JP2002501016A

JP2002501016A - 新しい投薬形態

Info

Publication number: JP2002501016A
Application number: JP2000528272A
Authority: JP
Inventors: ワッツ・ピーター・ジェームス; イルム・リスベス
Original assignee: ウエスト・ファーマシューティカル・サービセズ・ドラッグ・デリバリー・アンド・クリニカル・リサーチ・センター・リミテッド
Priority date: 1998-01-22
Filing date: 1999-01-20
Publication date: 2002-01-15
Also published as: EP1059918A1; NO20003640L; ZA99454B; AR014467A1; NO20003640D0; AU2176099A; WO1999037290A1; CA2318257A1; GB9801363D0

Abstract

(57)【要約】本発明は、ドラッグと、薬剤投与ユニットが食物存在下にある場合の胃または小腸へのドラッグの放出を防ぐのに適している外側のコーティングとを有する７ｍｍより大きいサイズの経口投与可能な薬剤投与ユニットを提供する。本発明は、さらに、ドラッグと外側のコーティングとを有し、前記コーティングは５．０より低いｐＨ値で溶解する物質から作製され、共投与された食物物質と薬剤投与ユニットとの分離を提供するのに適している７ｍｍより大きいサイズの経口投与可能な薬剤投与ユニットを提供する。好ましくは、前記薬剤投与ユニットはコートされたタブレットまたはカプセルの形態である。好都合なことには、前記外側のコーティングはポリマーである。加えて、本発明は、共投与された食物と経口投与可能な薬剤投与ユニットとを分離する方法、及び医療用の前記薬剤投与ユニットの用途に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】

本発明はドラッグの経口デリバリーの手段、特に共投与された食物物質の存在
に起因する胃腸管における経口デリバリーされたドラッグの吸収速度の変動を回
避する方法に関する。

【０００２】

【背景の技術】

ドラッグ投与の経口経路は一般的な治療手段である。多くのドラッグは大腸の
みならず小腸からもよく吸収され、そのような吸収は食物の共投与（co-adminis
tration）に影響されることはない。しかしながら、いくつかのドラッグの吸収は投薬形態（dosage form）と共に、または、投薬直後または直前のどちらかに与えられる食物の存在に影響される。そのような食物効果（food effect）は科学文献に、特にウェリングとその同僚により示されている。（例えば、ウェリン
グ 1977,J.Pharmacokinet.Biopharm.5,291-334；ウェリング 1989,Pharmac.Th
er.43,425-41；ウェリングら 1966,Eur.J.Drug Metab.Pharmacokin.21,201-11 ）

【０００３】いくつかのドラッグについて、食物が存在すると体循環へのドラッグの吸収を
増加させることができるが、一方他のドラッグについては食物効果は吸収の減少
に関係する。いくつかの異なるメカニズムがそのような食物効果の原因であるこ
とが知られている。例えば、ドラッグの改良された溶解、胃の中でのドラッグの
長い滞留時間（residence time）により及びドラッグの溶解を改善する界面活性
剤（surface active agent）として機能する胆汁の刺激により増進される効果に
起因して、食物はドラッグの吸収を増加させるかもしれない。他のメカニズムは
、脂肪及び脂肪酸存在下でのリンパ系へのドラッグの選択的輸送、及び流出系（
efflux systems）、特にｐ−糖タンパク質（p-glycoprotein）であるが、特異的
食物物質による流出系の阻害または減少を含んでいる。この後者の場合の例は、
グレープフルーツジュースに存在するシクロスポリン（cyclosporin）のようにドラッグの吸収を高めるものである。

