，所述隔離層包衣使得膠囊殼增重3～20%，可以為3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%或任意兩數之間值。在一些實施方案中，隔離層溶液濃度為4%。在一些實施方案中，隔離層在單位處方中的用量為1.6mg～2.0mg即可起到隔離效果，同時可以不影響顆粒含量，避免隔離包衣過程中顆粒聚集。
另一方面，緩釋材料的使用量也是比較關鍵。在一些實施方案中，所述調節釋放包衣使得含有隔離層的膠囊增重3～20%，可以為3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%或任意兩數之間值。
在另一些實施方案中，所述膠囊還包含一種或多個額外的包衣。
在某些實施方案中，所述膠囊在胃酸中基本上不釋放藥物，直到回腸和盲腸中釋放。 術語：
本文中的“腸道”是指從胃幽門到肛門的消化管。哺乳動物的腸包括小腸和大腸。人的小腸包括十二指腸、空腸、回腸；大腸包括盲腸、結腸。
本文中的“基本上在腸道釋放”通常是指藥物組合物口服後在到達腸道之前基本上不釋放活性物質，藥物到達腸道後開始釋放。例如，在到達腸道前，不超過15%，優選不超過10%，最優選不超過5%的藥物從藥物組合物中釋放。通常藥物釋放開始於小腸內。藥物釋放也可能被延遲，直到藥物組合物到達腸的特定部位，比如十二指腸、結腸、回腸、盲腸。
本公開中數值為儀器測量值或儀器測量後計算值，存在一定程度的誤差，一般而言，正負10%均屬於合理誤差範圍內。當然需要考慮該數值所用之處的上下文，例如，活性成分的含量，該數值為測量後誤差變化不超過正負10%，可以為正負9%、正負8%、正負7%、正負6%、正負5%、正負4%、正負3%、正負2%或正負1%，優選正負5%。
本公開中“不含有”或“基本不含有”是指不額外添加。需要說明的是，只要確定如藥物組合物穩定性不是由於添加酸而引起的即可。在示例實施方案中，本公開藥物組合物隔離層無需額外添加如檸檬酸以保證藥物的穩定。
HPLC檢測條件： 色譜柱：十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑（Agilent Eclipse XDB-C18，4.6mm×150mm，3.5μm）；流動相：磷酸鉀（pH 4.0）-乙腈（30:70）；檢測波長：240nm。按外標法以峰面積分別計算出每粒中的溶出度。
雖然本發明已以實施例揭露如上，然其並非用以限定本發明，本發明所屬技術領域中具有通常知識者，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可作些許之更動與潤飾，因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。
以下為本公開的具體實施例，實施例是為了進一步描述本公開而不是限制本公開，凡是與本公開等效的技術方案均屬於本公開的保護範圍。
實施例1 表1
  製劑1 重量
含藥核 蔗糖丸芯 200 g
布地奈德 6 g
羥丙甲基纖維素 30 g
滑石粉 4.5 g
隔離層 羥丙甲基纖維素 12 g
滑石粉 1.8 g
緩釋包衣層 蘇麗絲 60 g
羥丙甲基纖維素 3.75 g
1）含有藥物的溶液 按處方量秤取30g羥丙甲基纖維素（HPMC E5 LV）、4.5g滑石粉和6g布地奈德分散在純化水中，充分攪拌以形成均一的懸浮液，以備用。
2）隔離層溶液 秤取12 g羥丙甲基纖維素（HPMC E5 LV）和1.8g滑石粉加入純化水中，充分攪拌以形成均一，以備用。
3）塗覆藥物和隔離層 在流化床（FLZB-0.5，創志機電）的包衣室中，裝填200 g蔗糖空白丸芯（0.71-0.85mm，杭州高成），設置流化床參數（進風溫度 55℃，霧化壓力1.2 bar），將前述含有藥物的溶液以8g/min速率進行塗覆，塗覆完畢後，乾燥，對包衣後的微丸進行整粒。 隨後將上述隔離層溶液以8g/min左右速率進行塗覆，塗覆完畢後，乾燥，對包衣後的微丸進行整粒。
