ES2226412T3 - Proparaciones farmaceuticas de liberacion sostenida que comprende fenitoina sodica. - Google Patents
Proparaciones farmaceuticas de liberacion sostenida que comprende fenitoina sodica.Info
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Abstract
Forma de liberación mediante dosificación oral que está adaptada para liberar fenitoína sódica y comprende: (a) un núcleo que comprende fenitoína sódica en cantidad suficiente para liberar un 25-75% en peso de una cantidad eficaz de fenitoína sódica a lo largo del periodo de tiempo de liberación previsto; (b) un recubrimiento de polímero entérico sobre dicho núcleo; (c) un recubrimiento de fenitoína sódica sobre dicho recubrimiento de polímero entérico en cantidad suficiente para liberar un 25-75% en peso de una cantidad eficaz de fenitoína sódica a lo largo del periodo de tiempo de liberación previsto; y (d) un recubrimiento protector soluble a bajo pH sobre dicho recubrimiento de fenitoína sódica.
Description
Preparaciones farmacéuticas de liberación
sostenida que comprende fenitoína sódica.
Esta invención se refiere a preparaciones
farmacéuticas de liberación sostenida y a un método para hacerlas.
El nuevo sistema de liberación de droga contiene un núcleo que
comprende el fármaco activo, que es en todos los casos fenitoína
sódica, un recubrimiento entérico que está aplicado sobre el núcleo
y comprende un polímero soluble en agua en dependencia del pH, un
segundo recubrimiento hecho a base del fármaco activo, y a
continuación un recubrimiento que es soluble en los jugos gástricos.
En otra realización, la invención comprende un núcleo de fármaco
activo, un recubrimiento entérico que está aplicado sobre el núcleo
y comprende un polímero que es soluble en dependencia del pH y se
descompone en el colon y/o en el intestino grueso, un segundo
recubrimiento de fármaco activo, un segundo recubrimiento entérico
que se disuelve primariamente en el intestino delgado, una tercera
capa de fármaco activo y un recubrimiento protector que es soluble
en los jugos gástricos. Esta invención se refiere también a un nuevo
método para preparar estos sistemas de liberación de droga y a
composiciones de liberación sostenida hechas mediante dicho
método.
Una forma de dosificación mediante liberación
sostenida puede ser definida como una preparación que libera una
droga in vivo a una velocidad considerablemente menor que la
que se da en el caso de una dosis equivalente de una forma de
dosificación convencional (no mediante liberación sostenida). El
objetivo de emplear un producto de liberación sostenida es el de
obtener una satisfactoria respuesta a la droga reduciendo al mismo
tiempo la frecuencia de administración. Un ejemplo de droga cuyo uso
se ha popularizado en forma de fármaco de liberación sostenida es el
maleato de clorfeniramina. En forma convencional, la droga puede ser
administrada en forma de dosis de 4 mg cada cuatro (4) horas o en
forma de medicamento de liberación sostenida como dosis de 12 mg
administrada cada doce (12) horas.
Son perfectamente conocidas en la técnica
composiciones de liberación sostenida para la liberación secuencial
o cronorregulada de medicamentos. Generalmente, tales composiciones
contienen partículas de medicamento que son normalmente
administradas en dosis divididas dos (2) o tres (3) veces al día
mezcladas con o cubiertas por un material de recubrimiento que es
resistente a la degradación o desintegración en el estómago y/o en
el intestino por espacio de un periodo de tiempo seleccionado. La
liberación del medicamento puede producirse por lixiviación,
erosión, ruptura, difusión o acciones similares en dependencia de la
naturaleza y del espesor del material de recubrimiento.
Es sabido que distintas preparaciones
farmacéuticas del mismo ingrediente activo redundarán en distintas
biodisponibilidades del ingrediente activo para el mamífero. La
biodisponibilidad o disponibilidad biológica puede ser definida como
el porcentaje de la droga que es liberado por la forma de
dosificación administrada y pasa a estar disponible en el cuerpo
para el efecto biológico. Distintas formulaciones de la misma droga
pueden variar en grado clínicamente relevante en cuanto a la
biodisponibilidad, y tal variación puede incluso darse entre los
distintos lotes del mismo producto debido a sutiles variaciones en
los procedimientos de fabricación.
Muchas drogas que son habitualmente administradas
en forma de tabletas o cápsulas tienen una baja solubilidad en los
fluidos biológicos. Para muchas drogas de baja solubilidad, hay
considerable evidencia de que la velocidad de disolución controla
parcial o completamente la velocidad de adsorción. La
biodisponibilidad puede verse también afectada por una serie de
factores tales como las cantidades y los tipos de adyuvantes que se
usen, el proceso de granulación, las fuerzas de compresión (en la
fabricación de tabletas), el área superficial disponible para la
disolución y factores ambientales tales como la agitación en el
estómago y la presencia de comida. Debido a estos numerosos
factores, las formulaciones específicas desempeñan un papel
importante en la preparación de formas de dosificación sólidas de
acción prolongada.
La epilepsia es una antigua enfermedad que afecta
a aproximadamente el 1% de la población del planeta. A pesar de lo
que se ha adelantado en materia de terapia medicamentosa
antiepiléptica, sigue habiendo muchos pacientes que siguen
padeciendo de ataques incontrolados y toxicidad medicamentosa. En la
actualidad están en uso tan sólo cuatro (4) drogas antiepilépticas
principales, que son el fenobarbital, la fenitoína sódica, la
carbamazepina y el ácido valproico.
La actividad farmacológica en general y la
actividad antiepiléptica en particular están más correlacionadas con
una concentración de la droga en la sangre (o en alguna otra
biofase) que con la dosis administrada. Este fenómeno es debido en
parte a la variabilidad en la absorción y disposición de la droga
entre los distintos individuos y dentro de cada uno de los distintos
individuos, particularmente cuando la droga es administrada por vía
oral. La optimización de la terapia medicamentosa persigue alcanzar
y mantener concentraciones terapéuticas e inocuas de la droga en el
plasma del paciente. Sería por consiguiente ventajoso que le fuese
administrado al paciente un régimen de dosificación consistente en
una o dos administraciones al día.
La fenitoína es
5,5-difenil-2,4-imidazolidinadiona.
Éste es un agente farmacéutico perfectamente conocido que tiene
actividad anticonvulsivante y antiepiléptica. Debido a la mala
solubilidad de la fenitoína en agua, se emplea en la preparación de
soluciones inyectables de la droga y en formas de dosificación
enterales sólidas fenitoína sódica, de fórmula empírica
C_{15}H_{11}N_{2}NaO_{2}, que es mucho más soluble.
Si bien la fenitoína es la droga antiepiléptica
que se prefiere para la mayoría de tipos de crisis epilépticas,
excepto para petit mal, es necesaria una supervisión del nivel de
droga terapéutica debido a la dificultad existente para mantener un
eficaz nivel de agente terapéutico en plasma de entre 10 y 20
\mug/ml. Además de los problemas de los estrechos niveles de
agente terapéutico en plasma, la fenitoína ha presentado grandes
variaciones de la biodisponibilidad a continuación de su
administración oral a los pacientes debido a su mala solubilidad en
agua.
Incluso con las nuevas soluciones adoptadas para
la liberación de fenitoína (es decir, incluso con las Dilantin®
Kapseals® de Parke-Davis, que son cápsulas de
fenitoína sódica extendidas de 100 mg), sigue siendo necesario que
los pacientes tomen la droga varias veces al día para mantener un
eficaz nivel de agente terapéutico en plasma sin efectos
secundarios. Si bien se han probado muchas técnicas de
encapsulación, ninguna de ellas ha resultado ser satisfactoria. En
un artículo titulado "Sustained Release of Phenytoin Following the
Oral Administration of Phenytoin Sodium/Ethylcellulose Microcapsules
in Human Subjects and Rabbits" (= "La Liberación Sostenida de
Fenitoína a Continuación de la Administración Oral de Microcápsulas
de Fenitoína sódica/Etilcelulosa en Sujetos Humanos y Conejos"),
Karakasa et al., Biol. Pharm. Bull., 17(3)
432-436 (1994), estudiaron los patrones de
liberación de la fenitoína en forma de la sal sódica en combinación
con etilcelulosa. Las microcápsulas de fenitoína sódica fueron
preparadas mezclando un 80% en peso de la fenitoína sódica en una
solución de etilcelulosa al 10% (en peso/volumen) en acetato de
etilo. La suspensión fue agitada, y fue añadido gota a gota
n-pentano hasta que se produjo una separación de fases y
fueron obtenidas las microcápsulas. Las microcápsulas fueron
recogidas sobre papel filtro, y fueron secadas y almacenadas.
