JP3249970B2 - ペプチドを経口投与するための安定化組成物 - Google Patents
ペプチドを経口投与するための安定化組成物Info
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Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は小−及び中サイズのペプチド、特にバソプレ
シン、オキシトシン及びそれらの類似物を経口投与する
ための固形状の薬物組成物に関するものである。本発明
は小−及び中サイズのペプチド、特にバソプレシン、オ
キシトシン、及びそれらの類似物の経口投与のための上
記組成物の単回投与量の製法にも関する。
シン、オキシトシン及びそれらの類似物を経口投与する
ための固形状の薬物組成物に関するものである。本発明
は小−及び中サイズのペプチド、特にバソプレシン、オ
キシトシン、及びそれらの類似物の経口投与のための上
記組成物の単回投与量の製法にも関する。
本発明はさらに上記組成物の患者への投与法にも関す
る。
る。
種々の疾患を治療するための多数の薬剤は活性成分と
して、天然に産生するペプチドまたはそれらの合成類似
体を含んでいる。
して、天然に産生するペプチドまたはそれらの合成類似
体を含んでいる。
小−及び中サイズのペプチド、特にバソプレシン、オ
キシトシン、及びそれらの類似体は不安定であるため、
それらを薬剤としてまたはそのような目的で投与したと
き、消化管内の環境ではそれらの取り込みはまだ非常に
不十分である。こうしてペプチド及びそれらの類似体を
経腸的投与、特に経口投与するためのより良いデリバリ
ーシステムが所望である。参照：デイビス（Davies.S）
著：“ペプチド及び蛋白質のためのデリバリーシステム
の開発”、Scrip Magazine 1992、34−38ページ。
キシトシン、及びそれらの類似体は不安定であるため、
それらを薬剤としてまたはそのような目的で投与したと
き、消化管内の環境ではそれらの取り込みはまだ非常に
不十分である。こうしてペプチド及びそれらの類似体を
経腸的投与、特に経口投与するためのより良いデリバリ
ーシステムが所望である。参照：デイビス（Davies.S）
著：“ペプチド及び蛋白質のためのデリバリーシステム
の開発”、Scrip Magazine 1992、34−38ページ。
本発明の目的は、上記小−または中サイズのペプチ
ド、特にバソプレシン、オキシトシン、及びそれらの類
似体をより良く吸収するための、当業者には公知の、上
に記された種類の薬剤組成物を提供することである。
ド、特にバソプレシン、オキシトシン、及びそれらの類
似体をより良く吸収するための、当業者には公知の、上
に記された種類の薬剤組成物を提供することである。
本発明のもう一つの目的は、小−及び中サイズのペプ
チド、特にバソプレシン、オキシトシン、及びそれらの
類似体の経口投与のための上記薬剤組成物の単回投与量
の製法を提供することである。
チド、特にバソプレシン、オキシトシン、及びそれらの
類似体の経口投与のための上記薬剤組成物の単回投与量
の製法を提供することである。
本発明のさらにもう一つの目的は上記組成物を患者に
投与する方法を提供することである。
投与する方法を提供することである。
本発明のその他の諸目的は、発明の好適実施態様の詳
細な説明を研究することによって明らかになる。
細な説明を研究することによって明らかになる。
本発明の上述の、及びその他の目的は、小−及び中サ
イズのペプチド、特にバソプレシン、オキシトシン、ま
たはバソプレシンまたはオキシトシンの類似体と、腸溶
皮膜と、pHを２ないし６に、より好適には４から5.5
に、最も好適には約５に緩衝する緩衝剤を含む薬物学的
に容認される担体とを含んでなる上記種類の薬剤組成物
によって達成される。好適にはペプチドはDDAVP（デス
モプレッシン）、オキシトシン、CAP（アトシバン）、
及びカルベトシンから選択するのが好ましい。特に好ま
しいのはDDAVPである。これらペプチドの全アミノ酸配
列は詳細な説明の部の最後の表１に示される。本発明に
よる組成物に組み込んで経口投与するのに好適なもう一
つのペプチド群には、GnRH−同族体（ゴナドトロピン放