4）緩釋包衣層 將3.75g羥丙甲基纖維素（HPMC E5 LV）分散在40 g純化水中，加入60g蘇麗絲水分散體，攪拌混勻形成控制釋放層包衣液。 在流化床（進風溫度 55℃，霧化壓力1.2 bar）條件下，將控制釋放層包衣液以8g/min左右速率塗覆在步驟3所得顆粒（或載藥丸芯）上，流化乾燥，並對包衣後的微丸整粒。 在流化床中對步驟2中的微丸顆粒進行包衣，獲得持續釋放的微丸顆粒。
5）灌裝-包衣 膠囊殼隔離層溶液配製：分別取表2中輔料溶於95%乙醇和/或純化水中，配製成不同組分的隔離層溶液，以備用； 表2
  處方2 對比處方2-1 對比處方2-2 對比處方2-3
歐巴代I / 75 g / /
歐巴代II 100g / 100 g 100 g
蔗糖 10 g / / /
甲基纖維素（MC） / 45 g 10 g /
純化水 146 g 880 g 146 g 146 g
95%乙醇 460 g / 460 g 460 g
腸溶包衣液配製：將12g檸檬酸三乙酯溶解在1844g 95%乙醇中，加入90g尤特奇L100和30g尤特奇S100溶解，隨後加入24g滑石粉分散均勻備用。
將前述所得含布地奈德的持續釋放丸（製劑1）灌裝至羥丙甲基纖維素膠囊（廠家：青島益青）中。
在流化床中，分別將隔離層液以8g/min左右速率進行塗覆於裝填有布地奈德的持續釋放丸的膠囊表面上，塗覆完畢後，乾燥； 隨後將腸溶包衣液以20g/min左右速率進行塗覆（包衣量10mg/cm 2），塗覆完畢後，乾燥得布地奈德腸溶膠囊。
將前述製劑1樣品分別置於密封的鋁箔袋中，分別存放於60℃和40℃恒溫箱中，採用高效液相色譜儀檢測布地奈德微丸中雜質的含量，以及計算4周相對於第0天雜質的增長幅度，相關數據如下表3： 表3
時間 製劑1（%）
起始總雜（0天） 0.33
1周總雜 40℃ 0.39
60℃ 0.47
2周總雜 40℃ 0.42
60℃ 0.47
4周總雜 40℃ 0.41
60℃ 0.49
總雜幅度 40℃ 0.08
60℃ 0.16
採用中國藥典溶出度測定方法籃法檢測由前述處方2、對比處方2-1至2-3製備獲得腸溶膠囊製劑2、對比處方製劑2-1至2-3的釋放（使用900mL的溶出介質，先在pH=1.0的介質中測定2小時，然後放入pH6.8的磷酸鹽緩衝液中，溶出介質溫度37±0.5℃，速度為100rpm，並通過HPLC檢測），檢測結果如下表4所示： 表4
  溶出度（%） 時間（h） 製劑2 對比製劑2-1 對比製劑2-2 對比製劑2-3
2 0.0 0.0 0.0 /
2.5 0.0 0.0 0.0 /
3 28.2 0.0 2.0 /
3.25 61.8 0.0 24.4 /
3.5 72.0 0.0 50.4 /
4 90.5 0.3 72.6 /
4.5 96.2 25.0 85.6 /
5 96.9 41.3 94.9 /
5.5 96.7 51.0 95.1 /
6 96.3 63.7 95.3 /
結果表明：對比製劑2-1（歐巴代I/MC）在模擬胃pH=1的條件下2小時後，膠囊中間部分會有一些裂縫，酸滲入其中，在轉入pH6.8溶液後，滲透的酸影響了緩釋材料蘇麗絲的緩釋作用，致使釋放速率變慢，且釋放不完全，最終導致藥物不能在腸道被有效吸收。
與對比製劑2-2（歐巴代II/MC）相比，製劑2（歐巴代II/蔗糖）模擬胃pH=1的條件下2小時後轉入pH6.8溶液，膠囊能破裂更快，且膠囊內容物微丸溶出速率更快更完全。
在對比製劑2-3（歐巴代II）製備過程中，用歐巴代II進行膠囊的包衣後，在隨後的乾燥過程中，膠囊體與帽結合處方會出現裂縫，裂縫的出現會潛在增加膠囊在體內提前破裂的風險，影響其定位緩釋釋放。
實施例2