Karakasa et al. señalan que a continuación de la
administración oral de fenitoína sódica la sal podría ser fácilmente
transformada en fenitoína libre en los fluidos ácidos del estómago.
Dado que la fenitoína libre es prácticamente insoluble en agua, su
absorción podría ser incompleta en el tracto gastrointestinal. Por
otro lado, durante el paso por el estómago podría ser mínimo el
volumen de agua que penetre en las microcápsulas de etilcelulosa.
Por consiguiente, la mayor parte de la fenitoína sódica de las
microcápsulas podría no ser convertida en fenitoína libre. Esta
referencia no sugiere una forma de dosificación en la que una parte
del ingrediente activo sea liberada en el estómago y la parte
restante sea liberada en los intestinos.
Un artículo de revista de Boxenbaum aparecido en
Drug Development Industrail Pharmacy, 1982, 8(V),
1-25 y titulado "Physiological and Pharmacokinetic
Factors Affecting Performance of Sustained Release Dosage Forms"
(= "Factores Fisiológicos y Farmacocinéticos que Afectan a la
Actuación de las Formas de Dosificación Mediante Liberación
Sostenida") sugiere de hecho que son innecesarias las
formulaciones de liberación sostenida para drogas tales como la
fenitoína. Boxenbaum señala que programas de dosificación de una
administración al día producen similares curvas en plasma en
comparación con aquéllos en los que se efectúan tres
administraciones al día. Esto es consecuencia tanto de la baja
absorción como de la disposición de la droga y de su baja
solubilidad.
El inventor es del parecer de que la fenitoína de
liberación lenta, de liberación retardada, de liberación prolongada
o de liberación sostenida constituye un objetivo deseable. Las
formas de dosificación oral con liberación controlada de drogas con
largas vidas medias, tales como la fenitoína, han venido siendo
desestimadas anteriormente para la formulación de liberación
sostenida puesto que las mismas producen escasa variación de la
concentración en sangre tras haber sido administradas múltiples
dosis. La existencia de tales productos puede ser sin embargo
justificada sobre la base de su capacidad para minimizar la
toxicidad y la aparición de reacciones adversas y considerando que
se trata de productos que resultan más cómodos para el paciente y
son por consiguiente mejor aceptados por el mismo.
En un artículo titulado "Pharmacokinetic
Evaluation of Sustained Release Formulations of Antiepileptic Drugs.
Clinical Implications" (= "Evaluación Farmacocinética de
Formulaciones de Liberación Sostenida de Drogas Antiepilépticas.
Implicaciones Clínicas") y aparecido en Clinical
Pharmacokinetics 22(1); 11-21 1992,
Bialer sugiere también que la fenitoína no es un candidato adecuado
para formulaciones de liberación sostenida. De lo que no se han
percatado Bialer y Boxenbaum es de que mediante el nuevo uso de las
propiedades físicas de la fenitoína sódica y de drogas como la
fenitoína sódica puede prepararse una formulación de liberación
sostenida que es beneficiosa para el paciente.
La forma de dosificación según esta invención
tiene una capa esencialmente desprotegida de ingrediente activo que
es liberada inmediatamente a los jugos gástricos del estómago y una
segunda y opcionalmente una tercera capa de ingrediente activo que
está protegida por un recubrimiento entérico. La segunda parte de la
dosis es puesta en disponibilidad a continuación del paso al
duodeno. La tercera parte es puesta en disponibilidad a continuación
del paso al intestino grueso, y más preferiblemente al colon. El
sistema de liberación de droga según la presente invención
proporciona un extraordinariamente estable perfil de concentración
de droga en el plasma. Además, los pacientes se beneficiarán de una
formulación de este tipo puesto que muchas drogas como la fenitoína
tienen estrechas ventanas terapéuticas que requieren múltiples (3 o
más) dosificaciones diarias.
Además, en un artículo aparecido en
Pharmaceutical Research, Vol. 8, Nº 2, 1991, y titulado
"Computer-Aided Dosage Form Design III.
Feasibility Assessment for an Oral Prolonged-Release
Phenytoin Product" (= "El Programa Design III para el Diseño de
Formas de Dosificación Asistido por Ordenador. Valoración de la
Viabilidad para un Producto Oral de Fenitoína de Liberación
Prolongada"), Irvin et al. han resaltado también que la
fenitoína no es un candidato aceptable para formas de dosificación
de liberación prolongada. Estos autores pasan a señalar que las
formas de dosificación que atraviesan el estómago tienden a ser
expulsadas antes de haber sido concluida la liberación de la
fenitoína. Estas descripciones de nuevo dejan de percatarse de que
una nueva forma de dosificación que tenga componentes protegidos y
desprotegidos puede ser usada con eficacia para preparar una fórmula
de liberación sostenida para drogas con solubilidades dependientes
del pH.
Deasy, Critical Reviews in Therapeutic Drug
Carrier Systems, 8(1), 39-89 (1991), en
un artículo titulado "Microencapsulation of Drugs by Pan and Air
Suspension Techniques" (= "La Microencapsulación de Drogas
Mediante Técnicas de Microencapsulación por Recubrimiento por Volteo
en Rotación en Tambor y por Suspensión en Aire") indica que
drogas tales como la fenitoína, que tienen vidas medias de más de
seis (6) horas, tienden a tener propiedades inherentes de liberación
sostenida y se benefician poco de las preparaciones de liberación
prolongada. El artículo de Deasy pasa a comentar que drogas tales
como la fenitoína, que tienen estrechas gamas de niveles de agente
terapéutico en plasma, plantean problemas especiales al ser
formuladas como preparaciones de liberación sostenida. Esta
referencia contiene también una buena exposición general de formas
de dosificación en microencapsulación preparadas mediante las
metodologías de microencapsulación por recubrimiento por volteo en
rotación en tambor y por suspensión en aire.
Un informe de Bourgeois titulado "Important
Pharmacokinetic Properties of Antiepileptic Drugs" (= "Las
Propiedades Farmacocinéticas Importantes de las Drogas
Antiepilépticas") y aparecido en Epilepsia, Vol. 36 (Supl.
5) 1995, trata sobre las propiedades farmacocinéticas importantes de
las drogas antiepilépticas. El autor indica que el perfil de la
velocidad de absorción de una droga queda descrito por su constante
de absorción (k_{abs}). Una alta constante de absorción redunda en
tempranas y altas concentraciones máximas en suero. Un alto valor
K_{abs} redunda también en mayores fluctuaciones de los niveles de
droga en comparación con las concentraciones más sostenidas que se
dan como resultado de los valores k_{abs} más bajos. A menudo
puede lograrse una constante de absorción más baja usando para hacer
un preparado de liberación lenta una droga que de otro modo sería
rápidamente absorbida. Sin embargo, los preparados con recubrimiento
entérico no alteran el valor k_{abs} de una droga, sino que
meramente retrasan la absorción. El recubrimiento entérico está
destinado a impedir la absorción en el ambiente ácido del estómago.
Considérese, por ejemplo, un paciente que ha recibido una sola dosis
de valproato con recubrimiento entérico. Durante las primeras pocas
horas después de la dosificación, en las mediciones en suero no se
detectará droga alguna en la sangre. La concentración en suero no
aumenta rápidamente hasta que la tableta llega al ambiente alcalino
del duodeno, alcanzado finalmente un perfil similar al de un
preparado de valproato sin recubrimiento. Por consiguiente, el
recubrimiento entérico meramente desplaza hacia la derecha el perfil
de concentración a lo largo del tiempo.