出ホルモン同族体）、例えばゴナドレリン及びトリプト
レリンなどがある。
イズのペプチド、特にバソプレシン、オキシトシン、ま
たはバソプレシンまたはオキシトシンの類似体と、腸溶
皮膜と、pHを２ないし６に、より好適には４から5.5
に、最も好適には約５に緩衝する緩衝剤を含む薬物学的
に容認される担体とを含んでなる上記種類の薬剤組成物
によって達成される。好適にはペプチドはDDAVP（デス
モプレッシン）、オキシトシン、CAP（アトシバン）、
及びカルベトシンから選択するのが好ましい。特に好ま
しいのはDDAVPである。これらペプチドの全アミノ酸配
列は詳細な説明の部の最後の表１に示される。本発明に
よる組成物に組み込んで経口投与するのに好適なもう一
つのペプチド群には、GnRH−同族体（ゴナドトロピン放
出ホルモン同族体）、例えばゴナドレリン及びトリプト
レリンなどがある。
薬物学的に容認される担体はさらに、炭水化物及び改
質炭水化物及びそれらの誘導体、ポリエチレン及び／ま
たはポリプロピレングリコール及びその誘導体、無機賦
形剤または滑剤、脂肪酸及びそれらのエステル類及び塩
類、保存料及びコーティング剤からなる群から選択され
る１種類または数種類の作用物質を含むのが好ましい。
薬物学的に容認される適切な担体としては、錠剤または
カプセル型の薬物製剤を製造するための多種多様の担
体、例えば欧州特許第163723号に開示されているDDAVP
を含む抗利尿組成物の担体などがある。特に好ましいの
は軟−及び硬ゼラチンカプセルに入れて投与する系のよ
うな、多粒子系である；ペプチド及び／またはプロテア
ーゼインヒビターを含む球の好適粒度は約2mm以下であ
る。
質炭水化物及びそれらの誘導体、ポリエチレン及び／ま
たはポリプロピレングリコール及びその誘導体、無機賦
形剤または滑剤、脂肪酸及びそれらのエステル類及び塩
類、保存料及びコーティング剤からなる群から選択され
る１種類または数種類の作用物質を含むのが好ましい。
薬物学的に容認される適切な担体としては、錠剤または
カプセル型の薬物製剤を製造するための多種多様の担
体、例えば欧州特許第163723号に開示されているDDAVP
を含む抗利尿組成物の担体などがある。特に好ましいの
は軟−及び硬ゼラチンカプセルに入れて投与する系のよ
うな、多粒子系である；ペプチド及び／またはプロテア
ーゼインヒビターを含む球の好適粒度は約2mm以下であ
る。
発明の好適面によると、腸溶皮膜はその内容物を小腸
に放出するように設計される。錠剤またはカプセルに含
まれる粒子が腸溶皮膜で被覆され、その内容物が小腸上
部に徐々に放出されるのが特に好ましい。ペプチド及び
プロテアーゼインヒビターを十二指腸及び空腸、特に十
二指腸及び上部空腸に徐々に放出するのが好ましい。腸
溶皮膜をほどこした球は、胃内で容易に崩壊する錠剤に
含まれてもよいし、腸溶皮膜を溶解しにくいメジウム中
に懸濁した形で投与することもできる。そのペプチドと
プロテアーゼインヒビターを同じ種類の腸溶皮膜を有す
る別々の球に含むことも可能である。
に放出するように設計される。錠剤またはカプセルに含
まれる粒子が腸溶皮膜で被覆され、その内容物が小腸上
部に徐々に放出されるのが特に好ましい。ペプチド及び
プロテアーゼインヒビターを十二指腸及び空腸、特に十
二指腸及び上部空腸に徐々に放出するのが好ましい。腸
溶皮膜をほどこした球は、胃内で容易に崩壊する錠剤に
含まれてもよいし、腸溶皮膜を溶解しにくいメジウム中
に懸濁した形で投与することもできる。そのペプチドと
プロテアーゼインヒビターを同じ種類の腸溶皮膜を有す
る別々の球に含むことも可能である。
腸溶皮膜はpHが約5.0以上の胃液に溶けることが好ま
しい;pH約5.5以上の胃液に溶けることが特に好ましい。
だが約6.5のpHをもつこの種の液に溶けにくい腸溶皮膜
は、本発明による組成物の諸成分を上部小腸内に実質的
に放出することはできず、したがって好ましくない；他
方、5.0より実質的に低いpHをもつ胃液に溶ける皮膜も
あまり好ましくない、なぜならばそのような皮膜はその
成分類を胃内に放出してしまうからである。本発明によ
る有用な腸溶皮膜は解離可能のカルボキシル基を有する
ポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース
フタレート、酢酸フタール酸セルロース及び酢酸トリメ
リト酸セルロース、及び同様なセルロース誘導体を含め
るセルロース誘導体、及びその他の炭水化物重合体、並
びにポリビニルアセテートフタレート及び、二塩基性ま
たは三塩基性カルボン酸とポリビニルアセテートとの部
分エステル類及びアルコール性ヒドロキシル基を有する
同様なポリマー類である。腸溶皮膜はこのようなポリマ
ーの混合物からも好都合に製造することができる。
しい;pH約5.5以上の胃液に溶けることが特に好ましい。
だが約6.5のpHをもつこの種の液に溶けにくい腸溶皮膜
は、本発明による組成物の諸成分を上部小腸内に実質的
に放出することはできず、したがって好ましくない；他
方、5.0より実質的に低いpHをもつ胃液に溶ける皮膜も
あまり好ましくない、なぜならばそのような皮膜はその
成分類を胃内に放出してしまうからである。本発明によ
る有用な腸溶皮膜は解離可能のカルボキシル基を有する
ポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース
フタレート、酢酸フタール酸セルロース及び酢酸トリメ
リト酸セルロース、及び同様なセルロース誘導体を含め
るセルロース誘導体、及びその他の炭水化物重合体、並
びにポリビニルアセテートフタレート及び、二塩基性ま
たは三塩基性カルボン酸とポリビニルアセテートとの部
分エステル類及びアルコール性ヒドロキシル基を有する
同様なポリマー類である。腸溶皮膜はこのようなポリマ
ーの混合物からも好都合に製造することができる。
ペプチド及び／またはプロテアーゼインヒビターは、
好適には、緩衝剤と、炭水化物及び改質炭水化物及びそ
れらの誘導体、ポリエチレン及び／またはポリプロピレ
ングリコール及びそれらの誘導体、有機−及び無機コ
ア、賦形剤または滑剤、脂肪酸、それらのエステル類及
び塩類、保存料、抗酸化剤及び被覆剤からなる群から選
択される１種類または数種類の作用物質とを含む担体と
混合される。緩衝剤はpHを約２ないし約６、より好適に
は約４ないし5.5、最も好適にはpHを約５に緩衝するこ
とができなければならない、すなわちこの範囲内及びよ
り好適にはpH5の実質的緩衝能力を示さなければならな
い。約２より低いpHも使用できるが好ましくない、なぜ
ならば長期使用では腸壁を損傷する危険性があるからで
ある。本発明による好ましいpH範囲は、一方では最大安
定化と、他方では低pHによりおこり得る損傷からの腸壁
保護とを折衷する範囲である。本発明による組成物は、
組成物が小腸上部を通過する間に胃の酸性内容物はNa＋
流入によって中和され、こうして小腸上部で好適に成分
を放出するように作られているから、好適範囲を超える
pHの増加を緩衝によって阻止または遅らせ、言い換える
ならば好適範囲の上限方向、及びその上限を超える方向
へのpH増加を阻止または遅らせることができる。緩衝剤
はこうして、胃内容物が幽門を通過して小腸に排出され
るとき、胃内容物が自然に中和されるためのバリヤを形
成する。好適緩衝剤は水素及びジヒドロゲンホスフェー
ト、例えばリン酸二水素ナトリウム、及びリン酸二水素
ナトリウムとリン酸水素二ナトリウムとの混合物、リン
酸四水素カルシウム；クエン酸とその一ナトリウム塩と
の混合物；フマール酸とその一ナトリウム塩；アジピン
酸とその一ナトリウム塩；酒石酸とそのナトリウム塩；
アスコルビン酸とその一ナトリウム塩である。緩衝剤は
本発明による組成物の最低10重量％であるのが好まし
く、最低25重量％がより好ましく、最低40重量％が最も
好ましい。２種類以上の緩衝成分の混合物を用いること
ができる。
好適には、緩衝剤と、炭水化物及び改質炭水化物及びそ
れらの誘導体、ポリエチレン及び／またはポリプロピレ
ングリコール及びそれらの誘導体、有機−及び無機コ
ア、賦形剤または滑剤、脂肪酸、それらのエステル類及
び塩類、保存料、抗酸化剤及び被覆剤からなる群から選
択される１種類または数種類の作用物質とを含む担体と
混合される。緩衝剤はpHを約２ないし約６、より好適に
は約４ないし5.5、最も好適にはpHを約５に緩衝するこ
とができなければならない、すなわちこの範囲内及びよ