【０００４】反対の効果、すなわち、ドラッグ吸収の減少を引き起こす食物もいくつかの異
なるメカニズムを通じて起こりうる。例えば、物理的にある特定の食物種に関し
て影響し合いまたは複合化（complex）するドラッグもある。この現象はビスフォスフォネート（bisphosphonates）及びテトラサイクリン（tetracyclines）に
ついてよく知られており、乳製品に存在するカルシウムに影響する。ドラッグは
また、物理的または化学的に種々の吸収プロセスを通じて食物に付着されうる。
加えて、ドラッグ及び食物（またはそれらの消化産物（digestion products））
は同一の吸収経路を得ようと競合するかもしれない。実際に、数種のドラッグは
、受動拡散（passive diffusion）のプロセスによってではなく、食餌ペプチド（dietary peptides）の吸収を果たしうる経路の利用によって胃腸管に輸送され
る。この種のドラッグはβ−ラクタム（β−lactam）抗生物質と、カプトプリル
（captopril）のような心臓血管疾患の治療に有効である数種のドラッグを含む。後者の例について、カプトプリルが高タンパク質食物とともに投与されると、
体循環に到達するドラッグの量は大幅に減少しうるということは明らかに示され
ている。食物によって影響されることが知られているドラッグの他のカテゴリー
は、ペプチディックトロンビン阻害剤（peptidic thrombin inhibitors）である
。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】

ドラッグ吸収に関する食物効果を回避するある簡単な方法は、ドラッグを食物
と一緒に摂取しない、好ましくはよく断食された胃に投与されるべきことを指導
するラベル（labelling）を患者に提供することである。これは臨床状態においては可能であるかもしれないが、ある患者グループ内の問題や、治療生成物（th
erapeutic products）の有用性に限界が生じる。患者の承諾、マーケティング及
びドラッグの不適切なレベル（level）の回避の観点から、ドラッグの吸収速度が変化しないで、食物と一緒に、または食事の直前直後にドラッグが投与された
ならば有効だろう。

【０００６】

【課題を解決するための手段】

本発明は、ドラッグの吸収速度に関する共投与された（co-administered）食物物質の効果を回避または減少させるドラッグを経口投与する手段を提供する。

【０００７】特に、本発明は、ドラッグと、薬剤投与ユニットが食物存在下にある場合の胃
または小腸へのドラッグの放出（release）を防ぐのに適した外側のコーティングとを有する経口投与可能な７ｍｍより大きいサイズの薬剤投与ユニットを提供
する。

【０００８】本発明は、さらに、ドラッグと外側のコーティングとを有し、前記コーティン
グは５．０より低いｐＨ値で溶解する物質から作製され、共投与される食物物質
と薬剤投与ユニットとの分離を提供するのに適している経口投与可能な７ｍｍよ
り大きいサイズの薬剤投与ユニットを提供する。

【０００９】薬剤投与ユニットを５．０より高いｐＨ値で溶解しない、または、わずかに溶
解する適切な物質でコートすることによって、胃腸管の上部領域（upper region
）において、投与ユニットがそこなわれないまま保持することができ、それによ
って共投与された食物物質からの分離を引き起こすということがわかった。この
ように共投与された食物は胃腸管に沿って移ることが許容されるので、腸の遠位
領域（distal region）に位置されるようになる。一方、投与ユニットは、胃または近位小腸（proximal small intestines）に保持され、その後含有物を放出するために分解される。この手段によって、共投与された食物と投与ユニットと
の効果的な分離をするシステムを提供し、それによって重要な薬剤の吸収速度に
対するそのような食物物質のいかなる効果も最小限にする。

【００１０】したがって、本発明の好ましい実施例は、ドラッグと、外側のコーティングと
を有する前記ドラッグの経口デリバリーのための薬剤投与ユニットであって、前
記薬剤投与ユニットは７ｍｍより大きいサイズを有し、前記コーティングは５．
０より高いｐＨ値では不溶である薬剤投与ユニットを提供する。

【００１１】「薬剤投与ユニット」には知られている量のドラッグを有する薬学的製剤また
はシステムの意味が含まれている。好ましくは、薬剤投与ユニットはタブレット
またはカプセルの形態のものである。

【００１２】単一投与ユニットがタブレットである場合、タブレットは、前記ドラッグと、
賦形剤のようなドラッグに従来通りに混合される一般的にひとつまたはそれ以上
の成分とを有するコアと、前記コアを取り囲み、投与ユニットが食物存在下にあ
る場合、ドラッグの放出またはいかなる実質的放出をも防ぐ物質、例えば５．０
より高いｐＨ値で不溶である物質を有する外側のコーティングまたは層とを有す
るだろう。