En una publicación de Goff et al.
aparecida en Clinical Pharmacy, Vol. 3, nov.-dic. 1984 y
titulada "Absorption characteristics of three phenytoin sodium
products after administration of oral loading doses" (=
"Características de absorción de tres productos de fenitoína
sódica tras la administración de dosis por vía oral"), se evalúan
las características de absorción de tres (3) productos de fenitoína
sódica tras la administración de dosis por vía oral. Goff et
al. sugieren que la administración de fenitoína intravenosa ha
venido estando asociada a importantes efectos adversos entre los que
se incluyen arritmias cardíacas e hipotensión. El estudio descrito
fue llevado a cabo para determinar el efecto de distintas
preparaciones de fenitoína sódica en la velocidad y el grado de
absorción a continuación de la administración de dosis de fenitoína
por vía oral. Goff et al. describen que se comprobó que era
errática y altamente variable entre los sujetos la absorción a
continuación de la administración oral de la solución de fenitoína
sódica. En el medio ácido del estómago, la fenitoína sódica es
convertida rápidamente en fenitoína ácido con subsiguiente
precipitación. Los autores de esta referencia sugieren que a
continuación de la administración de la solución de fenitoína sódica
los agentes solubilizantes fueron absorbidos rápidamente por el
estómago, y esto podría haber redundado en la precipitación de la
fenitoína ácido escasamente soluble en el estómago. Fue propuesto un
mecanismo similar para la mala absorción de la fenitoína a
continuación de una administración intramuscular.
En un artículo de Yazici et al. titulado
"Phenytoin Sodium microcapsules. Bench Scale Formula, Process
Characterization and Release Kinetics" (= "Microcápsulas de
Fenitoína sódica. Fórmula a Escala de Laboratorio, Caracterización
del Proceso y Cinética de Liberación") y aparecido en
Pharmaceutical Development and Technology, 1(2),
175-183 (1996), se describe la preparación de
microcápsulas de fenitoína sódica usando copolímeros de etilcelulosa
y ácido metilacrílico (Eudragit® S-100 y
L-100) como materiales de recubrimiento. Las
microcápsulas de fenitoína sódica fueron formadas mediante un método
de separación de la fase orgánica y recubrimiento de gránulos. Se
indicó la óptima relación de fenitoína sódica a etilcelulosa de
1:2,3. Los autores indican que la fenitoína sódica es un material
problemático en lo que se refiere a la absorción de la droga por
cuanto que el paso que determina la velocidad de absorción de la
fenitoína es su liberación desde las formas de dosificación. Las
formas de dosificación experimentales optimizadas fueron evaluadas
en comparación con cápsulas de acción sostenida disponibles
comercialmente, y se comprobó que presentaban características de
liberación coincidentes. Los autores no sugieren que sea dividida
entre recubrimientos entéricos la dosis de fenitoína sódica en forma
microcapsular. Ni las microcápsulas ni el método de producción de
Yazici et al. son en absoluto similares a la forma de
dosificación que aquí se reivindica, en la que el núcleo comprende
un 25-75% de una cantidad eficaz de un agente
terapéutico y uno o dos recubrimientos entéricos que separan una o
dos capas adicionales de agente terapéutico (partes segunda y
tercera), y finalmente un recubrimiento protector soluble a bajo
pH.
La Patente U.S. Nº 4.968.508 concedida a Oren
et al. se refiere a una composición matriz que es para la
liberación sostenida de una droga y consta de un agente activo, un
polímero hidrofílico y un polímero entérico. El polímero entérico es
impermeable a los fluidos gástricos y ayuda a retardar la liberación
de la droga en las regiones de bajo pH, permitiendo así que sean
empleados niveles más bajos de polímero hidrofílico. Oren et
al. sugieren que esta solución es útil para hacer que sea
sostenida la liberación de numerosos agentes activos cuya
solubilidad disminuye al aumentar el pH, la cual es una
característica de las drogas débilmente básicas. La matriz de
liberación sostenida de Oren et al. fue preparada usando la
tecnología convencional de formación de hidrogeles. Esta patente no
sugiere ni describe la división de una determinada dosis de agente
activo mediante uno o varios recubrimientos entéricos. El
recubrimiento entérico libera una parte del ingrediente activo tras
la entrada en el duodeno y una parte tras la entrada en el intestino
grueso.
La Patente U.S. Nº 4.994.260 concedida a
Källstrand et al. se refiere a un preparado farmacéutico que
es para la liberación controlada de una sustancia farmacéuticamente
activa y es preparado a base de mezclar en un vehículo acuoso una
sustancia farmacéuticamente activa encapsulada en un recubrimiento y
un 60-99% en peso de una sustancia reguladora de la
liberación seleccionada de entre los miembros del grupo que consta
de polisacáridos, oligosacáridos, disacáridos, monosacáridos,
alcoholes polihidroxílicos y mezclas de los mismos. Esta patente
describe el uso de Eudragit® E 100 y sucrosa para hacer la forma de
dosificación. El Eudragit® E 100 es un polímero soluble en
ácido.
La Patente U.S. Nº 5.188,836 concedida a Muhammad
et al. describe un fármaco semientérico de liberación
sostenida que consta de una composición biológicamente activa
aplicada en forma de capa sobre un núcleo inerte y un recubrimiento
inerte exterior que consta de un polímero de ácido metacrílico
insoluble en agua, un alcohol de azúcar hidrosoluble, un ácido de
calidad alimentaria y un plastificante, estando dicho fármaco
caracterizado por un perfil de solubilidad de dos niveles en el
tracto digestivo humano. Las formas de dosificación de esta
referencia se disuelven inicialmente en el estómago y a continuación
se disuelven completamente y son absorbidas en el intestino. Esta
patente describe el uso de Eudragit® L30D como constituyente
principal del recubrimiento. En esta referencia, las características
de liberación del polímero Eudragit® L30D son modificadas, siendo
así creada una formulación semientérica. Las características de
disolución del Eudragit® L30D son modificadas mediante la inclusión
de un ingrediente hidrosoluble para el aumento del volumen tal como
alcohol de azúcar.
La Patente U.S. Nº 5.102.668 concedida a Eichel
et al. describe un preparado farmacéutico que contiene
múltiples unidades de micropartículas que comprenden una droga
granular que es menos soluble a bajo pH y más soluble a alto pH. La
droga granular es mezclada con o rodea por un material de
características dependientes del pH que está hecho a base de al
menos un polímero que es hidrofílico a bajo pH e hidrofóbico a pH
más alto. El material de características dependientes del pH está
con respecto a la droga granular en una proporción que es tal que el
preparado farmacéutico de liberación sostenida resultante es
independiente del pH del ambiente. Se dice del Eudragit® E 100 que
es un polímero que es útil en la invención puesto que posee
características dependientes del pH.
La Patente U.S. Nº 5.229.131 concedida a Amidon
et al. describe un sistema de liberación de droga para
administrar una droga en dosis pulsatorias de cadencia controlada en
un ambiente acuoso a lo largo de un periodo de tiempo de
dosificación predeterminado. Un cuerpo unitario contiene una
pluralidad de subunidades. Cada una de las subunidades tiene una
parte que constituye un núcleo que contiene una dosis individual de
la droga. El núcleo está rodeado por una parte que constituye un
recubrimiento respectivamente asociado al mismo y está hecha de
materiales polímeros primero y segundo seleccionados. Se dice de los
polímeros permeables al agua que incluyen acetato de celulosa,
Eudragit® RS y Eudragit® R30D. Se dice del sistema de liberación de
droga de la patente '131 que es útil con los bloqueadores
beta-adrenérgicos y con drogas antiepilépticas tal
como la fenitoína.
La Patente U.S. Nº 5.238.686 concedida a Eichel
et al. describe un medicamento recubierto de doble pared que
tiene una droga en un núcleo soluble en agua, un recubrimiento de
microencapsulación que constituye una pared interior y un
recubrimiento entérico que constituye una pared exterior. Al ser
dotadas las microcápsulas de un recubrimiento entérico, es impedida
en gran medida la liberación de la droga que constituye el núcleo en
el estómago, y la liberación de la droga es considerablemente
retardada hasta que las microcápsulas recubiertas llegan al
intestino. Se afirma del medicamento de doble pared de la patente
'686 que libera menos de un 10% por hora de dicha droga mientras se
encuentra en el estómago, pero liberará lentamente dicha droga en
los intestinos para así proporcionar adecuados niveles por espacio
de ocho (8) o más horas sin dar lugar a niveles de droga
excesivamente altos en cualquier momento.