1）包衣溶液配製 膠囊殼隔離溶液配製：分別取表5中輔料溶於95%乙醇和純化水中，配製成不同組分的隔離層溶液，以備用； 表5
  處方3 處方4 處方5 處方6 處方7
歐巴代II 100g 100 g 100 g 100 g 100 g
蔗糖 10 g / / 20 g 33.33 g
甘露醇 / 10 g / / /
乳糖 / / 10 g / /
純化水 146 g 146 g 146 g 146 g 146 g
95%乙醇 460 g 460 g 460 g 460 g 460 g
腸溶包衣液配製：將12g檸檬酸三乙酯溶解在1844g 95%乙醇中，加入90g尤特奇L100和30g尤特奇S100溶解，隨後加入24g滑石粉分散均勻備用。
2）灌裝-包衣 將前述所得含布地奈德的持續釋放丸（製劑1）灌裝至羥丙甲基纖維素膠囊（廠家：青島益青）中。
在流化床中，分別將隔離層液以8g/min左右速率進行塗覆於含布地奈德的持續釋放丸的膠囊表面上，塗覆完畢後，乾燥； 隨後將腸溶包衣液以20g/min左右速率進行塗覆（包衣量12mg/cm 2），塗覆完畢後，乾燥得布地奈德腸溶膠囊。
採用中國藥典溶出度測定方法籃法檢測由處方3至處方7製備獲得腸溶膠囊製劑3至7的釋放（使用900mL的溶出介質，先在pH=1.0的介質中測定2小時，然後放入pH6.8的磷酸鹽緩衝液中，溶出介質溫度37±0.5℃，速度為100rpm，並通過HPLC檢測），檢測結果如下表6所示： 表6
    溶出度（%） 時間（h） 製劑3 製劑4 製劑5 製劑6 製劑7
0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0
2 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0
2.5 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0
3 5.6 6.1 3.0 5.9 7.9
3.25 17.8 20.4 15.9 18.6 18.7
3.5 30.9 34.2 28.7 31.8 32.3
4 54.8 57.7 52.9 55.2 56.3
4.5 73.0 75.0 71.6 73.0 74.3
5 85.3 87.1 84.4 85.4 86.1
5.5 92.7 93.5 92.3 92.5 93.1
6 96.2 97.2 96.6 96.2 95.8
結果表明：隔離層含有甘露醇、乳糖和蔗糖類親水性分子的膠囊殼具有類似的體外釋放效果，能夠確保膠囊內容物釋放不受影響。歐巴代II與蔗糖的重量比為10:1、5:1和3:1時釋放效果相同。
實施例3：左旋多巴緩釋微丸膠囊
1）製備含藥微丸： 秤取540g左旋多巴原料藥、240g微晶纖維素、73g交聯羧甲基纖維素鈉及28g聚乙烯吡咯烷酮一起進行擠出滾圓製備含藥微丸。
2）製備持續釋藥的微丸 秤取70g醋酸纖維素分散在異丙醇中，然後加入35g聚維酮 S630溶解，攪拌待用。採用流化床對上述含藥微丸包衣，獲得持續釋藥微丸。 表7
緩釋微丸 組分 製劑8 重量
含藥微丸 微晶纖維素 240 g
左旋多巴 540 g
交聯羧甲基纖維素鈉 73 g
聚維酮 K30 28 g
緩釋層 醋酸纖維素 70 g
聚維酮 S630 35 g
3）左旋多巴腸溶膠囊
3.1 包衣溶液配製 膠囊殼隔離溶液配製：將146g純化水和460g的95%乙醇混合，加入100g歐巴代II和10g蔗糖充分分散，以備用； 腸溶包衣液配製：將12g枸櫞酸三乙酯溶解在95%乙醇（w/w）中，加入120g尤特奇L100溶解，加入滑石粉分散均勻備用。
3.2）灌裝-包衣 將前述所得含左旋多巴緩釋的持續釋放丸（製劑8）灌裝於0號HPMC膠囊，在流化床中，將隔離層液以8g/min左右速率進行塗覆於膠囊殼表面（包衣量25mg/cm 2），塗覆完畢後，乾燥； 隨後將腸溶包衣液以20g/min左右速率進行塗覆（包衣量12mg/cm 2，增重25%），塗覆完畢後，乾燥得左旋多巴腸溶膠囊。