【００１３】単一投与ユニットがカプセルである場合、カプセルは、前記ドラッグと、賦形
剤のようなドラッグに従来通りに混合される一般的にひとつまたはそれ以上の成
分とを含む仕切りを囲むケーシング（casing）と、投与ユニットが食物存在下に
ある場合、ドラッグの放出またはいかなる実質的放出をも防ぐ物質、例えば５．
０より高いｐＨ値で不溶である物質を含むケーシングの外側の表面上のバリアコ
ーティングまたは層とを有するだろう。

【００１４】ドラッグがカプセルに満たされる場合、ヒトの体に薬剤をデリバリーするため
に作られたカプセルであればどんなものでも用いられてもよい。適したカプセル
は硬質のゼラチン（gelatin）、スターチ（starch）またはヒドロキシプロピルメチルセルロース（hydroxypropylmethyl cellulose）から作製されたものを含む。

【００１５】コーティング、すなわちコーティング層の貯蔵及び安定性（PCT/GB95/01458）
において有利な点を与えるので、例えばthe United States Pharmacopoeia（USP
）に開示されているようなスターチカプセルが好ましい。

【００１６】「スターチカプセル」には、修飾スターチ（modified starches）またはスターチ派生物から作製されたカプセルのみならずスターチから作製されたカプセル
が含まれる。「派生物」は、特に、例えばイオングループ（ionic groupings）を含めるために非機能的または機能的にしうる親化合物のエステル及びエステル
を意味する。

【００１７】適したスターチ派生物は、ヒドロキシエチルスターチ、ヒドロキシプロピルス
ターチ、カルボキシメチルスターチ、カチオンスターチ、アセチル化スターチ、
リン酸化スターチ、スターチのコハク酸派生物及び移植化スターチ（grafted st
arches）を含んでいる。そのようなスターチ派生物はよく知られており、文献に
記載されている（例えば、Modified Starches；Properties and Uses,O.B.Wurzb
urg,CRC Press Boca Raton（1986））。

【００１８】用いられるスターチは食物及び薬理学的品質を有するべきである。

【００１９】スターチカプセルは射出成形過程により作製され、一般的に本体とキャップを
有する。本体はドラッグで満たされ、キャップが取り付けられ密閉される。スタ
ーチカプセルの作製方法はよく知られ、例えばEP-A=118240,WO-90/05161,EP-A-0
304401,WO-92/04408及びGB-2187703に記載されている。

【００２０】ヒトを対象にした場合、食事とともに共投与されたあとで、コートされた投与
ユニットが胃の中でそこなわれないように保持することができるということがわ
かった。胃の中の食物物質の大部分が小腸に移されると、タブレットまたはカプ
セルは分解されその中に含まれるドラッグを放出する。本発明のために選択され
るコーティング物質は腸溶性の物質ではない。腸溶性コーティングは、ヒトの胃
の酸性状況下においては不溶であるが、小腸に代表される高いｐＨ（すなわちｐ
Ｈ６．０以上）で溶け始める物質として定義されている。本発明に使用するのに
適したコーティング物質は断食された胃の酸性状況下（すなわちｐＨ２．０付近
）で溶解するものであるが、食物物質の微少緩衝効果（slight buffering effec
t）に起因して、胃のｐＨは約４．５〜５．５に上昇する食物存在下では不溶またはゆっくり溶解する。コーティング物質は胃に食物がある場合に不溶、または
ゆっくり溶解するので、コートされた投与ユニット（タブレットまたはカプセル
）は完全な状態を保持し、食物存在下で分解したりその含有物を分散したりはし
ない。

【００２１】好都合なことに、コーティング物質は、ポリマー、好ましくはメタクリル酸ポ
リマーである。本発明の好ましい実施例において、コーティングはEudragit E10
0、重量比が１：２：１のブチルメタクリル酸塩、（２−ジメチルアミノエチル）メタクリル酸塩、メチルメタクリル酸塩のポリマー（Rohm Pharma,ダルムシュ
タット,独国から入手可能）であり、ｐＨが５より下に下がると溶解する。本発明で使用するのに適するであろう他のポリマーは、ポリアミノ酸と、キトサン（
chitosan）やポリガラクトサミン（polygalactosamine）のような高分子物質を含み、ｐＨの減少に伴い可溶性が上昇する。しかし、これらのポリマーに限定さ
れるのではない。