Un estudio del estado de la técnica pone
claramente de manifiesto que sigue habiendo necesidad de un sistema
de liberación sostenida para drogas con solubilidades dependientes
del pH, tales como la fenitoína sódica, que proporcione niveles
terapéuticos iniciales de la droga, retrase la liberación de otra
fracción de la droga para eliminar las concentraciones excesivas por
espacio de aproximadamente 1-5 horas, y a
continuación dé lugar a una liberación sostenida de esa fracción
retrasada para así proporcionar adecuados niveles de la droga en el
plasma sanguíneo por espacio de 12 o más horas.
La presente invención satisface las necesidades
no satisfechas de la industria farmacéutica aportando un medicamento
que tiene una determinada proporción de una dosis requerida separada
por recubrimientos entéricos. En otra realización de la invención,
la dosis requerida del agente terapéutico está separada por dos (2)
recubrimientos entéricos, dando el segundo recubrimiento lugar a la
liberación del ingrediente activo tras su paso al interior de los
intestinos delgados, y dando el primer recubrimiento entérico (que
es el más cercano al núcleo) lugar a la liberación tras su paso al
interior del intestino grueso y del colon. Las microcápsulas según
la invención liberan inmediatamente una parte de la droga en el
estómago, permitiendo que una parte de la droga pase al interior del
duodeno, en el que se disuelve el recubrimiento entérico, y la droga
es con ello absorbida lentamente por los intestinos. La parte
desprotegida de la microcápsula se disuelve rápidamente en el
estómago, y esa parte de la dosis de droga entra rápidamente en la
corriente sanguínea. La parte de la droga que está dotada del
recubrimiento entérico empieza a disolverse en el intestino delgado
donde se da un considerable incremento del pH, liberando entonces de
manera controlada el resto del ingrediente activo. En la realización
de la forma de dosificación con dos (2) recubrimientos entéricos, la
primera dosis es liberada en el estómago, como se ha descrito
anteriormente, la segunda dosis es liberada en los intestinos
delgados, y la tercera dosis es liberada en el intestino grueso o
colon. Esto es posible debido a la presencia de la capa adicional de
recubrimiento entérico. En los intestinos delgados, el recubrimiento
o membrana entérico(a) se disuelve o dispersa en el fluido
intestinal. De manera similar, el recubrimiento entérico se disuelve
o dispersa en los fluidos del intestino grueso y del colon. En
dependencia de la solubilidad dependiente del pH del agente activo,
el porcentaje de ingrediente activo total dentro o fuera de los
recubrimientos entéricos puede ser ajustado para que sean
minimizadas las excesivas concentraciones de droga en plasma y sea
maximizada la liberación sostenida a largo plazo de la droga.
Así, se presenta una forma de liberación mediante
dosificación oral que está adaptada para liberar fenitoína sódica y
comprende:
(a) un núcleo que comprende fenitoína sódica en
cantidad suficiente para liberar un 25-75% en peso
de una cantidad eficaz de fenitoína sódica a lo largo del periodo de
tiempo de liberación previsto;
(b) un recubrimiento de polímero entérico sobre
dicho núcleo;
(c) un recubrimiento de fenitoína sódica sobre
dicho recubrimiento de polímero entérico en cantidad suficiente para
liberar un 25-75% de una cantidad eficaz de
fenitoína sódica a lo largo del periodo de tiempo de liberación
previsto; y
(d) un recubrimiento protector soluble a bajo pH
sobre dicho recubrimiento de fenitoína sódica.
El recubrimiento protector no afecta a las
propiedades de liberación a largo plazo de la invención y es usado
principalmente para reducir o eliminar el daño infligido al
recubrimiento exterior del agente terapéutico. En otra realización
adicional, la forma de liberación por vía oral según la invención
comprende adicionalmente un ácido comestible en el recubrimiento de
polímero entérico. Se ha determinado que la inclusión de
aproximadamente un 5 a aproximadamente un 40% en peso de un ácido
comestible, tal como ácido fumárico, en el recubrimiento entérico
hará al recubrimiento resistente a la disolución en el ambiente
relativamente alcalino del intestino delgado. La inclusión de un
ácido en el recubrimiento entérico retardará adicionalmente la
liberación de drogas con solubilidades dependientes del pH, haciendo
así que la forma de dosificación inventiva sea apta para una
liberación por espacio de un periodo de tiempo de 24 horas.
En otra realización adicional, se presenta una
forma de liberación mediante dosificación oral que está realizada
según la reivindicación 1 y comprende adicionalmente entre el
recubrimiento de fenitoína sódica y el recubrimiento protector un
segundo recubrimiento de polímero entérico sobre dicho recubrimiento
de fenitoína sódica y una capa adicional de fenitoína sódica sobre
dicho segundo recubrimiento de polímero entérico en cantidad
suficiente para liberar una tercera parte de una cantidad eficaz de
fenitoína sódica a lo largo del periodo de tiempo de liberación
previsto.
La tercera parte de fenitoína sódica constituye
un porcentaje que va desde un 25 hasta un 75% de la cantidad eficaz
de fenitoína sódica a lo largo del periodo de tiempo de liberación
previsto. Así por ejemplo, el núcleo (la primera parte) puede
contener un 25% de la dosis para liberación en el intestino
grueso/colon, la segunda parte puede contener un 50% para liberación
en el intestino delgado, y la tercera parte puede contener un 25%
para liberación en el estómago.
El núcleo es típicamente formado en torno a una
esfera biológicamente inerte tal como un non-pareil.
Como es sabido para los expertos en la materia, un
non-pareil es una partícula de azúcar que es muy
usada en la industria farmacéutica. El núcleo de fenitoína sódica
puede también contener otros ingredientes tales como adhesivos,
agentes antipegajosidad, desintegrantes, agentes antiespumantes y
lubrificantes. Es especialmente preferido el laurilsulfato sódico.
La presencia del laurilsulfato sódico aumenta la solubilidad de la
fenitoína sódica. Esto es así especialmente en los fluidos
gástricos. La solución de recubrimiento de polímero entérico puede
también contener componentes tales como plastificantes y agentes
antipegajosidad.
El recubrimiento protector final deberá ser un
material que se disuelva o disperse rápidamente en los jugos
gástricos. Esto es necesario para llevar a cabo la administración de
un 25-75% de la dosis en el estómago.
Así, se presenta más específicamente una forma de
liberación mediante dosificación oral que comprende:
(a) un núcleo que comprende fenitoína sódica,
laurilsulfato sódico y un desintegrante, conteniendo dicho núcleo un
25-75% en peso de una cantidad eficaz de dicha
fenitoína sódica a lo largo del periodo de tiempo de liberación
previsto;
(b) un recubrimiento de entérico sobre dicho
núcleo, comprendiendo dicho recubrimiento entérico un copolímero de
acrilato de etilo y ácido metacrílico y un plastificante;
(c) un recubrimiento que está aplicado sobre
dicho recubrimiento entérico y comprende fenitoína sódica,
laurilsulfato sódico y un desintegrante, conteniendo dicho
recubrimiento un 25-75% en peso de una cantidad
eficaz de dicha fenitoína sódica a lo largo del periodo de tiempo de
liberación previsto; y
(d) un recubrimiento protector soluble a bajo pH
sobre dicho recubrimiento que comprende fenitoína sódica.
La presente invención se refiere también a un
nuevo proceso para la preparación de una forma de dosificación
farmacéutica de liberación sostenida según la reivindicación 11.
Es el trabajo del inventor en el campo de la
preparación de medicamentos mediante el uso de máquinas de
recubrimiento en lecho fluidizado o en suspensión en aire el que
condujo a los descubrimientos que redundaron en las formas de
dosificación oral según la invención y en los métodos para su
producción. Puesto que la propia forma de dosificación va en última
instancia ligada a su método de producción, son apropiadas las
reivindicaciones referidas a la propia forma de dosificación y a su
método de producción.