り好適にはpH5の実質的緩衝能力を示さなければならな
い。約２より低いpHも使用できるが好ましくない、なぜ
ならば長期使用では腸壁を損傷する危険性があるからで
ある。本発明による好ましいpH範囲は、一方では最大安
定化と、他方では低pHによりおこり得る損傷からの腸壁
保護とを折衷する範囲である。本発明による組成物は、
組成物が小腸上部を通過する間に胃の酸性内容物はNa＋
流入によって中和され、こうして小腸上部で好適に成分
を放出するように作られているから、好適範囲を超える
pHの増加を緩衝によって阻止または遅らせ、言い換える
ならば好適範囲の上限方向、及びその上限を超える方向
へのpH増加を阻止または遅らせることができる。緩衝剤
はこうして、胃内容物が幽門を通過して小腸に排出され
るとき、胃内容物が自然に中和されるためのバリヤを形
成する。好適緩衝剤は水素及びジヒドロゲンホスフェー
ト、例えばリン酸二水素ナトリウム、及びリン酸二水素
ナトリウムとリン酸水素二ナトリウムとの混合物、リン
酸四水素カルシウム；クエン酸とその一ナトリウム塩と
の混合物；フマール酸とその一ナトリウム塩；アジピン
酸とその一ナトリウム塩；酒石酸とそのナトリウム塩；
アスコルビン酸とその一ナトリウム塩である。緩衝剤は
本発明による組成物の最低10重量％であるのが好まし
く、最低25重量％がより好ましく、最低40重量％が最も
好ましい。２種類以上の緩衝成分の混合物を用いること
ができる。
本発明により、発明による組成物の単回投与量の製法
も提供される。その方法は次の諸段階からなる： −ペプチドと、pH2ないしpH6、より好適にはpH4ないしp
H5.5の範囲に、最も好適には約pH5に緩衝する緩衝剤を
含んでなる適切な担体とを混合し、 −その混合物を球形にして直径が約2mm以下の球を形成
し、 −それらの球を、pH5以上の胃液内で容易に溶解し、そ
れより実質的に低いpHでは溶解しにくい腸溶皮膜で被覆
し、 −被覆した球をカプセルに充填するかそれらを錠剤に組
み込み、上記カプセルまたは錠剤は胃で容易に崩壊す
る。
も提供される。その方法は次の諸段階からなる： −ペプチドと、pH2ないしpH6、より好適にはpH4ないしp
H5.5の範囲に、最も好適には約pH5に緩衝する緩衝剤を
含んでなる適切な担体とを混合し、 −その混合物を球形にして直径が約2mm以下の球を形成
し、 −それらの球を、pH5以上の胃液内で容易に溶解し、そ
れより実質的に低いpHでは溶解しにくい腸溶皮膜で被覆
し、 −被覆した球をカプセルに充填するかそれらを錠剤に組
み込み、上記カプセルまたは錠剤は胃で容易に崩壊す
る。
本発明はさらに小−及び中サイズのペプチド、特にバ
ソプレシン、オキシトシン、及びそれらの類似体の単回
投与量を患者に投与する方法にも関係する：この方法に
おいて薬理学的有効量の上記小−及び中サイズのペプチ
ドを本発明による組成物の形で含む錠剤またはカプセル
を患者に投与し、この錠剤またはカプセルは胃で崩壊す
る。
ソプレシン、オキシトシン、及びそれらの類似体の単回
投与量を患者に投与する方法にも関係する：この方法に
おいて薬理学的有効量の上記小−及び中サイズのペプチ
ドを本発明による組成物の形で含む錠剤またはカプセル
を患者に投与し、この錠剤またはカプセルは胃で崩壊す
る。
ここに胃液中におけるDDAVPの崩壊を参照して本発明
を非常に詳細に説明する。
を非常に詳細に説明する。
例１ ヒト胃腸液は８時間絶食した健康な男性ボランティア
から得た。キシロカイン局所麻酔後、チューブを鼻内か
ら挿入し、胃液を集めた。その後標準食１回分を与え、
その１時間後に十二指腸液及び遠位空腸液を採取し、ま
た別に翌日には遠位回腸液を集めた。遠心分離した後、
胃液及び腸液を1mlづつ凍結し、−20℃で保存した。
から得た。キシロカイン局所麻酔後、チューブを鼻内か
ら挿入し、胃液を集めた。その後標準食１回分を与え、
その１時間後に十二指腸液及び遠位空腸液を採取し、ま
た別に翌日には遠位回腸液を集めた。遠心分離した後、
胃液及び腸液を1mlづつ凍結し、−20℃で保存した。
分解法。ペプチドまたはペプチド類似体（0.9％NaCl
水溶液中10mMペプチド溶液10μｌ）を37℃で、未希釈の
消化液190μｌに加えた。25μｌ部分を間隔をおいて取