【００２２】共投与された食物と経口投与された薬剤投与ユニットとの分離は、約７ｍｍの
サイズより大きい薬剤投与ユニットにおいて達成されることができる。「７ｍｍ
より大きいサイズ」とは、前記ユニットはいかなる形態のものであってもよく、
好ましくは（タブレットまたはカプセルのような）薬剤投与ユニットのための従
来の形状を有し、ひとつの直線寸法（linear dimension）（すなわち長さ、幅ま
たは厚さ）が少なくとも７ｍｍより大、例えば１０ｍｍ以上を有するものを意味
する。好都合なことに、最大直線寸法は２０ｍｍより小さい。３０ｍｍ超の最大
寸法を有するユニットは経口デリバリーに適さない。

【００２３】普通の消化過程において、食物は胃の中に存在する酸及び酵素と混合され、そ
の後小粒子に分解される。これらの食物の小粒子は幽門（pylorus）を通じて小腸に運ばれる。対照的に、サイズが７ｍｍより大きいコートされたカプセルまた
はタブレットの形態の投与ユニットは、幽門が収縮した状態にあるので、食物が
供給された状態の胃から取り除かれない。食物の大半が胃から移され、胃が再度
断食された状態になるまで幽門は収縮状態のままである。食物の胃から小腸への
輸送に関するメカニズム、及び食物が供給された胃からの、大きく、無傷な単一
ユニットの輸送を防ぐメカニズムはよく文献において議論されている。例えば、
食物が小腸へ輸送されるまで、未消化の単一ユニットは胃に残ったままだろうと
いうことが知られている。ヒトにおいては、遊走筋電性複合体（migrating myoe
lectric complex）として知られている生理的プロセスは、このプロセスを制御することが知られている（Szurszewki 1969,Am.J.Physiol.217,1757-63）。それ
ゆえ、胃の食物がなくなった後、遊走筋電性複合体のフェイズ３（phase 3）が無傷なままのコートされたタブレットまたはカプセルを腸に移すまで、約１〜１
．５時間の期間があるだろう。このように、もしドラッグが適当な時間分解され
ない単一ユニットに含まれているならば、胃は共投与された食物とカプセル化さ
れたドラッグとの分離を効果的に許容するだろう。

【００２４】食物効果を受けやすい多くのドラッグに関しては、もし食物を小腸へと移動さ
せたならば、胃の中でドラッグを放出することが有効となるだろう。これは特に
ジ（di）及びトリ（tri）ペプチド経路を利用するドラッグの場合であり、そのドラッグが小腸の上部領域に配置されることが知られている。この場合、好まし
い腸の吸収部位を通過する食物及び胃で分解するカプセルまたはタブレットにお
いてもっとも有効だろう。それによって好ましい吸収部位から上流（upstream）
へとドラッグを放出する。食物がなくなってから遊走筋電性複合体のクリアラン
スメカニズム（clearance mechanism）が発現するまでの胃で起こる前記分解は、投与される単一ユニット及びコーティングポリマーのサイズを念入りに選択す
ることによって達成されるということがわかった。特に、ｐＨ領域が２．５〜４
．０で溶解するポリマーコーティングがより望ましい効果をもたらすことができ
るということがわかった。我々は、食物が存在する場合には前記ポリマーは胃の
中でほとんど溶けないので、この効果が達成されると信じている。しかしながら
、胃から食物が移されると、ｐＨは減少しそれゆえ前記ポリマーは溶解し始める
。