採用中國藥典溶出度測定方法籃法檢測由製劑8製備左旋多巴腸溶膠囊製劑9的釋放（使用900mL的溶出介質，先在pH=1.0的介質中測定2小時，然後放入pH6.8的磷酸鹽緩衝液中，溶出介質溫度37±0.5℃，速度為100rpm，並通過HPLC檢測），檢測結果如下表8所示： 表8
     溶出度（%） 時間（h） 製劑9
2 0.0
2.5 0.1
3 17.2
3.25 28.2
3.5 39.3
4 59.8
4.5 75.6
5 86.6
5.5 93.1
6 96.0
結果表明：腸溶膠囊劑能夠實現左旋多巴在模擬胃pH=1的條件下2小時基本不釋放，轉入pH6.8介質後6小時，累積釋放96%，與左旋多巴緩釋微丸釋放速率完全一致，且能夠完全釋放，說明持續釋放組分完全不受腸溶材料包衣的影響。
對比例1A
參照實施例1方法，按照表9中處方量製備相應的緩釋微丸，用腸溶膠囊（蘇州膠囊有限公司）裝填，獲得腸溶緩釋膠囊製劑11。 表9
緩釋微丸 組分 製劑10 重量
含藥微丸 蔗糖丸芯 200 g
布地奈德 6 g
歐巴代Ⅰ 21.33
羥丙甲基纖維素 18g
緩釋層 蘇麗絲 49.2 g
羥丙甲基纖維素 2.46 g
採用中國藥典溶出度測定方法籃法檢測由製劑10製備布地奈德腸溶膠囊製劑11的釋放（使用900mL的溶出介質，先在pH=1.0的介質中測定2小時，然後放入pH6.8的磷酸鹽緩衝液中，溶出介質溫度37±0.5℃，速度為100rpm，並通過HPLC檢測），檢測結果如下表10所示： 表10
     溶出度（%） 時間（h） 製劑11
0 0
2 3.9
2.25 9.9
2.5 12.6
3 14.2
4 16.2
5 17.4
6 20.5
8 22.5
10 24.0
腸溶膠囊劑在模擬胃pH=1的條件下2.0小時，膠囊表面出現褶皺，有部分藥物開發釋放，在轉入pH6.8介質後0.5小時製劑釋放12.6%。可能由於酸滲入膠囊中，在轉至模擬腸道條件，整體釋放緩慢，且不完全。
對比例1B
參照實施例1方法，按照表11中處方量製備相應的緩釋微丸製劑12，分別用0號HPMC膠囊和0號澱粉膠囊（湖南爾康）填充前述緩釋微丸，用PVA與HPMC混合溶液密封膠囊本體與膠囊帽之間縫隙，隨後用腸溶包衣進行包衣，獲得腸溶緩釋膠囊製劑13和製劑14。 表11
緩釋微丸 組分 製劑12 重量
含藥微丸 蔗糖丸芯 200 g
布地奈德 6 g
歐巴代Ⅰ 21.33
羥丙甲基纖維素 18g
緩釋包衣層 蘇麗絲 59.2
羥丙甲基纖維素 2.96 g
膠囊 HPMC膠囊或澱粉膠囊  
腸溶層 尤特奇L100 45g
尤特奇S100 15g
檸檬酸三乙酯 6g
滑石粉 12g
腸溶層單粒增重 10mg/cm2
採用中國藥典溶出度測定方法籃法檢測由製劑12製備布地奈德腸溶膠囊製劑13和14的釋放（使用900mL的溶出介質，先在pH=1.0的介質中測定2小時，然後放入pH6.8的磷酸鹽緩衝液中，溶出介質溫度37±0.5℃，速度為100rpm，並通過HPLC檢測），檢測結果如下表12所示： 表12
     溶出度（%） 時間（h） 製劑13 （HPMC膠囊） 製劑14 （澱粉膠囊）
0 0.0 0.0
2 0.0 0.0
2.25 0.0 0.0
2.5 0.0 0.0
2.75 0.0 0.0
3 0.0 0.0
3.5 19.5 5.3
4 77.6 34.0
4.5 84.6 65.5
5 87.5 75.8
6 87.8 80.8
與非膠囊灌裝的緩釋微丸相比，製劑13和製劑14雖可以實現腸道定位釋放，但是在腸道中，藥物的釋放速率低，累積釋放量低，預期在有限的腸道保留時間內，該類製劑不能實現有效的腸道釋放，進而影響藥物的生物利用度。