Como se ha mencionado anteriormente, el núcleo de
la forma de liberación inventiva puede ser formado en torno a una
pepita inerte, tal como un non-pareil, con un tamaño
de 10 a 100 según determinación efectuada con tamiz. El núcleo puede
también contener un desintegrante y adyuvantes a la elaboración. En
el sentido en el que se la utiliza en la presente descripción y en
las reivindicaciones, la frase "recubrimiento de polímero
entérico" significa todo recubrimiento que no se disuelva en el
ambiente ácido del estómago, sino que se disuelva a un pH de 5,0 o
más. Los recubrimientos de polímero entérico respresentativos pueden
ser seleccionados de entre los miembros del grupo que consta de
etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y carboximetilcelulosa. La
etilcelulosa es un recubrimiento microencapsular común que no se
disuelve o dispersa fácilmente en el estómago. Pueden usarse otros
recubrimientos entéricos de base acuosa o de disolvente siempre que
no se disuelvan o dispersen fácilmente en los jugos gástricos del
estómago pero se disuelvan o dispersen en el fluido intestinal.
Pueden usarse también mezclas de varios polímeros entéricos. Son por
ejemplo posibles alternativas las resinas acrílicas, la goma laca,
la cera u otros materiales peliculígenos que se disuelvan o
dispersen en el intestino pero permanezcan intactos en el estómago.
Con la máxima preferencia, el recubrimiento de polímero entérico
comprende un polímero de emulsión de base acuosa. Un recubrimiento
entérico que es útil es un copolímero de acrilato de etilo y ácido
metacrílico que es vendido con la marca de fábrica Eudragit® por la
Rhom GmbH de Darmstadt, Alemania. Un recubrimiento de polímero
entérico preferido es el Eudragit® L30D, que tiene un peso molecular
de aproximadamente 250.000 y es generalmente aplicado en forma de
solución acuosa al 25-75%. El recubrimiento entérico
más preferido es el Eudragit® L30D-55, y el mismo es
aplicado en forma solución acuosa al 45-55% en peso.
Serían también útiles otros Eudragits® tales como los HP50, HP55 y
L100.
En la realización de la presente invención, en la
que hay dos (2) recubrimientos de polímero entérico que separan tres
(3) dosis de ingrediente activo, el primer recubrimiento (que es el
más cercano al núcleo) es preferiblemente un recubrimiento entérico
que sobrevivirá hasta que la forma de dosificación llegue al
intestino grueso/colon. Un recubrimiento entérico preferido es una
serie de copolímeros aniónicos de ácido metacrílico que es conocida
como Eudragit®S y es fabricada por la Röhm Pharma GmbH de Darmstadt,
Alemania. Las películas de Eudragit S son incoloras, transparentes y
quebradizas. Estas películas son insolubles en agua pura, en
soluciones tampón de pH inferior a 6,0 y también en los jugos
gástricos naturales y artificiales. Dichas películas son lentamente
solubles en la región del tracto digestivo, donde los jugos son de
neutros a débilmente alcalinos (es decir, en el intestino grueso y
el colon) y en soluciones tampón de pH de más de 7,0. Pueden usarse
en la presente invención mezclas de estos varios polímeros entéricos
anteriormente citados. Además, se prefiere el uso de plastificantes
en los recubrimientos de polímero entérico que son útiles aquí.
El recubrimiento entérico puede ser también
modificado mediante la inclusión de un ácido comestible para
retardar o enlentecer la disolución del recubrimiento en los
intestinos. Puede usarse cualquier ácido comestible. Los ácidos
comestibles representativos incluyen el ácido acético, el ácido
benzoico, el ácido fumárico, el ácido sórbico, el ácido propiónico,
el ácido clorhídrico, el ácido cítrico, el ácido málico, el ácido
tartárico, el ácido isocítrico, el ácido oxálico, el ácido láctico,
los ácidos fosfóricos y mezclas de los mismos. Son especialmente
preferidos el ácido fumárico y el ácido málico. El porcentaje en
peso del ácido comestible en la solución de recubrimiento entérico
(polímero, plastificante, agentes antipegajosidad, agua y sustancias
similares) puede ir desde aproximadamente un 5 hasta aproximadamente
un 40%, siendo más preferidos los porcentajes que van desde un 10
hasta un 30%, y siendo los más preferidos los porcentajes que van
desde un 10 hasta un 25%. Los expertos en la materia estarán
fácilmente en condiciones de determinar la cantidad exacta de ácido
comestible a incluir en la solución de recubrimiento, en dependencia
del pKa del ácido comestible específico y del deseado retardo de la
disolución del recubrimiento entérico. Tras la aplicación de la
solución de recubrimiento entérico, como se describe más ampliamente
más adelante, el porcentaje de ácido comestible en el recubrimiento
irá desde aproximadamente un 10 hasta aproximadamente un 80% en peso
del recubrimiento, más preferiblemente desde un 20 hasta un 60%, y
con la máxima preferencia, desde un 25 hasta un 50%.
El recubrimiento de agente terapéutico sobre el
recubrimiento entérico puede ser idéntico a la composición del
núcleo, exceptuando la pepita inerte, o bien puede variar hasta
cierto punto. El agente terapéutico propiamente dicho seguirá siendo
el mismo, si bien podrán variar el (los) desintegrante(s), el
(los) lubrificante(s), el (los) agente(s) de
pegajosidad, el (los) agente(s) separador(es), el
(los) adyuvante(s) a la elaboración e ingredientes
similares.
El recubrimiento protector soluble a bajo pH
puede ser cualquier material que se disuelva fácilmente en los
fluidos del estómago (en los que el pH es de aproximadamente 1,5 a
3,0) y proporcione protección al recubrimiento subyacente de agente
terapéutico. Al menos, el recubrimiento protector impedirá la
abrasión del recubrimiento de agente terapéutico, reducirá la
absorción de agua y reducirá la adherencia entre las formas de
dosificación individuales. Los materiales que son representativos de
los materiales que son útiles para el recubrimiento protector
incluyen el Methocel® y otros materiales celulósicos y azúcares que
son solubles en agua. Como se ha mencionado anteriormente, el
recubrimiento protector soluble a bajo pH puede ser omitido en la
forma de dosificación inventiva, si bien la forma de dosificación
preferida sí incluye el recubrimiento protector.
Un aspecto de la presente invención es relativo
al descubrimiento de que la fenitoína sódica puede ser puesta en la
forma de liberación de dosificación según esta invención para dar
lugar a concentraciones sostenidas en el plasma sanguíneo. Más
específicamente, la presente invención prevé que un porcentaje de un
25 a un 75% de la fenitoína sódica esté presente en el núcleo de la
forma de liberación de dosificación, y que el resto del agente
terapéutico esté presente en el recubrimiento que queda aplicado
sobre el recubrimiento de polímero entérico o quede dividido entre
las capas segunda y tercera de agente terapéutico. Para la fenitoína
sódica, se ha descubierto que aproximadamente un 50% en peso de una
dosis determinada deberá estar en el núcleo y aproximadamente un 50%
deberá estar en el recubrimiento que queda aplicado sobre el
recubrimiento de polímero entérico. Con la máxima preferencia, el
núcleo contiene aproximadamente un 48% en peso de la fenitoína
sódica, y aproximadamente un 52% en peso de la fenitoína sódica
deberá estar en el recubrimiento que queda aplicado sobre el
recubrimiento entérico. Un experto en la materia comprenderá que las
cantidades eficaces se entienden a lo largo de un periodo de tiempo
de liberación previsto y para la deseada concentración en el plasma
sanguíneo.
Los expertos en la materia serán conscientes de
que a continuación de la administración oral de una droga la
velocidad de disolución es de gran importancia para determinar los
niveles que serán finalmente alcanzados en la sangre y en los
tejidos. Si la droga es demasiado insoluble en el ambiente del
tracto gastrointestinal como para disolverse a una velocidad
apreciable, la misma no podrá difundirse a la pared gastrointestinal
y ser absorbida. Éstos son factores que están relacionados con la
"acción prolongada" de la forma de dosificación.