【００２５】食物が小腸にある場合、適したサイズのコーティング厚にすることにより、胃
の中でのドラッグの望ましい放出を達成することができる。投与ユニットの断片
化、及び光学または電子顕微鏡によるコーティング厚の測定のような既知の方法
によりコーティング厚が決定されてもよい。実際に、コーティング工程の間また
はその後で投与ユニット重量を測定し、そこからコーティング厚を算出すること
によってコーティング厚が決定されてもよい。好ましいコーティング厚は２０〜
２００μｍであり、より好ましくは４０〜１００μｍである。さらなる食物のｐ
Ｈ緩衝効果の結果として、患者が２度目の食事を１度目の食事の後すぐにとる場
合には、２度目の食事の食物が小腸に放出されるまでカプセルは含有物を放出し
ないだろう。実際に、タブレットまたはカプセルは、胃の中に食物が存在するか
どうかに関して見分けることができる。

【００２６】本発明のさらなる側面は、共投与された食物と経口投与可能な薬剤投与ユニッ
トとを分離する方法であって、５．０より低いｐＨ値で溶解する物質で薬剤投与
ユニットをコートする工程を有する方法を提供する。

【００２７】本発明のさらなる側面は、医療用の薬剤投与ユニットを提供する。本発明は、
投与に対して食物効果を受ける種々なドラッグの経口デリバリーに使用されても
よい。これらは次の例を含んでいるが、これらに限定されるものではない；アモ
キシリン（amoxicillin）、アンピシリン（ampicillin）、アンチピリン（antip
yrine）、クロドロネート（clodronate）及び他の類似のビスフォスフォネート（bisphosphonates）、カプトプリル（captopril）、セファレキシン（cephalex
in）、ケトコナゾール（ketoconazole）、リジノプリル（lysinopril）、オキシ
テトラサイクリン（oxytetracycline）、テトラサイクリン（tetracycline）、レボドバ（levodopa）、メチルドバ（methyldopa）、メタサイクリン（methacyc
line）、ナフシリン（nafcillin）、ペニシラミン（penicillamine）、リファマ
イシン（rifamycin）、テオフィリン（theophylline）、ペプチディックトロンビン阻害剤（peptidic thrombin inhibitors）及びサンパトリラット（Sampatri
lat）。

【００２８】本発明は食物の存在によって影響されるドラッグ投与；すなわち、食物存在下
では吸収が減少するドラッグの投与に特に有効であると我々は信じている。これ
らはβ−ラクタム（β-lactam）抗生物質と、ペプチディックトロンビン阻害剤（peptidic thrombin inhibitors）のみならずリジノプリル（lysinopril）やカ
プトプリル（captopril）のようなペプチド様ドラッグ（peptide-like drugs）とを含むが、これらに限定されるものではない。後者のドラッグの例はベルナト
ウィックス等（1996），J.Med.Chem.39,4879.に記載されている。

【００２９】したがって本発明はさらに、薬剤投与ユニットが食物存在下にある場合に胃ま
たは小腸へのドラッグの放出を防ぐのに適する、サイズが７ｍｍを越える経口投
与可能な薬剤投与ユニットの調合におけるドラッグ及び５．０より低いｐＨ値で
溶解するコーティング物質の用途を提供する。

【００３０】

【発明の実施の形態】

本発明は以下の実施例を参照することによって説明されるが、これによって限
定されない：

【００３１】実施例１−コートされたスターチカプセルの調合スターチカプセル（サイズ０）はCapsugel（スイス）から入手でき、カプセル
の分解を示すために使用される放射線標識されたマーカーとともに薬品賦形剤で
満たされた。選択されたマーカーはエルビウム酸化物（erbium oxide）であって
、原子炉においてγ線放射物質に転換しうる。カプセルの含有物は以下に示す：２２７ｍｇカプトプリル（captopril）６６．５ｍｇ微結晶セルロース（Avicel PH 102）５．５ｍｇエルビウム酸化物５．０ｍｇステアリン酸マグネシウム（magnesium stearate）

【００３２】 Eudragit E100コーティング溶液の調合は以下の通りであった：５０ｇ Eudragit E100 ２５ｇ滑石（talc）２０ｍｌ水７３０ｍｌイソプロパノール