對比例1C-1E
用0號HPMC膠囊填充按照實施例1方法製備得布地奈德緩釋微丸，用HPMC帶密封，隨後腸溶包衣進行包衣，獲得腸溶緩釋膠囊製劑15。
用0號HPMC膠囊填充按照實施例1方法製備得布地奈德緩釋微丸，用HPMC包衣作為隔離層或預塗層，隨後腸溶包衣進行包衣，獲得腸溶緩釋膠囊製劑16。
用0號HPMC膠囊填充按照實施例1方法製備得布地奈德緩釋微丸，用腸溶包衣進行包衣，膠囊體與膠囊帽之間不採用任何明膠或HPMC帶密封，且膠囊殼與腸溶之間不含有任何預塗層或隔離層，獲得腸溶緩釋膠囊製劑17。
將前述製備獲得製劑15、製劑16和製劑17分別置於模擬胃pH=1的條件下2小時，製劑15膠囊外形完整，且膠囊內微丸有“沙沙”聲，沒有酸滲透其中。6粒製劑16的成品膠囊中有3粒從中間斷裂，3粒膠囊縫隙處有明顯裂痕。6粒製劑17的成品膠囊中6粒全部從中間斷裂。
採用中國藥典溶出度測定方法籃法檢測製劑15的釋放（使用900mL的溶出介質，先在pH=1.0的介質中測定2小時，然後放入pH6.8的磷酸鹽緩衝液中，溶出介質溫度37±0.5℃，速度為100rpm，並通過HPLC檢測），檢測結果如下表13所示： 表13
     溶出度（%） 時間（h） 製劑15
0 0.0
2 0.0
2.5 0.0
3 3.0
3.25 9.9
3.5 21.9
4 43.7
4.5 56.2
5 63.2
5.5 67.5
6 70.5
7 74.4
實施例4
參照實施例1方法，按照表14中處方量製備相應的緩釋微丸製劑，用2號HPMC膠囊填充前述緩釋微丸，分別用不同隔離層進行膠囊包衣，膠囊體與帽無需額外膠封或帶封，隨後用腸溶包衣進行包衣，獲得腸溶緩釋膠囊製劑18和製劑19。 表14
組分 處方成分 製劑18 製劑19
含藥丸芯 蔗糖丸芯 700g 600g
歐巴代I 74.55g /
HPMC E5 63g 90g
布地奈德 21g 18g
滑石粉 18.9g 10.8g
隔離層 HPMC E5 / 36g
滑石粉 / 10.8g
含鹼的乙基纖維素層 蘇麗絲 183.75g 135g
歐巴代I 11.48g /
HPMC E5 / 5.06g
手工填充膠囊 2號HPMC膠囊 2號HPMC膠囊
隔離層（1） 蔗糖 / 7.6g
歐巴代II 540g 76g
隔離層1的單粒增重 28.5%（19.4mg/cm2） 26.2%(18.2mg/cm2)
隔離層（2） 歐巴代I 150g /
隔離層2的單粒增重 7.2%(6.3mg/cm2) /
腸溶層 尤特奇L100 126g 45g
尤特奇S100 42g 15g
檸檬酸三乙酯 16.8g 6g
滑石粉 33.6g 12g
腸溶層單粒增重 12.0%(12.6mg/cm2) 11.5%(10.1mg/cm2)
採用中國藥典溶出度測定方法籃法檢測其釋放（使用900mL的溶出介質，先在pH=1.0的介質中測定2小時，然後放入pH6.8的磷酸鹽緩衝液中，溶出介質溫度37±0.5℃，速度為100rpm，並通過HPLC檢測），檢測結果如下表15所示： 表15
溶出度（%） 時間（h） 製劑18 製劑19
2 0 0
2.5 0 0
3 0 34
3.5 37 86
4 92 93
5 96 92
6 95 93
鑒於前述對比製劑2-3製備過程所出現的膠囊體與帽結合處裂縫問題，製劑18採用兩層隔離層包衣可以解決膠囊裂縫問題，然而多層隔離層延遲膠囊破裂時間，在膠囊進入腸道後，不能有效破裂，釋放其中藥物，影響藥物定位釋放，進而影響藥物的生物利用度和藥效。相應地，製劑19並未出現僅歐巴代II包衣的裂縫問題，且在進入腸道後能有效破裂，釋放其中藥物，實現內填物腸道定位緩釋釋放。
實施例5
1）灌裝-包衣 膠囊殼隔離溶液配製：分別取表16中輔料溶於95%乙醇和純化水中，配製成不同組分的隔離層溶液，以備用； 表16
  處方2 處方2A 處方2B