En parte, la presente invención aprovecha las
importantes variaciones de acidez que se dan en el cuerpo animal
para los distintos compartimentos corporales, o sea la alta acidez
(como un pH de aproximadamente 1) del estómago, el ambiente
relativamente neutro del lumen (con un pH de aproximadamente 6,6),
el plasma (con un pH de aproximadamente 7,4), el intestino grueso y
el colon (con un pH de aproximadamente 7,0), y los de la mayoría de
los tejidos y órganos corporales (fluido cerebroespinal, con un pH
de 7,4).
Muchas drogas son ácidos o bases débiles, y su
grado de ionización, que viene determinado por la constante de
disociación (pKa) de la droga y el pH del ambiente, influencia sus
solubilidades. La constante de disociación (pKa) es el log negativo
de la constante de disociación ácida, y es la expresión preferida
tanto para los ácidos como para las bases. Un ácido con un pequeño
valor pKa (es decir, con un pKa de aproximadamente 1,0) puesto en un
ambiente que tenga un pH de 7 sería ionizado casi por completo, y
sería clasificado como ácido fuerte. En contraste con ello, cuando
una base débil pasa del ambiente fuertemente ácido del estómago al
lumen intestinal menos ácido, disminuye el grado de ionización. La
concentración de especie no ionizada para una base con un valor pKa
de aproximadamente 4,0 es aproximadamente 10 veces la de la especie
ionizada, y puesto que la molécula neutra se difunde libremente a
través de la mucosa intestinal, la droga es bien absorbida.
La división del agente activo en el exterior o en
el interior del recubrimiento entérico puede ser correlacionada en
parte con la reducción del grado de absorción en el intestino para
los ácidos que tienen un valor pKa de menos de aproximadamente 2,5 y
para las bases que tienen un valor pKa de más de aproximadamente
8,5. Teniendo en cuenta estos y otros factores, puede prepararse una
forma de dosificación según la presente invención que alcance
niveles relativamente uniformes del ingrediente activo en el suero
sanguíneo.
La división de la dosificación determinada entre
los recubrimientos entéricos puede ser controlada mediante el
proceso de fabricación. Los expertos en la materia serán capaces de
ajustar la suspensión en aire de un lecho fluidizado, un rotor
(disco rotativo), o una columna Wurster para lograr el resultado
deseado. Los caudales de pulverización a través de las toberas
apropiadas son también conocidos para los expertos en la
materia.
Se comprenderá mejorar la invención a la luz de
los Ejemplos siguientes.
Se prepararon las composiciones que se indican a
continuación usando equipos y técnicas convencionales.
\newpage
Suspensión
terapéutica
Recubrimiento
entérico
Recubrimiento
final
Los expertos en la materia comprenderán que hay
que dejar que las soluciones de Methocel se hidraten completamente
por espacio de al menos doce (12) horas antes de ser usadas.
El equipo usado para preparar la forma de
dosificación de liberación sostenida según la invención fue una
máquina de recubrimiento en lecho fluidizado o en suspensión en aire
a escala de laboratorio (Vector Modelo FLM 15 con un pulverizador
inferior de 7 pulgadas de la Wurster Co., de Cambery, NJ; pudiendo
ser una máquina alternativa un Modelo GPCG-5 de la
Glatt® Air Techniques Inc., de Ramsey, New Jersey). El recubrimiento
en suspensión en aire es un proceso muy usado por la industria
farmacéutica para la microencapsulación de drogas. A este proceso se
alude a menudo como al proceso realizado en máquina Wurster. El
proceso utiliza núcleos biológicamente inertes tales como gránulos
de sucrosa esféricos, también conocidos como
non-pareils USP. En este ejemplo se cargaron en la
máquina Wurster 3,0 kg de non-pareils de un tamaño
de 25/30 según determinación efectuada con tamiz destinados a ser
usados como núcleos para la preparación de la forma de dosificación.
Los non-pareils que son útiles en esta invención
pueden tener un diámetro situado dentro de la gama de diámetros que
va desde 0,5 mm hasta aproximadamente 1,25 mm, siendo la gama de
diámetros preferida la que va desde 0,5 hasta aproximadamente 0,6
mm.
Los parámetros de la máquina eran los
siguientes:
Tamaño de la abertura de tobera - ranura recta de
1,2 mm
Altura de tabique - 30 mm a 2,5 cm
Presión de atomización - 3,0 bares
Modo de pulverización - GPCG o FLM 15
Tamiz - aproximadamente del tamaño 60
Placa Wurster inferior - placa GP o placa B de
9''
La máquina fue calentada con un valor establecido
de la temperatura de entrada de 55ºC. Los parámetros de
funcionamiento eran los siguientes:
Temperatura de entrada -
40-100ºC
Temperatura del producto -
35-55ºC
Presión del aire de atomización -
2,5-4,0 bares
Caudal de pulverización - 10-100
g/min.
Volumen de aire - 100-450 pies
cúbicos por minuto
Tras haberse calentado correctamente la máquina,
la misma fue desconectada y cargada con 3,0 kg de
non-pareils de un tamaño de 25/30 según
determinación efectuada con tamiz. La máquina fue puesta nuevamente
en funcionamiento, y la fluidización fue iniciada con un valor
establecido de la temperatura de entrada de 55ºC, un volumen de aire
120 pies cúbicos por minuto y un ajuste del punto de rocío a la
entrada de 12ºC. La pulverización de la Suspensión Terapéutica fue
iniciada cuando la temperatura del producto alcanzó los 40ºC. El
caudal de pulverización fue al comienzo de 10 g/min. y fue
incrementado a razón de 10 g/min. cada 15 minutos hasta que el
caudal de pulverización llegó a ser de 80 g/min. La temperatura del
producto fue mantenida al nivel de una temperatura de entre 38 y
50ºC mediante modulación de la temperatura de entrada. Tras haber
sido pulverizados aproximadamente 6 kg de la Suspensión Terapéutica,
fue retirada de la máquina de elaboración una muestra. La tobera de
la máquina fue entonces limpiada con 100 g de agua, mientras se
dejaba que los non-pareils recubiertos con fenitoína
se secasen por espacio de 5 minutos. La solución de recubrimiento
entérico fue entonces aportada a la bomba de pulverización, y la
pulverización fue iniciada a 2,5 bares y a razón de 20 g/min. tras
haber descendido hasta los 45ºC la temperatura de entrada. El caudal
de pulverización fue incrementado a razón de 10 g/min. cada 15
minutos hasta ser alcanzado un caudal de 70 g/min. La temperatura de
entrada fue modulada para mantener una temperatura del producto de
aproximadamente 25-50ºC. Tras haber sido agotada la
solución de recubrimiento entérico, fue retirada de la máquina una
muestra de las perlas. Se procedió entonces a limpiar la tobera con
100 g de agua mientras tenía lugar el curado del recubrimiento
entérico. El curado fue llevado a cabo a base de incrementar la
temperatura de entrada hasta 60ºC y de mantenerla a ese nivel por
espacio de aproximadamente 30 minutos. Una vez concluido el curado,
la temperatura de entrada fue incrementada hasta 70ºC, y la parte
restante de la Suspensión Terapéutica fue entonces pulverizada a
razón de 50 g/min. mientras se mantenía la temperatura del producto
al nivel de aproximadamente 35-45ºC. Fue retirada de
la máquina una muestra de las perlas, y fue entonces cargada en la
máquina la solución de recubrimiento final. La temperatura de
entrada fue ajustada a 65ºC, y fue iniciada la pulverización de la
solución de Recubrimiento que Constituye la Capa Final mientras la
temperatura del producto era mantenida al nivel de
40-44ºC. Al final de la pulverización del
Recubrimiento que Constituye la Capa Final, se dejó que la carga se
enfriase por espacio de 2 minutos con la temperatura de entrada
ajustada a 0ºC. Se procedió entonces a descargar de la máquina las
perlas. Las perlas contenían aproximadamente 33 mg de fenitoína
sódica por cada 100 mg de perlas.
En este experimento fue llevado a cabo un estudio
transversal triple de la biodisponibilidad con una sola dosis con la
forma de dosificación preparada en el Ejemplo I (EXP) y con dos
formas de dosificación de fenitoína sódica disponibles
comercialmente. Fueron usados en el estudio doce (12) voluntarios
masculinos adultos sanos tras haber los mismos firmados las
renuncias apropiadas.