【００３３】最初に、Eudragit E100 ５０ｇはプラスチック計量容器にて計量された。イソプロパノール７３０ｍｌと超純水２０ｍｌを含む溶媒混合物が１リットルメス
シリンダーにて調合された。イソプロパノール／水溶液６００ｍｌが１リットル
ガラスボトルに移された（イソプロパノール／水混合物１３０ｍｌはメスシリン
ダーに残された）。それからスターラーで勢いよく混合しながらEudragit E100 がゆっくりイソプロパノール／水溶液に加えられた。２５０ｍｌビーカーに滑石
２５ｇが計量され、なめらかなペースト状になるまでガラス棒で混合しながら、
残されたイソプロパノール／水溶液８０ｍｌが加えられた。それから滑石ペース
トがEudragit溶液に加えられたが、Eudragit／滑石混合物が加えられる前に、残
ったイソプロパノール／水溶液はビーカーをリンスするのに使用された。

【００３４】以下に示すように、Aeromatic STREA-1流動床コーター（fluidised bed coate
r）を使用してカプセルはEudragit E100溶液でコートされた：

【００３５】 Aeromatic STREA-1コーター（標準的なカラム）（Niro Limitedから入手可能）のチャンバーに５５のドラッグを含むカプセル及び４５０ｇのプラシーボカプ
セルが置かれた。適するように若干の修正を加えて、以下のコーティング環境に
して、Eudragit E100コーティング溶液はスターチカプセルに適用された：乾燥温度２５０℃（度）ファンスピード６アトミゼーション圧力（Atomisation pressure）１バールポンプスピード１で開始し、運転を続行するのにあわせて２に上げる

【００３６】コーティング工程中、時折カプセルの重量増加を決定するために、ドラッグを
含んでいるカプセルは重量測定され、ひとつのカプセルにつき適用されるEudrag
it E100の量が計算された。それから、この重量増加値がカプセルのコーティング厚を計算するのに用いられた。ひとつのカプセルにつき６５ｍｇの重量増加が
あった場合に、コーティング工程を終了し前記カプセルを一晩乾燥させた。

【００３７】以下に示すようにコーティング厚は重量増加から計算されることができる：（ｉ）カプセルの表面積は方程式に従い計算された：表面積（ｃｍ²）＝π×直径（ｃｍ）×長さ（ｃｍ）サイズ０のカプセルの場合、表面積は５ｃｍ²である。

【００３８】（ｉｉ）１ｃｍ²の表面積に供給されるEudragit E100コーティング溶液１ｍｇが
８μｍの厚さの層をなすと、以下の方程式に従うカプセルの重量増加を用いてコ
ーティング厚が計算された：コーティング厚（μｍ）＝重量増加［ｍｇ］×８表面積（ｃｍ²）従って、今の例では：コーティング厚＝（６５／５）×８＝１０４μｍ

【００３９】分解試験：三つのEudragit E100コートされたカプセルは、中性子照射より先にVan Kel分
解装置（バスケットを用いる米国薬局方分解方法２（United States Pharmacopo
eia dissolution method 2））を使用して分解試験された。さらに五つのEudrag
it E100コートされたカプセルが中性子照射の後、分解試験が行われた。Eudragi
t E100コートされたカプセルはｐＨ５のシトリックアシッド−ジソディウムハイ
ドロジェンフォスフェート緩衝液（citric acid-disodium hydrogen phosphate
buffer）（マッキルベン緩衝液）で分解試験された。分解緩衝液試料（５ｍｌ）
が、１８０分の継続時間中に１５分間隔で回収された。それぞれの分解試料が、
キルスクバーグ及びパールマン（1984）J.Pharm.Sci.73,686-7.に記載されているように、ＨＰＬＣによるカプトプリル分析のために１０ｍｌねじぶたガラスボ
トルに置かれた。前記カプセルはｐＨ５．０で溶解せず、中性子照射はEudragit
E100 コーティングの溶解性に影響しなかったという結果が示された。

【００４０】実施例２−コートされたゼラチンカプセルの調合コートされたスターチカプセルの調合に関する実施例１に記載の処置はまた、
ゼラチンから作製されたコートカプセルに用いられてもよい。適したゼラチンカ
プセル（サイズ０）はCapsugel,スイスから入手可能なものを含む。