歐巴代II 100g 100 g 100 g
蔗糖 10 g / /
羥丙基纖維素（HPC） / 10 g /
羥丙甲纖維素（HPMC） / / 10g
純化水 146 g 146 g 146 g
95%乙醇 460 g 460 g 460 g
腸溶包衣液配製：將12g檸檬酸三乙酯溶解在1844g 95%乙醇中，加入90g尤特奇L100和30g尤特奇S100溶解，隨後加入24g滑石粉分散均勻備用。
2）灌裝-包衣 將含布地奈德的持續釋放微丸顆粒（按照實施例1的步驟1-4製備）灌裝至羥丙甲基纖維素膠囊（廠家：青島益青）中。
在流化床中，分別將隔離層液以8g/min左右速率進行塗覆於含布地奈德的持續釋放丸的膠囊表面上，塗覆完畢後，乾燥； 隨後將腸溶包衣液以20g/min左右速率進行塗覆（包衣量10mg/cm 2），塗覆完畢後，乾燥得布地奈德腸溶膠囊。
採用動態溶出測定方法檢測由處方2至處方2B製備獲得腸溶膠囊製劑2至2B的釋放（使用900ML的溶出介質，先在pH=1.0的介質中測定2小時，然後放入Hank’s+pre-krabs溶液中，溶出介質溫度37±0.5℃，速度為100rpm，並通過HPLC檢測（參照Journal of Drug Delivery Science and Technology, 2015, 25: 36-42.）），檢測結果如下表17所示： 表17
    溶出度（%） 時間（h） 製劑2 製劑2A 製劑2B
2 0.00 0.00 0.00
2.5 0.00 0.00 0.00
3 0.00 0.00 0.00
3.5 0.00 0.00 0.00
4 36.41 12.66 14.45
4.5 77.89 64.00 63.88
5 87.89 86.85 82.62
5.5 89.39 91.03 86.14
6 92.67 94.34 90.22
8 91.77 94.13 89.57
10 94.46 97.44 91.70
結果表明：隔離層含有蔗糖類親水性分子的膠囊殼與隔離層含有羥丙纖維素和羥丙甲纖維素的膠囊殼相比體外釋放前期速率更快，且從釋放現象上可明顯觀察到，隔離層含有蔗糖類親水性分子的膠囊殼的溶解較快且溶出杯迅速渾濁，其次是隔離層含有羥丙甲纖維素的膠囊殼。這能夠確保膠囊內容物釋放不受影響。
實施例6
按照實施例5製備隔離包衣液（表16中的處方2）的配製，將前述所得含布地奈德的持續釋放丸（製劑1）灌裝至羥丙甲基纖維素膠囊（廠家：青島益青）中，在流化床中，將隔離層液以8g/min左右速率進行塗覆於含布地奈德的持續釋放丸的膠囊表面上，塗覆至不同的增重（如表18處方2C和處方2D）後完畢，乾燥； 表18
  處方2 處方2C 處方2D
隔離層單位面積包衣增重 20mg/cm2 30 mg/cm2 45 mg/cm2
隨後將腸溶包衣液以20g/min左右速率進行塗覆（包衣量10mg/cm 2），塗覆完畢後，乾燥得布地奈德腸溶膠囊。
採用動態溶出測定方法檢測由處方2、處方2C和處方2D分別製備獲得腸溶膠囊製劑2、製劑2C和製劑2D的釋放（使用900ml的溶出介質，先在pH=1.0的介質中測定2小時，然後放入Hank’s+pre-krabs溶液中，溶出介質溫度37±0.5℃，速度為100rpm，並通過HPLC檢測（參照Journal of Drug Delivery Science and Technology, 2015, 25: 36-42.）），檢測結果如下表19所示： 表19
            溶出度（%） 時間（h） 製劑2 製劑2C 製劑2D
2 0.00 0.00 0.00
2.5 0.00 0.00 0.00
3 0.00 0.00 0.00
3.5 0.00 0.18 0.00
4 36.41 35.09 12.45
4.5 77.89 76.97 70.81
5 87.89 85.09 88.29