Los dos productos de referencia disponibles
comercialmente eran los siguientes:
1) Dilantin® Kapseals® de la
Parke-Davis (una división de la
Warner-Lambert Co.), cápsulas de fenitoína sódica
extendidas de 100 mg, USP Lote Nº 05017F, Fecha de Caducidad dic.
1998, (CON I), y
2) Suspensión oral de fenitoína (Dilantin - 125®)
de Parke-Davis; 125 mg de fenitoína/5 ml de
suspensión de fenitoína, Lote Nº 31517L, Fecha de Caducidad
diciembre de 1998 (CON II)
Las perlas preparadas en el Ejemplo I fueron
puestas en una cápsula de gelatina de forma tal que había en cada
cápsula 100 mg de fenitoína sódica (aproximadamente
303-309 mg de perlas por cápsula). Los Regímenes de
Dosificación A y B consistían en administrar al sujeto una cápsula
(100 mg de ingrediente activo por cápsula) con 240 ml de agua. El
Régimen de Dosificación C consistía en una sola dosis de 5 ml (125
mg de ingrediente activo) administrada con 240 ml de agua.
Los sujetos ayunaron durante la noche antes de la
dosificación y por espacio de al menos 4 horas después de la misma.
Fueron tomadas muestras de sangre de cada sujeto antes de la
dosificación y a las 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 12, 16,
24, 36, 48, 72 y 96 horas de la dosificación. Se dieron comidas
estándar aproximadamente a las 4 y a las 9 horas de la dosificación
y a las horas apropiadas a partir de ahí.
El periodo de eliminación entre dosis para el
estudio transversal fue de 21 días, y el analito determinado fue la
fenitoína en el plasma. El método analítico usado fue el de
cromatografía de líquidos de alta resolución con detección
ultravioleta con un límite de cuantificación para la fenitoína en
plasma de 20 ng/ml. Los parámetros farmacocinéticos para la
fenitoína en plasma fueron calculados de la manera siguiente:
- AUC-0-t:
- El área bajo la curva de la concentración en plasma referida al tiempo, desde el punto 0 en el tiempo hasta el punto en el tiempo en el que se da la última concentración mensurable, según cálculo efectuado por el método trapezoidal lineal
- AUCinf:
- El área bajo la curva de la concentración en plasma referida al tiempo, desde el punto 0 en el tiempo hasta el infinito. La AUCinf se calcula como la suma de AUC 0-t más la relación de la última concentración en plasma mensurable a la constante de la velocidad de eliminación
- AUC/AUCinf:
- La relación de AUC 0-t a AUCinf
- Cmax:
- Máxima concentración en plasma medida a lo largo del espacio de tiempo especificado
- tmax.
- Tiempo de la máxima concentración en plasma medida. Si el valor máximo se da en más de un punto en el tiempo, el tmax queda definido como el primer punto en el tiempo con este valor
- kel:
- Constante de la velocidad terminal o de eliminación de primer orden aparente calculada a partir de un registro gráfico semilogarítmico de la curva de la concentración en plasma referida al tiempo. El parámetro será calculado mediante análisis de regresión lineal de los mínimos cuadrados usando las últimas tres (o más) concentraciones en plasma distintas de cero
- t1/2:
- La vida media terminal o de eliminación será calculada como 0,693/kel.
No se indica valor alguno de kel o AUCinf para
los casos que no presentan una fase
logarítmico-lineal terminal en el perfil de la
concentración referida al tiempo. Los datos fueron normalizados para
la dosis de fenitoína.
Fueron llevados a cabo para los datos de la
fenitoína en plasma análisis estadísticos que incluían los que se
indican a continuación. Fueron analizados los datos de todos los
sujetos que finalizaron el estudio.
Fueron llevados a cabo análisis de variancia
sobre los parámetros farmacocinéticos anteriormente enumerados, con
la excepción de la relación de AUC 0-t a AUCinf.
Adicionalmente fueron usados datos transformados en logaritmos
naturales para el análisis de AUC 0-t, AUCinf y
Cmax. El análisis de modelo de variancia incluye los sujetos, el
periodo, el arrastre de primer orden y la formulación de la droga
como factores. Fue usado un nivel de significación de un 5%. Cada
análisis de variancia incluía un cálculo de promedios de mínimos
cuadrados, de las diferencias ajustadas entre promedios de
formulación y del error característico asociado a estas diferencias.
Los análisis estadísticos anteriormente indicados fueron llevados a
cabo usando el procedimiento SAS®GLM.
Las relaciones de promedios fueron calculadas
usando el método de mínimos cuadrados para los parámetros AUC
0-t, AUCinf y Cmax tanto no transformados como
transformados en logaritmos naturales. Se indican los promedios
geométricos para los parámetros transformados en logaritmos
naturales. Las relaciones de promedios se expresan como porcentajes.
Las comparaciones de interés son las de EXP con CON I y EXP con CON
II.
La potencia (es decir, la probabilidad de
detectar una diferencia de un 20% con respecto al método de mínimos
cuadrados para la formulación de referencia al nivel de
significación del 5% usando una prueba t bajo la hipótesis nula de
diferencia cero) fue calculada para los parámetros AUC
0-t, AUCinf y Cmax no transformados y transformados
en logaritmos naturales. Se exponen en la Tabla I los resultados de
este estudio clínico.
No se indican aquí los perfiles individuales de
concentración referida al tiempo ni los parámetros farmacocinéticos
para fenitoína en plasma. Se presentan en la Tabla 1 los resultados
para los parámetros farmacocinéticos AUC 0-t, AUCinf
y Cmax transformados en logaritmos naturales y los parámetros tmax,
vida media y kel no transformados. Pueden encontrarse en la Tabla 2
los resultados para los parámetros AUC 0-t, AUCinf y
Cmax tras los ajustes para el contenido de droga medido.
Las relaciones de promedios de mínimos cuadrados
para los parámetros AUC 0-t, AUCinf y Cmax
transformados en logaritmos naturales fueron del 88,5%, 89,2% y
69,1%, respectivamente. El parámetro tmax de promedio para la
cápsula de liberación retardada del EXP fue de 7,417 horas, en
comparación con las 2,833 horas para el CON I.
Tras haber corregido el contenido de droga medido
para los parámetros transformados en logaritmos naturales, las
relaciones de promedios de mínimos cuadrados para los parámetros AUC
0-t, AUCinf y Cmax transformados en logaritmos
naturales y corregidos con la potencia son del 87,8%, 88,6% t 68,6%,
respectivamente.
Las relaciones de promedios de mínimos cuadrados
para los parámetros AUC 0-t, AUCinf y Cmax
transformados en logaritmos naturales eran del 82,7%, 84,4% y 69,3%,
respectivamente. El parámetro tmax de promedio para la cápsula de
liberación retardada del EXP era de 7,417 horas, en comparación con
las 4,958 horas para el CON II.
Sobre la base de las relaciones de promedios de
mínimos cuadrados para los parámetros AUC 0-t y
AUCinf transformados en logaritmos naturales, las cápsulas de
liberación retardada del EXP según la invención, del CON I y del CON
II presentan una biodisponibilidad equiparable bajo condiciones de
ayuno.
Usando una suspensión terapéutica, recubrimiento
entérico y recubrimiento final, como se describe en el Ejemplo I,
fue preparado un segundo lote de fenitoína sódica en la forma de
dosificación según la invención. La diferencia principal era la
consistente en el hecho de que aproximadamente un 48% en peso del
ingrediente activo estaba en el interior con respecto al
recubrimiento entérico, y aproximadamente un 52% estaba en el
exterior con respecto al recubrimiento entérico.
La disposición del equipo y el funcionamiento del
mismo eran similares a los expuestos en el Ejemplo I, exceptuando el
hecho de que los niveles de suministro para las capas primera y
segunda de suspensión terapéutica fueron ajustados para lograr que
el ingrediente activo quedase dividido en una proporción de 48/52.
Las perlas que constituían el producto final contenían
aproximadamente 33 mg de fenitoína sódica por cada 100 mg de perlas.