【００４１】実施例３−コートされたタブレットの調合タブレットは実施例１に記載されるように同様の放射線標識（エルビウム酸化
物）を含む微結晶セルロースと、カプトプリル（captopril）とから調合された。前記タブレットは直径１５ｍｍの円形であり、凹形の小穴をもつManesty F3機
械装置を用い圧縮することにより作製された。前記タブレットは、実施例１に記
載されているように、ポリマーEudragit E100溶液を用いてコートされた。

【００４２】５５ｍｇの重量増加があったタブレットが、適したコーティング厚の指標とし
て使用された。タブレットのコーティング厚は、実施例１に記載されているよう
な同様の方法を用いて計算され、以下に表面積の計算に用いられる方程式を示す
：

【００４３】円形（円盤状）タブレットに関して：表面積（ｃｍ²）＝（π×直径（ｃｍ）×高さ（ｃｍ））＋（π×半径²（ｃｍ² ））

【００４４】楕円タブレットに関して：表面積（ｃｍ²）＝π×直径（ｃｍ）×長さ（ｃｍ）

【００４５】実施例４−生体内評価本発明の有用性を説明するために、ヘルシーボランティア団体を選び、一晩断
食するよう要求した。実験当日、テクネチウム−９９ｍ（technetium-99m）形式
の２番目の放射線標識を含む食事と一緒に、放射線標識されコートされたカプセ
ル（実施例１に記載されているように）が与えられた。前記食事には、ナイトら
（1981）,J.Nucl.Med.23,21に記載されている処置に従って、テクネチウム−９９ｍで放射線標識されるテクネチウム硫黄コロイドが混合されたスクランブルエ
ッグが含まれていた。この二重標識の研究方法を用いて、コートされたカプセル
の位置（及び完全状態）と食物の位置（及び分散）とを見分けることができた。
これはガンマ（gamma）カメラ、例えば視界（field of view）４０ｃｍのジェネ
ラルエレクトリックマキシカメラ（General Electric Maxi camera）の前に被験
者を置くことによって達成された。カプセルの分解は、カメラ及び磁気テープの
ようなデータ検索方法を用いて得られた代表値（representative pictures）で見ることができた。この方法により、いつカプセルが分解し、それらが胃または
小腸で分解したかどうかを確かめることができた。カプセルが分解した時点では
、食物は胃腸管内にあることがわかった。

【００４６】９人の被験者の結果を表１に示す。一人の場合を除く全員において、カプセル
は、分解し含有物を放出する胃の中に保持されたことがわかる。対照的に、テク
ネチウム標識された食物は遠位小腸（distal small intestine）または結腸領域
（colonic region）に存在することがわかった。興味深いことに、カプセルが胃
に保持されなかった一人の被験者において、それは小腸の上部領域（おそらくジ
（di）及びトリ（tri）ペプチド経路を利用する好ましいドラッグの吸収部位に近い）で分解し、一方、食物は結腸に到達したか、または大部分が回盲接合部（
ileocecal junction）に位置した。このように、全ての被験者において、共投与
された食物とドラッグデリバリーシステムとの効果的分離が達成されたことが説
明された。

【００４７】

【表１】

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１２年１月１４日（２０００．１．１４）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/4152 Ａ６１Ｋ 31/4152 31/43 31/43 31/496 31/496 31/522 31/522 31/545 31/545 31/65 31/65 31/663 31/663 47/32 47/32 47/38 47/38 47/42 47/42 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (71)出願人ウエスト・ファーマシューティカル・サービセズ・ドラッグ・デリバリー・アンド・クリニカル・リサーチ・センター・リミテッドＷＥＳＴＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳＥＲＶＩＣＥＳＤＲＵＧＤＥＬＩＶＥＲＹ＆ＣＬＩＮＩＣＡＬＲＥＳＥＡＲＣＨＣＥＮＴＲＥＬＩＭＩＴＥＤイギリス、エヌジー７２ティーエヌ、ノッティンガム、ユニバーシティボールバード、ノッテインガムサイエンスアンドテクノロジーパーク、アルバートアインシュタインセンター (72)発明者ワッツ・ピーター・ジェームスイギリス、エヌジー２６ディーアール、ノッティンガム、ウエストブリッジフォード、47 ハイフィールドロード、フラット２ (72)発明者イルム・リスベスイギリス、エヌジー７１ビーエー、ノッティンガム、ザパーク、19 キャベンディッシュクレセントノースＦターム(参考） 4C076 AA44 AA45 AA54 BB01 CC01 CC11 CC32 DD28 DD29 DD37 DD41 EE09J EE31H FF25 FF27 4C086 AA01 AA02 BA03 BC04 BC36 BC50 CB07 CC04 CC10 DA29 DA35 MA01 MA05 MA35 MA37 MA52 NA12 NA13 ZA42 4C206 AA01 AA02 FA56 MA01 MA05 MA55 MA57 MA72 NA12 NA13 ZA03