5.5 89.39 89.75 91.89
6 92.67 93.11 94.76
7 91.77 92.13 95.07
8 94.46 94.28 97.46
結果表明：對比製劑2，隨著膠囊隔離層包衣厚度（或者單位表面積包衣）增加，製劑2D體外釋放速率在前期呈現降低的趨勢。因此隔離層包衣過厚可能會對釋放速率造成影響，最終可能導致藥物在腸道內不能被有效的吸收。
實施例7
1）灌裝-包衣 膠囊殼隔離溶液配製：分別取表20中輔料溶於無水乙醇和純化水中，配製成不同組分的隔離層溶液，以備用； 表20
  處方2E 處方2F 處方2G
歐巴代II 100g   100 g
歐巴代I   100 g  
蔗糖 10 g / 10 g
羥丙基纖維素（HPC） / 10 g /
純化水 117.6 g 117.6 g 117.6 g
無水乙醇 426.2 g 426.2 g 426.2 g
腸溶包衣液配製：將13.4g檸檬酸三乙酯溶解在1489.4g 無水乙醇和78.39g純化水的混合液中，加入100.5g尤特奇L100和33.5g尤特奇S100溶解，隨後加入26.8g滑石粉分散均勻備用。
2）灌裝-包衣 將含布地奈德的持續釋放丸顆粒（按照實施例4製劑19製備）灌裝至羥丙甲基纖維素膠囊（廠家：青島益青）中。
用HPMC溶液密封膠囊本體與膠囊帽之間縫隙，隨後用歐巴代II和蔗糖包隔離衣，隨後進行腸溶包衣進行包衣，獲得腸溶製劑2G，腸溶製劑2E和腸溶製劑2F的膠囊本體與膠囊帽之間縫隙不用HPMC溶液密封。
在流化床中，分別將隔離層液以8g/min左右速率進行塗覆於含布地奈德的持續釋放丸的膠囊表面上，塗覆完畢後，乾燥； 隨後將腸溶包衣液以20g/min左右速率進行塗覆，塗覆完畢後，乾燥得布地奈德腸溶膠囊。
採用中國藥典溶出度測定方法籃法檢測其釋放（使用900mL的溶出介質，先在pH=1.0的介質中測定2小時，然後放入pH6.8的磷酸鹽緩衝液中，溶出介質溫度37±0.5℃，速度為100rpm，並通過HPLC檢測），檢測結果如下表21所示： 表21
       溶出度（%） 時間（h） 製劑2E 製劑2F 製劑2G
2 1 / 0
2.5 0 / 0
2.75 18 / 1
3 53 / 17
3.25 70 / 35
3.5 80 / 49
4 88 / 66
5 97 / 94
6 96 / 95
結果表明：膠囊本體與膠囊帽之間先用HPMC溶液密封後再包隔離層（製劑2G），體外釋放較製劑2E明顯偏慢，且從釋放現象上可明顯觀察到，膠囊崩解延遲。
在製劑2F製備過程中，用歐巴代I/HPC進行膠囊的包衣中，膠囊體與帽結合處方會出現裂縫，裂縫的出現會潛在增加膠囊在體內提前破裂的風險，影響其定位緩釋釋放。
無

Claims (23)

  1. 一種含有非液體填料且包含調節釋放包衣的膠囊，其中所述調節釋放包衣包覆於膠囊殼上，膠囊殼與調節釋放包衣之間設有含有親水性分子的隔離層，所述親水性分子優選蔗糖、乳糖、澱粉和甘露醇中的至少一種。
  2. 根據請求項1所述的膠囊，其中所述膠囊的囊體和囊帽之間不含有封口膜。
  3. 根據請求項1或2所述的膠囊、其中所述調節釋放包衣為延遲釋放包衣和/控制釋放包衣，優選腸溶包衣且所述成膜劑（1）選自丙烯酸酯聚合物、纖維素聚合物、基於聚乙烯基的聚合物或其混合物。
  4. 根據請求項3所述的膠囊，其中所述成膜劑（1）選自(甲基)丙烯酸和(甲基)丙烯酸C 1-4烷基酯的共聚物、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、乙酸偏苯三酸纖維素、乙酸琥珀酸纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、醋酸丁酸羧基甲基乙基纖維素、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯或其混合物。