Las perlas eran de tamaño uniforme, fluidas, estables a las
condiciones atmosféricas y de color blanco perlado.
Fue repetido el estudio que ha sido expuesto en
el Ejemplo II, exceptuando el hecho de que fueron evaluados seis (6)
sujetos a lo largo de un periodo de tiempo de 24 horas. Los
resultados (que no están disponibles al ser presentada esta
solicitud) pondrán de manifiesto que la formulación que presenta una
proporción de 48/52 tendrá un Tmax más corto, una Cmax mayor y AUC
mayores que los de la formulación preparada en el Ejemplo I.
Se usan en este Ejemplo el procedimiento y los
ingredientes que han sido expuestos en el Ejemplo I, exceptuando el
hecho de que la solución de Recubrimiento Entérico contiene
adicionalmente 2 kg de ácido fumárico, para un total de 8,0 kg de
solución de Recubrimiento Entérico. Se utilizan como se ha descrito
en el Ejemplo I la Suspensión Terapéutica, la solución de
recubrimiento entérico y la solución de recubrimiento final.
Se usan en este Ejemplo el procedimiento y los
ingredientes que han sido expuestos en el Ejemplo I, exceptuando el
hecho de que se omite la aplicación de la solución que forma la Capa
de Recubrimiento Final. Las perlas acabadas contienen
aproximadamente 34 mg de fenitoína sódica por cada 100 mg de
perlas.
Se usan las composiciones expuestas en el Ejemplo
I, exceptuando el hecho de que se prepara un Segundo Recubrimiento
Entérico.
Segundo recubrimiento
entérico
Se usa el equipo que ha sido expuesto en el
Ejemplo I, si bien se modifica el procedimiento para aplicar el
segundo recubrimiento entérico sobre el núcleo de agente
terapéutico. Se divide la Suspensión Terapéutica para que un 25% en
peso de la misma quede el núcleo, un 50% en peso de la misma quede
en la segunda capa y un 25% en peso de la misma quede en la tercera
capa. Las perlas contienen aproximadamente 25,5 mg de fenitoína por
cada 100 mg de perlas.
Si bien muchas drogas son convenientemente
dosificadas usando la tecnología de liberación sostenida o
liberación retardada convencional, determinados fármacos cuya
solubilidad es altamente dependiente del pH plantean problemas
especiales. Los fármacos tales como la fenitoína sódica, que tienen
prolongadas vidas medias y cuyas concentraciones en plasma
terapéuticamente eficaces son bastante estrechas, plantean problemas
especialmente difíciles. Mediante extensivos trabajos de
investigación, los presentes inventores han determinado que un
núcleo de agente terapéutico rodeado por un recubrimiento entérico
que está a su vez rodeado por ingrediente activo adicional puede ser
manipulado con eficacia para aprovechar la variabilidad de la
solubilidad de la droga en dependencia del pH en beneficio del
paciente. Es la aplicación de esta tecnología a una clase
determinada de fármacos lo que representa un considerable avance en
el estado de la técnica.
Claims (15)
1. Forma de liberación mediante dosificación oral
que está adaptada para liberar fenitoína sódica y comprende:
(a) un núcleo que comprende fenitoína sódica en
cantidad suficiente para liberar un 25-75% en peso
de una cantidad eficaz de fenitoína sódica a lo largo del periodo de
tiempo de liberación previsto;
(b) un recubrimiento de polímero entérico sobre
dicho núcleo;
(c) un recubrimiento de fenitoína sódica sobre
dicho recubrimiento de polímero entérico en cantidad suficiente para
liberar un 25-75% en peso de una cantidad eficaz de
fenitoína sódica a lo largo del periodo de tiempo de liberación
previsto; y
(d) un recubrimiento protector soluble a bajo pH
sobre dicho recubrimiento de fenitoína sódica.
2. Forma de dosificación oral según la
reivindicación 1, en la que dicho núcleo comprende adicionalmente al
menos un componente seleccionado de entre los miembros del grupo que
consta de adhesivos, agentes antipegajosidad, desintegrantes,
agentes antiespumantes, lubrificantes y laurilsulfato sódico.
3. Forma de dosificación oral según la
reivindicación 1, en la que dicho recubrimiento de polímero entérico
comprende adicionalmente al menos un componente seleccionado de
entre los miembros del grupo que consta de plastificantes y agentes
antipegajosidad.
4. Forma de dosificación oral según la
reivindicación 1, en la que dicho polímero entérico es seleccionado
de entre los miembros del grupo que consta de etilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa, resinas acrílicas, goma
laca, cera, copolímeros de acrilato de etilo y ácido metacrílico y
mezclas de los mismos.
5. Forma de dosificación oral según la
reivindicación 4, en la que dicho copolímero de acrilato de etilo y
ácido metacrílico tiene un peso molecular de aproximadamente
250.000.
6. Forma de dosificación oral según la
reivindicación 1, en la que dicho recubrimiento protector soluble a
bajo pH es seleccionado de entre los miembros del grupo que consta
de azúcares y materiales celulósicos solubles en agua.
7. Forma de dosificación oral según la
reivindicación 1, en la que dicho núcleo supone un
45-55% de dicha cantidad eficaz.
8. Forma de dosificación oral según la
reivindicación 7, en la que dicho núcleo supone un
48-52% de dicha cantidad eficaz.
9. Forma de dosificación oral según la
reivindicación 1, en la que dicha fenitoína sódica está mezclada con
laurilsulfato sódico.
10. Forma de liberación mediante dosificación
oral que comprende:
(a) un núcleo que comprende fenitoína sódica,
laurilsulfato sódico y un desintegrante, conteniendo dicho núcleo un
25-75% en peso de una cantidad eficaz de dicha
fenitoína sódica a lo largo del periodo de tiempo de liberación
previsto;
(b) un recubrimiento entérico sobre dicho núcleo,
comprendiendo dicho recubrimiento entérico un copolímero de acrilato
de etilo y ácido metacrílico y un plastificante;
(c) un recubrimiento que está aplicado sobre
dicho recubrimiento entérico y comprende fenitoína sódica,
laurilsulfato sódico y un desintegrante, conteniendo dicho
recubrimiento un 25-75% en peso de una cantidad
eficaz de dicha fenitoína sódica a lo largo del periodo de tiempo de
liberación previsto; y
(d) un recubrimiento protector que es soluble a
bajo pH y está aplicado sobre dicho recubrimiento que comprende
fenitoína sódica.
11. Método que es para la preparación de una
forma de dosificación de un fármaco mediante liberación sostenida y
comprende los pasos de:
(a) preparar una suspensión acuosa de fenitoína
sódica;
(b) preparar una solución acuosa de recubrimiento
entérico que comprende un material que no se disuelve o dispersa en
los jugos gástricos;
\newpage
(c) preparar una solución de recubrimiento final
que comprende un material que sí se disuelve o dispersa en los jugos
gástricos;
(d) cargar una máquina de recubrimiento en
suspensión en aire con gránulos esféricos biológicamente
inertes;
(e) pulverizar un 25-75% en peso
de dicha suspensión de fenitoína sódica mientras dicha máquina de
recubrimiento en suspensión en aire está en funcionamiento para
recubrir dichos gránulos inertes; y a continuación
(f) pulverizar dicha solución acuosa de
recubrimiento entérico para recubrir los gránulos del paso (e); y a
continuación
(g) pulverizar el resto de dicha suspensión de
fenitoína sódica para recubrir los gránulos del paso (f); y a
continuación
(h) pulverizar la solución de recubrimiento que
constituye la capa de recubrimiento final para recubrir los gránulos
del paso (g).
12. Método según la reivindicación 11, en el que
dicha solución acuosa de recubrimiento entérico comprende un
copolímero de acrilato de etilo y ácido metacrílico.
13. Método según la reivindicación 11, en el que
dicha suspensión acuosa comprende adicionalmente un desintegrante y
laurilsulfato sódico.
14. Método según la reivindicación 12, en el que
dicho copolímero tiene un peso molecular de 250.000.
15. Método según la reivindicación 11, en el que
en el paso (e) es pulverizado un 45-55% en peso de
dicha suspensión.
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