り出し、100μｌアセトンと混合して反応を止めた。100
00gで10分間遠心分離した後、上澄液10μｌを逆相HPLC
で分析した。
水溶液中10mMペプチド溶液10μｌ）を37℃で、未希釈の
消化液190μｌに加えた。25μｌ部分を間隔をおいて取
り出し、100μｌアセトンと混合して反応を止めた。100
00gで10分間遠心分離した後、上澄液10μｌを逆相HPLC
で分析した。
ペプチド分解の確認。分析は、UV検出器（220nm）を
備えたバリアン（Varian）5000HPLC分析器で行った。ボ
ンダパク（Bondapak）カラムTM C18（3.9×300mm）、
溶出液 MeOH/0.025M NH4 Ac（定組成条件）、流速1ml
/min。
備えたバリアン（Varian）5000HPLC分析器で行った。ボ
ンダパク（Bondapak）カラムTM C18（3.9×300mm）、
溶出液 MeOH/0.025M NH4 Ac（定組成条件）、流速1ml
/min。
蛋白質及びpH測定。蛋白質:Bio−Rad蛋白質アッセ
イ。pH:Orion SA720型;pH紙 メルク（ダルムシュタッ
ト）、範囲4.0−7.0。
イ。pH:Orion SA720型;pH紙 メルク（ダルムシュタッ
ト）、範囲4.0−7.0。
結 果。 DDAVPはpH6.5において胃液によっても腸液に
よっても分解することがわかった（35分後に約50％）。
pHを4.0に調節するとDDAVPは非常に安定であるようにみ
える。pHを調節しない場合、DDAVP蛋白分解は空腸また
は十二指腸液中では回腸液中に比べてより遅いことがわ
かった。
よっても分解することがわかった（35分後に約50％）。
pHを4.0に調節するとDDAVPは非常に安定であるようにみ
える。pHを調節しない場合、DDAVP蛋白分解は空腸また
は十二指腸液中では回腸液中に比べてより遅いことがわ
かった。
例２ ラット実験。
体重約300gのSPD雄ラットをチオバルビタール ナト
リウム（イナクチンTM、Byk Gulden、ドイツ）15mg/kg
で麻酔した。腹腔を開いた後、幽門から約15mm遠位の小
腸に長さ約3mmの切り込みを入れた。この切り口からゼ
ラチンカプセルを小腸に挿入した。カプセルは水性クエ
ン酸緩衝溶液（pH約2.5;1Mクエン酸22.3mlと、2.0Mリン
酸ナトリウム2.7mlと、水25mlとを混合して調製する）1
mlあたり2.0mgのペプチドを含むペプチド溶液0.10mlを
含む。時間の記録を開始し、腸を縫合し、腹腔を閉鎖し
た。血液サンプルをあらかじめ決めた間隔で頸動脈カテ
ーテルから採取した。ペプチド含量はRIAで測定した。
図１に示される結果は本発明による組成物が対応する非
緩衝製剤（図２）に優る安定化効果をもつことを証明し
ている。この対応製剤は対応量のDDAVPを0.9％生理的食
塩液に溶解して作ったものである。各実験に用いた４匹
のラットの結果を個々の曲線によって示す。
リウム（イナクチンTM、Byk Gulden、ドイツ）15mg/kg
で麻酔した。腹腔を開いた後、幽門から約15mm遠位の小
腸に長さ約3mmの切り込みを入れた。この切り口からゼ
ラチンカプセルを小腸に挿入した。カプセルは水性クエ
ン酸緩衝溶液（pH約2.5;1Mクエン酸22.3mlと、2.0Mリン
酸ナトリウム2.7mlと、水25mlとを混合して調製する）1
mlあたり2.0mgのペプチドを含むペプチド溶液0.10mlを
含む。時間の記録を開始し、腸を縫合し、腹腔を閉鎖し
た。血液サンプルをあらかじめ決めた間隔で頸動脈カテ
ーテルから採取した。ペプチド含量はRIAで測定した。
図１に示される結果は本発明による組成物が対応する非
緩衝製剤（図２）に優る安定化効果をもつことを証明し
ている。この対応製剤は対応量のDDAVPを0.9％生理的食
塩液に溶解して作ったものである。各実験に用いた４匹
のラットの結果を個々の曲線によって示す。
例３ 選択した量のDDAVPとpH緩衝剤（リン酸四水素カルシ
ウム25重量％及びリン酸水素二ナトリウム３重量％）と
を含む本発明による錠剤はEP−Ａ−0163723に開示され
た方法を若干変えた方法（アプロチニン添加）によって
作ることができる。これらの錠剤に、アギーリラ（Agyi