  5. 根據請求項1～4任一項所述的膠囊，其中所述成膜劑（1）自尤特奇L、尤特奇S或尤特奇FS。
  6. 根據請求項4所述的膠囊，其中所述調節釋放包衣還包括增塑劑、抗粘劑、著色劑和粘合劑中的至少一種。
  7. 根據請求項1～6任一項所述的膠囊，其中所述調節釋放包衣含有50～80%成膜劑（1），5～15%增塑劑，5～35%抗粘劑，0～15%粘合劑和0～8%著色劑，以調節釋放包衣總重量計。
  8. 根據請求項1～7任一項所述的膠囊，其中所述膠囊選自羥丙甲基纖維素殼、普魯蘭多糖殼、明膠殼、澱粉殼或基於PVA的殼。
  9. 根據請求項1～8任一項所述的膠囊，其中所述隔離層還含有成膜劑（2）。
  10. 根據請求項9所述的膠囊，其中所述成膜劑（2）選自羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇或其混合物。
  11. 根據請求項1～10任一項所述的膠囊，其中所述隔離層還含有增塑劑、抗粘劑和著色劑中的一種或多種；所述增塑劑選自檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二甲酯和聚乙二醇中的一種或多種，所述抗粘劑選自滑石粉、二氧化矽、硬脂酸鎂和單硬脂酸甘油酯中的一種或多種；所述著色劑選自二氧化鈦。
  12. 根據請求項1～11任一項所述的膠囊，其中所述隔離層的包衣劑選自歐巴代II。
  13. 根據請求項1～12任一項所述的膠囊，其中所述隔離層含有歐巴代II與選自蔗糖、乳糖、甘露醇、澱粉和山梨醇中的至少一種的混合物。
  14. 根據請求項12或13所述的膠囊，其中所述親水性分子與隔離層的包衣劑的重量比為1:15～10:1，優選1:10～1:5。
  15. 根據請求項1～14任一項所述的膠囊，其中所述隔離層的施用量，按照膠囊表面的量計，以5～50mg/cm 2直接塗覆在膠囊表面。
  16. 根據請求項1～15任一項所述的膠囊，其中所述調節釋放包衣包含優特奇L、優特奇S、檸檬酸三乙酯和滑石粉。
  17. 根據請求項1～16任一項所述的膠囊，其中所述非液體填料包括營養成分和/活性藥物成分。
  18. 根據請求項17所述的膠囊，其中所述藥物選自治療腸道疾病的藥物、治療腎小球腎炎的藥物、治療自身免疫性肝炎的藥物、降血糖藥物、抗病毒藥物、抗帕金森病藥物和遞送至腸道細胞的含核酸製劑中的至少一種；所述治療腸道疾病、腎小球腎炎的藥物或治療自身免疫性肝炎的藥物優選皮質類固醇、抗膽鹼能藥物和鴉片類受體拮抗劑；所述降血糖藥物優選胰島素及其類似物；所述抗病毒藥物優選抗HIV藥物。
  19. 根據請求項18所述的膠囊，其中所述藥物為皮質類固醇，優選布地奈德。
  20. 根據請求項19所述的膠囊，其中填充有布地奈德的藥物組合物，所述藥物組合物包含含藥核、隔離層和緩釋包衣層（1）的持續釋放組分，所述含藥核被隔離層包覆，且所述隔離層被緩釋包衣層（1）包覆，其中含藥核含有皮質類固醇和羥丙甲基纖維素，且羥丙甲基纖維素與皮質類固醇的重量比至少為2.5:1。
  21. 根據請求項19所述的膠囊，其中填充含有左旋多巴的藥物組合物，所述藥物組合物包含含左旋多巴的核和緩釋包衣層（1），所述含左旋多巴的核被緩釋包衣層包覆。
  22. 製備請求項1～20任一項所述的膠囊的方法，其包括以下步驟：用非液體填料填充膠囊本體，用帽封閉膠囊，塗覆隔離層於膠囊殼上，和將調節釋放包衣塗覆至隔離層上。
  23. 根據請求項1～22任一項所述的膠囊在製備用於治療腸道炎症性疾病、腎小球腎炎性疾病或自身免疫性肝病的藥物中的用途，所述腸道炎症性疾病優選克隆氏症或潰瘍性的結腸炎，所述自身免疫性肝病選自自身免疫性肝炎。
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