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】ドラッグと、薬剤投与ユニットが食物存在下にある場合の胃
または小腸へのドラッグの放出を防ぐのに適する外側のコーティングとを有する
７ｍｍより大きいサイズの経口投与可能な薬剤投与ユニット。
【請求項２】ドラッグと、外側のコーティングとを有し、前記コーティン
グは５．０より低いｐＨ値で溶解する物質から作製され、共投与された食物物質
と薬剤投与ユニットとの分離を提供するのに適している７ｍｍより大きいサイズ
の経口投与可能な薬剤投与ユニット。
【請求項３】コートされたタブレットまたはカプセルの形態である請求項
１または２に記載の薬剤投与ユニット。
【請求項４】前記カプセルはゼラチン、スターチまたはヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースから作製される請求項３に記載の薬剤投与ユニット。
【請求項５】前記コーティングはｐＨ域２．５〜４．０内で溶解する請求
項１〜４のいずれかに記載の薬剤投与ユニット。
【請求項６】前記コーティングはポリマーである請求項１〜５のいずれか
に記載の薬剤投与ユニット。
【請求項７】前記ポリマーはEudragit E100である請求項６に記載の薬剤投与ユニット。
【請求項８】前記サイズは１０ｍｍ〜２０ｍｍである先行する請求項のい
ずれかに記載の薬剤投与ユニット。
【請求項９】前記コーティングは２０μｍ〜２００μｍの厚さを有する先
行する請求項のいずれかに記載の薬剤投与ユニット。
【請求項１０】前記コーティングは４０〜１００μｍの厚さを有する請求
項９に記載の薬剤投与ユニット。
【請求項１１】前記ドラッグは食物物質存在下において吸収が阻害される
先行する請求項のいずれかに記載の薬剤投与ユニット。
【請求項１２】前記ドラッグはペプチディックトロンビン阻害剤（peptid
ic thrombin inhibitor）である請求項１１に記載の薬剤投与ユニット。
【請求項１３】前記ドラッグはアモキシリン（amoxicillin）、アンピシリン（ampicillin）、アンチピリン（antipyrine）、クロドロネート（clodrona
te）、ビスフォスフォネート（bisphosphonates）、カプトプリル（captopril）
、セファレキシン（cephalexin）、ケトコナゾール（ketoconazole）、リジノプ
リル（lysinopril）、オキシテトラサイクリン（oxytetracycline）、テトラサイクリン（tetracycline）、レボドバ（levodopa）、メチルドバ（methyldopa）
、メタサイクリン（methacycline）、ナフシリン（nafcillin）、ペニシラミン（penicillamine）、リファマイシン（rifamycin）、テオフィリン（theophylli
ne）、及びサンパトリラット（sampatrilat）からなるグループから選択される請求項１〜１０のいずれかに記載の薬剤投与ユニット。
【請求項１４】共投与された食物（co-administered）と、経口投与可能な薬剤投与ユニットとを分離する方法であって、５．０より低いｐＨ値で溶解す
る物質で薬剤投与ユニットをコートする工程を有する方法。
【請求項１５】医療用の請求項１〜１３のいずれかに記載の薬剤投与ユニ
ット。
【請求項１６】薬剤投与ユニットが食物存在下にある場合の胃または小腸
へのドラッグの放出を防ぐのに適している７ｍｍより大きいサイズの経口投与可
能な薬剤投与ユニットの製造における、ドラッグ及び５．０より低いｐＨ値で溶
解するコーティング物質の用途。