lirah,G.A.）及びバンカー（Banker,G.S.）の“ドラッ
グデリバリーをコントロールするポリマー類”（Tarch
a,P.J.編集、CRCプレス、Boca Raton 1991、39−66ペ
ージ）に記載されている有用な腸溶皮膜を吹付け塗布す
ることができる。
ウム25重量％及びリン酸水素二ナトリウム３重量％）と
を含む本発明による錠剤はEP−Ａ−0163723に開示され
た方法を若干変えた方法（アプロチニン添加）によって
作ることができる。これらの錠剤に、アギーリラ（Agyi
lirah,G.A.）及びバンカー（Banker,G.S.）の“ドラッ
グデリバリーをコントロールするポリマー類”（Tarch
a,P.J.編集、CRCプレス、Boca Raton 1991、39−66ペ
ージ）に記載されている有用な腸溶皮膜を吹付け塗布す
ることができる。
例４ 本発明による特殊の腸溶皮膜をほどこしたDDAVP組成
物を含む硬ゼラチンカプセルを次のようにして得ること
ができる。EP−A2−0366722により製造した固体コア粒
子（例３）をDDAVP酢酸塩20.0mgを含む水溶液760mlでコ
ーティングし、これらのコーテド粒子にスフェロナイザ
ーＲ 流動床塗布機を用いて、ポリビニルアセテートフ
タレート（PVAP;TD−17,Colorcon社、West Point,PA）1
0重量％、グリセリルトリアセテート0.、及びステアリ
ン酸１重量％を含むメタノール−塩化メチレン1:1コー
ティング溶液を吹付塗布し、乾燥する。硬ゼラチンカプ
セルにこれらの腸溶被覆をほどこした粒子を詰める（25
0mg/カプセル）。
物を含む硬ゼラチンカプセルを次のようにして得ること
ができる。EP−A2−0366722により製造した固体コア粒
子（例３）をDDAVP酢酸塩20.0mgを含む水溶液760mlでコ
ーティングし、これらのコーテド粒子にスフェロナイザ
ーＲ 流動床塗布機を用いて、ポリビニルアセテートフ
タレート（PVAP;TD−17,Colorcon社、West Point,PA）1
0重量％、グリセリルトリアセテート0.、及びステアリ
ン酸１重量％を含むメタノール−塩化メチレン1:1コー
ティング溶液を吹付塗布し、乾燥する。硬ゼラチンカプ
セルにこれらの腸溶被覆をほどこした粒子を詰める（25
0mg/カプセル）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平２−250823（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−86834（ＪＰ，Ａ) 特開 平７−285879（ＪＰ，Ａ) 特開 昭50−88085（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−217924（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−40320（ＪＰ，Ａ) 国際公開95／1185（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 38/00 - 38/58
Claims (5)
- 【請求項１】デスモプレッシン（DDAVP）を経口投与す
るための固形状の薬剤組成物において、腸溶皮膜が5.5
から6.5のpHの胃液には容易に溶解するが、5.0より低い
pHでは溶解しにくく、上記皮膜は解離可能のカルボキシ
ル基を有するポリマー類から選択され、薬物学的に容認
される担体はpHを２ないし６に緩衡する緩衡剤を含む薬
剤組成物。 - 【請求項２】薬物学的に容認される担体が、炭水化物類
及び改質炭水化物類及びそれらの誘導体、ポリエチレン
及び／またはポリプロピレングリコール及びそれらの誘
導体、無機賦形剤または滑剤、脂肪酸類及びそれらのエ
ステル類及び塩類、保存料及びコーティング剤からなる
群から選ばれる１種類または数種類の作用物質をさらに
含む請求の範囲第１項記載の組成物。 - 【請求項３】内容物を小腸上部に放出するための腸溶皮
膜を有する請求の範囲第１項記載の組成物。 - 【請求項４】腸溶皮膜がヒドロキシプロピルメチルセル
ロースフタレート、酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリ
メリト酸セルロース、同様なセルロース誘導体などを含
めるセルロース誘導体、及びその他の炭水化物ポリマー
類、酢酸ビニルフタレート及びこれと同様な、二塩基性
または三塩基性カルボン酸とポリ酢酸ビニルとの部分エ
ステル類、及び同様な、アルコール性ヒドロキシル基を
有するポリマー、またはこのようなポリマーの混合物か
ら選択される請求の範囲１〜３のいずれか１項記載の組
成物。 - 【請求項５】請求の範囲第１項ないし第４項のいずれか
１項記載の組成物の単回投与量の製法であって、 −デスモプレッシン（DDAVP）と、pH2ないしpH6の範囲
に緩衝する緩衝剤を含む適切な担体とを混合し、 −その混合物を球形にして約2mm以下の直径をもつ球を
形成し、 −その球を、pH5.5から6.5の胃液には容易に溶解するが
5.0より低いpHでは溶解しにくい腸溶性皮膜でコーテイ
ングし、 −被覆した球をカプセルに詰めるかそれらを錠剤に組み
込み、上記カプセルまたは錠剤は胃内で容易に崩壊する
諸段階からなる製法。
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| JP52457095A Expired - Fee Related JP3249970B2 (ja) | 1994-03-18 | 1995-03-09 | ペプチドを経口投与するための安定化組成物 |
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| US7153845B2 (en) * | 1998-08-25 | 2006-12-26 | Columbia Laboratories, Inc. | Bioadhesive progressive hydration tablets |
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| US7094545B2 (en) | 2003-04-30 | 2006-08-22 | Ferring Bv | Pharmaceutical composition as solid dosage form and method for manufacturing thereof |
| DE60301351T2 (de) | 2003-07-25 | 2006-01-19 | Ferring B.V. | Pharmazeutische Desmopressin-Zubereitung als feste Darreichungsform und Methode zu ihrer Herstellung |
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| ES2710454T3 (es) * | 2008-05-21 | 2019-04-25 | Ferring Bv | Desmopresina bucodispersable para aumentar el periodo inicial de sueño ininterrumpido por nocturia |
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| ES2581837T3 (es) * | 2010-07-26 | 2016-09-07 | Université De Genève | Composiciones que comprenden polímeros preparados a partir de ácidos 2-hidroxi alquil |
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| CN112839632A (zh) | 2018-09-20 | 2021-05-25 | 莱沃疗法公司 | 稳定的鼻内卡贝缩宫素制剂 |
| CN112969450B (zh) | 2018-09-20 | 2023-05-30 | 阿卡蒂亚药品公司 | 卡贝缩宫素药物产品及用于制备其的方法 |
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